Pressemitteilung

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Doppelt stark
Multi-tasking Protein eröffnet neue Forschungsansätze für die Entwicklung von Medikamenten
gegen Tuberkulose
© Felix List / EMBL
Hamburg, 14 February 2011 – In einer heute in der
Fachzeitschrift PNAS (Proceedings of the National Academy of
Sciences) veröffentlichten Studie berichten Wissenschaftler des
EMBL Hamburg über ihre neuen Erkenntnisse zur Arbeitsweise
von Enzymen einer bestimmten Gruppe von Bakterien,
zu denen auch das Tuberkulose auslösende Mycobacterim
tuberculosis gehört. Daraus ergeben sich möglicherweise
neue Ansätze für die Entwicklung organismusspezifischer
Medikamente, die gezielt den Erreger angreifen und dabei
andere, dem Menschen nützliche Bakterien, schonen.
Weltweit zählt Tuberkulose noch immer zu den größten
Bedrohungen für die Gesundheit des Menschen, und
sie gehört zu den häufigsten Todesursachen von HIVPatienten. Da zunehmend mehr multi-resistente Stämme des
Mycobacterium tuberculosis auftreten, wird die Suche nach
neuen Behandlungsansätzen immer drängender und neue
Strategien bei der Entwicklung von Medikamenten werden
dringend benötigt.
In der heute veröffentlichten Studie stellen Matthias Wilmanns
und seine Arbeitsgruppe am EMBL ein Multitasking-Enzym
des Mycobacterium tuberculosis vor, das die chemische
Reaktion an zwei unterschiedlichen Molekülen katalysiert.
In den meisten Organismen brauchen Zellen zwei spezifische
Enzyme, HisA und TrpF, um die zwei lebenswichtigen
Aminosäuren Histidin und Tryptophan zu produzieren. Im
Mycobacterium tuberculosis hingegen fehlt das kodierende
Gen für TrpF.
Dies führt dazu, dass die zwei chemischen Reaktionen von einem
einzelnen Enzym ausgelöst werden: Das als PriA bezeichnete
Enzym erkennt und bindet an zwei unterschiedliche Substrate.
Am Modell der Mycobacterium tuberculosis Version des
PriA-Enzyms konnten die Wissenschaftler den in dieser
Bakteriengruppe bislang unbekannten Mechanismus der
doppelten Substratbindung genauer erforschen.
“Die dreidimensionale Struktur von PriA ist einzigartig“,
kommentiert Wilmanns. “PriA kann durch eine sogenannte
substrat-induzierte Umwandlung von der einen chemischen
Das Mycobacterium tuberculosis Enzym PriA besitzt die einzigartige
Eigenschaft, seine Reaktionsstelle anzupassen, je nachdem, mit
welchem der beiden Moleküle es interagiert.
Konformation in die andere wechseln und somit für beide
Substrate eine passende Bindungsstelle anbieten.
Um ihre Beobachtungen zu untermauern, durchsuchten
Wilmanns und seine Kollegen zudem eine Datenbank mit
20.000 Wirkstoffkandidaten und konnten dabei einige
identifizieren, die zwar beide durch PriA-ausgelöste Reaktionen
blockierten, aber keinerlei Wirkung auf die Aktivität von TrpF
hatten.
“Wir gehen davon aus, dass gerade die spezifische Eigenschaft
von Mycobacterium tuberculosis, zwei Substrate mit nur einem
Enzym aktivieren zu können, neue Ansätze für zukünftige
Medikamentenentwicklungen bietet“, so Wilmanns. “Diese
organismusspezifische Reaktion könnte man sich zu Nutze
machen, da hier nur der Erreger, nicht aber nützliche Bakterien
angegriffen würden“.
Quelle
Due, A. V., Kuper, J., Geerlof, A., von Kries, J. P., & Wilmanns, M. Bi-substrate specificity in histidine/tryptophan biosynthesis isomerase
from Mycobacterium tuberculosis by active site metamorphosis. PNAS, Early Online Publication 14 March 2011.
Kontakt:
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