Komplexbildung von Antibiotika mit - ETH E
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Diss. Nr. 4492 Komplexbildung von Antibiotika der Valinomycin- und Nigericin-Gruppe mit Alkalikationen sowie ionenspezifischer Transport in Modellmembranen ABHANDLUNG Erlangung zur der Würde eines Doktors der technischen Wissenschaften der EIDGENÖSSISCHEN TECHNISCHEN HOCHSCHULE ZÜRICH vorgelegt von HANS-KASPAR dipl. Chem. geboren von am WIPF ETH 4. März 1942 Winterthur (Kt. Zürich) Angenommen auf Antrag von Prof. Dr. W. Simon, Referent Prof. Dr. R. Schwyzer, Korreferent Juris Druck + Verlag Zürich 1970 - 8. 8.1. Wirkung Antibiotika der Valinomycin- und der von Im Rahmen der Gruppe von auf Mitochondrien folgenden - auf Mitochondrien widersprüchliche Li¬ Antibiotika der Valinomycin- und der Nigericin- studiert und kritisch verglichen. Danach sind die allgemein unbestritten: Mitochondrien sind die Umwandlung von ATP ist. Organellen von im Zellplasma, deren wichtigste Aufgabe Oxydationsenergie Dies geschieht durch reaktionen mit der - Arbeit wurde die oft vorliegenden Wirkung Punkte - ZUSAMMENFASSUNG Nigericin-Gruppe teratur über die 109 und deren Speicherung energetische Kopplung der Phosphorylierung von in Form Redox¬ ADP. Die Antibiotika der Valinomycin-Gruppe haben auf Mitochondrien fol¬ gende physiologischen Effekte: lierung, Akkumulierung Protonen von äussere Medium. ans regt und/oder Entkopplung der oxydativen Phosphory¬ Kaliumionen im Inneren unter Abgabe von Sekundär wird die Respiration ange¬ eine ATPase-Aktivität induziert. schwellen die Zudem Mitochondrien an. - Die biologische Aktivität dieser Antibiotika wird Kalium- oder Rubidiumionen beobachtet. ionen ergibt sich nur geringe, eine Mit nur in Gegenwart von Caesium- oder Natrium¬ mit Lithiumionen gar keine Wir¬ kung. - Antibiotika der Nigericin-Gruppe zeigen ebenfalls eine Wirkung. jedoch Sie haben offenbar keinen Einfluss auf die die durch kationenabhängige Kopplung, Valinomycin induzierten Veränderungen zum können Teil rück¬ gängig machen. 8.2. Komplexbildung und der Die der Antibiotika der Nigericin-Gruppe Kbmplexbildung von unserem Laboratorium von Valinomycin- mit ALkalikationen Antibiotika der postuliert worden. im Rahmen dieser Promotionsarbeit Valinomycin-Gruppe In diesem ist erstmals Zusammenhang sind folgende Experimente durchgeführt worden: 110 - - Komplexbildungskonstanten von - Antibiotika der Valinomycin-Gruppe mit Natrium- und Kaliumionen wurden mit Hilfe mung kationenspezifischer Andere Methoden Glaselektroden in Methanol gemessen. Bestim zur solcher Konstanten werden diskutiert und die Resultate - ver¬ glichen. - Es wird eine Methode beschrieben, konstanten Verbindungen von pK-Bestimmungen aus - der in auch die mit Hilfe von verschiedener Kationen zu berechnen. Selektivitätsangaben semiquantitativen Literatur überein. Von Valinomycin, den Makrotetroliden und Enniaünen wurden kristal¬ line Komplexe mit Kaliumrhodanid isoliert, welche turanalyse geeignet actin auch die Aufgrund dieser Ammoniumrhodanidkomplexe von Enniatin B Nonactin und Mon- isoliert. Röntgenstrukturanalyse Komplexbildung Bild über die allgemein akzeptierte Kristallstruk¬ Teil durch parallele Arbeiten anderer zum Gebiet der auf dem Gruppen insbesondere und Ergebnisse zur Von den Makrotetroliden und waren. wurden zudem die Natriumrhodanidkomplexe, zwischen Komplexbildungs¬ Nigericin-Gruppe der Gegenwart stimmen mit Die Resultate um hat sich von das in¬ Antibiotika der Valinomycin- und der Nigericin-Gruppe mit Alkalikationen ergeben: - Die Antibiotika der Valinomycin- und der Nigericin-Gruppe bilden mit Alkaliionen Komplexe. Komplexbildner Gruppen nach werden. Die Diese Komplexe sind relativ lipophil, weil der das zentrale Kation innen und die so dass alle umschliesst, lipophilen Gruppen nach aussen polaren gerichtet Komplexe der Valinomycin-Gruppe sind positiv geladen; jene der Nigericin-Gruppe sind elektrisch neutral. - Der ideale mit Komplexbildner für Alkaliionen ist vorzugsweise gewisse eine Sauerstoffliganden. 5 bis 8 ein ringförmiges Molekül Diese s Molekül weist Flexibilität auf und erlaubt ein schrittweises Ersetzen der Solvathülle des Kations. - Die Spezifität der Komplexbildung des Komplexbildners hängig voneinander sind. ideal komplexiert. Komplexe. ist im wesentlichen auf die zurückzuführen, da die Ligandatome Geometrie nicht unab¬ Nur ein Ion mit genau passendem Radius wird Kleinere oder grössere Ionen bilden schlechtere Der Effekt des konstanten wird diskutiert. Lösungsmittels auf die Komplexbildungs¬ Ill - Ibnentransport 8.3. dung als durch Modellmembranen solche, sondern der dadurch erleichterte die Mitochondrienmembran wesentlich. vorgänge port und werden an Die diskutiert, insbesondere passiver Transport Experimente Transport Ionen durch von grundsätzlich möglichen Transport¬ erleichterte Diffusion, in einem elektrischen Feld. Modellmembranen Komplexbil¬ in Mitochondrien ist nicht die biologische Wirkung Für die - welche durchgeführt, aktiver Trans¬ Es wurden verschiedene folgende Resultate er¬ gaben: - Modellmembranen gegenüber tetrolid - aus 2-Octanol auf inertem Träger werden zwischen Die Elektrolytlösungen montiert. zwei Leitfähigkeit Natrium- und Kaliumionen ist merklich zum Octanol dieser Membranen höher, wenn Maktro- gegeben wird. Kaliumtransport durch eine solche Membran Der Mechanismus für den wurde mit Hilfe radioaktiv markierter Makrotetrolide untersucht. sind die komplexierten dern, Der Natrium- Alkaliionen oder am (Na von port Natrium- und Kaliumionen durch die , ) verfolgt. so ist der der beiden biologischen Systemen Es Anteil der Bei einer wird der Trans¬ während der Transport gelingt also in den Modell¬ einen selektiven Kationentrans¬ induzieren. Verbindungen der Nigericin-Gruppe erhöhen die Leitfähigkeit Die von Elektrolytlösung prozentuale Elektrolytlösungen herabgesetzt, Kaliumionen nicht beeinträchtigt wird. zu wurde mit Hilfe Enthält die nicht wesentlich verschieden. Natriumionen drastisch da die membranen nicht, - IC Stromtransport membranen wie in - A2 24 Kaliumchlorid, aequimolaren Mischung von von imprägnierten Modellmembranen radioaktiven Tracern port Es wan¬ relay). elektrolytische Transport mit Makrotetrolid nur welche im elektrischen Feld Ligandaustausch unterwegs möglich (Träger-Staffette, doch ist ein carrier - Kaliumionen, von Octanol- Komplexe ungeladen sind. Verbindungen der Nigericin-Gruppe ermöglichen dafür wie in bio¬ logischen Systemen eine erleichterte Diffusion von Alkalimetallkationen durch die Modellmembranen. Die beiden in der Literatur Wirkung der von neuen Antibiotika der experimentellen vorgeschlagenen Valinomycin-Gruppe Resultate an Theorien über die entkoppelnde in Mitochondrien werden Modellmembranen diskutiert. aufgrund - - - Die Theorie einer "Kaliumionenpumpe" in Mitochondrien ist nicht - 112 zu widerlegen, Die chemi-osmotische Theorie postuliert ein elektrisches Potential in Valinomycin- Mitochondrien. Alle durch Antibiotika der gericin-Gruppe in Mitochondrien induzierten sich damit aufgrund zwanglos erklären. zwar erscheint aber eher unwahrscheinlich. der molekularen und der Ni- Transportphänomene Eigenschaften dieser lassen Verbindungen
