Herzglykoside Herzwirksame Pharmaka

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Herzwirksame Pharmaka
Herzglykoside
Aus verschiedenen Pflanzen lassen sich zuckerhaltige Verbindungen (Glykoside) mit
einem Steroidring gewinnen (Strukturformeln A), die die Kontraktionskraft von Herzmuskulatur steigern: herzwirksame Glykoside (kurz Herzglykoside), Cardiosteroide
oder „Digitalis“.
Wird die kraftsteigernde, „therapeutische“ Dosis nur wenig überschritten,
kommt es zu Vergiftungserscheinungen: Arrhythmie und Kontraktur (B). Die geringe
therapeutische Breite erklärt sich aus der Wirkungsweise.
Herzglykoside (HG) binden sich von außen an die Na/K-ATPasen der Herzmuskelzellen und hemmen deren Enzymaktivität. Die
ATPasen bewahren die transmembranalen
Konzentrationsgradienten für K+ und Na+,
das negative Ruhemembranpotential und
die normale elektrische Erregbarkeit der
Zellmembran. Wird ein Teil der Na/KATPasen von HG besetzt und gehemmt,
können die unbesetzten Enzyme durch Steigerung ihrer Aktivität den Na+- und K+Transport aufrechterhalten. Mit der teilweisen Inaktivierung der Na/K-ATPasen steigt
gleichzeitig die systolisch freigesetzte Ca2+Menge („Kopplungs-Ca2+“) und damit die
Kontraktionskraft.
Der mit der partiellen Hemmung der
Na/K-ATPase verbundene intrazelluläre Na+Anstieg um wenige mM kann nicht die alleinige Ursache für die Zunahme des Kopplungs-Ca+ sein, denn sonst müsste jede Beeinträchtigung der Zellfunktion, die immer
mit einer Zunahme der intrazellulären Na+Konzentration einhergeht, positiv inotrop
wirken. Es gibt experimentelle Hinweise darauf, dass der Ca2+-Einstrom während des
Aktionspotentials unter dem Einfluss der HG
erhöht ist.
Die hohe Affinität der Herzglykoside zur
Na/K-ATPase ist übrigens nur in dem Augenblick vorhanden, in dem dieses Enzym einen
Transport-Zyklus durchläuft. Ruhende ATPasen sind keine Bindungspartner.
Die Ödemausschwemmung (Gewichtsverlust) und die Senkung der Herzfrequenz
sind einfache, aber entscheidende Kriterien
zur Beurteilung der optimalen Dosierung.
Sind zu viele Na/K-ATPasen blockiert, ent-
gleist die K+- und Na+-Homöostase, das
Membranpotential sinkt, Arrhythmien treten
auf. Die intrazelluläre Überflutung mit Ca2+
verhindert die Erschlaffung während der Diastole: Kontraktur.
Ebenfalls auf der Bindung an Na/K- ATPasen beruhen die Wirkungen der HG im ZNS
(C). Durch Erregung des N. vagus nehmen
Herzfrequenz und Geschwindigkeit der
atrioventrikulären (AV) Überleitung ab. Bei
einem herzinsuffizienten Patienten trägt
auch die Verbesserung der Kreislauf-Situation zur Herzfrequenz-Reduktion bei. Eine
Erregung der Area postrema führt zu Übelkeit und Erbrechen. Farbsehstörungen lassen sich nachweisen.
Als Indikationen für HG ergeben sich:
1. chronische Herzmuskelinsuffizienz
2. Vorhof-Flimmern, -Flattern;
auf Grund der Hemmwirkung auf die AVÜberleitung sinkt die Folgefrequenz der
Herzkammern, so verbessert sich die Pumpfunktion (D).
Vergiftungssymptome sind:
1. Herzarrhythmien, u. U. lebensbedrohlich,
z. B. Sinusbradykardie, AV-Block, ventrikuläre Extrasystolie, Kammernflimmern.
2. ZNS-Störungen. Charakteristisch: „Gelbsehen“; daneben z. B. Müdigkeit, Verwirrtheit, Halluzinationen.
3. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe.
4. Niere: Salz- und Wasser-Verlust; hiervon
zu trennen ist die bei therapeutischer
Dosis auftretende Ausschwemmung von
Ödemflüssigkeit, die sich beim Herzinsuffizienten wegen der Stauung vor
dem Herzen eingelagert hatte.
Medikamentöse Therapie der Vergiftung:
Zufuhr von K+, das u. a. die HG-Bindung vermindert. Gabe eines Antiarrhythmikum wie
Phenytoin oder Lidocain (S. 138). Orale Zufuhr von Colestyramin (S. 162) zwecks Bindung und Resorptionshemmung des im
Darm befindlichen Digitoxin (enterohepatischer Kreislauf).
Die entscheidende Maßnahme ist die Injektion von Antikörper(Fab-)Fragmenten, die
Digitoxin und Digoxin binden und somit inaktivieren. Vorteile der Fragmente gegenüber kompletten Antikörpern sind raschere
Penetration ins Gewebe, renale Eliminierbarkeit, geringere Antigenität.
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Herzglykoside
A. Herzwirksame Glycoside
enterale
Resorption
O
Digoxin
O
HO
t 1 2 : 2–3 Tage
CH3
H3C
CH3
O
O
bessere
Steuerbarkeit
verlängert bei
eingeschränkter
Nierenfunktion
~80%
OH
HO
OH
Elimination
3
O
O
Digitoxin
t 1 2 : 5–7 Tage
CH3
H3C
CH3
O
O
3
100%
14
OH
HO
OH
langsames
Abklingen
einer
Intoxikation
unabhängig
von der
Nierenfunktion
3
B. Therapeutische und toxische Herzglykosid-Wirkung
Kontraktion
Arrhythmie
Na+
„therapeutische“
Na/K-ATPase
Dosis Herzglykosid
HG
KopplungsCa2+
HG
Na+
Na+
Na+
K+
„toxische“
Ca2+
Ca2+
K+
K+
K+
HG
Herzmuskelzelle
HG
Zeit
Kontraktur
C. Herzglykosid-Wirkung im ZNS
Störung des
Farbsehens
HG
D. Herzglykosid-Wirkung bei
Vorhofflimmern
„kreisende
Erregung“
beim Vorhofflimmern
Herzglykosid
Erregung des
N. vagus:
Herzfrequenz
Area postrema:
Übelkeit, Erbrechen
Abnahme
der Folgefrequenz
der Ventrikel
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Herzwirksame Pharmaka
Wirkstoffe zur Behandlung von
Herzarrhythmien
Der elektrische Impuls für die Kontraktion,
das fortgeleitete Aktionspotential (S. 138),
wird von den Schrittmacherzellen des Sinusknotens ausgesandt und breitet sich im
Herzgewebe über Vorhöfe, Atrioventrikular(AV)-Knoten und die sich anschließenden
Teile des Erregungsleitungssystems auf die
Herzkammern aus (A). Unregelmäßigkeiten
des Herzschlags können die Pumpfunktion
des Herzens gefährlich beeinträchtigen.
I. Wirkstoffe zur gezielten Beeinflussung
von Sinus- bzw. -AV-Knoten. Bei einigen
Arrhythmieformen können Pharmaka verwandt werden, welche die Funktion von Sinus- und AV-Knoten recht gezielt zu fördern
(grüner Pfeil) bzw. zu hemmen (roter Pfeil)
vermögen.
Sinusbradykardie. Die zu geringe Impulsfrequenz des Sinusknoten (쏝 60 Schläge/
min) ist durch Parasympatholytika steigerbar. Das quartäre Ipratropium besitzt gegenüber Atropin den Vorzug der fehlenden
ZNS-Gängigkeit (S. 110). Sympathomimetika wirken ebenfalls positiv chronotrop; ihr
Nachteil ist, allgemein die Erregbarkeit des
Myokard zu erhöhen, sodass andere Myokardzellen in Vorhof oder Ventrikel zusätzlich Impulse aussenden können (Neigung
zur Extrasystolie). Bei Herzstillstand kann
durch Gabe von Adrenalin, beigebracht als
intrabronchiale Instillation oder intrakardiale Injektion jeweils kombiniert mit Herzmassage, versucht werden, erneut Herzaktionen auszulösen.
Sinustachykardie (Frequenz in Ruhe
쏜 100 Schläge/min). β-Blocker verhindern
den Sympathikus-Einfluss und senken die
Herzfrequenz. Insbesondere ist Sotalol zu
nennen, weil es eine gute antiarrhythmische
Wirkung besitzt.
Vorhofflattern oder -flimmern. Eine zu
hohe Folgefrequenz der Herzkammern kann
durch Verapamil (Vorsicht negativ inotropEffekt) oder Herzglykoside herabgesetzt werden. Sie hemmen die Fähigkeit des AV-Knotens zur Impuls-Überleitung, sodass weniger Impulse die Ventrikel erreichen.
II. Unspezifische Beeinflussung von Erregungsbildung und -fortleitung. Bei manchen Arrhythmieformen werden zur Therapie bzw. Prophylaxe Antiarrhythmika vom
lokalanästhetischen Na-Kanal blockierenden Typ verwandt. Diese Substanzen blockieren den Na-Kanal, der für die schnelle
Depolarisation von Nerven- und Muskelgewebe verantwortlich ist: Die Auslösung eines Aktionspotentials wird erschwert und
die Erregungsleitung verlangsamt. Dieser
Effekt wird sich bei manchen Arrhythmieformen günstig auswirken, kann jedoch auch
selbst arrhythmogen wirken. Die Antiarrhythmika vom Na-Kanal-blockierenden Typ
sind leider in zweifacher Hinsicht nicht spezifisch genug: 1) Auch andere Ionenkanäle
wie die K- und die Ca-Kanäle des Herzmuskels werden beeinträchtigt (abnorme QTZeit-Verlängerung) und 2) die Wirkung ist
nicht auf Herzmuskelgewebe beschränkt,
sondern betrifft auch Nervengewebe und
Hirnzellen. Nebenwirkungen am Herzen
sind arrhythmogene Effekte sowie Senkung
von Frequenz, AV-Überleitung, Kraft. Die
zentralnervösen Nebenwirkungen machen
sich durch Schwindel, Benommenheit, Verwirrtheit, motorische Störungen usw. bemerkbar.
Ein Teil der Antiarrhythmika wird im Organismus schnell durch Spaltung abgebaut
(s. Pfeile in B); diese Substanzen sind für
eine orale Therapie nicht brauchbar, sondern müssen intravenös zugeführt werden
(z. B. Lidocain).
Unabhängig davon, welche Ursache einem Vorhofflimmern zu Grunde liegt, kann
sich im Vorhof ein Thrombus bilden, denn
das Blut stagniert in den Herzohren. Von
diesem Thrombus kann sich ein Embolus ablösen und dieser wird dann bevorzugt in den
Hirnkreislauf gelangen: Schlaganfall! Es ist
daher unbedingt notwendig, bei Vorhofflimmern eine gerinnungshemmende Behandlung durchzuführen. Sofort wirksam
sind Heparin-Präparate, dann kann übergegangen werden auf die Vit.K-Antagonisten,
z. B. Phenprocoumon. Diese Therapie muss
beibehalten werden, so lange Episoden von
Vorhofflimmern auftreten.
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Wirkstoffe zur Behandlung von Herzarrhythmien
A. Erregungsbildung und -fortleitung im Herzen
Sinusknoten
Parasympatholytika
Vorhof
β-Sympathomimetika
AV-Knoten
His-Bündel
β-Blocker
TawaraSchenkel
Verapamil
PurkinjeFasern
Herzglykoside
Ventrikel
Vagus-Erregung
B. Antiarrhythmika vom Na-Kanal-blockierenden Typ
Hauptwirkung
antiarrhythmischer
Effekt
Antiarrhythmika vom lokalanästhetischen
(Na-Kanal-blockierenden) Typ:
Hemmung von Erregungsbildung und -fortleitung
Procain
O
H2 N
C
C 2H5
O
+
CH2
CH2 NH
C 2H5
Procainamid
O
Nebenwirkungen
H2 N
C
CH3
ZNS-Störungen
N
H
C 2H5
N
H
C 2H5
O
C
C 2H5
CH2
NH
CH3
Arrhythmie
Kardiodepression
CH3
Lidocain
+
C 2H5
CH3
O
+
CH2 NH
CH2
H
CH2
CH
CH3
Mexiletin
+
NH
H
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Herzwirksame Pharmaka
Elektrophysiologische Wirkungen
der Antiarrhythmika vom Na-Kanalblockierenden Typ
Aktionspotential und Ionenströme. Mittels einer intrazellulären Mikroelektrode ist
die elektrische Spannung (das Potential)
über der Zellmembran einer Herzmuskelzelle messbar. Bei einer elektrischen Erregung verändert sich das Membranpotential
charakteristisch: Aktionspotential (AP). Ursache sind phasenhaft ablaufende Ionenströme. Während der raschen Depolarisation
(Phase 0) herrscht kurzfristig ein Na+-Einstrom durch die Membran. Anschließend
wird die Depolarisation durch einen zeitweiligen Einstrom von Ca2+- (sowie auch Na+-)Ionen aufrechterhalten (Phase 2, Plateau des
AP). Ein K+-Ausstrom sorgt für die Rückkehr
des Membranpotentials (Phase 3, Repolarisation) auf den Ruhewert (Phase 4). Die Geschwindigkeit, mit der die Depolarisation
vonstatten geht, bestimmt, mit welcher Geschwindigkeit das Aktionspotential über die
miteinander verbundenen Herzmuskelzellen entlangläuft.
Die transmembranalen Ionenströme erfolgen durch Porenproteine: Na-, Ca-, K-Kanäle. In (A) ist symbolisiert, wie sich der
Funktionszustand der Na-Kanäle im Verlauf
eines Aktionspotentials phasenhaft verändert.
Na-Kanal-blockierende
Antiarrhythmika vermindern die Neigung der Na-Kanalproteine, sich auf eine elektrische Erregung
hin zu öffnen („Membranstabilisierung“).
Dies kann zur Folge haben (A, unten): a) Die
Depolarisationsgeschwindigkeit sinkt und damit auch die Ausbreitungsgeschwindigkeit
der Erregung im Myokard. Eine „falsche“ Erregungsausbreitung wird erschwert. b) Eine
Depolarisation bleibt gänzlich aus. Eine pathologische Erregungsbildung, z. B. in der
Randzone eines Infarktes, wird unterdrückt.
c) Die Zeitdauer bis zur Auslösbarkeit einer
erneuten Depolarisation, die Refraktärperiode, nimmt zu. Eine Verlängerung des Aktionspotentials (s. u.) trägt zur Zunahme der
Refraktärperiode bei. Als Folge wird eine
vorzeitige Erregung mit der Gefahr eines
Flimmerns verhindert.
Wirkungsmechanismus. Die Na-Kanal-blockierenden Antiarrhythmika sind wie die
meisten Lokalanästhetika kationische amphiphile Moleküle (S. 204; außer Phenytoin,
S. 192). Die möglichen molekularen Mechanismen ihrer Hemmwirkung auf die Na-Kanal-Funktion sind auf S. 204 ausführlicher
erläutert. Die geringe strukturelle Spezifität
spiegelt sich in einer geringen Spezifität der
Wirkungen wider: Nicht nur das Na-KanalProtein, sondern auch Ca-Kanal-Proteine und
K-Kanal-Proteine können in ihrer Funktion beeinträchtigt werden. Dementsprechend beeinflussen die kationisch amphiphilen Antiarrhythmika nicht nur die Depolarisations-,
sondern auch die Repolarisationsphase. Je
nach Substanz kann die Aktionspotentialdauer zunehmen (Klasse IA), abnehmen
(Klasse IB) oder gleich bleiben (Klasse IC).
Antiarrhythmika dieser Art sind:
IA: Chinidin, Procainamid, Ajmalin, Disopyramid; IB: Lidocain, Mexiletin, Tocainid;
IC: Flecainid, Propafenon.
K-Kanal-blockierende Antiarrhythmika. Einer Klasse III zugeordnet werden die Wirkstoffe Amiodaron sowie der β-Blocker Sotalol, die bei geringerem Effekt auf die Depolarisationsgeschwindigkeit eine auffällige
Verlängerung des AP hervorrufen.
Angemerkt sei, dass man unter Klasse-IIAntiarrhythmika die β-Blocker versteht und
unter Klasse IV die Ca-Antagonisten Verapamil und Diltiazem.
Therapeutische Anwendung. Wegen der
geringen therapeutischen Breite werden Antiarrhythmika nur angewandt, wenn Rhythmusstörungen so ausgeprägt sind, dass die
Pumpfunktion des Herzens leidet, oder
wenn andere Komplikationen drohen. Eine
Kombination von Antiarrhythmika ist nicht
zu empfehlen (z. B. Chinidin plus Verapamil). Einige Substanzen, z. B. Amiodaron,
sind Spezialfällen vorbehalten. Diese Jodhaltige Substanz hat ungewöhnliche Eigenschaften: die Eliminationshalbwertzeit beträgt 50−70 Tage, Amiodaron wird je nach
Ladungszustand an apolare und polare Lipide gebunden, im Gewebe gespeichert
(Cornea-Trübung, Lungen-Fibrose) und interferiert mit der Schilddrüsen-Funktion.
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Antiarrhythmika vom Na-Kanal-blockierenden Typ
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A. Wirkungen der Antiarrhythmika vom Na-Kanal-blockierenden Typ
Membranpotential [mV]
Aktionspotential (AP)
1
2
0
Depolarisationsgeschwindigkeit
0
3
4
-80
Refraktärzeit
250 Zeit [ms]
0
Herzmuskelzelle
Na+
Ca2+(+Na+)
Phase 0
Phasen 1,2
K+
Phase 3
Phase 4
„schneller
langsamer Ca2+-Einstrom
Na+-Einstrom“
Ionenströme während eines Aktionspotentials
Na+
Na-Kanäle
geschlossen,
Öffnung möglich
(„ruhend“, „aktivierbar“)
geschlossen,
Öffnung nicht möglich
(„inaktiviert“)
Zustände des Na-Kanals während eines Aktionspotentials
offen („aktiviert“)
Hemmung der
Na-Kanal-Öffnung
Antiarrhythmika vom
Na-Kanal-blockierenden Typ
Unerregbarkeit
Reiz
Depolarisationsgeschwindigkeit
Unterdrückung der
AP-Auslösung
Verlängerung der Refraktärperiode =
Dauer der Unerregbarkeit
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