Assoziation zwischen der Besiedlung mit Helicobacter pylori im
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Assoziation zwischen der Besiedlung mit Helicobacter pylori im Kindesalter und dem Body-Mass-Index Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med. an der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig eingereicht von: Anne Reichel geboren am 16.03.1987 in Oschatz angefertigt am: Institut für Umweltmedizin und Hygiene der Universität Leipzig betreut durch: Prof. Dr. Olf Herbarth Beschluss über die Verleihung des Doktorgrades vom: 18.02.2014 Bibliografische Beschreibung Bibliografische Beschreibung Name, Vorname: Reichel, Anne Titel der Arbeit: Assoziation zwischen der Besiedlung mit Helicobacter pylori im Kindesalter und dem Body-Mass-Index Universität Leipzig, Dissertation 77 S., 169 Lit., 14 Abb., 15 Tab., 2 Anlagen Referat: Diese Dissertation befasst sich mit den möglichen Folgen einer Kolonisation mit Helicobacter pylori (H. pylori) im Kindesalter. Von besonderem Interesse ist dabei die Entwicklung des Body-Mass-Index (BMI). Dazu werden die Daten einer populationsbezogenen Querschnittsstudie, welche 1998 und 2006 unter Leipziger Schulanfängern bzw. Achtklässlern durchgeführt wurde, analysiert. Insgesamt konnten 1349 bzw. 1161 Kinder, deren H. pylori-Status mittels 13 C-Harnstoff-Atemtest untersucht wurde, in die Untersuchung inkludiert werden. Dabei bestätigte sich, dass die Besiedlung mit H. pylori u.a. signifikant mit einem geringeren sozialen Status und einer geringeren Körpergröße der Kinder assoziiert ist. Der BMI der untersuchten Kinder unterscheidet sich jedoch nicht signifikant in Abhängigkeit von einer Kolonisation mit H. pylori. Auf diesen Ergebnissen basierend werden zwei Hypothesen diskutiert. Zum einen wird analysiert, inwieweit ein Einfluss einer Infektion mit dem Erreger auf den BMI der Kinder nicht sicher auszuschließen ist und dieser eventuell aufgrund der Komplexität der Gewichtsentwicklung in den Ergebnissen dieser Untersuchung nicht erkennbar ist. Zum anderen wird die geringere Körpergröße H. pylori- besiedelter Kinder nicht auf mit der Infektion in Verbindung stehende Ernährungsstörungen in Zusammenhang gebracht, da sonst vor einer entscheidenden Größenminderung das Studienteilnehmer zurück bleiben müsste. Gewicht bzw. der BMI der Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis.......................................................................................I Abbildungs- und Tabellenverzeichnis............................................................. III 1 Einleitung .........................................................................................................1 1.1 Zielstellung der Arbeit ............................................................................... 1 1.2 Aktueller Forschungsstand zur H. pylori-Infektion bei Kindern.................3 1.2.1 Epidemiologie der kindlichen H. pylori-Infektion ...............................3 1.2.2 H. pylori-assoziierte Erkrankungen der Kindheit................................5 1.2.3 Diagnostik und Therapie der H. pylori-Infektion bei Kindern............11 2 Studienpopulation und Methoden................................................................16 2.1 Studiendesign.......................................................................................... 16 2.2 Studienpopulation....................................................................................18 2.3 Fragebogen............................................................................................. 21 2.4 13C-Harnstoff-Atemtest.............................................................................22 2.4.1 Theoretischer Hintergrund............................................................... 22 2.4.2 Testprotokolle................................................................................... 23 2.4.3 Gewinnung der Atemproben ........................................................... 27 2.4.4 Messgröße (12CO2 zu 13CO2)............................................................ 27 2.4.5 Geräte und Materialien.....................................................................28 2.5 Anthropometrische Messungen...............................................................29 2.6 Datenschutz.............................................................................................30 2.7 Statistische Methoden ............................................................................ 31 3 Ergebnisse......................................................................................................32 3.1 Deskriptive Auswertung – Zielgrößen .....................................................32 3.1.1 Studienpopulation.............................................................................32 3.1.2 Zusammenhang zwischen einer H. pylori-Besiedlung und anthropometrischen Maßen............................................................. 36 3.1.2.1 BMI ...........................................................................................36 3.1.2.2 Körpergewicht........................................................................... 37 Inhaltsverzeichnis 3.1.2.3 Körpergröße.............................................................................. 40 3.2 Deskriptive Auswertung – Einflussgrößen...............................................43 3.2.1 Alter.................................................................................................. 43 3.2.2 Geschlecht....................................................................................... 44 3.2.3 Soziale Einflussfaktoren...................................................................46 3.2.4 Symptome........................................................................................ 55 3.3 Analytische Auswertung...........................................................................57 3.4 Längsschnittuntersuchungen.................................................................. 60 4 Diskussion...................................................................................................... 65 4.1 Allgemeine Charakteristik der Kohorte ................................................... 65 4.2 BMI und Größe in Abhängigkeit vom H. pylori-Status.............................68 5 Schlussfolgerung...........................................................................................76 Zusammenfassung der Arbeit ........................................................................ 78 Literaturverzeichnis..........................................................................................81 Anlagen.............................................................................................................. 97 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit.............................99 Lebenslauf....................................................................................................... 100 Danksagung.................................................................................................... 101 Abkürzungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis AGA Arbeitsgemeinschaft für Adipositas im Kindes- und Jugendalter Ak Antikörper BMI Body-Mass-Index (in kg/m2, Kilogramm/ Meter2) C Kohlenstoff cm Zentimeter CO2 Kohlenstoffdioxid DAE Deutsche Arbeitsgemeinschaft Epidemiologie DGVS Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten DOB Delta over baseline Dtl. Deutschland δ‰ Delta per mil ECOG European Childhood Obesity Group ESPGHAN European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition FANci2 Atemtestgerät der Firma Fischer ANalysen Instrumente GmbH, Leipzig FB Fragebogen FISH Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung g Gramm GORD gastro-oesophageal reflux disease Hp-neg. Hp-negativ, d.h. negatives Ergebnis des Tests auf H. pylori Hp-pos. Hp-positiv, d.h. positives Ergebnis des Tests auf H. pylori H. pylori Helicobacter pylori IgG Immunglobulin G IRMS isotope ratio mass spectrometer ITP idiopathische thrombozytopenische Purpura kg Kilogramm I Abkürzungsverzeichnis KI Konfidenzintervall KiGGS Kinder- und Jugendgesundheitssurvey LARA laser-assisted ratio analyser LISS Leipziger Infektions-, Allergie- und Atemwegserkrankungsstudie bei Schulanfängern LISS I Daten der LISS-Studie aus dem Jahr 1998, Schulanfänger LISS III Daten der LISS-Studie aus dem Jahr 2006, Achtklässler Lj. Lebensjahr m Meter MALT mucosa associated lymphatic tissue mg Milligramm min Minuten Min – Max Minimum bis Maximum ml Milliliter n Anzahl NASPGHAN North American Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition NDIRS nicht-dispersive Infrarotspektrometrie OR Odds Ratio p p-Wert PCR polymerase chain reaction PPI Protonenpumpeninhibitor RAP recurrent abdominal pain Sens. Sensitivität Spez. Spezifität T Teilnahme am Atemtest UBT urea breath test UFZ Umweltforschungszentrum Leipzig-Halle (heute: HelmholtzZentrum für Umweltforschung) II Abbildungs- und Tabellenverzeichnis III Abbildungs- und Tabellenverzeichnis Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: BMI in Abhängigkeit vom H. pylori-Status...................................36 Abbildung 2: H. pylori-Prävalenzen in den verschiedenen Gewichtsklassen, 1998............................................................... 38 Abbildung 3: H. pylori-Prävalenzen in den verschiedenen Gewichtsklassen, 2006............................................................... 39 Abbildung 4: H. pylori-Prävalenzen in Abhängigkeit von der Gewichtsklasse < oder ≥ 25. Perzentile......................................40 Abbildung 5: Größe in Abhängigkeit vom H. pylori-Status...............................41 Abbildung 6: Größe der Mädchen im 6. Lj. in Abhängigkeit vom H. pylori-Status............................................................................42 Abbildung 7: Größe der Jungen im 5. Lj. in Abhängigkeit vom H. pylori-Status............................................................................42 Abbildung 8: H. pylori-Prävalenzen in Abhängigkeit vom Geschlecht.............44 Abbildung 9: H. pylori-Prävalenzen in Abhängigkeit vom Familienstand "allein erziehend".................................................47 Abbildung 10: H. pylori-Prävalenzen in Abhängigkeit von der Bildung..............49 Abbildung 11: H. pylori-Prävalenzen in Abhängigkeit von elterlicher Arbeitslosigkeit............................................................................ 51 Abbildung 12: H. pylori-Prävalenzen in Abhängigkeit vom sozialen Status.......53 Abbildung 13: Prävalenzen für die Besiedlung mit H. pylori in Abhängigkeit vom Auftreten von Bauchschmerzen....................55 Abbildung 14: BMI-Entwicklung in Abhängigkeit vom H. pylori-Status..............62 Abbildungs- und Tabellenverzeichnis IV Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Zusammenfassung möglicher mit H. pylori assoziierter Erkrankungen des Kindes- und Jugendalters.................................10 Tabelle 2: Diagnostische Verfahren zum Nachweis einer H. pylori-Infektion im Kindes- und Jugendalter...............................12 Tabelle 3: Studienpopulation (Fallzahlen)........................................................19 Tabelle 4: Übersicht über verschiedene Protokolle zur Durchführung des 13C-Harnstoff-Atemtests bei Kindern........................................24 Tabelle 5: Studienpopulation LISS I und LISS III, deskriptiv...........................33 Tabelle 6: Anthropometrische Maße der Mädchen in Abhängigkeit vom H. pylori-Status........................................................................ 45 Tabelle 7: Anthropometrische Maße der Jungen in Abhängigkeit vom H. pylori-Status........................................................................ 45 Tabelle 8: Einteilung hinsichtlich Bildung je nach H. pylori-Status...................48 Tabelle 9: Anthropometrische Maße der Kinder des mittleren sozialen Status in Abhängigkeit vom H. pylori-Status.....................54 Tabelle 10: Anthropometrische Maße der Kinder ohne öfters Bauchschmerzen in Abhängigkeit vom H. pylori-Status.................56 Tabelle 11: LISS I in der logistischen Regression..............................................58 Tabelle 12: LISS III in der logistischen Regression............................................58 Tabelle 13: Variable "< 25. Perzentile" in der logistischen Regression, LISS I............................................................................................... 59 Tabelle 14: Variable "< 25. Perzentile“ in der logistischen Regression, LISS III............................................................................................. 59 Tabelle 15: Zweimalige Teilnehmer, deskriptiv...................................................61 Einleitung 1 1 Einleitung Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wird die Wirkung einer Infektion/ Besiedlung mit dem Bakterium Helicobacter pylori (H. pylori) unter Leipziger Schulkindern auf deren Body-Mass-Index (BMI)- und damit deren Gewichtsentwicklung analysiert. 1.1 Zielstellung der Arbeit Im Mittelpunkt der Dissertation steht die Bedeutung von H. pylori bzw. mögliche Auswirkungen einer Infektion mit dem Bakterium auf den physiologischen Entwicklungsprozess speziell des Körperwachstums. Warren und Marshall waren es, die erstmals spiralförmig gekrümmte Bakterien im Magenepithel beschrieben und diese mit dem Auftreten von Gastritiden und damit assoziierten Erkrankungen in Verbindung brachten (Warren und Marshall 1983). Nun, fast 30 Jahre später, scheint die ätiologische Rolle der H. pylori-Infektion bei der Entstehung von Gastritis, der gastro-duodenalen Ulcuskrankheit und bestimmten malignen Erkrankungen des Magens gesichert (Kang et al. 1991, Parsonnet et al. 1991, Nguyen et al. 1999). Auch die wesentlichsten Virulenzfaktoren des Helicobacter pylori konnten identifiziert werden. Am entscheidendsten ist dabei wohl die Synthese des Enzyms Urease, mit dem es dem Mikroorganismus gelingt, im sauren Milieu des Magens zu überleben (Montecucco und Rappuoli 2001). Auch weit über die bisher genannten Aspekte hinaus steht H. pylori im Mittelpunkt moderner Forschung. Dies ist unter anderem auch auf die globale Verbreitung dieses Mikroorganismus zurückzuführen. Weltweit beträgt die Prävalenz für die Besiedlung mit H. pylori bei Erwachsenen zwischen 40% in entwickelten Staaten und 80 bis 90% in Entwicklungsländern (Perez-Perez et al. 2004). Weiterhin wird davon ausgegangen, dass die Besiedlung mit dem Erreger vorrangig in Abhängigkeit von bestimmten Lebensumständen in der Einleitung 2 Kindheit stattfindet (Mendall et al. 1992). Auf diese Tatsache ist es unter anderem zurückzuführen, dass in wissenschaftlichen Untersuchungen das Interesse zunehmend auch auf diesen Lebensabschnitt gelenkt wird. So soll durch die Auswertung von Daten aus Untersuchungen an Kindern geklärt werden, wie genau die Transmission erfolgt und welche Risikofaktoren diese begünstigen. Einen weiteren Schwerpunkt der H. pylori-Forschung in der Kindheit bildet die Frage nach Erkrankungen in dieser besonderen Lebensphase, die mit dem Bakterium in Verbindung gebracht werden können. Dabei gilt es, Aussagen darüber treffen zu können, unter welchen Gegebenheiten eine Therapie der Infektion erforderlich ist. Ein besonderes Charakteristikum der Kindheit und Adoleszenz stellt der Wachstumsprozess dar. Diesbezüglich legen einige aktuelle Studien nahe, dass sich eine Infektion mit H. pylori negativ auf die Entwicklung der Körpergröße von Kindern auszuwirken scheint (Taşar et al. 2006, Fialho et al. 2007, Windle et al. 2007, Egorov et al. 2010). Diese Ergebnisse stützen sich vorrangig auf Untersuchungen in Entwicklungsländern. Doch auch die Analysen von Richter et al. 2001 an deutschen Kindern konnten zeigen, dass Schulanfänger der Stadt Leipzig kleiner sind, wenn sie eine Besiedlung mit Helicobacter pylori aufweisen. Dieser Umstand wurde zum Anlass genommen, im Rahmen dieser Dissertation den Einfluss einer H. pylori-Infektion auf die Gewichts- bzw. die BMI-Entwicklung Leipziger Kinder zu untersuchen. Die Erkenntnisse sollen dazu beitragen, die Pathogenese der H. pylori-Besiedlung besonders im Hinblick auf die körperliche Entwicklung während der Kindheit weiter aufzuklären. Nur so ist es später möglich, Aussagen über die Notwendigkeit sowie die Art und Weise von Präventivmaßnahmen zu treffen. Schlussfolgernd aus den einleitenden Darlegungen lautet die zentrale Fragestellung dieser Arbeit: Zeigen Leipziger Schulkinder einen von einer Infektion/ Kolonisation mit Helicobacter pylori abhängigen BMI? Einleitung Dieser Zusammenhang 3 wird in zwei unterschiedlichen Alterskohorten untersucht: • zum einen unter Leipziger Schulanfängern des Jahres 1998, • zum anderen unter Schülern der achten Klasse des Jahres 2006 der Stadt Leipzig. Zusätzlich zur Bearbeitung der Fragestellung dieser Dissertation anhand von zwei verschiedenen Altersgruppen werden auch der Einfluss wesentlicher sozioökonomischer Faktoren und der Zusammenhang zum häufigen Auftreten von Bauchschmerzen ihre Berücksichtigung finden. 1.2 Aktueller Forschungsstand zur H. pylori-Infektion bei Kindern An dieser Stelle werden einige wesentliche Grundlagen und Zusammenhänge in Bezug auf die Infektion mit Helicobacter pylori in der Kindheit und Adoleszenz diskutiert. Das besondere Augenmerk liegt dabei auf den Übertragungswegen und Risikofaktoren, auf mit H. pylori assoziierten Erkrankungen der Kindheit sowie auf diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten. 1.2.1 Epidemiologie der kindlichen H. pylori-Infektion Wie bereits erwähnt, sind mindestens 50% der Weltbevölkerung mit H. pylori besiedelt. Bei Kindern in Entwicklungsländern beträgt die Prävalenz 80 bis 100%; in Industriestaaten insgesamt nur 10%, steigt hier jedoch in den Gruppen von niedrigem sozioökonomischen Status bis auf 40% an (Rowland und Drumm 1998). Für deutsche Kinder im Alter von 5 bis 8 Jahren der Stadt Ulm wurde eine Gesamtprävalenz für das Vorliegen einer H. pylori-Besiedlung von 13,4% ermittelt (Rothenbacher et al. 1998). Unter 2888 Kindern ähnlichen Alters (5 bis 7 Jahre) aus der Stadt Leipzig sowie umliegenden ländlichen Gebieten betrug die H. pylori-Prävalenz insgesamt 6,2% (Herbarth et al. 2001). Einleitung 4 Die Besiedlung mit dem Bakterium Helicobacter pylori findet meist bereits in der Kindheit statt, d.h. insbesondere vor dem Erreichen des zehnten Lebensjahres (Lindkvist et al. 1996, Malaty et al. 2002). Als unmittelbare Übertragungsformen von einem Infizierten auf eine andere Person kommen dabei der fäkal-orale, der oral-orale und der gastro-orale Weg in Betracht (Crone und Gold 2004). Neben diesen direkten Transmissionswegen scheint auch die indirekte Übertragung von H. pylori über kontaminiertes Wasser, Nahrungsmittel oder infizierte Tiere eine mögliche Infektionsursache zu sein (Azevedo et al. 2009). So konnten beispielsweise Rolle-Kampczyk et al. 2004 anhand ihrer Analysen in einem ländlichen Gebiet nahe der Stadt Leipzig zeigen, dass der Gebrauch bzw. das Trinken von kontaminiertem Brunnenwasser das Risiko der Studienteilnehmer erhöhte, mit H. pylori infiziert zu sein. Aktuelle Untersuchungen bezüglich des Vorkommens verschiedener Genotypen von H. pylori in Speichel-, Magen- und Stuhlproben von Patienten legen nahe, dass der fäkal-orale Weg die wesentlichste Übertragungsform darzustellen scheint (Momtaz et al. 2012). Bisher ist eine Vielzahl von möglichen Risikofaktoren, die die Transmission bzw. den Erwerb einer Besiedlung mit H. pylori begünstigen können, bekannt. Im Mittelpunkt stehen dabei vorwiegend sozioökonomische Faktoren. So ermittelten Dattoli et al. 2010 bei der Untersuchung von 1104 Kindern in Brasilien signifikant höhere H. pylori-Prävalenzen bei denen, die unter schlechteren hygienischen Bedingungen lebten und beengter mit ihren Familien zusammen wohnten (Crowding). Neben dem Einfluss sanitärer Gegebenheiten und dem Crowding konnte auch ein negativer Zusammenhang bezüglich einem niedrigen Bildungsgrad der Mutter und dem Auftreten einer Besiedlung mit H. pylori unter Schulkindern aus Jordanien festgestellt werden (Bani-Hani et al. 2006). Als weitere Risikofaktoren kommen sowohl ein niedriges Einkommen der Familie als auch eine hohe Anzahl von Geschwistern in Betracht (Yücel et al. 2009). Zusammenfassend kann an dieser Stelle festgestellt werden, dass je niedriger der sozioökonomische Status der Kinder ist, desto höher ist deren Risiko, mit Helicobacter pylori infiziert zu sein (Reshetnikov et al. 2003, Malcolm et al. 2004, Parente et al. 2006). Einleitung 5 Das Leben auf dem Land stellt einen weiteren Risikofaktor dar. Innerhalb einer einheitlichen geografischen Region Italiens (Sardinien) waren in ländlichen Gebieten signifikant mehr Kinder mit H. pylori besiedelt als im städtischen Bereich (Dore et al. 2002). Die Häufigkeit für das Vorliegen einer Besiedlung mit H. pylori korreliert auch mit dem Alter der Kinder. Mit zunehmendem Alter der Studienteilnehmer steigt die H. pylori-Prävalenz. Dies konnte sowohl im Rahmen verschiedener Untersuchungen in Entwicklungsländern (Hestvik et al. 2010, Jafri et al. 2010) als auch in Industriestaaten (Yamashita et al. 2001, Moujaber et al. 2008) gezeigt werden. In diesem Zusammenhang wird auch davon ausgegangen, dass das Bakterium, wenn es einmal erworben wurde, ein Leben lang im menschlichen Körper persistiert, sollte die Infektion keiner Therapie unterzogen werden (Perez-Perez et al. 2004). Trotzdem scheint es in einigen wenigen Fällen Spontaneliminationen zu geben. So waren von 30 Leipziger Kindern, die im Abstand von zwei Jahren zunächst als H. pylori-positiv eingestuft wurden und später einen negativen 13 Kohlenstoff (C)-Harnstoff-Atemtest aufwiesen, drei Studienteilnehmer, die in diesem Zeitraum keine Antibiotika erhielten. Bei diesen Kindern wird von einer spontanen Elimination des Helicobacter pylori ausgegangen (Rehmann et al. 2005). Die Beantwortung der Frage danach, ob diese Spontaneliminationen tatsächlich als solche anzusehen sind, bleibt jedoch problematisch und erfordert weitere Untersuchungen (Goodman et al. 2005, Miranda et al. 2008). 1.2.2 H. pylori-assoziierte Erkrankungen der Kindheit Im Gegensatz zu Erwachsenen treten bei Kindern und Jugendlichen gastrointestinale Manifestationen der Infektion mit Helicobacter pylori deutlich seltener auf. Gastritiden und gastroduodenale Ulzera stellen die Erkrankungen des Magens dar, die am häufigsten mit H. pylori assoziiert sind. Bei Kindern sind laut einer aktuellen, europäischen Studie in 14 verschiedenen Staaten nur Einleitung 6 höchstens 27% der im Rahmen von Gastroduodenoskopien diagnostizierten Erosionen bzw. Ulzera auf eine Besiedlung mit H. pylori zurückzuführen. Zusätzlich kommen weitere Risikofaktoren wie beispielsweise die Einnahme von nicht-steroidalen Antirheumatika, Steroiden oder Immunsuppressiva in Frage. Mit 43% liegt der Anteil der Kinder mit Anzeichen einer Gastritis bzw. Ulkuskrankheit, die keine Risikofaktoren haben, deutlich über dem Wert, der im Rahmen dieser Untersuchung erwartet wurde (Kalach et al. 2010). Bei der Entstehung duodenaler Ulzera im Kindes- und Jugendalter hingegen stellt die Infektion mit Helicobacter pylori die Hauptursache dar (Kato et al. 2004). In Analogie zu mi t H. pylori assoziierten Beschwerden des Erwachsenenalters können auch Malignome des Magens als eine mögliche Folgeerkrankung einer H. pylori-Besiedlung bei Kindern in Betracht gezogen werden. Diesbezüglich fanden Pacifico et al. 2010 bei ihren Recherchen jedoch keine Hinweise auf das Auftreten von Adenokarzinomen bei Kindern. Demgegenüber wird in der Literatur von einzelnen mit H. pylori assoziierten mucosa associated lymphatic tissue (MALT)-Lymphomen bei Kindern berichtet (Ohno et al. 2006). Ein 14-jähriges Mädchen, welches beispielsweise sowohl an einer H. pylori-Gastritis als auch an einer damit assoziierten lymphoproliferativen Erkrankung des Magens litt, konnte durch eine alleinige Eradikationstherapie erfolgreich behandelt werden (Blecker et al. 1995). Insgesamt kommen maligne Erkrankungen des mit H. pylori besiedelten Magens in der Pädiatrie nur äußerst selten vor. Auch die gastro-ösophageale Refluxkrankheit (GORD, gastro-oesophageal reflux disease) wird bei Kindern im Zusammenhang mit dem Vorliegen einer H. pylori-Infektion diskutiert. Dabei scheint die Assoziation eher negativ zu sein. So konnten einige Studien zeigen, dass es infolge einer Eradikationsbehandlung bei den untersuchten Patienten zum gehäuften Auftreten der Refluxkrankheit kam (Fallone et al. 2000, Wu et al. 2004). Im Umkehrschluss scheint die GORD eher protektiv in Bezug auf eine mögliche Besiedlung mit H. pylori zu wirken. Aktuelle Untersuchungen bei iranischen Kindern ergaben, dass die H. pylori-Prävalenz bei denjenigen mit einer gastroösophagealen Refluxkrankheit signifikant unter der der Kinder ohne GORD lag Einleitung 7 (15% versus 26%) (Abdollahi et al. 2011). Andere Analysen können diese Hypothesen jedoch nicht bestätigen (Elitsur et al. 2008, Moon et al. 2009, Emiroglu et al. 2010). Demnach sind in Anbetracht des Verlaufs einer GORD in Verbindung mit einer H. pylori-Infektion weitere umfangreiche Untersuchungen erforderlich. Von großem Interesse im Hinblick auf die H. pylori-Infektion der Kindheit ist auch die Frage nach einem möglichen Zusammenhang zum Auftreten bestimmter Symptome wie dyspeptischer Beschwerden bzw. rezidivierender Bauchschmerzen (RAP, recurrent abdominal pain). Kinder leiden insgesamt häufig an abdominellen Symptomen. In westlichen Staaten klagt ca. jedes fünfte bis zehnte Kind über RAP (Chitkara et al. 2005). Dieses Symptom ist jedoch nicht prädiktiv für die Besiedlung mit H. pylori, was beispielsweise im Rahmen von Untersuchungen an 163 afrikanischen Flüchtlingskindern mit einer hohen H. pylori-Prävalenz (84%) gezeigt werden konnte. Insgesamt berichteten 51,5% der im Mittel 8,8 Jahre alten Studienteilnehmer von gastrointestinalen Symptomen, welche jedoch nicht mit einer H. pylori-Besiedlung assoziiert waren (Cherian et al. 2010). Entsprechend dem derzeitigem Forschungsstand ist davon auszugehen, dass wiederholte abdominelle Schmerzen bei Kindern weitestgehend unabhängig von einer Besiedlung mit H. pylori auftreten (Tindberg et al. 2005, Masoodpoor et al. 2008, Mansour et al. 2012). Neben diesen gastrointestinalen Manifestationen scheinen auch einige extragastrische Erkrankungen der Kindheit mit der H. pylori-Infektion assoziiert zu sein. Von besonderem epidemiologischen Interesse ist dabei die Frage, ob sich die Besiedlung mit H. pylori in der Kindheit auf die körperliche Entwicklung auswirkt. Folglich existieren diesbezüglich zahlreiche Untersuchungen, die insgesamt betrachtet jedoch gegensätzliche Ergebnisse liefern. Zum einen scheinen mit H. pylori infizierte Kinder kleiner zu sein bzw. langsamer zu wachsen als nicht Infizierte (Mohammad et al. 2008, Goodman et al. 2011, Mera et al. 2012). Einer brasilianischen Studie zufolge lag die Körperhöhe der Mädchen im Alter von 8 bis 14 Jahren bei H. pylori-Positiven signifikant häufiger unterhalb der 25. Größenperzentile verglichen mit den entsprechenden Einleitung 8 H. pylori- negativen Studienteilnehmerinnen. Daher sehen die Autoren die Infektion mit H. pylori als möglichen Risikofaktor für den pubertären Wachstumsschub an (Fialho et al. 2007). Die Untersuchungen in einer tschechischen Population lieferten bei den 4- bis 14-Jährigen ähnliche Ergebnisse, jedoch Geschlechtsunterschiede ohne einen (Kopácová et Hinweis al. 2007). auf Zu bestehende diesem Thema untersuchten auch Mera et al. 2006 347 Kinder aus Kindertagesstätten in Kolumbien über einen Zeitraum von im Mittel 494 Tagen. Die regelmäßigen anthropometrischen Vermessungen und 13 C-Harnstoff-Atemtests ergaben, dass es verstärkt bei den jüngeren Kindern während der ersten vier Monate nach der Infektion mit Helicobacter pylori zu einem signifikanten Abfall der Wachstumsgeschwindigkeit kam. Ein erkennbarer Aufholeffekt im Sinne einer Steigerung der Wachstumsgeschwindigkeit konnte bei den infizierten Kindern nicht festgestellt werden, sodass diese nach acht Monaten ein Größendefizit gegenüber nicht Infizierten angehäuft hatten. Auch die Ergebnisse einer Untersuchung aus Ecuador an 124 Kindern mit einem mittleren Alter von 19 Monaten deuten darauf hin, dass sich die lineare Wachstumsgeschwindigkeit bei jungen Kindern in der initialen Phase einer Infektion mit Helicobacter pylori reduzieren kann (Egorov et al. 2010). Zum anderen zeigt sich in diversen Studien keine signifikante Assoziation zwischen der Infektion mit Helicobacter pylori und Wachstumsparametern (Leandro Liberato et al. 2005, Chimonas et al. 2006, Cherian et al. 2009, Chi et al. 2009). In diesen Fällen scheint ein negativer Zusammenhang nicht ausgeschlossen, könnte aber eventuell nur bei empfänglichen Kindern zum Tragen kommen, welche beispielsweise durch nachteilige sozioökonomische Bedingungen zusätzlich für einen Wachstumsrückstand prädisponiert sind (Ozen et al. 2011). Demnach könnte sich die Infektion mit H. pylori eher indirekt über damit in Verbindung stehende Faktoren wie niedriger sozialer Status, Mangelernährung oder dem Auftreten anderer chronischer Erkrankungen auf das Wachstum auswirken (Fialho et al. 2007). Zukünftige Untersuchungen müssen jedoch erst noch zeigen, ob sich diese Hypothese bestätigt oder andere Mechanismen für die scheinbar Einleitung 9 verminderte Körpergröße H. pylori-besiedelter Kinder verantwortlich gemacht werden können. Im Hinblick auf das Wachstum von Kindern in Entwicklungsländern stellten Windle et al. 2007 die Hypothese auf, dass eine durch die Besiedlung mit H. pylori begünstigte Entwicklung einer Eisenmangelanämie ätiologisch an der verminderten Körpergröße H. pylori-Infizierter beteiligt ist. Nicht nur diesbezüglich gilt es zu klären, inwiefern die H. pylori-Kolonisation mit dem Auftreten von Eisenmangelanämien bei Kindern assoziiert ist. Dieser Aspekt wird kontrovers diskutiert. Bei Schulkindern in Alaska konnten beispielsweise bis zu 36% der Fälle von Eisenmangel möglicherweise der Infektion mit H. pylori zugeschrieben werden. In einigen Altersgruppen stieg dieser Anteil sogar auf bis ca. 70% an (Baggett et al. 2006). Demgegenüber bestand bei 6 bis 12 Jahre alten Kindern in Teheran kein Zusammenhang zwischen der Besiedlung mit H. pylori und niedrigen Ferritinwerten im Serum bzw. Eisenmangelanämien (Zamani et al. 2011). Zu einem ähnlichen Ergebnis kamen auch Vendt et al. 2011 bei der Untersuchung von 363 Kindern in Estland. Als weitere extragastrische thrombozytopenische Purpura Krankheit (ITP) im wird die Zusammenhang idiopathische mit einer H. pylori-Besiedlung diskutiert. Die ITP ist eine autoimmune Erkrankung, die oft im Anschluss an virale Infekte oder Impfungen auftritt und akut oder chronisch verlaufen kann (Bolton-Maggs 2000). Aktuelle Erkenntnisse bezüglich des Einflusses einer H. pylori-Infektion besonders auf länger dauernde Verläufe dieses Krankheitsbildes sind von großem therapeutischen Interesse. So konnte in einigen Studien gezeigt werden, dass sich die Thrombozytenzahlen bei Kindern mit chronischer ITP, gleichzeitig bestehender H. pylori-Infektion und folgender Erregereradikation schneller erholten im Vergleich zu ITP-Patienten ohne H. pylori-Besiedlung und damit ohne Eradikationstherapie (Jaing et al. 2003, Hayashi et al. 2005, Ferrara et al. 2009a, Russo et al. 2011). Demnach würde es bei ausreichender Evidenz sinnvoll erscheinen, alle chronischen ITP-Patienten auf das Vorliegen einer Besiedlung mit H. pylori zu testen und dieses Bakterium gegebenenfalls zu eradizieren. Einleitung 10 Die früheste Kindheit spielt nicht nur bei der Besiedlung mit H. pylori eine entscheidende Rolle, sondern kann auch als sensible Phase in Bezug auf die Entstehung atopischer Erkrankungen angesehen werden (Stone 2003). Mögliche Assoziationen wurden bisher in diversen Studien untersucht. So konnten Herbarth et al. 2007 anhand ihrer Untersuchungen von 2487 Schulanfängern zeigen, dass die H. pylori-Infektion in dieser Altersgruppe (mittleres Alter: 6,3 Jahre, H. pylori-Prävalenz: 6,1%) vor dem Auftreten atopischer Ekzeme zu schützen scheint. Weitere Studien belegen negative Assoziationen zwischen den Krankheitsbildern der allergischen Rhinitis bzw. des allergischen Asthmas und der Infektion mit Helicobacter pylori im Kindesalter (Chen und Blaser 2008, Zevit et al. 2012). Um den eventuell bestehenden protektiven Effekt einer H. pylori-Besiedlung auf die Entwicklung atopischer Krankheiten belegen, verstehen und später möglicherweise therapeutisch ausnutzen zu können, sind zusätzliche epidemiologische Untersuchungen nötig. Abschließend werden in der folgenden Tabelle 1 die wesentlichsten Erkrankungen zusammengefasst, die derzeit im Zusammenhang mit der H. pylori-Infektion im Kindesalter diskutiert werden. Tabelle 1: Zusammenfassung möglicher mit H. pylori assoziierter Erkrankungen des Kindes- und Jugendalters (Vergleich: Pacifico et al. 2010) gastrointestinale Manifestationen extragastrische Manifestationen • Gastritis • Wachstumsrückstand • gastro-duodenale Ulkuskrankheit • Eisenmangelanämie • Malignome des Magens • idiopathische thrombozytopenische Purpura • gastroösophageale Refluxkrankheit • RAP / Dyspepsie • Erkrankungen des atopischen Formenkreises Einleitung 11 Wie aus der Tabelle 1 hervorgeht, gibt es einige sowohl gastrointestinale als auch extragastrische Erkrankungen, die momentan bei Kindern und Jugendlichen mit einer H. pylori-Kolonisation in Verbindung gebracht werden. Inwieweit dafür Evidenz besteht, werden zukünftige epidemiologische Untersuchungen zeigen. Der derzeitigen Orientierung im klinischen Alltag dient unter anderem die S3-Leitlinie „Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit“ der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) (Fischbach et al. 2009). Demnach sollte bei Kindern und Jugendlichen im Allgemeinen eine Eradikationstherapie erwogen werden, wenn zusätzlich zum Nachweis der Infektion mit H. pylori einer der folgenden Umstände besteht: erosive Gastritis oder Duodenitis, eine therapierefraktäre Eisenmangelanämie nach Ausschluss anderer Ursachen, ein Ulcus ventriculi, ein Ulcus duodeni oder ein MALT-Lymphom oder ein diagnostiziertes Ulkus bzw. Magenkarzinom bei einem Verwandten ersten Grades (um Spätkomplikationen zu vermeiden). 1.2.3 Diagnostik und Therapie der H. pylori-Infektion bei Kindern Es existieren verschiedene Verfahren, um eine Infektion mit Helicobacter pylori bei Kindern und Jugendlichen feststellen bzw. ausschließen zu können. Dabei werden invasive und nicht-invasive Methoden unterschieden. In der Tabelle 2 werden einige wesentliche Verfahren mit den entsprechenden Sensitivitäten und Spezifitäten einander gegenüber gestellt. Im Anschluss werden dann einerseits die invasiven Methoden, die eine Biopsie erfordern und andererseits die Verfahren der nicht-invasiven Antikörperdiagnostik kurz erörtert. Eine genaue Analyse des im Rahmen der Studie zur Beantwortung der Fragestellung dieser Dissertation verwendeten 13 C-Harnstoff-Atemtests erfolgt im Kapitel 2.4 13C-Harnstoff-Atemtest. Einleitung 12 Tabelle 2: Diagnostische Verfahren zum Nachweis einer H. pylori-Infektion im Kindes- und Jugendalter (Vergleich: Guarner et al. 2009) invasive H. pylori-Diagnostik Sens. nicht-invasive H. pylori-Diagnostik Spez. Sens. (in % Min – Max) Biopsie Spez. (in % Min – Max) Antikörper, Enzymimmunoassay • Histopathologie 66-100 94-100 • Serum (IgG) 50-100 70-98 • Ureaseschnelltest 75-100 84-100 • Urin 59-94 76-97 • FISH 92-94 100 • Speichel 64-80 86-99 • PCR 96-100 94-100 • Stuhl (mono- 97-98 95-100 • Kultur 55-96 100 klonale Ak) 13 C-Harnstoff-Atemtest 75-100 78-100 (Sens.: Sensitivität, Spez.: Spezifität, Min – Max: Minimum bis Maximum, FISH: Fluoreszenz-insitu-Hybridisierung, PCR: polymerase chain reaction, IgG: Immunglobulin G, Ak: Antikörper) Invasive H. pylori-Diagnostik – die Biopsie Der invasive Nachweis einer H. pylori-Infektion steht immer im Zusammenhang zur endoskopischen Gewinnung von Gewebeproben aus dem Magen. Ein wesentlicher Vorteil dieser bei Kindern meist unter intravenöser Sedierung durchgeführten H. pylori-Nachweismethode liegt darin, dass gleichzeitig der Ösophagus, der Magen und Teile des Duodenums beurteilt werden können. Somit besteht zusätzlich die Möglichkeit, einige Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltraktes direkt zu diagnostizieren (Hidaka et al. 2010). Im Anschluss an die Gewinnung der Biopsien werden einige zur histopathologischen Gewebeproben Begutachtung beurteilen zu in können, Formaldehyd werden sie fixiert. Um anschließend diese mit Hämatoxylin-Eosin und nach Giemsa angefärbt (Ogata et al. 2001). Die verbleibenden Proben werden mittels Ureaseschnelltest untersucht. Dabei wird die Biopsie auf eine Testplatte bzw. in eine Lösung gegeben, die Harnstoff Einleitung 13 enthält. Sollte die Gewebeprobe mit H. pylori besiedelt sein, würde die Ureaseaktivität des Bakteriums den Harnstoff des Testmediums umwandeln. Dieser Substratabbau würde wiederum zu einer pH-Wert-Änderung führen, welche mittels einem Indikator sichtbar gemacht werden kann (Said et al. 2004). Die Analyse der oberen gastrointestinalen Endoskopien von 530 mit H. pylori infizierten Kindern und 1060 Kontrollen ergab, dass der Ureaseschnelltest weniger sensitiv ist als die histologische Beurteilung der Gewebeproben; trotzdem ist es sinnvoll, stets beide Tests durchzuführen (Roma-Giannikou et al. 2010). Als weitere invasive H. pylori-Diagnostik steht der kulturelle Nachweis zur Verfügung. Dies ist die einzige Methode mit einer Spezifität von 100% (Guarner et al. 2009). Darüber hinaus bietet sie die Möglichkeit, auf das Vorliegen bestimmter Resistenzen des Erregers zu testen. Somit können Antibiogramme für therapeutische Zwecke erstellt werden (Vécsei et al. 2011). Demgegenüber steht ein hoher Zeit- und Materialaufwand, weshalb der Nachweis einer H. pylori-Infektion mittels Kultur im klinischen Alltag vorwiegend zur Resistenztestung angewandt wird (Huynh 2005). Eine weitere invasive Möglichkeit um auf vorliegende Antibiotikaresistenzen zu testen, bietet die molekulare Untersuchung der Proben mittels PCR oder FISH. Momentan dienen diese beiden Verfahren jedoch hauptsächlich wissenschaftlichen Zwecken (Guarner et al. 2009). Nicht-invasive H. pylori-Diagnostik – die Antikörpertests Die Serologie war das erste Verfahren, mit dem eine Infektion mit H. pylori nicht-invasiv festgestellt werden konnte. Sie beruht auf dem Nachweis spezifischer IgG-Antikörper im Serum der Patienten (Gatta et al. 2003). Mittels dieser Technik kann jedoch kein Behandlungserfolg nachgewiesen werden, da die Antikörper sowohl bei bestehender Infektion als auch nach gelungener Eradikation bzw. Spontanelimination nachweisbar sind (Abdulqawi et al. 2012). Eine andere weit verbreitete nicht-invasive H. pylori-Nachweismethode stellt der Stuhlantigentest dar. Dabei werden Antigene des H. pylori mit Hilfe eines Einleitung 14 Enzymimmunoassays erkannt (Kim et al. 2002). Nach der Untersuchung von 86 asymptomatischen Kindern publizierten Shaikh et al. 2005, dass der Stuhlantigentest im Vergleich zum 13 C-Harnstoff-Atemtest als diagnostisches Nachweisverfahren eher ungeeignet ist. Demgegenüber scheint er innerhalb epidemiologischer Studien durchaus seine Berechtigung zu finden. Der Nachweis einer Infektion mit H. pylori über Antigene im Urin oder Speichel ist weder sensitiv noch spezifisch genug, um als alleiniger Test in der H. pylori-Diagnostik bei Kindern Anwendung zu finden (Guarner et al. 2009). Nachdem nun einige wesentliche diagnostische Optionen in Bezug auf die H. pylori- Besiedlung bei Kindern analysiert wurden, sollen abschließend die therapeutischen Möglichkeiten diskutiert werden. Dazu wurden die aktuellen Richtlinien der European und North American Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN und NASPGHAN) hinzugezogen. Demnach stehen bei Kindern zur Erstlinien-Therapie einer H. pylori-Infektion folgende Medikamentenkombinationen (Triple-Therapien) zur Verfügung (Koletzko et al. 2011): • Protonenpumpeninhibitor (PPI) + Amoxicillin + Metronidazol, • PPI + Amoxicillin + Clarithromycin, • Wismutsalz + Amoxicillin + Metronidazol. Weiterhin kommt auch eine sequentielle Therapie in Frage. Bezüglich der Dauer der Eradikationstherapie bei Kindern existieren gegensätzliche Ansichten. Zum einen scheint die Therapie über sieben Tage ausreichend zu sein (Arenz et al. 2006, Xiang et al. 2007, Mehri et al. 2011). Werden die Medikamente nur über einen kürzeren Zeitraum gegeben, könnte u.a. das Risiko für das Auftreten unerwünschter Wirkungen gemindert werden (Ables et al. 2007). Zum anderen zeigen einige Studien, dass bei Kindern bis zu 14 Tage therapiert werden muss, um den Erreger vollständig zu eradizieren Einleitung 15 (Francavilla et al. 2005, Khurana et al. 2007). Daraus kann geschlussfolgert werden, dass die entsprechenden Triple-Therapien über einen Zeitraum von 7 bis 14 Tagen erfolgen sollten. Dies empfehlen auch die ESPGHAN und die NASPGHAN (Koletzko et al. 2011). Weiterhin muss bei der H. pylori-Eradikation beachtet werden, dass einige Bakterien resistent gegenüber bestimmten Antibiotika sind. Einer aktuellen Studie zufolge wiesen 11,9% der untersuchten H. pylori-positiven Kinder einer kroatischen Kohorte eine Resistenz gegen Clarithromycin auf (Hojsak et al. 2012). In Gebieten mit einer hohen Prävalenz an resistenten H. pylori-Stämmen wird daher empfohlen, vor dem Beginn einer Eradikationstherapie Tests bezüglich der Antibiotikaempfindlichkeit durchzuführen (Rozynek et al. 2002, Rerksuppaphol et al. 2003, Kato und Fujimura 2010, Koletzko et al. 2011). Studienpopulation und Methoden 16 2 Studienpopulation und Methoden In diesem Abschnitt werden die wesentlichsten methodischen Bestandteile der Dissertation vorgestellt. Sie bilden die Grundlage für die Bearbeitung der epidemiologischen Fragestellung dieser Arbeit. Nur unter Kenntnis der Studienpopulation und verwendeten Methoden ist eine sinnvolle Diskussion der Ergebnisse möglich. 2.1 Studiendesign Zur Untersuchung des Einflusses einer Besiedlung mit Helicobacter pylori bei Kindern auf deren Gewichtsentwicklung wurde die LISS-Studie (Leipziger Infektions-, Allergie- und Atemwegserkrankungsstudie bei Schulanfängern) herangezogen. Im Rahmen dieser Studie wurden umfangreiche Daten bezüglich des Auftretens von Infektionen, Allergien und Atemwegserkrankungen unter Leipzigs Schulkindern erhoben. Dazu untersuchte LISS im Jahr 1998 Leipzigs Schulanfänger, 2000 die entsprechenden Kinder in der zweiten Klasse und 2006 die Schüler der achten Klasse. Um die Fragestellung dieser Dissertation zu bearbeiten, wurden ausschließlich die Daten der in Deutschland geborenen Stadtkinder aus den Jahren 1998 (LISS I) und 2006 (LISS III) ausgewertet. Damit sind zwei wesentliche Zeitpunkte der kindlichen Entwicklung markiert: zum einen der Schuleintritt und zum anderen die Pubertät. Für alle Studienelemente liegt ein positives Votum der Ethikkommission der Universität Leipzig vor. Die LISS-Studie stellt eine populationsbezogene wiederholte Querschnittsstudie dar. Ausgehend von der Kohorte Leipziger Schulanfänger im Jahr 1998 wurde die Studie im Jahr 2000 sowie 2006 durchgeführt, um durch die Auswertung Studienpopulation und Methoden 17 mehrfacher Studienteilnehmer einen zeitlichen Längsschnitt abbilden zu können. Jeder Teil der LISS-Studie, der hier ausgewertet wurde, beinhaltet die Erfassung der Besiedlung mit Helicobacter pylori mittels 13C-Harnstoff-Atemtest sowie die Ermittlung der Körpergröße und des Gewichts der Kinder. Außerdem wurden wesentliche Daten bezüglich sozialer Faktoren und der medizinischen Vorgeschichte der Kinder anhand eines Fragebogens erhoben. Unter dem Dach des Zentrums für Umweltmedizin der Universität Leipzig wurde in Zusammenarbeit mit dem Institut für Umweltmedizin und Hygiene, dem Department für Expositionsforschung und Epidemiologie des HelmholzZentrums für Umweltforschung Leipzig-Halle (UFZ) und der Kinderklinik der Universität Leipzig bzw. im Jahr 2006 statt letzterem dem Städtischen Klinikum St. Georg die Studie geplant und umgesetzt. Die Studie wurde erstmals im Herbst und Winter 1997/ 1998 auf freiwilliger Basis durchgeführt. Der Test zur Bestimmung des H. pylori-Status der Kinder wurde während deren obligatorischen Einschulungsuntersuchung durch den öffentlichen Gesundheitsdienst durchgeführt (Herbarth et al. 2001). Bereits im Vorfeld erschienen Informationen über die Untersuchung sowie deren Ziele und Durchführung in den lokalen Medien. Die Aufklärung und die Fragebogen wurden einige Wochen vor dem Test an die Familien, deren Kinder im September 1998 eingeschult werden sollten, versandt. Die Eltern wurden um ihr schriftliches Einverständnis sowohl für die Fragebogenumfrage als auch den Helicobacter pylori-Atemtest, die Vervollständigung des Fragenkatalogs sowie dessen Rückgabe zum Zeitpunkt der medizinischen Einschulungsuntersuchung gebeten (Krumbiegel et al. 2000). In Analogie zum Jahr 1998 wurde die dritte Phase der LISS-Studie in der Zeit von Februar bis Juni 2006 unter allen Achtklässlern der Stadt Leipzig abgearbeitet. Die Durchführung des 13 C-Harnstoff-Atemtests sowie das Einsammeln der ausgefüllten Fragebogen und Einverständniserklärungen der Eltern erfolgte durch die Helicobacter pylori-Studiengruppe direkt in der Studienpopulation und Methoden jeweiligen Klasse während 18 der ersten Unterrichtsstunde des Untersuchungstages (Bauer et al. 2011). 2.2 Studienpopulation Für die LISS-Studie konnten in den drei Erhebungsjahren insgesamt 5805 Kinder rekrutiert werden. Dazu zählen alle Schulanfänger bzw. Schulkinder, die mindestens in einem Jahr an der Untersuchung mittels Fragebogen oder Atemtest teilgenommen haben. Diese Studienteilnehmer verteilen sich sowohl auf die Stadt Leipzig als auch auf das Leipziger Land. Im Jahr 1998 sollten insgesamt 3919 Kinder eingeschult werden; aufgeteilt in 2498 Kinder aus der Stadt Leipzig und 1421 aus dem Leipziger Land (Herbarth 2003). Von den 2498 möglichen einzuschulenden Stadtkindern lagen schließlich von 1844 Kindern ein Ergebnis des Atemtests, die Einverständniserklärung der Eltern und ein mehr oder weniger vollständig ausgefüllter Fragebogen vor. Von diesen Teilnehmern konnten nur diejenigen herangezogen werden, die alle Items des Fragebogens beantwortet haben, welche für die Bearbeitung der Fragestellung dieser Dissertation relevant sind. Dies traf auf 1369 Schulanfänger des Jahres 1998 zu. Von diesen Studienteilnehmern wurden weitere 20 exkludiert, die nicht in Deutschland geboren wurden, da diese mit 30,0% eine deutlich höhere Prävalenz für eine Besiedlung mit Helicobacter pylori aufwiesen als für deutsche Kinder erwartet worden war. Somit konnten letztendlich 1349 Kinder (durchschnittliches Alter: 6,0 Jahre, von 5,1 bis 7,5 Jahre, Geschlechterverteilung: 50,3% Mädchen und 49,7% Jungen) aus der Einschulungskohorte 1998 für diese Studie herangezogen werden. Im Jahr 2006 nahmen 1755 Achtklässler der Stadt Leipzig sowohl an der Fragebogenaktion als auch an dem Atemtest teil. Von diesen wiederum lagen von 1241 Antworten auf alle relevanten Fragen vor. Nach Ausschluss der 80 Kinder, die nicht in Deutschland geboren wurden mit einer deutlich höheren H. pylori-Prävalenz von 37,5%, verblieben 1161 Kinder, welche in der Analyse Studienpopulation und Methoden 19 zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen einer Besiedlung mit H. pylori und dem BMI von Leipzigs Schulkindern verwendet werden konnten. Das Durchschnittsalter dieser 1161 Achtklässler beträgt 14,6 Jahre (von 13,1 bis 17,1 Jahre), verteilt auf 52,5% Mädchen und 47,5% Jungen. Eine dritte wesentliche Gruppe der hier untersuchten Studienpopulation bilden die zweimaligen Teilnehmer, welche sowohl 1998 als auch 2006 am Atemtest teilgenommen und den Fragebogen bearbeitet haben. Dies trifft für insgesamt 601 Stadtkinder zu. Davon konnte eine Gruppe von 548 Kindern einheitlich hinsichtlich Atemtestergebnis, Geschlecht und BMI untersucht werden. Die Auswertung der entsprechenden Daten unter zusätzlicher Berücksichtigung weiterer wesentlicher Faktoren war für 343 Teilnehmer möglich, von denen schließlich wieder drei Studienteilnehmer, die nicht in Deutschland geboren wurden, exkludiert werden mussten. Somit verblieben 340 (56,6%) zweimalige Teilnehmer (mittleres Alter: 6,0 Jahre bei LISS I und 14,3 Jahre bei LISS III, Geschlechterverteilung: 56,2% Mädchen und 43,8% Jungen), welche im Längsschnitt untersucht werden konnten. Die nachstehende Tabelle fasst die endgültige Studienpopulation zusammen. Diese ist charakterisiert durch Teilnehmer, für die alle drei der folgenden Bedingungen gelten: Teilnahme am Atemtest (T), Fragebogen (FB) vollständig ausgefüllt bezüglich relevanter Items und in Deutschland (Dtl.) geboren. Tabelle 3: Studienpopulation (Fallzahlen) Nur Kinder aus der Stadt Leipzig LISS I 1998 zweimalige Teilnehmer LISS III 2006 T + FB 1844 601 1755 T + FB vollständig 1369 (74,2%) 343 (57,1%) 1241 (70,7%) T + FB vollständig + in Dtl. geboren 1349 (73,2%) 340 (56,6%) 1161 (66,2%) Aus dem Jahr 1998 verblieben somit 73,2% der ursprünglichen 1844 Stadtkinder und aus den Erhebungen im Rahmen von LISS III im Jahre 2006 Studienpopulation und Methoden 20 66,2% von insgesamt 1755 städtischen Studienteilnehmern. Von den zweimaligen Teilnehmern konnten noch 56,6% zur Bearbeitung der Fragestellung dieser Dissertation herangezogen werden. Exkludierte Studienteilnehmer An dieser Stelle soll eine kurze Diskussion der Studienteilnehmer erfolgen, die aufgrund unvollständiger Beantwortung des Fragebogens oder der Geburt außerhalb von Deutschland nicht zur Beantwortung der Fragestellung dieser Dissertation herangezogen werden konnten. Für LISS I ergeben sich so 495 Kinder, die nicht in die Studie mit eingeschlossen werden konnten und für LISS III dementsprechend 594 Achtklässler. Im Jahr 1998 konnte von 475 exkludierten Studienteilnehmern der H. pyloriStatus ermittelt werden. Dabei ergab sich eine Prävalenz von 8,8%, welche signifikant über der der gesamten Studienpopulation liegt (p=0,01). Dies könnte dadurch erklärt werden, dass unter den 475 Schulanfängern möglicherweise viele enthalten sind, die nicht in Deutschland geboren sind. Insgesamt liegt von 380 Kindern keine Angabe zum Geburtsland vor. Unter den 95 exkludierten Studienteilnehmern, die diesbezüglich geantwortet haben, wurden 4,2% außerhalb Deutschlands geboren. Das sind wiederum signifikant mehr (p<0,0001) als in der gesamten Studienpopulation zur Beantwortung der Fragestellung dieser Dissertation, die nur Kinder einschließt, die in Deutschland geboren sind. Unter den im Jahr 2006 exkludierten Studienteilnehmern, von denen eine Aussage über die Besiedlung mit Helicobacter pylori getroffen werden konnte (n=514), lag die Prävalenz mit 7,6% ebenfalls signifikant (p=0,02) über der für die gesamte Studienpopulation von LISS III, bei einem gleichzeitig signifikant höherem Anteil an Kindern, die nicht in Deutschland geboren wurden (von 511 exkludierten Studienteilnehmern im Jahr 2006 sind 5,3% nicht in Deutschland geboren, alle 1161 Kinder der endgültigen Studienpopulation 2006 sind in Deutschland geboren, p<0,0001). Betrachtet man jedoch von diesen ausgeschlossenen Teilnehmern nur diejenigen, die in Deutschland geboren Studienpopulation und Methoden 21 wurden (n=484), so nähert sich die H. pylori-Prävalenz mit 6,0% deutlich der der endgültigen Studienteilnehmer an (p=0,27). 2.3 Fragebogen Zur Erhebung der umfangreichen Informationen über die Studienteilnehmer wurden standardisierte epidemiologische Fragebogen eingesetzt. Die Fragen waren dabei von den Eltern für ihr an der Studie teilnehmendes Kind zu beantworten. Im Jahr 1998 umfasste der Fragebogen für die Leipziger Schulanfänger dabei über 100 Fragen. Neben dem Geburtsdatum und dem Geschlecht des Kindes wurden drei wesentliche Themengebiete betrachtet: • Familie (z.B. Angaben über Familienstand, Geschwister, Schulabschluss der Eltern, Arbeitslosigkeit und Familienanamnese) • Wohnung und Wohngegend (z.B. Angaben über Sanierungen oder Renovierungen, Größe der Wohnung, Schimmelbefall und Art der Wasserversorgung) • Kind (z.B. Angaben über die Stilldauer, Meilensteine der Entwicklung, Geburtsland, Symptome und Beschwerden – besonders die oberen Atemwege und den Magen-Darm-Trakt betreffend) Der Fragebogen von 2006, welcher an Leipzigs damalige Schüler der achten Klasse gerichtet war, ist ähnlich aufgebaut, zeigt aber auch einige Abweichungen bei teilweise für die vorliegende Dissertation wesentlichen Fragen. Zudem weist er einige Kürzungen besonders bezüglich der Fragen zur Wohnung und Wohngegend auf, welche jedoch für die Bearbeitung der Fragestellung dieser Arbeit nicht von Bedeutung sind. Im Rahmen dieser Dissertation war die Untersuchung der Fragen bezüglich „Geburtsdatum“ (zur Bestimmung des Alters), „Geschlecht“, „in Deutschland geboren“, „allein erziehend“, „Schulabschluss der Eltern“, „Arbeitslosigkeit“ und „Klagt Ihr Kind über Bauchschmerzen?“ von Bedeutung. Diese relevanten Items Studienpopulation und Methoden 22 sind in den Anlagen ab Seite 97 auszugsweise aus den epidemiologischen Fragebogen der Jahre 1998 und 2006 gezeigt. 2.4 13 C-Harnstoff-Atemtest Ein wesentlicher Bestandteil der LISS-Studie ist die Erfassung einer möglichen gastrointestinalen Besiedlung der Kinder mit Helicobacter pylori mit Hilfe des 13 C-Harnstoff-Atemtests. Diese Untersuchung ist nicht-invasiv und entsprechend der S3-Leitlinie für Helicobacter pylori der DGVS (Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten) zum Nachweis einer Helicobacter pylori-Infektion im Kindes- und Jugendalter geeignet (Fischbach et al. 2009). 2.4.1 Theoretischer Hintergrund Der 13C-Harnstoff-Atemtest geht zurück auf die Veröffentlichung von Graham et al. 1987. Hier wurde erstmals eine ökonomische Untersuchungsmöglichkeit für das Vorliegen einer Infektion mit H. pylori beschrieben. Aufgrund seiner Nicht-Invasivität und Einfachheit ermöglichte der Test fortan umfangreiche epidemiologische Untersuchungen. Das Grundprinzip der Atemtests ist noch länger bekannt; ca. seit Mitte der 70er Jahre. Es beruht auf der indirekten Beurteilung eines gastrointestinalen Prozesses über die Messung der Metaboliten einer markierten Testsubstanz in der Ausatemluft der Probanden (Swart und van den Berg 1998). Zum Nachweis einer Besiedlung mit H. pylori verwendet man oral aufgenommenen Harnstoff, welcher mit dem nicht-radioaktiven, stabilen Isotop 13 C (Kohlenstoff) markiert wurde (Klein et al. 1999). Dieses Substrat wird durch das für das zum Überleben von H. pylori synthetisierte Enzym Urease in Ammoniak und 13Kohlenstoffdioxid (CO2) umgewandelt: Urease 13 C-Harnstoff Ammoniak + 13 CO2 Studienpopulation und Methoden 23 13 CO2 diffundiert anschließend in das Blut und wird über die Lunge abgeatmet. Somit kommt es zu einer Veränderung des Verhältnisses von 12 CO2 zu 13CO2 in der Ausatemluft, welche als Atemprobe in einem Beutel gesammelt wird. Die Relation der zwei unterschiedlichen Anteile von Kohlenstoffdioxid wird nach einer gewissen Zeit bestimmt und zu dem individuellen Ausgangswert, welcher vor Aufnahme der Testsubstanz bestand, ins Verhältnis gesetzt. So erhält man einen „Delta over baseline“ (DOB)-Wert, welcher wiederum in Bezug zu einem Grenzwert, das Ergebnis des 13C-Harnstoff-Atemtests definiert (Koletzko 2005). Zur Bestimmung der 12 CO2- und 13CO2-Anteile in den Atemgasproben stehen verschiedene Verfahren zur Verfügung. Dazu gehören die Massenspektrometrie mittels IRMS (isotope ratio mass spectrometer), die nicht-dispersive Infrarotspektrometrie (NDIRS) und die Laser-gestütze Analyse mittels LARA (laser-assisted ratio analyser) (Parente und Bianchi Porro 2001). 2.4.2 Testprotokolle Zur genauen Durchführung des 13C-Harnstoff-Atemtests (UBT, urea breath test) bei Kindern existieren viele verschieden Testprotokolle, die mehr oder weniger stark voneinander abweichen. Die meisten Unterschiede finden sich bei der verwendeten Dosis des 13 C-Harnstoffs (50 – 100 Milligramm [mg]), dem Abstand zur Gewinnung der zweiten Atemprobe (15 – 60 Minuten [min]), der Methode zur Bestimmung des 12 CO2 / 13 CO2 - Verhältnisses (meist IRMS oder NDIRS) sowie der Festlegung des DOB-Grenzwertes (2 – 5‰) (Guarner et al. 2009). Uneinigkeit besteht jedoch auch bei der Frage danach, ob durch die Einhaltung einer gewissen Nüchternheit vor dem Test oder der zusätzlichen Gabe einer bestimmten Mahlzeit die Effizienz des Tests noch weiter verbessert werden könnte (Graham et al. 1999, Savarino et al. 1999, Bazzoli et al. 2000). Zur Verdeutlichung der Problematik werden in der sich anschließenden Tabelle 4 beispielhaft gegenübergestellt. einige 13 C-Harnstoff-Atemtestprotokolle einander Studienpopulation und Methoden 24 Tabelle 4: Übersicht über verschiedene Protokolle zur Durchführung des 13 C-Harnstoff-Atemtests bei Kindern Herold und Becker 2002 Kawakami et al. 2002 >4 Stunde über Nacht >4 Stunde >1 Stunde über Nacht 75 mg 50 mg 75 mg/ 45 mg 75 mg 75 mg ½ Süßspeise 100 Milliliter (ml) Orangensaft 200 ml Orangenoder Apfelsaft 2 Gramm (g) Zitronensäure in Wasser 100 ml Orangensaft 2. Probe nach 30 min 30 min 30 min 15 min 30 min NDIRS / IRMS IRMS NDIRS IRMS NDIRS NDIRS Grenzwert DOB 5,3‰ 4‰ 4‰ 2,4‰ 5‰ Sensitivität 95% 97% 96% 98% 96 – 99%* Spezifität 97% 93% 97% 96% 96 – 99%* Nüchternzeit 13 C-Harnstoff Testmahlzeit Mégraud 2005 Elitsur et Richter et al. 2009 al. 2001 LISS (*: Wetzel und Fischer 2001) Vergleicht man demnach einige gängige, aktuelle Studienprotokolle, zeigen sich diverse Unterschiede. Trotzdem bleibt die Sensitivität und die Spezifität des Tests bei allen Varianten unverändert hoch; so auch bei dem Testprotokoll, das dieser Studie zugrunde liegt (LISS). Die entsprechende Herangehensweise wird in den sich anschließenden Kapiteln noch näher analysiert. Die Bedeutung bzw. die Auswirkung verschiedener Änderungen in den Testprotokollen auf das Ergebnis des 13 C-Harnstoff-Atemtests soll nun unter Berücksichtigung der wesentlichsten Einflussfaktoren kurz diskutiert werden. Studienpopulation und Methoden 25 Nüchternheit vor Testbeginn Noch vor der Durchführung des eigentlichen Tests ist bei den Probanden eine gewisse Nüchternzeit einzuhalten. Obwohl Moayyedi et al. 1997 bei 222 Erwachsenen keine Unterschiede zwischen den Tests unter nüchternen und nicht nüchternen Bedingungen zeigen konnte, beschreibt Epple et al. 1997 eine steigende Anzahl sowohl falsch-positiver als auch falsch-negativer UBT-Ergebnisse, wenn keine Nüchternheit bei den Studienteilnehmern besteht. Letzteres wird darauf zurückgeführt, dass einige Lebensmittel 13 C-Harnstoff enthalten könnten, wie es bei bestimmten Pflanzen der Fall ist. Andere Untersuchungen an Kindern deuten darauf hin, dass Nahrungsbestandteile im Magen die Wechselwirkung zwischen dem Enzym Urease und ihrem Substrat beeinflussen könnten. Daher wird auch bei Kindern vor dem Test eine Zeit der Nüchternheit von mindestens zwei Stunden gefordert (Rowland et al. 1997). Menge des applizierten 13C-Harnstoffs In der Mehrzahl der Fälle werden für die Durchführung des UBT bei Kindern 75 mg 13 C-Harnstoff verwendet (Kindermann et al. 2000, Herold und Becker 2002, Yang und Seo 2005). Bei jüngeren Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren scheinen bereits 45 mg der markierten Testsubstanz auszureichen (Mégraud 2005). Harnstoffgabe in Kombination mit einer Testmahlzeit In vielen aktuellen Testprotokollen erfolgt die Gabe des Kombination mit einer zitronensäurehaltigen 13 C-Harnstoffs in Testsubstanz, welche die Magenentleerung verzögern soll (Kalach et al. 1998). Demnach führen die 13 C-Harnstoff-Atemtests, die mit Zitronensäure durchgeführt werden zu höheren Werten als die Tests, die ohne die Gabe von Zitronensäure erfolgen (Gisbert et al. 2000). Besonders bei Kindern stellen saure Getränke wie Apfel- oder Studienpopulation und Methoden 26 Orangensaft eine sinnvolle und von den jungen Probanden besser akzeptierte Alternative dar (Koletzko 2005). Zeitabstand zur Gewinnung der 2. Atemprobe In den meisten Fällen findet die Gewinnung der zweiten Atemprobe 20 bis 30 Minuten nach der ersten Probe und damit nach der Aufnahme der Testsubstanz statt (Gisbert und Pajares 2004). Rowland et al. 1997 konnten zeigen, dass der UBT nach 15 Minuten bei Kindern weniger spezifisch ist als nach 30 Minuten, was wahrscheinlich auf eine Beeinflussung des Tests durch im Mundraum vorkommende Helicobacter pylori zurückzuführen ist. Bestimmung des 12CO2 / 13CO2 - Verhältnisses Die erste Methode, die zur Bestimmung des 12 CO2 / 13 CO2 - Verhältnisses herangezogen wurde, war die IRMS (Parente und Bianchi Porro 2001). Dieses ursprüngliche Messverfahren galt jedoch als sehr kostenintensiv und kompliziert und erforderte sperrige Geräte. Daher wurde das wesentlich kompaktere, günstigere und einfacher zu bedienende NDIR-Spektrometer für die Auswertung von 13C-Harnstoff-Atemtests entwickelt, welches ebenso sensitiv ist wie das Massenspektrometer (Haisch et al. 1994). Die vergleichbar hohe Exaktheit Laser-gestützer Verfahren, die sich in diversen Studien andeutete, konnte im Rahmen der Untersuchungen von Day et al. 2003 an Kindern und Adoleszenten nicht bestätigt werden. DOB-Grenzwert Die Beantwortung der Frage nach dem geeignetsten Grenzwert zur Unterscheidung zwischen H. pylori-Positiven und -Negativen gestaltet sich sehr schwierig. Dies ist damit zu begründen, dass der DOB-Wert von vielen verschiedenen Faktoren abhängig ist, wie zum Beispiel der verwendeten Testmahlzeit oder der Menge des applizierten 13 C-Harnstoffs (Gisbert und Pajares 2004). Sowohl positive als auch negative UBT-Ergebnisse liegen Studienpopulation und Methoden 27 jedoch meist außerhalb des DOB-Bereichs von 1,8‰ bis 5‰. Daher führen Änderungen des DOB-Grenzwertes, die innerhalb dieser Grenzen liegen, voraussichtlich nur zu kleinen Veränderungen, die keine Auswirkungen auf die klinische Relevanz des Tests haben (Graham et al. 2004). Die genaue Durchführung des im Rahmen der LISS-Studie angewandten 13 C-Harnstoff-Atemtests einschließlich des verwendeten DOB-Wertes wird in den sich anschließenden Kapiteln 2.4.3 Gewinnung der Atemproben, 2.4.4 Messgröße (12CO2 zu 13CO2) und 2.4.5 Geräte und Materialien analysiert. 2.4.3 Gewinnung der Atemproben Bereits im Vorfeld wurden die Eltern aufgefordert, ihre Kinder nüchtern, d.h. ohne Einnahme eines Frühstücks, zur Einschulungsuntersuchung bzw. in die Schule zu schicken. Hier wurden die Kinder zunächst registriert. Nur die Kinder, von denen eine unterzeichnete Einverständniserklärung der Eltern vorlag, konnten am Atemtest teilnehmen. Um den individuellen 13 C-Basiswert der Exspirationsluft der Teilnehmer bestimmen zu können, wurden sie zunächst aufgefordert, eine erste Probe durch Ausatmen in den dafür vorgesehenen Beutel zu liefern. Unmittelbar danach wurden die Kinder gebeten, ein Glas mit 100 ml Orangensaft, welchem 75 mg 13C-Harnstoff beigemischt war, zu trinken. Nach 30 Minuten fand die Gewinnung der zweiten Atemgasprobe statt (Krumbiegel et al. 2000). In der Zwischenzeit wurde darauf geachtet, dass sich die Kinder nur wenig körperlich bewegten, um eine schwankende endogene 12 C-Kohlendioxid-Produktion zu vermeiden (Richter et al. 2001). 2.4.4 Messgröße (12CO2 zu 13CO2) Aus den so erhaltenen Atemgasproben erfolgte die Bestimmung des Verhältnisses von 12 C- zu 13 C-Kohlendioxid mit Hilfe der nicht-dispersiven Infrarotspektrometrie (Bauer et al. 2011). Bei diesem Verfahren erzeugt eine Lichtquelle Strahlung mit einem breiten Spektrum. Es wird ein spezieller Detektor verwendet, welcher für die Wellenlängen sensitiv ist, mit der die Studienpopulation und Methoden 28 untersuchten Moleküle schwingen. Dazu ist der Detektor mit dem Gas gefüllt, das untersucht werden soll. Entscheidend für die Anwendbarkeit der NDIRS zur Auswertung von 13C-Harnstoff-Atemtests ist der Umstand, dass 12CO2 und 13CO2 getrennte Absorptionsspektren aufweisen (Haisch et al. 1994). Laut den Untersuchungen von Kawakami et al. 2002 an 75 Patienten im Alter von 6 Monaten bis 18 Jahren ist die Ausführung des 13 C-Harnstoff-Atemtests mittels NDIRS auch bei Kindern und Heranwachsenden verlässlich. Das so ermittelte Verhältnis von 12CO2 zu 13CO2 drückt angegeben als „Delta over baseline“ das Ergebnis des 13 C-Harnstoff-Atemtests aus (Koletzko 2005). Um den DOB-Wert zu erhalten, wird zunächst das 12CO2 / 13CO2 - Verhältnis der jeweiligen Probe als Delta per mil (δ [‰])-Wert dargestellt (Herold und Becker 2002). Anschließend wird für jeden Wert nach 30 Minuten (δ t=30min) dessen Anstieg gegenüber dem Ausgangswert (δt0) als „Delta over baseline“ berechnet (Yang und Seo 2005): DOB[‰]=δ t=30min – δ t0 Die Kinder wurden als mit Helicobacter pylori infiziert eingestuft, wenn der ermittelte DOB-Wert größer als 5‰ ausfiel (Richter et al. 2001, Rehmann et al. 2005). 2.4.5 Geräte und Materialien Die Daten der beiden wesentlichsten Geräte bzw. Materialien zur Durchführung des 13C-Harnstoff-Atemtests wurden Richter et al. 2001 entnommen: • Der Harnstoff mit einem 13 C-Isotopenanteil von 99,3%, einer chemischen Reinheit von 99,8% und der Herstellungsnummer: MIT-9912-0116-S2 stammt von der Firma Chemotrade Chemiehandelsgesellschaft GmbH aus Leipzig. • Die Auswertung der Atemgasproben erfolgte mit dem 13/12 C-Atemtestgerät FANci2 der Firma Fischer ANalysen Instrumente GmbH aus Leipzig. Studienpopulation und Methoden 29 2.5 Anthropometrische Messungen Die Mitarbeiter des öffentlichen Gesundheitsdienstes erfassten 1998 die Körpergröße und das Gewicht der Kinder im Rahmen der Einschulungsuntersuchung. Dabei wurden mobile Routine-Messgeräte zur Bestimmung der Größe im Stehen und des Körpergewichts verwendet (Richter et al. 2001). Für die Analyse der Achtklässler des Jahres 2006 wurden die entsprechenden anthropometrischen Maße aus dem Fragebogen, der auszugsweise in der Anlage auf der Seite 98 abgebildet ist, entnommen. Aus diesen Daten konnte der Body-Mass-Index berechnet werden. Dazu wurde der Quotient aus dem Körpergewicht in Kilogramm (kg) und der Körpergröße in Meter (m) zum Quadrat gebildet. BMI= Gewicht (kg) Größe(m)2 Entsprechend den Empfehlungen der European Childhood Obesity Group (ECOG) wurde der so ermittelte BMI herangezogen, um anhand bestimmter alters- und geschlechtsabhängiger Perzentilen Aussagen über den Gewichtsstatus der Kinder treffen zu können (Zwiauer und Wabitsch 1997). Als geeignete BMI-Perzentilenreferenztabelle wurde die von Kromeyer-Hauschild et al. 2001 publizierte Liste herangezogen, welche sich auf die Daten aus 17 Untersuchungen stützt. Diese Erhebungen wurden in verschiedenen Regionen Deutschlands durchgeführt und umfassen Größen- und Gewichtsangaben von insgesamt 17147 Jungen und 17275 Mädchen verschiedenen Alters. Mit Hilfe der Referenzwerte dieser Normtabellen wurden die Studienteilnehmer unter Berücksichtigung ihrer persönlichen BMI-Werte in verschiedene Gewichtsklassen eingeteilt – je nachdem ob sie stark untergewichtig, untergewichtig, normalgewichtig, übergewichtig oder adipös waren. Als Grenzwerte wurden die 90. Perzentile für Übergewicht und die 97. Perzentile für Adipositas entsprechend den Leitlinien der AGA 2011 (Arbeitsgemeinschaft für Studienpopulation und Methoden 30 Adipositas im Kindes- und Jugendalter) herangezogen. In Analogie dazu fand die 10. Perzentile zur Definition von Untergewicht Verwendung und die 3. Perzentile dementsprechend für starkes Untergewicht. Die Einteilung der Studienpopulation in die jeweiligen Gewichtsklassen geschah sowohl geschlechts- als auch altersspezifisch (in halbjährlichen Abständen) und wird im Folgenden verdeutlicht: • starkes Untergewicht: BMI < 3. Perzentile • Untergewicht: BMI ≥ 3. Perzentile und < 10. Perzentile • Normalgewicht: BMI ≥ 10. Perzentile und ≤ 90. Perzentile • Übergewicht: BMI > 90. Perzentile und ≤ 97. Perzentile • Adipositas: BMI > 97. Perzentile Anhand der voranstehenden Einteilung wird ersichtlich, dass stark Untergewichtige und Untergewichtige ebenso wie Übergewichtige und Adipöse getrennt voneinander betrachtet werden. Jedes Kind kann also eindeutig einer der fünf Gewichtsklassen zugeordnet werden. Zusätzlich zu den weit verbreiteten bisher genannten BMI-Perzentilen wurde die 25. Perzentile untersucht. Die Einteilung von Studienpopulationen bezüglich Größe und Gewicht anhand dieser Grenzmarke zur Untersuchung des Einflusses einer H. pylori-Besiedlung fand sich in diversen Publikationen (Leandro Liberato et al. 2005, Fialho et al. 2007). So bietet sich die Möglichkeit der Herausbildung einer Gruppe „Kinder von geringem BMI“ von ausreichendem Stichprobenumfang, welche auch nach Unterteilung in H. pyloriPositive und -Negative genügend Fallzahlen enthält, um einer sinnvollen epidemiologischen Auswertung unterzogen werden zu können. 2.6 Datenschutz Bei der Durchführung und Bearbeitung der Studie gilt es, die Wahrung des Datenschutzes stets zu gewährleisten. Dazu wurde an jedes teilnehmende Kind Studienpopulation und Methoden 31 eine verschlüsselte Identifikationsnummer vergeben. Diese mehrstellige Zahl erscheint sowohl auf den Atemgasproben als auch auf dem ausgefüllten Fragebogen anstatt des Namen oder anderer Informationen, die zu einer eindeutigen Identifikation führen könnten. Um ein teilnehmendes Kind im Nachhinein wiedererkennen zu können, wie es zur Elternaufklärung bei positivem Ergebnis des Atemtests erforderlich wäre, ist die Einverständniserklärung der Eltern hinzuzuziehen. Diese werden streng getrennt von den Fragebogen und dem Ergebnis des Atemtests aufbewahrt und enthalten den vollständigen Namen und das Geburtsdatum des Kindes zusammen mit dessen Identifikationsnummer. Im Anschluss könnte die Adresse des entsprechenden Kindes ausfindig gemacht werden, um dessen Eltern schriftlich über das Testergebnis zu informieren und einen Beratungstermin in der Kinderklinik anbieten zu können (Krumbiegel et al. 2000). 2.7 Statistische Methoden Die Antworten aus den epidemiologischen Fragebogen und die Untersuchungsergebnisse wurden mittels STATISTIKA V.7 ausgewertet. Dieses Software-Statistik-Paket ermöglicht eine umfassende deskriptive und analytische Auswertung sowie eine graphische Präsentation für medizinische Zwecke. Für die Untersuchung der Informationen wurden deskriptive Größen ermittelt, die für unterschiedliche Gruppen unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests nach Pearson auf statistische Signifikanz getestet wurden. Im Anschluss an die deskriptive erfolgte die analytische Auswertung mit Hilfe der logistischen Regression. Damit können Aussagen über mögliche störgrößenkorrigierte Odds Ratios getroffen werden. Als statistisch signifikant werden Ergebnisse mit einem p-Wert (p) < 0,05 angesehen. Liegt der p-Wert im Bereich ≥ 0,05 und < 0,1, wird das Ergebnis als „trendhaft“ signifikant gewertet. Ergebnisse 32 3 Ergebnisse Basierend auf den in 2.2 Studienpopulation, 2.3 Fragebogen, 2.4 13C-HarnstoffAtemtest und 2.5 Anthropometrische Messungen beschriebenen Sachverhalten erfolgte die Auswertung. Zunächst wird die Studienpopulation allgemein charakterisiert. Anschließend wird auf die Verteilung der Zielgrößen und Einflussfaktoren eingegangen, um schließlich unter Berücksichtigung dieser die Auswirkungen einer H. pyloriBesiedlung auf die Gewichtsentwicklung Leipziger Kinder zu analysieren. 3.1 Deskriptive Auswertung – Zielgrößen Zu Beginn wird die Verteilung diverser Merkmale innerhalb der gesamten Studienpopulation untersucht. Anschließend sollen Differenzen der Zielgrößen „BMI“, „Körpergewicht“ und „Körpergröße“ zwischen mit H. pylori Infizierten und nicht Infizierten aufgezeigt werden. 3.1.1 Studienpopulation Die folgende Tabelle 5 zeigt die Häufigkeiten ausgewählter Eigenschaften der gesamten Studienpopulation sowohl in Anzahl (n) der betroffenen Teilnehmer als auch in Prozentangaben (%). Für nicht 0/1-kodierte Merkmale ist neben dem Mittelwert auch der Bereich vom Minimum bis zum Maximum (Min – Max) angegeben. Die einzelnen Merkmale werden später im Kapitel 3.2 Deskriptive Auswertung – Einflussgrößen charakterisiert. Ergebnisse 33 Tabelle 5: Studienpopulation LISS I und LISS III, deskriptiv LISS I – 1998 n = 1349 Mittelwert LISS III – 2006 n = 1161 Min - Max Mittelwert Min - Max 6,0 5,1 – 7,5 14,6 13,1 – 17,1 15,8 8,5 – 28,7 20,5 11,8 – 34,5 Größe (cm) 118,0 98,0 – 136,0 167,6 110,0 – 195,0 Gewicht (kg) 22,1 11,7 – 45,0 57,9 23,0 – 113,5 n % n % 679 670 50,3 49,7 610 551 52,5 47,5 H. pylori-positiv 71 5,3 55 4,7 starkes Untergewicht 37 2,7 21 1,8 Untergewicht 65 4,8 55 4,7 1091 80,9 936 80,6 Übergewicht 99 7,3 107 9,2 Adipositas 57 4,2 42 3,6 BMI < 25. Perzentile 291 21,6 224 19,3 öfters Bauchschmerzen 201 14,9 93 8,0 allein erziehend 258 19,1 341 29,4 Bildung 284 884 181 21,1 65,5 13,4 479 412 270 41,3 35,5 23,2 165 12,2 168 14,5 244 1024 81 18,1 75,9 6,0 354 721 86 30,5 62,1 7,4 Alter (Jahre) BMI Geschlecht Mädchen Jungen Normalgewicht 1 höchste 2 mittlere 3 niedrigste Arbeitslosigkeit sozialer Status 1 höchster 2 mittlerer 3 niedrigster (cm: Zentimeter) Die Tabelle 5 verdeutlicht nicht nur die einzelnen Charakteristika der Studienpopulationen, sondern ermöglicht zudem die Beurteilung der Veränderung des Auftretens diverser Merkmale im Jahr 2006 gegenüber 1998. Im Folgenden wird nur auf die hier einbezogene Zahl der Studienteilnehmer eingegangen. Demnach waren im Jahr 1998 71 von 1349 Schulanfängern H. pylori-positiv. Bei der Erhebung im Jahr 2006 wurden 55 der 1161 Ergebnisse 34 untersuchten Kinder positiv getestet. Somit lagen die Prävalenzen für eine H. pylori-Besiedlung 1998 bei 5,3% und 2006 bei 4,7%. Zwischen diesen beiden Häufigkeiten konnte kein signifikanter Unterschied festgestellt werden (p=0,49). Bei den Erhebungen im Rahmen von LISS I wiesen die untersuchten Kinder einen BMI-Durchschnittswert von 15,8 auf, bei einem mittleren Alter von 6,0 Jahren. Dieser BMI liegt deutlich über dem Referenz-Median von KromeyerHauschild et al. 2001, der für Mädchen und Jungen im Alter von 6,0 Jahren einen BMI-Mittelwert von 15,4 ermittelte. Auch der Mittelwert des BMI der durchschnittlich 14,6 Jahre alten Kinder, die 2006 untersucht wurden, liegt mit 20,5 deutlich über dem der Referenzpopulation, in der für 14,5-jährige Mädchen ein BMI-Median von 20,0 und für gleichaltrige Jungen ein Wert von 19,6 angenommen wird. Dieser Trend hin zu höheren BMI-Werten kann auch anhand der Untersuchung der Eigenschaften starkes Untergewicht und Adipositas verdeutlicht werden. Wie im Kapitel 2.5 Anthropometrische Messungen bereits erläutert wurde, erfolgt die Zuordnung der Studienteilnehmer zu ihren entsprechenden Gewichtsgruppen anhand charakteristischer BMI-Perzentilen (P3 für starkes Untergewicht und P97 für Adipositas). Betrachtet man jedoch die prozentualen Anteile sowohl der Schulanfänger als auch der Achtklässler in den entsprechenden Gewichtsklassen, so fällt auf, dass die Häufigkeit für das Auftreten von starkem Untergewicht weniger als 3% (2,7% für LISS I und 1,8% für LISS III) beträgt und damit unterhalb der 3. Perzentile für diese Studienpopulation liegt. Entgegengesetzt verhält es sich in den höheren BMI-Bereichen. Hier liegt die Prävalenz für Adipositas bei über 3% (4,2% für LISS I und 3,6% für LISS III) und damit unter der entsprechenden 97. Perzentile für diese Studienpopulationen. Die Verteilung der Studienteilnehmer auf die verschiedenen Gewichtsklassen weist in den zwei Erhebungsjahren 1998 und 2006 keine signifikanten Unterschiede auf. Ergebnisse 35 Die Geschlechterverteilung ist sowohl bei LISS I mit 50,3% Mädchen und 49,7% Jungen als auch bei LISS III mit 52,5% Mädchen und 47,5% Jungen ausgeglichen. Der Anteil weiblicher Teilnehmer überwiegt jedoch etwas. Der Unterschied zwischen dem Anteil der Kinder, die 1998 öfter über Bauchschmerzen klagten im Vergleich zu 2006 ist signifikant. So tritt dieses Symptom unabhängig von einer etwaigen Besiedlung mit H. pylori bei Schulanfängern mit 14,9% fast doppelt so häufig auf wie bei den Schülern der achten Klasse mit 8,0%. Stellt man die Ergebnisse bezüglich sozioökonomischer Faktoren, welche später im Kapitel 3.2.3 Soziale Einflussfaktoren noch näher erläutert werden, aus dem ersten Erhebungsjahr denen aus 2006 gegenüber, so zeigen sich einige deutliche Veränderungen. Zum einen kam es zu einer signifikanten Zunahme der Elternteile, die allein erziehend sind (19,1% für LISS I und 29,4% für LISS III, p<0,0001). Zum anderen stieg auch die Anzahl der Familien, die von Arbeitslosigkeit betroffen sind von 12,2% im Jahr 1998 auf 14,5% im Jahr 2006 (p=0,09). Auch die Veränderung im Bildungsgrad der Familien zeigt sich beim Vergleich der Daten von LISS I und LISS III sehr deutlich. So lässt sich zum einen eine signifikante Zunahme der Gruppen sowohl mit dem höchsten als auch mit dem niedrigsten Bildungsstand erkennen. Damit zusammenhängend sinkt zum anderen aber auch signifikant der Anteil der Familien, die einen mittleren Bildungsgrad aufweisen. Es kommt somit im Bereich der Bildung zu einem Auseinanderweichen der Gruppen, deren Eltern am höchsten und am niedrigsten ausgebildet sind. Dies geschieht zu Lasten der mittleren Bildungsschicht. Die Veränderungen in den Bereichen allein erziehendes Elternteil, Bildung und Arbeitslosigkeit lassen sich auch in der aus diesen Faktoren gebildeten Variablen des „sozialen Status“ erkennen. Es kommt zu einer signifikanten Zunahme der Familien, die dem höchsten sozialen Status angehören von 18,1% im Jahr 1998 auf 30,5% im Jahr 2006 (p<0,0001). In entgegengesetzter Weise verringert sich die Häufigkeit des mittleren sozialen Status signifikant von Ergebnisse 36 75,9% bei der ersten Erhebung auf nur noch 62,1% bei der zweiten Datenerhebung (p<0,0001). Der Anteil derjenigen, die dem niedrigsten sozialen Status angehören, verändert sich nur gering, mit einer leichten Tendenz zu höheren Werten (6,0% in LISS I und 7,4% in LISS III). 3.1.2 Zusammenhang zwischen einer H. pylori-Besiedlung und anthropometrischen Maßen Die sich anschließenden Ergebnisse beziehen sich dabei, wenn nicht anders beschrieben, sowohl auf alle Schulanfänger als auch Schüler der achten Klasse, die endgültig in die Studie zur Beantwortung der Fragestellung dieser Dissertation eingeschlossen wurden (LISS I – 1998: n=1349, LISS III – 2006: n=1161). 3.1.2.1 BMI Die Vorgehensweise zur Ermittlung des BMI der teilnehmenden Kinder wurde bereits im Kapitel 2.5 Anthropometrische Messungen analysiert. Die Abbildung 1 stellt die BMI-Mittelwerte in Abhängigkeit vom H. pyloriStatus der Kinder (H. pylori-positiv [Hp-pos.] oder H. pylori-negativ [Hp-neg.]) in den beiden Erhebungsjahren dar. p=0,49 25 20 15 p=0,11 21,2 15,6 20,5 15,8 Hp-pos. Hp-neg. 10 5 0 BMI 1998 BMI 2006 Abbildung 1: BMI in Abhängigkeit vom H. pylori-Status Anhand der Abbildung 1 wird ersichtlich, dass die BMI-Mittelwerte der H. pylori-positiven Studienteilnehmer im Jahr 1998 um 0,2 geringer ausfielen Ergebnisse 37 als bei den entsprechenden Schulanfängern ohne eine Infektion mit H. pylori. In entgegengesetzter Weise tendieren die H. pylori-positiven Achtklässler der Erhebung von 2006 eher zu einem höheren durchschnittlichen BMI als die H. pylori-Negativen. Diese Unterschiede erwiesen sich jedoch nicht als signifikant. Da die Entwicklung des Body-Mass-Index bei Kindern und Adoleszenten sowohl in Abhängigkeit vom Alter als auch vom Geschlecht variiert, wurden im Anschluss an die Analyse der BMI-Verteilung innerhalb der gesamten Studienpopulation bezüglich Alter und Geschlecht einheitliche Gruppen gebildet (z.B. 5. Lebensjahr Mädchen, 5. Lebensjahr Jungen, 6. Lebensjahr Mädchen usw.). Auch in diesen Subpopulationen erbrachte die Prüfung auf mögliche Unterschiede im BMI in Abhängigkeit vom H. pylori-Status keine signifikanten Ergebnisse. 3.1.2.2 Körpergewicht Die Zuordnung der Schulanfänger und Achtklässler zu den verschiedenen Gewichtsklassen erfolgt anhand ihrer BMI-Werte und wurde im Kapitel 2.5 Anthropometrische Messungen genauer erörtert. Die fünf verschiedenen Gewichtsklassen „starkes Untergewicht“, „Untergewicht“, „Normalgewicht“, „Übergewicht“ und „Adipositas“ wurden hinsichtlich ihrer Prävalenzen für das Auftreten der Infektion mit Helicobacter pylori geprüft. Zur besseren Übersicht sind die Ergebnisse dieser Analyse in der Abbildung 2 für das Jahr 1998 und in der Abbildung 3 für die Daten von 2006 graphisch dargestellt. Ergebnisse 1998 38 Adipositas (n=57) Normalgewicht (n=1091) starkes Untergewicht (n=37) Übergewicht (n=99) Untergewicht (n=65) 10,8% p=0,41 6,2% p=0,12 p=0,75 5,1% p=0,16 p=1,00 5,1% p=0,06 p=0,66 3,5% 0% 2% 4% 6% 8% 10% 12% Abbildung 2: H. pylori-Prävalenzen in den verschiedenen Gewichtsklassen, 1998 Aus der Übersicht über die H. pylori-Häufigkeiten in den verschiedenen Gewichtsklassen im Jahr 1998 (Abbildung 2) geht hervor, dass die Prävalenz in der niedrigsten Gewichtsklasse mit 10,8% am höchsten ist und dann stetig abfällt bis zu einer H. pylori-Prävalenz von 3,5% bei adipösen Kindern. Diese inverse Beziehung – je niedriger die Gewichtsklasse, desto höher die H. pyloriPrävalenz – ist weder beim Vergleich benachbarter Gewichtsklassen, noch beim Vergleich der Gruppen, deren Gewicht am weitesten entfernt voneinander liegt, statistisch signifikant. Bei der Untersuchung des Zusammenhangs zwischen der H. pylori-Prävalenz Normalgewichtiger von 5,1% mit der der Adipösen von 3,5% weist der entsprechende p-Wert von 0,06 zumindest auf einen statistischen Trend hin. Ergebnisse 2006 39 Adipositas (n=42) Normalgewicht (n=936) starkes Untergewicht (n=21) Übergewicht (n=107) Untergewicht (n=55) 0,0% p=0,54 1,8% p=0,31 p=0,35 4,7% p=0,22 p=0,51 6,5% p=0,54 p=0,98 7,1% 0% 1% 2% 3% 4% 5% 6% 7% 8% Abbildung 3: H. pylori-Prävalenzen in den verschiedenen Gewichtsklassen, 2006 Die Beziehung zwischen dem Körpergewicht und der Häufigkeit einer Infektion mit H. pylori verläuft bei den Daten der Achtklässler aus 2006 entgegengesetzt zu der aus 1998. Die H. pylori-Prävalenz ist bei den Kindern aus LISS III unter den Adipösen mit 7,1% am höchsten und fällt bis aus 1,8% bei den Untergewichtigen bzw. 0% bei den stark Untergewichtigen. Auch wenn diese Prävalenzabnahme mit sinkender Gewichtsklasse kontinuierlich ist, lässt sich keine statistische Signifikanz aufzeigen. Um die Fragestellung dieser Dissertation weiter untersuchen zu können, wurde eine zusätzliche Einteilung des BMI in zwei weitere Klassen vorgenommen. Die Zuordnung erfolgte je nachdem, ob der Studienteilnehmer mit seinem BMI oberoder unterhalb der zu erwartenden geschlechts- und altersspezifischen Perzentile lag. Daraus entstanden die zwei Gewichtsgruppen < 25. Perzentile (1998: n=291, 2006: n=224) und ≥ 25. Perzentile (1998: n=1058, 2006: n=937), die im Anschluss bezüglich ihrer Prävalenzen für das Auftreten einer Infektion Ergebnisse 40 mit H. pylori untersucht wurden. Die entsprechenden Ergebnisse sind in der Abbildung 4 graphisch dargestellt. < 25. Perzentile 25. - 100. Perzentile 5,2% 1998 p=0,84 5,5% 5,3% 2006 p=0,049 2,2% 0% 1% 2% 3% 4% 5% 6% Abbildung 4: H. pylori-Prävalenzen in Abhängigkeit von der Gewichtsklasse < oder ≥ 25. Perzentile Die Abbildung 4 zeigt, dass bei der Auswertung der Daten aus dem Jahr 2006 festzustellen ist, dass in der Gruppe der Kinder, deren BMI unter der 25. Perzentile liegt und die damit eher leichter sind, die H. pylori-Prävalenz mit 2,2% signifikant (p<0,05) niedriger ist als die der Kinder, deren BMI nicht unter der 25. Perzentile liegt. 3.1.2.3 Körpergröße Die Größenangaben der Kinder (in cm) konnten für das Jahr 1998 aus dem Untersuchungsbogen und für das Jahr 2006 aus dem Fragebogen entnommen werden. Die Ermittlung der durchschnittlichen Körperhöhe der Studienteilnehmer in Abhängigkeit von ihrem jeweiligen H. pylori-Status lieferte das in der folgenden Abbildung 5 dargestellte Ergebnis. Ergebnisse 41 p=0,05 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 p=0,44 166,7 116,8 167,6 118,7 Hp-pos. Hp-neg. Größe 1998 Größe 2006 Abbildung 5: Größe in Abhängigkeit vom H. pylori-Status Aus dem Größenvergleich H. pylori-positiver und -negativer Studienteilnehmer wird ersichtlich, dass in beiden Erhebungsjahren der Mittelwert der Körpergröße der Kinder, bei denen keine Besiedlung mit H. pylori festgestellt wurde, über dem der mit dem Bakterium Infizierten liegt. Im Jahr 1998 deutet diese Beziehung statistisch gesehen auf einen Trend hin (p=0,05). Die Beobachtung, dass mit H. pylori infizierte Leipziger Schulanfänger kleiner zu sein scheinen als nicht Infizierte, wird noch deutlicher, wenn die Untersuchung in bezüglich Alter und Geschlecht einheitlichen Gruppen durchgeführt wird. Am stärksten zeigt sich dieser Zusammenhang bei der Auswertung der Daten der Mädchen im 6. Lebensjahr (Lj.) (Alter ≥ 6 Jahre und < 7 Jahre) und der Jungen im 5. Lebensjahr (Alter ≥ 5 Jahre und < 6 Jahre) aus der LISS-Studie im Jahr 1998. Die entsprechenden Ergebnisse sind in den Abbildungen 6 und 7 graphisch dargestellt. Ergebnisse Innerhalb 42 der Studienpopulation Hp-pos. Hp-neg. wurde demnach im Jahr 1998 eine Gruppe aus 6-jährigen 342 weiblichen, Schulanfängerinnen 140 gebildet. In dieser bezüglich Alter 120 und 100 Geschlecht Subpopulation homogenen zeigt H. pylori-Infizierte mittleren sich, mit Größe von 40 116,5 cm sind. Unterschied von Körperhöhe ist fast 119,4 60 einer 20 0 Mädchen 6. Lj. (n=342) Infizierte, welche im Durchschnitt groß 116,5 80 dass signifikant kleiner sind als nicht 119,4 cm p=0,01 Dieser Abbildung 6: Größe der Mädchen im 3 cm 6. Lj. in Abhängigkeit vom H. pylori- statistisch Status signifikant (p=0,01). Von diesen 342 Mädchen hatten 24 ein positives Ergebnis des 13 C-Harnstoff-Atemtests. Die sich daraus ergebende Prävalenz für die Besiedlung mit Helicobacter pylori von 7% liegt über der für die gesamte Studienpopulation. Auch bei den Hp-pos. Hp-neg. Schulanfängern des Jahres 1998 kann eine signifikant niedrigere Körpergröße bei H. pylori-positiven gegenüber p=0,03 männlichen -negativen Kindern nachgewiesen werden (Abbildung 7). Am deutlichsten zeigt sich dieser Zusammenhang bei den 140 120 114,2 116,9 100 80 60 40 20 0 Jungen 5. Lj. (n=339) Jungen innerhalb der Altersgruppe „5. Lebensjahr“. Die Subpopulation Abbildung 7: Größe der Jungen im umfasst insgesamt 339 Kinder, von 5. Lj. in Abhängigkeit vom H. pylori- denen Status 18 H. pylori-positiv sind Ergebnisse 43 (Prävalenz: 5,3%). Die Körperhöhe der H. pylori-positiven männlichen Fünfjährigen beträgt im Mittel 114,2 cm und die der H. pylori-Negativen 116,9 cm (p=0,03). Dieser hier beschriebene signifikante Zusammenhang zwischen einer Besiedlung mit Helicobacter pylori und einer verminderten Körperhöhe sowohl bei weiblichen als auch männlichen Leipziger Schulanfängern von 1998 erreicht in keiner geschlechts- und altershomogenen Subpopulation der Achtklässler im Jahr 2006 statistische Signifikanz. 3.2 Deskriptive Auswertung – Einflussgrößen Nun wird der Einfluss der Faktoren „Alter“, „Geschlecht“, „allein erziehend“, „Bildung“, „Arbeitslosigkeit“, „sozialer Status“ und „öfters Bauchschmerzen“ auf die Häufigkeit des Auftretens einer Infektion mit Helicobacter pylori unter den Leipziger Kindern untersucht und dargelegt. Außerdem wird die Studienpopulation anhand dieser Merkmale in Gruppen eingeteilt, welche anschließend getrennt hinsichtlich BMI, Größe und Gewicht in Abhängigkeit vom H. pylori-Status analysiert werden. Von diesen Ergebnissen werden im Rahmen dieser Dissertation nur relevante Zusammenhänge erörtert, d.h. solche mit statistischer Signifikanz oder mit einem Hinweis auf das Vorliegen eines statistischen Trends. Die Anzahl der Studienteilnehmer in den jeweiligen Gruppen bzw. auf die ein entsprechendes Merkmal zutrifft, können der deskriptiven Untersuchung der Studienpopulation in Tabelle 5 entnommen werden. 3.2.1 Alter Das Alter der Schulanfänger, die im Rahmen von LISS I untersucht wurden, liegt zwischen 5,1 und 7,5 Jahre. Helicobacter pylori-positive Schulanfänger sind im Mittel 6,1 Jahre alt und nicht mit dem Mikroorganismus Infizierte 6,0 Jahre (p=0,02). Ergebnisse 44 Die Achtklässler aus dem dritten Durchgang der LISS-Studie (2006) sind zwischen 13,1 und 17,1 Jahre alt. Die H. pylori-positiven Schüler sind im Durchschnitt 14,8 Jahre alt und die H. pylori-Negativen 14,5 Jahre (p<0,001). Das Alter der Kinder ist sehr entscheidend im Hinblick auf die Beurteilung der anthropometrischen Maße. So verändert sich der BMI während der Kindheit in den unterschiedlichen Altersstufen ständig (Cole et al. 1995). Aufgrund dieses Umstandes wurde die Studienpopulation getrennt nach den verschiedenen Lebensjahren (1998: 5., 6. und 7. Lebensjahr; 2006: 13., 14., 15., 16. und 17. Lebensjahr) hinsichtlich des BMI untersucht. Dabei ergaben sich jedoch keine relevanten Unterschiede bezüglich der Höhe des BMI in Abhängigkeit vom Vorliegen einer Besiedlung mit H. pylori. 3.2.2 Geschlecht Die Daten von LISS I ergeben, dass 52,1% der H. pylori-Positiven Jungen sind. Bei LISS III sind 49,1% der mit H. pylori Kolonisierten männlich. Auch bei den in der Abbildung 8 dargestellten Helicobacter pylori-Prävalenzen der Mädchen und Jungen zeigt sich eine ausgeglichene Geschlechterverteilung. Jungen Mädchen 5,0% p=0,68 1998 5,5% 4,6% 2006 4,9% 0% 1% 2% 3% 4% 5% p=0,81 6% Abbildung 8: H. pylori-Prävalenzen in Abhängigkeit vom Geschlecht Ergebnisse 45 Das Geschlecht der Studienteilnehmer wirkt sich nicht signifikant auf die Häufigkeit einer Kolonisation mit H. pylori aus. Zwischen Mädchen und Jungen gibt es jedoch einige wesentliche Unterschiede in der Größen-, der Gewichtsund damit auch der BMI-Entwicklung (Hammer et al. 1991, Kromeyer-Hauschild et al. 2001 und Cole et al. 2007). Daher wurde es für notwendig erachtet, weibliche und männliche Schulanfänger bzw. Achtklässler getrennt hinsichtlich anthropometrischer Maße in Abhängigkeit vom Ergebnis des 13 C-Harnstoff- Atemtests zu untersuchen. Tabelle 6 enthält die entsprechenden Daten der Mädchen und Tabelle 7 die der Jungen. Tabelle 6: Anthropometrische Maße der Mädchen in Abhängigkeit vom H. pylori- Status Mädchen LISS I – 1998 n = 679 Hp-pos. n = 34 BMI LISS III – 2006 n = 610 Hp-neg. p-Wert n = 645 Hp-pos. n = 28 Hp-neg. n = 582 p-Wert 15,8 15,8 1,00 21,6 20,5 0,07 Größe (cm) 117,1 117,7 0,53 164,2 164,6 0,74 Gewicht (kg) 21,8 21,9 0,88 58,3 55,7 0,1 Tabelle 7: Anthropometrische Maße der Jungen in Abhängigkeit vom H. pyloriStatus Jungen LISS I – 1998 n = 670 Hp-pos. n = 37 BMI LISS III – 2006 n = 551 Hp-neg. p-Wert n = 633 Hp-pos. n = 27 Hp-neg. n = 524 p-Wert 15,5 15,8 0,34 20,8 20,5 0,63 Größe (cm) 116,5 118,5 0,03 169,3 171,0 0,34 Gewicht (kg) 21,1 22,3 0,06 59,8 60,2 0,87 Ergebnisse 46 Der BMI der weiblichen Schulanfänger beträgt sowohl bei H. pylori-Positiven als auch bei -Negativen 15,8. Bei den Schülerinnen der achten Klasse lässt sich bei der Gegenüberstellung der BMI-Mittelwerte ein Trend hin zu höheren BMIWerten unter den H. pylori-Positiven mit 21,6 verglichen mit 20,5 bei H. pyloriNegativen (p=0,07) erkennen. Bei den männlichen Schulanfängern zeigt sich eher eine entgegengesetzte Tendenz. Die signifikant kleineren mit H. pylori infizierten Jungen sind im Durchschnitt 1,2 kg leichter als nicht Infizierte (p=0,06). Auch der BMI H. pylori-positiver Jungen liegt im Mittel unter dem H. pylori-Negativer, dies jedoch ohne statistisch signifikant oder zumindest trendhaft zu sein (p=0,34). 3.2.3 Soziale Einflussfaktoren Bei der statistischen Analyse der Studienpopulation sollten auch wesentliche soziale Faktoren als mögliche Einflussgrößen (Confounder) berücksichtigt werden. In Übereinstimmung mit anderen Studien wurden dazu die Variablen „allein erziehend“, „Bildung“ und „Arbeitslosigkeit“ herangezogen. Diese sozialen Aspekte werden im Folgenden zunächst einzeln untersucht. Anschließend erfolgt in Anlehnung an die Dissertationsschrift von Hoffmann 2011 die Bildung einer zusammengefassten Variablen „sozialer Status“, die weitere Analysen bezüglich des Zusammenhangs zwischen H. pylori-Prävalenz, BMI und sozioökonomischer Schichtzugehörigkeit der Kinder zulässt. Allein erziehend Bei der Auswertung des Familienstands der Eltern der Studienteilnehmer lag das besondere Augenmerk darauf, ob ein Elternteil allein erziehend ist oder nicht. Im Jahr 1998 liegt der Anteil allein erziehender Haushalte mit 32,4% bei den H. pylori-positiven Teilnehmern signifikant über dem H. pylori-Negativer mit 18,4% (p<0,01). Auch die Daten, die im Rahmen von LISS III gewonnen wurden, zeigen eine höhere Rate an allein erziehenden Elternteilen bei Kinder mit einer H. pylori-Besiedlung von 34,6% gegenüber nicht Infizierten mit 29,1% (p=0,39). Ergebnisse 47 Die Abbildung 9 stellt die Prävalenzen für eine Besiedlung mit Helicobacter pylori in Abhängigkeit vom Familienstand der Eltern (allein erziehend oder nicht allein erziehend) dar. nicht allein erziehend allein erziehend 8,9% 1998 p=0,00 p<0,01 4,4% 5,6% 2006 p=0,38 p=0,38 4,4% 0% 2% 4% 6% 8% 10% Abbildung 9: H. pylori-Prävalenzen in Abhängigkeit vom Familienstand "allein erziehend" Der Vergleich der Prävalenzen für eine H. pylori-Infektion in Bezug zum Familienstand der Studienteilnehmer zeigt sowohl für LISS I als auch LISS III, dass eine Besiedlung mit H. pylori bei Kindern mit einem allein erziehenden Elternteil häufiger auftritt als bei Kindern, die nicht aus allein erziehenden Haushalten stammen. Die H. pylori-Prävalenz der Kinder aus allein erziehenden Familien ist bei den Daten, die im Jahr 1998 erhoben wurden, etwa doppelt so hoch im Vergleich zu Haushalten, die einem anderen Familienstand angehören. Dieser Zusammenhang ist statistisch signifikant (p<0,01). Aufgrund des signifikanten Einflusses der Variablen „allein erziehend“ auf die Häufigkeit von Infektionen mit H. pylori unter den Leipziger Kindern erfolgte eine weiterführende Untersuchung der Studienpopulation unter Berücksichtigung dieses äußeren Faktors. So wurde in getrennten Gruppen, je nachdem ob ein Ergebnisse 48 allein erziehendes Elternteil vorhanden ist oder nicht, geprüft, ob die Besiedlung der Kinder mit Helicobacter pylori Einfluss auf deren anthropometrische Maße hat. Dabei wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt. Es bestätigte sich lediglich der bekannte Trend H. pylori-positiver Schulanfänger (LISS I) hin zu geringerer Körperhöhe (p=0,06) und geringerem Gewicht (p=0,0997) in der Gruppe „allein erziehend“ (n=1091; H. pylori-pos.: n=48, mittlere Größe: 116,5 cm, mittleres Gewicht: 21,2 kg; H. pylori-neg.: n=1043, mittlere Größe 118,0 cm, mittleres Gewicht: 22,1 kg). Bildung Die Variable „Bildung“ reflektiert den höchsten Bildungsabschluss der Eltern. Dabei wurde Hochschulabsolventen die höchste Bildung (1) zugesprochen. Von einer mittleren Bildung (2) wurde ausgegangen, wenn mindestens ein Elternteil ein Abitur, eine abgeschlossene Lehre oder den Besuch einer Fachschule vorweisen konnte. Die niedrigste Bildung (3) besteht, wenn der höchste Schulabschluss der Eltern nicht über den Besuch oder Abschluss einer Hauptoder Realschule hinausgeht. Die Zugehörigkeit zu den verschiedenen Bildungsgraden in Abhängigkeit vom H. pylori-Status stellt die Tabelle 8 sowohl für die Studienpopulation aus dem Jahr 1998 als auch 2006 graphisch dar. Tabelle 8: Einteilung hinsichtlich Bildung je nach H. pylori-Status LISS I – 1998 n = 1349 Hp-pos. n = 71 Hp-neg. n = 1278 1 höchste Bildung 9 (12,7%) 275 (21,5%) 2 mittlere Bildung 47 (66,2%) 837 (65,5%) 3 niedrigste Bildung 15 (21,1%) 166 (13,0%) LISS III – 2006 n = 1161 p-Wert Hp-pos. n = 55 Hp-neg. n = 1106 p-Wert 0,08 15 (27,3%) 464 (42,0%) 0,03 0,90 18 (32,7%) 394 (35,6%) 0,66 0,05 22 (40,0%) 248 (22,4%) <0,01 Ergebnisse 49 Der deutlichste Zusammenhang zwischen dem Grad der Bildung und dem H. pylori-Status zeigt sich bei den Daten, die 2006 unter Leipzigs Achtklässlern erhoben wurden. Die Familien H. pylori-Positiver weisen hier mit 27,3% signifikant seltener die höchste Bildung und mit 40,0% signifikant häufiger die niedrigste Bildung auf (p-Werte je < 0,05). Ähnliche Tendenzen finden sich auch unter den Schulanfängern 1998, wobei die p-Werte hier zwischen 0,05 und 0,1 liegen und somit zwar nicht auf statistische Signifikanz hinweisen, doch zumindest auf einen Trend hindeuten. Somit tendieren sowohl bei den Daten aus LISS I als auch aus LISS III mit H. pylori besiedelte Kinder eher zu geringerer Bildung als H. pylori-Negative, deren Familien eher den höchsten und mittleren Bildungsgrad aufweisen. Inwiefern sich der Bildungsgrad der Familien der Kinder auf die Prävalenz einer Kolonisation mit Helicobacter pylori auswirkt, sollte im nächsten Schritt ermittelt werden. Die Resultate dieser Analyse gibt die Abbildung 10 wieder. niedrigste Bildung mittlere Bildung 3,2% 1998 p=0,15 5,3% p=0,02 8,3% 3,1% 2006 p=0,12 p=0,31 p<0,01 4,4% 8,1% 0% höchste Bildung 2% 4% 6% 8% p=0,04 10% Abbildung 10: H. pylori-Prävalenzen in Abhängigkeit von der Bildung Die Abbildung 10 lässt klar erkennen, dass zwischen der Häufigkeit für das Auftreten einer H. pylori-Infektion und dem Bildungsgrad in den Studienpopulationen beider Erhebungsjahre eine inverse Beziehung besteht. Ergebnisse 50 So nimmt mit steigendem Bildungsgrad die Prävalenz für die Besiedlung mit H. pylori ab. Bei LISS I und III liegen die Häufigkeiten für ein positives UBT-Ergebnis bei Teilnehmern mit der höchsten Bildung bei ca. 3% (1998: 3,2% und 2006: 3,1%) und bei Kindern aus Haushalten mit der niedrigsten Bildung bei ca. 8% (1998: 8,1% und 2006: 8,1%). Dieser Zusammenhang ist signifikant. Anschließend erfolgte die Untersuchung der anhand des Bildungsgrads aufgeteilten Studienpopulation H. pylori-Infektion auf bezüglich möglicher Auswirkungen einer Maße. keine anthropometrische Dabei konnten signifikanten Unterschiede festgestellt werden. Unter den Ergebnissen gibt es jedoch einige, die statistisch gesehen auf einen Trend hindeuten (p<0,1). So sind in der Gruppe der höchsten Bildung im Jahr 2006 (n=479) H. pylori-Positive (n=15, mittlere Größe: 164,6 cm) kleiner als die entsprechenden Kinder ohne eine Besiedlung mit H. pylori (n=464, mittlere Größe: 168,3 cm) (p=0,07). In der Subpopulation „mittlere Bildung 1998“ (n=884; H. pylori-pos.: n=47; H. pylori-neg.: 837) weisen mit H. pylori infizierte Schulanfänger sowohl eine geringere Größe (mittlere Größe H. pylori-pos.: 116,7 cm und H. pylori-neg.: 118,2 cm; p=0,07) als auch ein geringeres Gewicht (mittleres Gewicht H. pyloripos.: 21,2 kg und H. pylori-neg.: 22,3 kg; p=0,06) verglichen mit nicht Infizierten auf. Auch der BMI H. pylori-Positiver liegt in dieser Gruppe im Durchschnitt mit 15,5 unter dem H. pylori-Negativer mit 15,9, dies jedoch mit einem p=0,16 ohne Signifikanz. Ein entgegengesetzter Zusammenhang zwischen dem BMI und dem H. pylori-Status findet sich bei den Daten aus dem Jahr 1998 unter den Kindern, deren Familien den niedrigsten Bildungsgrad aufweisen (n=181; H. pylori-pos.: n=15; H. pylori-neg.: 166). Der BMI der Kinder mit positivem UBT-Ergebnis liegt hier mit 16,6 über dem der H. pylori-Negativen mit 15,7 (p=0,099). Ergebnisse 51 Arbeitslosigkeit Im Rahmen dieser Studie wird von Arbeitslosigkeit gesprochen, wenn beide Elternteile oder ein allein erziehendes Elternteil arbeitslos sind, d.h. keiner Berufstätigkeit oder Ähnlichem wie z.B. einem Studium oder einer Umschulung nachgegangen wird. Im Jahr 1998 sind 15,5% der Familien der H. pylori-Infizierten von Arbeitslosigkeit betroffen, 2006 steigt die Zahl auf 21,8%. Bezieht man diese Daten auf die Prävalenz einer H. pylori-Besiedlung in den Gruppen „Arbeitslosigkeit“ und „keine Arbeitslosigkeit“, ergibt sich der in der Abbildung 11 dargestellte Zusammenhang. keine Arbeitslosigkeit Arbeitslosigkeit 6,7% 1998 p=0,39 5,1% 7,1% 2006 p=0,11 4,3% 0% Abbildung 2% 11: 4% H. pylori-Prävalenzen 6% in 8% Abhängigkeit von elterlicher Arbeitslosigkeit Die H. pylori-Prävalenzen der Teilnehmer, denen das Merkmal Arbeitslosigkeit zugeordnet wurde, liegen über denen der Kinder, deren Familien nicht von Arbeitslosigkeit betroffen sind. Dies trifft sowohl für die Schulanfänger als auch die Schüler der achten Klasse zu. Diese Unterschiede sind jedoch nicht signifikant. Ergebnisse 52 Im Anschluss erfolgte die Analyse des Einflusses einer Infektion mit H. pylori auf den BMI, die Größe und das Gewicht der Kinder, die je nachdem, ob das Merkmal „Arbeitslosigkeit“ vorliegt oder nicht, in zwei Gruppen aufgeteilt wurden. Dabei zeigten sich außer einer signifikant geringeren Körperhöhe der H. pylori-Positiven in der Subpopulation „keine Arbeitslosigkeit“ des Erhebungsjahres 1998 (n=1184; H. pylori-pos.: n=60, mittlere Größe: 116,5 cm; H. pylori-neg.: n=1124, mittlere Größe: 118,2 cm; p=0,02) keine relevanten Zusammenhänge. Sozialer Status Um eine Aussage über den sozialen Status der Familien der Studienteilnehmer treffen zu können, wurden die gerade erörterten Variablen „allein erziehend“, „Bildung“ und „Arbeitslosigkeit“ herangezogen. Demnach ist von dem höchsten sozialen Status auszugehen, wenn weder Arbeitslosigkeit (0) besteht, noch ein Elternteil allein erziehend (0) ist und in der Familie die höchste Bildung (1) vorherrscht. Liegt der exakt entgegengesetzte Fall vor, d.h. Arbeitslosigkeit (1), ein allein erziehendes Elternteil (1) und der niedrigster Bildungsstand (3), wird der niedrigste soziale Status (3) zugeordnet. In dem gesamten Bereich dazwischen wird von einem mittlerem sozialen Status (2) gesprochen. Diese Einteilung entspricht nicht vollständig den Empfehlungen der Deutschen Arbeitsgemeinschaft Epidemiologie (DAE), die neben der Bildung und der Stellung im Beruf das Einkommen als wesentliche dritte Dimension zur Beurteilung einer sozialen Schichtzugehörigkeit ansehen (Winkler 1998). Die Frage nach dem jährlichen Bruttoeinkommen des Haushaltes, in dem das Kind lebt, war jedoch im Fragebogen für Leipziger Schulanfänger 1998 noch nicht enthalten. Außerdem konnte im Zuge der Datenerhebung im Jahr 2006 nur von 403 der 1161 Achtklässler (34,7%) eine Stellungnahme zu diesem Thema gewonnen werden. Um trotzdem eine Aussage über den sozialen Status der Studienteilnehmer treffen zu können, wurde die Variable „Arbeitslosigkeit“, die einen indirekten Rückschluss über das Einkommen der Familien zulassen könnte, als dritter Aspekt mit aufgenommen. Ergebnisse 53 Im Jahr 1998 gehören 5,6% der H. pylori-positiven Schulanfänger dem höchsten sozialen Status an, 88,7% dem mittleren und 5,6% dem niedrigsten. Auch bei den entsprechenden nicht infizierten Kindern gehört der überwiegende Teil mit 75,2% dem mittleren Status an. Das sind signifikant weniger verglichen mit den Studienteilnehmern, die mit H. pylori besiedelt sind (p=0,01). Demgegenüber ist der Anteil nicht Infizierter mit dem höchsten sozialen Status mit 18,8% signifikant größer als unter den Infizierten (p=0,01). Nur 6,0% der H. pylori-negativen Schulanfänger gehören dem niedrigsten sozialen Status an. Auch bei den Daten, die im Rahmen von LISS III erhoben wurden, zeigt sich eine ähnliche Verteilung, jedoch ohne signifikante Unterschiede zwischen den Achtklässlern mit positivem und negativem UBT-Ergebnis. Bei den mit H. pylori Infizierten gehören 23,6% dem höchsten, 65,5% dem mittleren und 10,9% dem niedrigsten sozialen Status an. Unter den H. pylori-Negativen ist die Verteilung vom höchsten zum niedrigsten Status 30,8%, 61,9% und 7,2%. In einem nächsten Schritt erfolgte die Analyse der Häufigkeit einer Infektion mit H. pylori innerhalb der verschiedenen sozialen Schichten. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in der Abbildung 12 zusammengefasst.. niedrigster sozialer Status mittlerer sozialer Status höchster sozialer Status 1,6% p<0,01 1998 p=0,09 6,2% p=0,69 4,9% 3,7% 2006 p=0,34 p=0,18 5,0% 7,0% 0% 2% 4% 6% p=0,43 8% Abbildung 12: H. pylori-Prävalenzen in Abhängigkeit vom sozialen Status Ergebnisse 54 Die Abbildung 12 lässt erkennen, dass je höher der soziale Status der Kinder ist, desto niedriger ist der Anteil mit H. pylori Infizierter. Die Prävalenz der Kinder mit dem höchsten Status liegt im Jahr 1998 mit 1,6% signifikant unter der der Gruppe mit einem mittleren Status (6,2%). Zumindest von einem Trend mit einem p=0,09 kann bei der Gegenüberstellung der H. pylori-Prävalenzen der Kinder aus LISS I mit höchstem und niedrigsten sozialen Status gesprochen werden. Der deskriptiven Statistik der Studienpopulation in Tabelle 5 ist zu entnehmen, dass der Anteil der Kinder, die einem mittleren sozialen Status angehören, deutlich über der Hälfte der gesamten Studienpopulation liegt. Im Jahr 1998 sind das 1024 Schulanfänger (75,9%) und 2006 gehören dieser Gruppe 721 Achtklässler (62,1%) an. Die genauere Untersuchung dieser Subpopulationen innerhalb eines sozialen Status ist in der folgenden Tabelle 9 dargestellt. Tabelle 9: Anthropometrische Maße der Kinder des mittleren sozialen Status in Abhängigkeit vom H. pylori-Status LISS I – 1998 n = 1024 Hp-pos. n = 63 BMI LISS III – 2006 n = 721 Hp-neg. p-Wert n = 961 Hp-pos. n = 36 Hp-neg. n = 685 p-Wert 15,6 15,8 0,42 21,4 20,8 0,27 Größe (cm) 116,4 118,0 0,03 167,5 167,5 1,00 Gewicht (kg) 21,3 22,2 0,07 60,2 58,6 0,41 Aus der Tabelle 9 geht hervor, dass die Schulanfänger des Jahres 1998, die einem mittleren sozialen Status angehören, im Mittel signifikant kleiner sind, wenn sie ein positives UBT-Ergebnis aufweisen. Außerdem sind sie zumindest tendenziell leichter (p=0,07). Bei den BMI-Mittelwerten der Kinder bestehen jedoch keine relevanten Unterschiede. Letzteres gilt sowohl für LISS I als auch LISS III. Ergebnisse 55 3.2.4 Symptome Um analysieren zu können, ob die H. pylori-Besiedlung der Leipziger Kinder zu Symptomen führt, wurde die Variable „öfters Bauchschmerzen“ in die Untersuchung mit einbezogen. Im Fragebogen wurde direkt gefragt, ob das Kind öfters über diese Beschwerden klagt. Dies trifft bei der Befragung im Rahmen von LISS I auf 9,9% der Kinder mit positivem UBT-Ergebnis und 15,2% der Schulanfänger mit negativem UBT zu. Im Jahr 2006 berichteten 7,3% der H. pylori-positiven Achtklässler öfters von Bauchschmerzen gegenüber 8,1% der H. pylori-Negativen. Diese Beschwerden treten demnach bei Kindern ohne eine Besiedlung mit Helicobacter pylori in beiden Erhebungsjahren häufiger auf, jedoch ohne statistische Signifikanz. In der nachstehenden Abbildung 13 werden die Prävalenzen für eine Besiedlung mit H. pylori sowohl für die Gruppen „öfters Bauchschmerzen“ (1998: n=201 und 2006: n=93) als auch „nicht öfters Bauchschmerzen“ (1998: n=1148 und 2006: n=1068) in den beiden Erhebungsjahren dargestellt. Abbildung 13: Prävalenzen für die Besiedlung mit H. pylori in Abhängigkeit vom öfters Bauchschmerzen nicht öfters Bauchschmerzen p=0,22 5,6% 1998 3,5% p=0,83 4,8% 2006 4,3% 0% 1% 2% 3% 4% 5% 6% Auftreten von Bauchschmerzen Aus der Abbildung 13 geht hervor, dass eine Infektion mit Helicobacter pylori weder bei Leipzigs Schulanfängern noch bei den entsprechenden Achtklässlern Ergebnisse 56 zum gehäuften Auftreten von Symptomen im Sinne von Bauchschmerzen führt. Ganz im Gegenteil liegen die H. pylori-Prävalenzen in beiden Jahren bei den Kindern, die öfters abdominelle Schmerzen haben unter denen, die nicht gehäuft über solche Beschwerden klagen. Diese Unterschiede erweisen sich jedoch nicht als statistisch signifikant. Da es für möglich erachtet wurde, dass rezidivierende Bauchschmerzen bei Kindern zu Veränderungen in deren Größen- und Gewichtsentwicklung führen könnten, wurden die Teilnehmer, die nicht öfters über abdominelle Beschwerden klagten, in einem nächsten Schritt weiter hinsichtlich BMI, Größe und Gewicht untersucht. Die Herausbildung einer solchen Subpopulation erschien auch aufgrund ausreichend hoher Fallzahlen über 1000 sinnvoll. Auch wenn Stone und Barbero 1970 bei ihren Untersuchungen an 102 Kindern mit rezidivierenden Bauchschmerzen keinen Wachstumsrückstand feststellen konnten, so gilt eine Verlangsamung der körperlichen Entwicklung in Kombination mit chronischen Bauchschmerzen als Warnsignal für das Vorliegen einer organischen Ursache der abdominellen Symptomatik (Berger et al. 2007). Dieser mögliche Einfluss sollte unterdrückt werden, indem ausschließlich die Ergebnisse der Kinder ohne „öfters Bauchschmerzen“ geprüft wurden. Die Resultate dieser Analyse fasst die Tabelle 10 zusammen. Tabelle 10: Anthropometrische Maße der Kinder ohne öfters Bauchschmerzen in Abhängigkeit vom H. pylori-Status LISS I – 1998 n = 1148 Hp-pos. n = 64 BMI LISS III – 2006 n = 1068 Hp-neg. p-Wert n = 1084 Hp-pos. n = 51 Hp-neg. n = 1017 p-Wert 15,6 15,8 0,39 21,1 20,5 0,18 Größe (cm) 116,8 118,0 0,09 167,1 167,7 0,62 Gewicht (kg) 21,3 22,1 0,09 59,0 57,8 0,44 Aus der Tabelle 10 geht hervor, dass sich zumindest bei den Leipziger Schulanfängern im Jahr 1998, die nicht öfters über Bauchschmerzen klagen, Ergebnisse 57 ein Trend hin zu niedrigerer Körpergröße und niedrigerem Gewicht bei H. pylori-Positiven aufzeigt. So sind bei diesen Teilnehmern die mit H. pylori Infizierten im Mittel um 1,2 cm kleiner als die nicht Infizierten (p=0,09). Das durchschnittliche Gewicht dieser Kinder mit positivem UBT ist um 0,8 kg geringer im Vergleich zu den Kindern mit negativem UBT-Ergebnis (p=0,09). Wenn auch für diese Zusammenhänge keine statistische Signifikanz besteht, so wird zumindest bei einem p-Wert < 0,1 von einem Trend ausgegangen. Beim Vergleich der BMI-Werte der Schulanfänger im Jahr 1998 ohne abdominelle Beschwerden fällt auf, dass auch der BMI-Mittelwert der H. pylori-Positiven um 0,2 unter dem der H. pylori-Negativen liegt. Statistisch gesehen ist dieser Unterschied jedoch weder signifikant noch weist er auf einen Trend hin. Bei den Kindern, die an LISS III teilgenommen haben und nicht öfters von Bauchschmerzen berichten, liegt die Körperhöhe der H. pylori-Positiven 0,6 cm unter der von den H. pylori-Negativen. Im Gegensatz dazu wiegen die mit H. pylori infizierten Achtklässler im Mittel 1,2 kg mehr als die nicht Infizierten. Außerdem weisen in dieser Subpopulation Kinder mit einem positiven UBTErgebnis einen höheren BMI auf als ihre Mitschüler mit negativem UBT. Auch wenn keine statistische Signifikanz besteht, so fällt auf, dass sich die Daten bezüglich BMI und Gewicht der Schüler der achten Klasse im Jahr 2006 ohne öfters Bauchschmerzen entgegengesetzt zu dem Trend verhalten, der sich unter den entsprechenden Schulanfängern des Jahres 1998 abzeichnet. 3.3 Analytische Auswertung Bisher wurde der Einfluss einer Infektion mit Helicobacter pylori auf die Ausprägung diverser Merkmale univariat analysiert. In diesem Kapitel erfolgt nun die Darstellung der wesentlichsten Ergebnisse bezüglich diverser Eigenschaften der Studienpopulation in der logistischen Regression. Das Regressionsmodell der Daten aus dem Jahr 1998 (LISS I) schließt neben dem BMI die Variablen „Geschlecht“ und „höchster sozialer Status“ ein und prüft Ergebnisse 58 diese auf statistische Signifikanz hinsichtlich der Besiedlung mit Helicobacter pylori. Die Ergebnisse dieser logistischen Regression einschließlich der ermittelten Odds Ratios (OR) und 95%-Konfidenzintervalle (KI) zeigt die Tabelle 11. Tabelle 11: LISS I in der logistischen Regression, Zielgröße: H. pylori-Infektion, pModell=0,01 n = 1349 p-Wert OR 95% KI BMI 0,46 1,0 0,8 – 1,1 Geschlecht 0,62 1,1 0,7 – 1,8 höchster sozialer Status 0,01 0,3 0,1 – 0,7 (Geschlecht: weiblich=0, männlich=1; sozialer Status: höchster=1, mittlerer=2, niedrigster=3) Aus der obigen Analyse ergibt sich ein signifikanter Zusammenhang für die Variable „höchster sozialer Status“. Demnach verringert die Zugehörigkeit zum höchsten sozialen Status die Chance auf das Vorliegen einer H. pylori-Infektion. Dagegen erreichen auch in dieser Regressionsanalyse weder der BMI noch die Variable „Geschlecht“ statistische Signifikanz. Tabelle 12 gibt eine Übersicht über die Resultate der entsprechenden Regressionsanalyse für die Daten der Schüler aus der achten Klasse des Jahres 2006 (LISS III). Tabelle 12: LISS III in der logistischen Regression, Zielgröße: H. pyloriInfektion, pModell=0,37 n = 1161 p-Wert OR 95% KI BMI 0,17 1,1 1,0 – 1,1 Geschlecht 0,78 1,1 0,6 – 1,9 höchster sozialer Status 0,37 0,7 0,4 – 1,4 (Geschlecht: weiblich=0, männlich=1; sozialer Status: höchster=1, mittlerer=2, niedrigster=3) Ergebnisse 59 Die Regressionanalyse der Daten aus dem Jahr 2006 ergibt für die Variablen „BMI“, „Geschlecht“ und „höchster sozialer Status“ keine statistische Signifikanz. Wie dem Kapitel 3.1.2.2 Körpergewicht zu entnehmen ist, erwies sich die Variable „< 25. Perzentile“ im Jahr 2006 als signifikant. Daher wurde auch sie in die Regressionsanalyse mit aufgenommen. Die entsprechenden Resultate zeigt die Tabelle 13 für LISS I und die Tabelle 14 für LISS III. Tabelle 13: Variable "< 25. Perzentile" in der logistischen Regression, LISS I, Zielgröße: H. pylori-Infektion, pModell=0,02 n = 1349 p-Wert OR 95% KI < 25. Perzentile 0,80 1,1 0,6 – 1,9 Geschlecht 0,63 1,1 0,7 – 1,8 höchster sozialer Status 0,01 0,3 0,1 – 0,7 (Geschlecht: weiblich=0, männlich=1; sozialer Status: höchster=1, mittlerer=2, niedrigster=3) Aus der Regressionsanalyse, die in der Tabelle 13 dargestellt ist, ergeben sich für die Daten aus dem Jahr 1998 neben dem bekannten signifikanten Einfluss des sozialen Status auf das Auftreten einer H. pylori-Infektion unter Leipzigs Schulanfängern keine weiteren signifikanten Assoziationen. Tabelle 14: Variable "< 25. Perzentile“ in der logistischen Regression, LISS III, Zielgröße: H. pylori-Infektion, pModell=0,13 n = 1161 p-Wert OR 95% KI < 25. Perzentile 0,07 0,4 0,2 – 1,1 Geschlecht 0,80 1,1 0,6 – 1,8 höchster sozialer Status 0,32 0,7 0,4 – 1,4 (Geschlecht: weiblich=0, männlich=1; sozialer Status: höchster=1, mittlerer=2, niedrigster=3) Bei den Daten aus dem Jahr 2006 zeigt sich in der Regressionsanalyse (Tabelle 14) ein statistischer Trend bezüglich der Variablen „< 25. Perzentile“. Ergebnisse 60 Demnach sind Kinder, deren BMI unter der 25. Perzentile liegt, trendhaft seltener mit Helicobacter pylori infiziert (p=0,07, OR=0,4). 3.4 Längsschnittuntersuchungen An dieser Stelle werden die Kinder untersucht, die sowohl als Schulanfänger im Jahr 1998 (LISS I) als auch als Achtklässler im Jahr 2006 (LISS III) an der Studie teilgenommen haben. Zunächst erfolgt diese Analyse rein deskriptiv unter Berücksichtigung aller zweimaligen Teilnehmer, die an dem 13 C-Harnstoff- Atemtest teilgenommen haben, einen vollständig ausgefüllten Fragebogen abgegeben haben und in Deutschland geboren sind. Anschließend wird diese Subpopulation mit der gesamten Studienpopulation bezüglich des Auftretens der für diese Arbeit relevanten Merkmale verglichen. Die nun folgende Tabelle 15 enthält die deskriptive Statistik der zweimaligen Teilnehmer. Die darin aufgeführten p-Werte verdeutlichen dabei die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen diverser Unterschiede gegenüber allen Studienteilnehmern, deren Merkmale wiederum in der Tabelle 5 dargestellt sind. Ergebnisse 61 Tabelle 15: Zweimalige Teilnehmer, deskriptiv n = 340 LISS I – 1998 Mittelwert LISS III – 2006 p-Wert Mittelwert p-Wert 6,0 1,00 14,3 <0,0001 15,7 0,36 20,1 0,04 Größe (cm) 118,5 0,13 166,7 0,07 Gewicht (kg) 22,1 1,00 56,1 0,01 Alter (Jahre) BMI n Geschlecht Mädchen p-Wert n p-Wert 191 (56,2%) 149 (43,8%) 0,05 0,05 191 (56,2%) 149 (43,8%) 0,23 0,23 8 (2,4%) 0,02 11 (3,2%) 0,18 starkes Untergewicht 12 (3,5%) 0,43 5 (1,5%) 0,71 Untergewicht 27 (7,9%) 0,02 25 (7,4%) 0,05 258 (75,9%) 0,04 268 (78,8%) 0,46 Übergewicht 32 (9,4%) 0,20 38 (11,2%) 0,27 Adipositas 11 (3,2%) 0,40 4 (1,2%) 0,02 BMI < 25. Perzentile 79 (23,2%) 0,52 78 (22,9%) 0,15 öfters Bauchschmerzen 62 (18,2%) 0,13 25 (7,4%) 0,72 allein erziehend 48 (14,1%) 0,03 93 (27,4%) 0,47 85 (25,0%) 227 (66,8%) 28 (8,2%) 0,12 0,65 0,01 171 (50,3%) 118 (34,7%) 51 (15,0%) <0,01 0,79 <0,01 24 (7,1%) 0,01 37 (10,9%) 0,09 76 (22,4%) 254 (74,7%) 10 (2,9%) 0,07 0,65 0,02 127 (37,4%) 198 (58,2%) 15 (4,4%) 0,02 0,19 0,05 Jungen H. pylori-positiv Normalgewicht Bildung 1 höchste 2 mittlere 3 niedrigste Arbeitslosigkeit sozialer Status 1 höchster 2 mittlerer 3 niedrigster (zur Interpretation der p-Werte: Vergleich Tabelle 5, S. 33) Die Daten der obigen Übersicht verdeutlichen, dass die Subpopulation „zweimalige Teilnehmer“ wesentliche Unterschiede bezüglich des Auftretens einiger Merkmale im Vergleich zur gesamten Studienpopulation aufweist. Besonders eindrücklich ist dabei, dass die H. pylori-Prävalenzen der zweimaligen Studienteilnehmer in beiden Erhebungsjahren unter der der gesamten Studienpopulation liegen und dies ist bei den Daten des Jahres 1998 sogar signifikant. Gleichzeitig besteht unter den Kindern, die sowohl als Ergebnisse 62 Schulanfänger als auch als Achtklässler an der Studie teilgenommen haben, eine allgemeine Tendenz zu einem höheren sozialen Status mit geringerem Anteil allein Erziehender, besserem Bildungsstatus und niedrigerer Arbeitslosenquote. Zusätzlich zu der geringeren Häufigkeit für Infektionen mit H. pylori liegt der Anteil Untergewichtiger bei den zweimaligen Teilnehmern über dem der gesamten Studienpopulation. Dieser Zusammenhang ist bei den Daten aus LISS I statistisch signifikant und weist bei LISS III zumindest auf einen Trend hin. Im Anschluss an die deskriptive Statistik der zweimaligen Studienteilnehmer erfolgte die Analyse hinsichtlich möglicher Unterschiede in der Merkmalsausprägung zwischen den Gruppen „H. pylori-positiv“ und „H. pylorinegativ“. Dabei fanden sich weder bei der Betrachtung der Daten aus dem Jahr 1998 noch aus 2006 signifikante Abweichungen bei den Variablen „Alter“, „Geschlecht“, „BMI“, „Größe“, „Gewicht“, „öfters Bauchschmerzen“, den verschiedenen Gewichtsklassen oder im Hinblick auf soziale Faktoren. Im Unterschied zur gesamten Studienpopulation konnten somit unter den zweimaligen Studienteilnehmern keine möglichen Risikofaktoren für das Vorliegen einer Infektion mit H. pylori oder Auswirkungen auf anthropometrische Maße festgestellt werden. Hp-pos. (n=17) Hp-neg. (n=531) Die Analyse der zweimaligen Teilnehmer bietet die Möglichkeit, den BMI der Kinder im Längsschnitt zu untersuchen. So konnte 4,9 ermittelt werden, ob H. pylori-positive Kinder 4,8 in der Zeit von ihrer Einschulung bis zur 4,7 achten Klasse mehr oder weniger an BMI zugenommen haben gegenüber den H. pylori-Negativen. Dieser Zusammenhang ist in der Abbildung 14 dargestellt. In die 4,6 4,5 p=0,53 4,8 4,5 4,4 4,3 BMI 06 - BMI 98 (n=548) Abbildung 14: BMI-Entwicklung in Abhängigkeit vom H. pyloriStatus Ergebnisse 63 Analyse wurden alle zweimaligen Teilnehmer einbezogen, von denen ein Testergebnis und ein BMI-Wert vorlag (n=548). Die H. pylori-Prävalenz dieser Subpopulation beträgt 3,1%. Die Variable „BMI 06 – BMI 98“ drückt die Differenz des BMI der Kinder zwischen dem Jahr 2006 und dem Jahr 1998 aus. Aus der graphischen Darstellung (Abbildung 14) geht hervor, dass der BMI H. pylori-positiver Kinder im Mittel stärker zugenommen hat als bei H. pylori-Negativen. Dieser Unterschied ist jedoch nicht statistisch signifikant. In einem nächsten Schritt wurde die BMI-Zunahme der 548 zweimaligen Teilnehmer getrennt nach Geschlechterzugehörigkeit untersucht. Dabei zeigt sich, dass bei den 312 Mädchen die H. pylori-Positiven im BMI stärker zugenommen haben (n=10; BMI 06 – BMI 98 im Mittel: 5,1) verglichen mit den H. pylori-Negativen (n=302; BMI 06 – BMI 98 im Mittel: 4,4) (p=0,35). Entgegengesetzt verhält es sich bei den Jungen (n=236; H. pylori-pos.: n=7, BMI 06 – BMI 89 im Mittel: 4,5; H. pylori- neg.: n=229, BMI 06 – BMI 98 im Mittel: 4,6; p=0,92). Statistische Signifikanz wurde auch bei dieser Analyse nicht erreicht. Auch die abschließende Untersuchung der BMI-Entwicklung unter den zweimaligen Teilnehmern, die den Fragebogen vollständig beantwortet haben und in Deutschland geboren sind (n=340), erbrachte keine signifikanten Unterschiede bezüglich H. pylori positiver (n=8; BMI 06 – BMI 98 im Mittel: 4,6) und negativer (n=332; BMI 06 – BMI 98 im Mittel: 4,4) Kinder. Zum Schluss werden nun die wesentlichsten Ergebnisse im Hinblick auf die Beantwortung der Fragestellung dieser Dissertation zusammengefasst: Ergebnisse 64 Allgemein: • Weder der Body-Mass-Index der Schulanfänger noch der BMI der Achtklässler zeigt signifikante Differenzen in Abhängigkeit vom H. pyloriStatus. LISS I – 1998: • Bei den Schulanfängern des Jahres 1998 liegt die H. pylori-Prävalenz Normalgewichtiger über der von Adipösen (5,1% versus 3,5%, p=0,06). • H. pylori-positive Schulanfänger sind eher kleiner (116,8 cm versus 118,7 cm, p=0,05). Dieser Zusammenhang zeigt sich bei Mädchen im 6. Lebensjahr und Jungen im 5. Lebensjahr als statistisch signifikant. • Männliche Schulanfänger mit positivem UBT sind eher kleiner (116,5 cm versus 118,5 cm, p=0,03) und leichter (21,1 kg versus 22,3 kg, p=0,06); der BMI entspricht jedoch annähernd dem H. pylori-Negativer (15,5 versus 15,8, p=0,34). Diese Tendenz zeigt sich zum einen auch unter allen Schulanfängern, die nicht öfters über Bauchschmerzen klagen und zum anderen unter denen, die einem mittleren sozialen Status angehören. LISS III – 2006: • Bei den Achtklässlern des Jahres 2006 ist die H. pylori-Prävalenz der Kinder, deren BMI unter der 25. Perzentile liegt, signifikant geringer als bei den Kindern, deren BMI sich im Bereich von der 25. bis zur 100. Perzentile befindet (2,2% versus 5,3%, p=0,049). • Der BMI weiblicher Achtklässler mit positivem UBT liegt über dem H. pylori-Negativer (21,6 versus 20,5, p=0,07). Diskussion 65 4 Diskussion Die Untersuchung im Rahmen der vorliegenden Dissertation hatte zum Ziel, eine mögliche Auswirkung der Besiedlung mit Helicobacter pylori auf die kindliche Gewichtsentwicklung aufzuzeigen. Dazu wurden im Rahmen der LISS-Studie gewonnene Daten von 1349 Schulanfängern und 1161 Achtklässlern der Stadt Leipzig ausgewertet. Diese Untersuchung ergab keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen dem H. pylori-Status und dem BMI bzw. dem Gewicht der Kinder. Gezeigt werden konnte dagegen, dass bei den Studienteilnehmern die H. pylori-Kolonisation mit einer geringeren Körpergröße, einem allein erziehenden Elternteil, einem niedrigeren familiären Bildungsgrad sowie einem aus den beiden letzteren und der Variablen „Arbeitslosigkeit“ abgeleiteten geringeren sozialen Status assoziiert ist. Die im vorangegangenen Teil der Arbeit dargelegten Ergebnisse werden nun im Kontext zu aktuellen Erkenntnissen erörtert und kritisch bewertet. 4.1 Allgemeine Charakteristik der Kohorte Die Prävalenz für das Auftreten einer Infektion mit Helicobacter pylori unterschied sich für die hier untersuchte Subkohorte in den beiden Erhebungsjahren nicht signifikant. Sie betrug unter den Leipziger Schulanfängern im Jahr 1998 5,3% und unter den Achtklässlern acht Jahre später 4,7%. Diese beiden Häufigkeiten entsprechen denen, die im Rahmen diverser aktueller Studien für Kinder in entwickelten Staaten ermittelt wurden. So konnte in Kanada unter 204 Patienten im Alter von 5 bis 18 Jahren, die sich aufgrund einer oberen Ösophagogastroduodenoskopie gastrointestinalen unterziehen Symptomatik mussten, bei 7,1% einer eine Besiedlung mit H. pylori nachgewiesen werden (Segal et al. 2008). Mittels Serologie wurden in der Niederlande 9% von 545 Kindern einer Geburtskohorte im Alter von 7 bis 9 Jahren positiv auf Helicobacter pylori getestet (den Hoed et Diskussion al. 2011). 66 Auch wenn diese Untersuchungen aufgrund differierender Studienteilnehmer oder Testverfahren nur eingeschränkt vergleichbar sind, weisen sie jedoch insgesamt betrachtet in eine Richtung. In einer anderen Studie, welche 2480 chinesische Schulkinder im Querschnitt untersuchte, wiesen 13,1% der 6- bis 19-Jährigen einen positiven UBT auf. Dieses Ergebnis entspricht denen aus entwickelten Staaten. Weiterhin wurde festgestellt, dass die Prävalenzen bei den getesteten Mädchen (13,7%) und Jungen (12,5%) nicht signifikant differierten (Tam et al. 2008). Geschlechtsunterschiede bezüglich der Häufigkeit für das Auftreten einer Besiedlung mit H. pylori konnten auch nicht im Rahmen der Ergebnisse der vorliegenden Arbeit gezeigt werden. Sowohl die Verteilung der Geschlechter in den beiden Erhebungsjahren 1998 und 2006 als auch die einzelnen H. pylori-Prävalenzen unter den Leipziger Mädchen und Jungen wiesen keine signifikanten Unterschiede auf. Dies deckt sich mit den Aussagen von de Martel und Parsonnet 2006, die zu dieser Fragestellung zehn verschiedene Studien mit Kindern analysierten. Dabei bestand in den untersuchten Populationen kein signifikanter Zusammenhang zwischen einer H. pylori-Kolonisation und dem Geschlecht der Kinder. Die Gesamtprävalenz für das Vorliegen einer H. pylori-Besiedlung unterschied sich in den beiden Altersgruppen, d.h. bei den im Mittel 6,0-jährigen Schulanfängern des Jahres 1998 und den durchschnittlich 14,6 Jahre alten Adoleszenten der achten Klasse des Jahres 2006, nicht signifikant. Dies steht nicht im Einklang mit den Aussagen von Fiedorek et al. 1991, Omar et al. 2001, Singh et al. 2006 und Sýkora et al. 2009, die mittels ihrer Untersuchungen in verschiedenen Populationen zeigen konnten, dass H. pylori-positive Kinder eher älter sind als nicht Infizierte. Die in den beiden Erhebungsjahren annähernd gleiche H. pylori-Prävalenz der untersuchten Studienteilnehmer könnte darauf zurückzuführen sein, dass sowohl die Kinder, die in LISS I als auch in LISS III inkludiert wurden, eine longitudinal untersuchte Kohorte darstellen und sich ein Großteil dieser Leipziger Kinder wahrscheinlich vor dem Zeitpunkt der ersten Untersuchung infizierte. Diskussion 67 Im Hinblick auf das Auftreten von Bauchschmerzen bei Kindern konnten die Aussagen von Chitkara et al. 2005 bestätigt werden, die in westlichen Ländern von einer RAP-Prävalenz von 0,3 bis 19% ausgehen. Bezüglich der Altersverteilung konnten diese Autoren aufgrund abweichender Ergebnisse der in ihre Analyse aufgenommenen Studien keine einheitliche Aussage treffen. Die im Rahmen dieser Dissertation gewonnenen Ergebnisse zeigen, dass jüngere Kinder (Schulanfänger) signifikant häufiger über eine abdominelle Symptomatik klagen als ältere Kinder (Achtklässler). Dies entspricht den Ergebnissen einer Studie aus Texas, die unter 925 Schulkindern im Alter von 4 bis 15 Jahren die höchste Prävalenz für rezidivierende Bauchschmerzen (29%) bei den 7- bis 9Jährigen ermittelte (Malaty et al. 2007). Bauchschmerzen sind sehr häufige Beschwerden im Fachbereich der Kinderheilkunde. Als pädiatrisches diagnostisches Symptom sind sie jedoch eher unspezifisch und beruhen außerdem oft nicht auf einer organischen Ursache (Bufler et al. 2011). In der in dieser Arbeit analysierten Studienpopulation standen öfters vorkommende abdominelle Schmerzen bei den Kindern nicht im Zusammenhang zum Vorliegen einer H. pylori-Besiedlung. Dieses Ergebnis stützt auch die Beobachtungen von Koletzko 2001, dass Bauchschmerzen bei Kindern und Jugendlichen nicht zwangsläufig als diagnostisches Kriterium für eine Infektion mit Helicobacter pylori angesehen werden können. Die wiederholte Datenerhebung im Abstand von acht Jahren ermöglichte es, die Veränderung bzw. Entwicklung von sozioökonomischen Faktoren in der Stadt Leipzig in die Untersuchung einzubeziehen. Dabei zeigte sich, dass im Jahr 2006 mehr Elternteile allein erziehend und von Arbeitslosigkeit betroffen waren als 1998. Auch im Bereich der Bildung und der u.a. davon abgeleiteten Zugehörigkeit zu einem bestimmten sozialen Status ergaben sich teilweise deutliche Unterschiede. Trotz statistisch signifikanter Entwicklungen einiger sozioökonomischer Einflussfaktoren waren diese aber insgesamt nicht so gravierend, um zu einer Veränderung in der H. pylori-Prävalenz zu führen. Diskussion 68 Die separate Betrachtung wesentlicher sozialer Faktoren konnte die Merkmale „allein erziehendes Elternteil“, „niedrigster Bildungsstand der Eltern“ und das daraus abgeleitete Kriterium „niedrigster sozialer Status“ als mögliche Risikofaktoren für eine Infektion mit Helicobacter pylori unter Leipziger Kindern identifizieren. Ob die Familien der Kinder von Arbeitslosigkeit betroffen sind, steht dagegen nicht im signifikanten Zusammenhang mit dem Vorliegen einer Besiedlung mit H. pylori. Die Ergebnisse hinsichtlich dem Bildungsgrad und dem sozialen Status stehen im Einklang mit den Aussagen von Ford und Axon 2010, die verschiedene aktuelle Studien analysierten, in denen u.a. sowohl eine niedrige Bildung der Eltern als auch ein niedriger sozioökonomischer Status als Risikofaktoren für die kindliche H. pylori-Infektion ausgemacht werden konnten. Bei der Untersuchung von 554 Grundschulkindern in Edinburgh hatten die Kinder mit einem allein erziehenden Elternteil ein höheres Risiko, mittels Speichelantikörpertest positiv auf das Vorliegen einer H. pylori-Besiedlung getestet zu werden (Patel et al. 1994). Eine signifikante Assoziation zwischen elterlicher Arbeitslosigkeit und einer H. pylori-Infektion konnten Bauer et al. 2011 erstmals bei der Untersuchung von 1905 Leipziger Achtklässlern des Jahres 2006 zeigen. Diese Studienpopulation enthielt jedoch nicht nur Kinder, die in Deutschland geboren wurden. In der logistischen Regression stellte sich elterliche Arbeitslosigkeit hier nur noch schwach signifikant dar (p=0,04). Als eindeutigere Risikofaktoren erwiesen sich bei dieser Analyse die Geburt außerhalb Deutschlands, die ausländische Nationalität mindestens eines Elternteils, eine niedrige Bildung der Eltern (p jeweils < 0,001) und mehr als zwei ältere Geschwister (p=0,002). Elterliche Arbeitslosigkeit scheint demnach kein eindeutiger Risikofaktor für das Vorliegen einer H. pylori-Kolonisation bei deutschen Kindern zu sein. 4.2 BMI und Größe in Abhängigkeit vom H. pylori-Status Um die Gewichtsentwicklung der Studienpopulation beurteilen zu können, wurde der Body-Mass-Index hinzugezogen. Der BMI ist ein geeignetes Diskussion 69 Messinstrument, um die Körpermasse im Verhältnis zur Körpergröße beurteilen und so Aussagen über das Gewicht von Kindern treffen zu können (Rudolf et al. 2012). So wird er auch zur Definition von Übergewicht und Adipositas sowohl im Kindes- als auch im Erwachsenenalter herangezogen (Kurth und Schaffrath Rosario 2007). Problematisch ist, dass mittels BMI nicht zwischen Körperfett und mageren Geweben wie Knochen oder Muskulatur unterschieden werden kann (Stein und Colditz 2004). So muss bei der Interpretation von BMI-Werten bei Kindern sowohl zwischen den Geschlechtern als auch den ethnischen Zugehörigkeiten differenziert werden (Daniels at al. 1997). Daher wurden im Rahmen dieser Arbeit zum einen die Gewichtsklassen in Abhängigkeit vom Geschlecht berechnet und zum anderen nur Kinder analysiert, die in Deutschland geboren wurden. Unter Berücksichtigung dieser Selektion erweist sich der Body-Mass-Index als geeignet, um das Körpergewicht besonders auch im Rahmen epidemiologischer Fragestellungen beurteilen zu können (Kromeyer-Hauschild und Zellner 2006). Bei der Analyse der BMI-Werte fiel zunächst auf, dass die Mittelwerte sowohl der Schulanfänger des Jahres 1998 als auch der Achtklässler von 2006 über denen der Referenzpopulation lagen. Dies deckt sich mit den Ergebnissen des von 2003 bis 2006 in ganz Deutschland durchgeführten Kinder- und Jugendgesundheitssurveys (KiGGS). Demnach scheint die Zunahme übergewichtiger und adipöser Kinder ein generelles Problem zu sein und alle Altersgruppen und sozialen Schichten zu betreffen (Kurth und Schaffrath Rosario 2007). Die Analyse der BMI-Werte der Leipziger Kinder im Hinblick auf das Vorliegen einer Infektion mit Helicobacter pylori zeigte keine signifikanten Zusammenhänge. Dies gilt auch für die Untersuchung der Gewichtsklassen „starkes Untergewicht“, „Untergewicht“, „Normalgewicht“, „Übergewicht“ und Adipositas“. Mit einem p-Wert von 0,049 liegt das Ergebnis, dass die H. pylori-Prävalenz der Achtklässler (LISS III, 2006), deren BMI unter der 25. Perzentile liegt, geringer ist als die der Übrigen, gerade noch im Bereich Diskussion 70 statistischer Signifikanz. Um diese möglichen Auswirkungen einer kindlichen H. pylori-Kolonisation umfassend interpretieren zu können, muss berücksichtigt werden, dass die hier untersuchten Kinder kleiner zu sein scheinen, wenn sie einen positiven UBT aufweisen. Dies gilt zumindest für die Schulanfänger des Jahres 1998 (LISS I), was sich mit den Untersuchungen von Richter et al. 2001 deckt, welche die Daten von 3315 Leipziger Kindern im Alter von 5 bis 7 Jahren untersuchten, die ebenfalls im Rahmen der LISS-Studie erhoben wurden. Auch weitere aktuelle Studien gehen von einem verminderten Wachstum von mit H. pylori infizierten Kindern und Jugendlichen aus. Dieser Aspekt wurde bereits eingangs im Kapitel 1.2.2 H. pylori-assoziierte Erkrankungen der Kindheit ausführlich analysiert. Hinsichtlich möglicher Gewichtsveränderungen konnten auch in der abschließenden Analyse der zweimaligen Teilnehmer, für die sowohl Daten aus den Jahren 1998 als auch 2006 vorlagen, keine Unterschiede in der BMI-Entwicklung der Kinder in Abhängigkeit von deren H. pylori-Status aufgezeigt werden. Aus der Gesamtheit dieser Erkenntnisse können die folgenden Schlussfolgerungen gezogen werden: • Obwohl Leipziger Schulanfänger mit positivem UBT signifikant kleiner sind als Kinder der gleichen Altersgruppe, die keine Besiedlung mit H. pylori aufweisen, zeigt sich weder bei mit dem Erreger infizierten Schulanfängern noch den entsprechenden Adoleszenten ein geringerer BMI. • Ganz im Gegenteil liegt die H. pylori-Prävalenz eher leichterer Achtklässler (BMI < 25. Perzentile) signifikant unter der der Kinder, deren BMI im Bereich von der 25. bis 100. Perzentile liegt. Bisher wurde in keiner Studie die Auswirkung einer Infektion mit Helicobacter pylori auf den BMI von Kindern in entwickelten Staaten anhand einer so großen Zahl gesunder Studienteilnehmer mittels 13 C-Harnstoff-Atemtest untersucht. Diskussion 71 Daher sind die folgenden Ergebnisse und Aussagen nur bedingt mit der LISSStudie vergleichbar. So ergab die Analyse von 473 gesunden Schulkindern aus Istanbul beispielsweise eine deutlich höhere H. pylori-Prävalenz von 34%, welche zudem mittels Serologie bestimmt wurde. Im Hinblick auf einen möglichen Zusammenhang zwischen einer H. pylori-Infektion und Wachstumsparametern zeigten sich dabei keine signifikanten Ergebnisse. Trotzdem weisen die Daten insgesamt darauf hin, dass H. pylori das Wachstum signifikant negativ beeinträchtigen könnte, aber nur bei Kindern, die durch schlechte sozioökonomische Bedingungen dafür prädisponiert sind (Ozen et al. 2011). Auch unter 107 Adoleszenten in Taiwan gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen mit H. pylori Infizierten und Uninfizierten im Hinblick auf Körpergröße, -gewicht und BMI (Chi et al. 2009). Ähnliches konnten auch Soylu und Ozturk 2008 bei der Untersuchung von 108 Kindern mit Dyspepsie im Vergleich zu einer Kontrollgruppe zeigen. Die Ergebnisse dieser türkischen Studie legen nahe, dass die H. pylori-Infektion neben dyspeptischen Symptomen keinen weiteren Risikofaktor zum Auftreten von Mangelernährung oder Wachstumsrückstand bei Kindern darstellt. Die Aussagen der Analyse von 124 Kindern in Ecuador ähneln denen der vorliegenden Arbeit. Die untersuchte Population wies eine verminderte Wachstumsgeschwindigkeit infolge einer Neuinfektion mit H. pylori ohne signifikante Assoziationen zum Körpergewicht in Relation zur -größe auf (Egorov et al. 2010). Im Folgenden wird auf der Grundlage von zwei verschiedenen Erklärungsmöglichkeiten näher diskutiert, inwiefern laut den Ergebnissen dieser Dissertation eine Infektion mit H. pylori bei Kindern nicht das Gewicht bzw. den BMI zu mindern scheint. 1. Hypothese: „Gewichtsentwicklung als komplexer Wachstumsprozess“ Hinter dieser Auffassung steht die Annahme, dass das Körperwachstum als äußerst komplexer Prozess anzusehen ist, wobei die kindliche Diskussion 72 Gewichtsentwicklung wahrscheinlich wesentlich stärker von äußeren Einflussfaktoren abhängig ist als das Größenwachstum. Diese Komplexität der körperlichen Entwicklung im Allgemeinen zeigt sich in der Variabilität der Wachstumskurven von Kindern, welche sich im Laufe der Zeit immer wieder ändern und sich auch in den verschiedenen Altersgruppen und in Abhängigkeit vom Geschlecht unterscheiden (Cole et al. 2000, de Onis et al. 2007). Diese Vielschichtigkeit des Wachstumsprozesses deutet sich auch bei den Ergebnissen der im Rahmen dieser Dissertation durchgeführten Analyse an. So zeigten sich gegensätzliche Zusammenhänge zwischen dem H. pylori -Status und dem BMI bei den Daten aus LISS I und LISS III; dies jedoch ohne statistische Signifikanz. Während H. pylori-positive Schulanfänger demnach eher niedrigere BMI-Werte gegenüber H. pylori-negativen Altersgenossen aufwiesen, tendierten mit H. pylori infizierte Achtklässler eher zu höheren BMI-Werten. Dieser Umstand deutet sich auch in den verschiedenen Häufigkeiten für das Auftreten einer Besiedlung mit H. pylori in den verschiedenen Gewichtsklassen an: Bei den Schulanfängern liegt die höchste H. pylori-Prävalenz in der niedrigsten Gewichtsgruppe („starkes Untergewicht“) und bei den Schülern der achten Klasse in der höchsten Gewichtsgruppe („Adipositas“) vor. Bezüglich der Frage nach Faktoren, welche für diese Variabilität im Wachstum von Kindern verantwortlich gemacht werden, konnte zum einen aktuellen Zwillingsstudien entnommen werden, dass die genetische Determination sowohl für das Größenwachstum als auch die Entwicklung von Gewicht und BMI von zunehmender Bedeutung ist (Dubois et al. 2012). Zum anderen beeinflussen aber auch äußere Faktoren das Wachstum von Kindern. Dabei scheint die Ernährung eine besonders wichtige Rolle zu spielen (Rogol et al. 2002). Weiterhin wird derzeit diskutiert, inwiefern körperliche Aktivität, verschiedene soziale Faktoren, chronische Erkrankungen wie beispielsweise eine Eisenmangelanämie oder auch eine Infektion mit Helicobacter pylori das Körperwachstum im Kindes- und Jugendalter beeinflussen (Kimm et al. 1996, Hills et al. 2007, Ferrara et al. 2009b, Gulcan et al. 2010). Von besonderer Bedeutung ist dabei der Faktor „niedriger sozialer Status“. Wie bereits Diskussion 73 analysiert, scheint dieser das Risiko für das Vorliegen einer H. pylori-Infektion zu erhöhen. Weiterhin stellt diese soziale Variable einen Risikofaktor zum einen für eine geminderte Körpergröße und zum anderen für Übergewicht bzw. Adipositas bei Kindern dar (Gallo et al. 2000, Bradley und Corwyn 2002, Aerts et al. 2004, Shrewsbury und Wardle 2008). Aus diesen gegensätzlichen Wirkungen der sozialen Schichtzugehörigkeit ist abzuleiten, dass ein niedriger sozialer Status gepaart mit einer die Körpergröße ebenfalls negativ beeinflussenden H. pylori-Infektion das Risiko für einen Wachstumsrückstand deutlich erhöhen würde. Unterstellt man weiterhin der kindlichen Besiedlung mit H. pylori negative Einflüsse auf die Gewichtsentwicklung, wäre anzunehmen, dass sich das Risiko im Hinblick auf die Gewichts- bzw. BMI-Entwicklung bei Kindern mit niedrigem sozialen Status und einer H. pylori-Infektion verringert bzw. aufhebt, da beide Variablen diesbezüglich in entgegengesetzte Richtungen prädisponieren. Wie beispielhaft anhand der Faktoren „niedriger sozialer Status“ und „H. pylori-Infektion“ gezeigt werden konnte, wird zusammenfassend im Rahmen dieser Hypothese davon ausgegangen, dass Gewichtsveränderungen bei Kindern wesentlich komplexer von äußeren Faktoren beeinflusst werden als das Größenwachstum. Um zu einer wirksamen Beeinflussung der Gewichtsentwicklung zu führen, ist es daher unter Umständen nicht ausreichend, wenn sich nur ein Einflussfaktor (z.B. der H. pylori-Status) verändert, da er durch andere (z.B. den sozialen Status) wieder ausgeglichen werden könnte, sodass seine Wirkung nicht zum Tragen kommt. Demgegenüber wird unterstellt, dass das Größenwachstum von weniger äußeren Einflüssen abhängt, die außerdem vorrangig nur in die eine Richtung hin zu einem Wachstumsrückstand prädisponieren, sodass die Änderung einer einzigen Variablen (z.B. der bezüglich dem Vorliegen einer H. pylori-Infektion) bereits zu entscheidenden Veränderungen der Größenentwicklung führen kann. Demnach sind die Ergebnisse der im Rahmen dieser Dissertation analysierten Daten möglicherweise so zu interpretieren, dass eine Infektion mit H. pylori nicht nur die Körpergröße sondern auch den Body-Mass-Index der Diskussion 74 untersuchten Kinder mindert, letzterer Effekt jedoch aufgrund der ausgeprägten Komplexität der BMI-Entwicklung nicht zum Tragen kommt. 2. Hypopthese: „H. pylori-Infektion bei Kindern und Jugendlichen ohne Einfluss auf deren Essverhalten und den damit assoziierten BMI“ Diese Mutmaßung geht auf eine englische Studie zurück, in der über 10.000 Erwachsene auf H. pylori getestet, bei vorliegender Infektion eradiziert oder in die Placebogruppe randomisiert und im Follow-up hinsichtlich ihres BMI untersucht wurden. Dabei zeigte sich, dass die Eradikation des H. pylori bei den Studienteilnehmern nach sechs Monaten zu einer signifikanten Gewichts- und BMI-Zunahme führte. Da in der Interventionsgruppe auch die Häufigkeit der dyspeptischen Beschwerden sank, führten die Autoren dies als mögliche Ursache für die Gewichtsveränderungen an (Lane et al. 2011). Eine ähnliche Analyse von insgesamt 85 Kindern ergab, dass die H. pylori-Eradikation bei den Studienteilnehmern, die an einer mit H. pylori assoziierten Gastritis litten, längerfristig zu einer Zunahme des BMI und der Fettmasse führte, was mit Serumspiegelveränderungen der Nahrungsaufnahmeregulatoren Ghrelin und Leptin in Zusammenhang gebracht werden konnte. Diesbezüglich ergaben sich jedoch weder gegenüber den gesunden Kontrollen noch denen mit H. pylori- negativer Magenmukosa und Nahrungsmittelunverträglichkeiten oder Refluxbeschwerden Unterschiede, sodass die BMI-Zunahme in Verbindung mit der Therapie der Magenentzündung bei noch ungeklärter Rolle der H. pyloriBesiedlung zu stehen scheint (Pacifico et al. 2008). Aus den obigen Aspekten kann abgeleitet werden, dass eine mögliche Gewichtsabnahme im Rahmen einer H. pylori-Infektion vorrangig auf einer durch den Erreger hervorgerufenen Gastritis und damit verbundenen dyspeptischen Beschwerden beruhen könnte. So scheint es weiterhin wahrscheinlich, dass es aufgrund der mit Aufstoßen, Bauchschmerzen, Übelkeit oder Erbrechen einhergehenden Symptomatik einer Magenentzündung über ein Vermeidungsverhalten zu einer verminderten Nahrungsaufnahme kommt. Das Diskussion 75 heißt, aufgrund der Beschwerden essen die Patienten weniger und nehmen folglich an Gewicht ab. Nach erfolgreicher Eradikation verringert sich die Symptomatik meist (McColl et al. 1998, Selgrad et al. 2008). Infolgedessen kann sich das Körpergewicht über eine Normalisierung des Essverhaltens wieder nach oben regulieren. Dieser soeben beschriebene in Frage kommende Pathomechanismus scheint bei Kindern nicht im Vordergrund zu stehen. Wie bereits analysiert wurde, treten abdominelle Beschwerden bei Kindern eher unabhängig von einer Infektion mit H. pylori auf. Da im Gegensatz zu Erwachsenen bei Kindern in den meisten Fällen die Besiedlung mit dem Erreger symptomlos verläuft, scheint es auch nicht zu Einschränkungen im Essverhalten zu kommen. Damit würde auch das Gewicht bzw. der BMI der Kinder stabil bleiben, wie es bei der im Rahmen dieser Arbeit untersuchten Studienpopulation der Fall war. Zu klären bleibt dann jedoch die Frage, weshalb eine H. pylori-Infektion zu einem Rückstand des Größenwachstums der Schulanfänger führte. Im Rahmen dieser Hypothese und aufgrund der Ergebnisse dieser Dissertation kann geschlussfolgert werden, dass dabei wahrscheinlich Veränderungen im Bereich der Ernährungs- und Verdauungsphysiologie keine Rolle spielen. Dies wird damit begründet, dass es im Falle kindlicher Unterernährung vor einer relevanten Größenminderung zunächst zu einem Gewichtsabfall kommt (Koletzko und Koletzko 2008). So legt diese Sichtweise im Hinblick auf die Teilnehmer der Studie zur Beantwortung der Fragestellung dieser Arbeit nahe, dass sich die Kolonisation mit H. pylori negativ auf die Größenentwicklung der Leipziger Schulanfänger auswirkt, dies jedoch weder aufgrund einer verminderten Nahrungsaufnahme noch infolge einer durch die Infektion begünstigten Verdauungsstörung. Schlussfolgerung 76 5 Schlussfolgerung Trotz der eingeschränkten Untersuchung des Body-Mass-Index im Längsschnitt aufgrund der wenigen zweimaligen Studienteilnehmer konnte gezeigt werden, dass es keine signifikanten Assoziationen zwischen dem BMI und der Infektion mit H. pylori unter den Leipziger Kindern gab. Die Ergebnisse werden vor allem durch den großen Umfang der gesamten Studienpopulation bestärkt. Entscheidend ist weiterhin, dass gesunde Kinder in zwei wesentlichen Altersund damit Entwicklungsgruppen (Schulanfänger und Adoleszente) untersucht wurden. Außerdem erfolgte die Analyse unter Berücksichtigung verschiedener sozioökonomischer Faktoren und dem Auftreten von Bauchschmerzen, welche koinzident sowohl im Zusammenhang zum BMI als auch zu einer Infektion mit H. pylori stehen können. Die Genauigkeit der Fragebogenangaben bezüglich der analysierten Merkmale konnte jedoch nicht validiert werden. In Bezug auf das körperliche Wachstum als entscheidenden Prozess in der kindlichen Entwicklung konnte die Analyse im Rahmen dieser Arbeit zeigen, dass sich eine Infektion mit H. pylori nicht negativ auf den BMI der Leipziger Kinder auswirkt und sich demzufolge dahingehend keine Erforderlichkeit für Präventivmaßnahmen in entwickelten Staaten ergibt. Dies gilt jedoch nicht für das Größenwachstum. Um der Vielschichtigkeit der Entwicklung von Größe und Gewicht und dem Einfluss der Ernährung darauf gerecht zu werden, sollten künftige Studien auch diese Aspekte beinhalten: • die anthropometrischen Maße der Eltern (genetische Komponente), • die Ernährungsgewohnheiten der Kinder (auch Unverträglichkeiten bezüglich Nahrungsmittel, Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes), • die Ermittlung von Umfängen und der Hautfaltendicke zusätzlich zum BMI, um die Aussagekraft bezüglich Körpergewicht/ -fettanteil zu erhöhen, • Follow-up-Untersuchung der Kinder, Wachstumskurven sensitiver zu erkennen. um Veränderungen in den Schlussfolgerung 77 Basierend auf den Ergebnissen der Analyse, die im Rahmen dieser Dissertation durchgeführt wurde und unter Berücksichtigung der gerade angeführten Faktoren sollen zukünftige Untersuchungen detailliertere Aussagen bezüglich des Zusammenhangs zwischen dem Body-Mass-Index Helicobacter pylori- Kolonisation von Kindern treffen können. und der Zusammenfassung der Arbeit 78 Zusammenfassung der Arbeit Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med. Assoziation zwischen der Besiedlung mit Helicobacter pylori im Kindesalter und dem Body-Mass-Index eingereicht von: Anne Reichel angefertigt am: Institut für Umweltmedizin und Hygiene der Universität Leipzig betreut von: Prof. Dr. O. Herbarth eingereicht im Dezember 2012 Aufgrund aktueller Erkenntnisse scheint es wahrscheinlich, dass sich eine Infektion mit Helicobacter pylori negativ auf die Entwicklung der Körpergröße von Kindern auswirkt. Um die Pathogenese der H. pylori-Besiedlung besonders in Bezug auf die körperliche Entwicklung während der Kindheit weiter aufzuklären, wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit 1349 Schulanfänger und 1161 Achtklässler der Stadt Leipzig auf das Vorliegen eines möglichen Einflusses einer Infektion mit H. pylori auf den BMI bzw. das Gewicht der Kinder untersucht. Die entsprechende Analyse beruht auf Daten, die im Rahmen der Leipziger Infektions-, Allergie- und Atemwegserkrankungsstudie im Jahr 1998 unter allen einzuschulenden Kindern und 2006 unter allen entsprechenden Schülern der achten Klasse gewonnen wurden. Diese Datenerhebung beinhaltet zum einen Zusammenfassung der Arbeit 79 durch die Eltern ausgefüllte epidemiologische Fragebogen und zum anderen die Bestimmung des H. pylori-Status mittels 13 C-Harnstoff-Atemtest. Basierend auf diesen Erhebungen wurden in die Untersuchung zur Beantwortung der Fragestellung dieser Dissertation alle Kinder inkludiert, die am Atemtest teilgenommen haben und deren Eltern alle Fragen, die für diese Analyse relevant sind, beantwortet haben. Weiterhin wurden nur Studienteilnehmer berücksichtigt, die zum einen in der Stadt wohnen, zum anderen in Deutschland geboren wurden und sich damit nicht wesentlich in ihren H. pylori- Prävalenzen unterscheiden sollten. Die Auswertung der Body-Mass-Indizes erfolgte in Relation zu alters- und geschlechtsspezifischen Referenzwerten, unter Berücksichtigung wesentlicher sozioökonomischer Faktoren und in Abhängigkeit davon, ob das betreffende Kind öfters über Bauchschmerzen klagt. Insgesamt unterschied sich die Häufigkeit für das Auftreten einer Kolonisation mit H. pylori in den beiden Erhebungsjahren nicht signifikant. Sie betrug unter den Schulanfängern des Jahres 1998 5,3% und unter den Achtklässlern 2006 4,7%. Im Rahmen dieser Untersuchung konnte bestätigt werden, dass mit H. pylori infizierte Kinder signifikant häufiger ein allein erziehendes Elternteil haben (1998: 32,4% versus 18,4%, p<0,01), häufiger der niedrigsten Bildungsschicht angehören (1998: 21,1% versus 13,0%, p=0,05; 2006: 40,0% versus 22,4%, p<0,01) und damit insgesamt seltener einen u.a. aus diesen beiden Merkmalen abgeleiteten höchsten sozialen Status aufweisen (1998: 5,6% versus 18,8%, p=0,01) im Vergleich zu Kindern, die nicht mit dem Mikroorganismus besiedelt sind. Weder das Geschlecht noch das Ausmaß familiärer Arbeitslosigkeit oder das gehäufte Auftreten von Bauchschmerzen bei den Kindern war in dieser Analyse mit dem H. pylori-Status assoziiert. Im Hinblick auf anthropometrische Maße konnte gezeigt werden, dass H. pyloripositive Schulanfänger eher kleiner sind als H. pylori-Negative (1998: 116,8 cm versus 118,7 cm, p=0,05). Dieser Zusammenhang erwies sich in den Untergruppen „Mädchen, 6. Lebensjahr“ und „Jungen, 5. Lebensjahr“ als statistisch signifikant. Trotz dieser negativen Assoziation zwischen einer Kolonisation mit H. pylori und der Körpergröße der Kinder gab es in dieser Zusammenfassung der Arbeit 80 Studienpopulation kein Anzeichen dafür, dass sich eine Infektion mit diesem Erreger auf den BMI der Kinder auswirkt (1998: 15,6 versus 15,8, p=0,49; 2006: 21,2 versus 20,5, p=0,11). Dies gilt auch unter Berücksichtigung der bereits genannten in Frage kommenden Einflussfaktoren. Auch die Analyse der H. pylori- Prävalenzen in den in Abhängigkeit vom BMI eingeteilten Gewichtsklassen „starkes Untergewicht“, „Untergewicht“, „Normalgewicht“, „Übergewicht“ und „Adipositas“ ergab keine signifikanten Differenzen. Lediglich der Vergleich der H. pylori- Prävalenz der Achtklässler, deren BMI unter der 25. Perzentile liegt und die damit eher leichter sind (2,2%), mit der der übrigen Schüler des Jahres 2006 (5,3%) erwies sich als statistisch signifikant (p=0,049). Auf der Gesamtheit dieser Ergebnisse basierend wird einerseits die Hypothese aufgestellt, dass ein negativer Einfluss einer H. pylori-Infektion auf das Gewicht bei Kindern nicht zum Tragen kommt, da die BMI-Entwicklung einen äußerst komplexen Prozess darstellt, auf den sehr viele Faktoren in unterschiedlichster Weise (d.h. sowohl positiv als auch negativ) einwirken. Andererseits kommt die Schlussfolgerung in Betracht, dass die geringere Körpergröße mit H. pylori besiedelter Kinder nicht auf mit der Infektion im Zusammenhang stehende Ernährungs- oder Verdauungsstörungen zurückzuführen ist, da sonst vor einer entscheidenden Größenveränderung das Gewicht der Kinder zurück bleiben müsste. Die hier angeführten Aspekte sind in der Zukunft unter Berücksichtigung weiterer Faktoren, wie beispielsweise der anthropometrischen Maße der Eltern, der Ernährungsgewohnheiten der Kinder oder der Bestimmung zusätzlicher Körpermaße in detaillierteren Studien zu untersuchen. 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Geburtsdatum Ihres Kindes, das an dieser Befragung teilnimmt: 1.1 Geschlecht: 2.1 Familienstand: Schulabschluss 8. Klasse 10. Klasse Abitur Abschluss einer Lehre Fachschule Hochschule/Universitätsabschluss 2.6 Gegenwärtig sind Sie berufstätig arbeitslos Student/in Auszubildende/r Umschüler/in vollzeitlich zu Hause Rentner/in 7.22.1 Klagt Ihr Kind öfters über Bauchschmerzen? 7.63 Monat □□ W (weiblich) □-0 allein erziehend 2.3 Tag □□ Wurde Ihr Kind in Deutschland geboren? Jahr □□ M (männlich) □-1 □ - 0 oder 1 Mutter □ - 0/1 □ - 0/1 □ - 0/1 □ - 0/1 □ - 0/1 □ - 0/1 Vater □ - 0/1 □ - 0/1 □ - 0/1 □ - 0/1 □ - 0/1 □ - 0/1 Mutter □-1 □-2 □-3 □-4 □-5 □-6 □-7 Vater □-1 □-2 □-3 □-4 □-5 □-6 □-7 □ - 0 oder 1 ja □-1 nein □-0 Anlagen 98 Fragebogen 2006 – Leipzigs Schulkinder 8. Klasse Auszug der Fragen, die zur Beantwortung der Fragestellung dieser Dissertation relevant sind; einschließlich Wortlaut der Fragen, Antwortmöglichkeiten und Kodierung; Zutreffendes ist anzukreuzen; bei „0 oder 1“ gilt: 0 - nein und 1 - ja A1 Geburtsdatum Ihres Kindes A2 Geschlecht □□ □□ □□ Tag/Monat/Jahr A 4.1 Wurde Ihr Kind in Deutschland geboren? □ Junge -0 □ Mädchen -1 □ ja -1 □ nein -0 B 1 Familienstand B 1.2 - allein erziehend (geschieden, verwitwet, ledig) B 3 Schulabschluss B 3.1 B 3.2 B 3.3 B 3.4 B 3.5 B4 □ - 0 oder 1 8. Klasse 10. Klasse Abitur Lehre Studium Mutter □ - 0/1 □ - 0/1 □ - 0/1 □ - 0/1 □ - 0/1 Vater □ - 0/1 □ - 0/1 □ - 0/1 □ - 0/1 □ - 0/1 Sind Sie gegenwärtig berufstätig (nicht arbeitslos)? Mutter □ - 0/1 Vater □ - 0/1 E 7.3 Wie viel wiegt Ihr Kind heute? E 7.4 Wie groß ist Ihr Kind heute? F 2 Klagt Ihr Kind über F 2.1 - Bauchschmerzen? …....... kg …....... cm oft □ -2 selten □ -1 nie □ -0 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 99 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne unzulässige Hilfe oder Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe. Ich versichere, dass Dritte von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten haben, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen, und dass die vorgelegte Arbeit weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde zum Zweck einer Promotion oder eines anderen Prüfungsverfahrens vorgelegt wurde. Alles aus anderen Quellen und von anderen Personen übernommene Material, das in der Arbeit verwendet wurde oder auf das direkt Bezug genommen wird, wurde als solches kenntlich gemacht. Insbesondere wurden alle Personen genannt, die direkt an der Entstehung der vorliegenden Arbeit beteiligt waren. …..................................... …..................................... Datum Unterschrift Lebenslauf 100 Lebenslauf Persönliche Daten Name: Anne Reichel Geburtsdatum: 16.03.1987 Geburtsort: Oschatz Schulische Ausbildung 08/1993 - 07/1997 Grundschule Lampertswalde 08/1997 - 07/2004 Pestalozzi-Gymnasium Oschatz 08/2004 - 08/2005 Thomas-Mann-Gymnasium Oschatz Abschluss: Abitur, Note: 1,4 Universitäre Ausbildung 10/2005 - 12/2011 Studium der Humanmedizin an der Universität Leipzig, Abschluss: Ärztliche Prüfung am 2.12.2011, Gesamtnote: gut (2,16) WS 07/08, WS 08/09 Teilnahme am „Praxisbezogenen systematischen EKG-Kurs“ sowie dem entsprechenden Aufbaukurs seit 11/2009 Promotion am Institut für Umweltmedizin und Hygiene der Universität Leipzig, betreut durch Prof. Dr. Olf Herbarth ab 12/2012 Beginn Facharztausbildung, Allgemeinmedizin in der Inneren Abteilung des Klinikums Döbeln Danksagung 101 Danksagung Im Rahmen der Fertigstellung dieser Dissertation gilt mein besonderer Dank Herrn Prof. Dr. Herbarth, insbesondere für die Überlassung des interessanten Themas sowie die stetige wertvolle Unterstützung und Beratung. Weiterhin danke ich Frau Schwipps und Frau Hahn für ihr freundliches Engagement in Bezug auf Terminvergaben und den Zugang zur Datenbank. Ein besonders herzlicher Dank gilt meinen lieben Eltern und Sven, die vor allem durch ihre fortwährende Unterstützung zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen haben.
