Psychopharmaka-Therapie im Kindes
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Universitätsklinikum Freiburg Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie im Kindes- und Jugendalter Besonderheiten der NeuroPsychopharmaka-Therapie im Kindes- und Jugendalter Eberhard Schulz und Christian Fleischhaker Psychopharmaka-Studien im Kindes- und Jugendalter Klinische Klinische Forschung Forschung Grundlagenforschu Grundlagenforschu ng ng Wirkungen Wirkungen Psychiatrische, Psychiatrische, psychologische, psychologische, physiologische physiologische Untersuchungen Untersuchungen NeurophysioloNeurophysiologisches gisches Labor Labor •• Evozierte Evozierte Potentiale Potentiale •• EEG EEG •• Blickfolgebewegu Blickfolgebewegu ng ng •• vegetative vegetative Parameter Parameter •• Neuropsychologie Neuropsychologie BiochemischeBiochemischeund und neurologische neurologische Untersuchungen Untersuchungen Mikrodialyse Mikrodialyse Bildgebung Bildgebung Phase Phase I-III I-III Nebenwirkungen Nebenwirkungen Pharmakologisc Pharmakologisc he he Untersuchungen Untersuchungen Therapeutisches Therapeutisches DrugDrugMonitoring Monitoring •• Neuroleptika Neuroleptika •• Trizyklische Trizyklische AntiAntidepressiva depressiva •• Antiepileptika Antiepileptika •• Neue Neue Antidepressiva Pharmakogeneti Antidepressiva Pharmakogeneti kk Mikrodialyse Mikrodialyse Standardisiertes Standardisiertes systematisches systematisches Monitoring Monitoring Multicenter-Studien Multicenter-Studien zur zur Anwendung Anwendung von von atypischen atypischen Neuroleptika Neuroleptika und und neuen neuen Antidepressiva Antidepressiva im im KindesKindes- und und Jugendalter Jugendalter (Kooperation (Kooperation mit mit den den Kliniken Kliniken in in Aachen, Aachen, Würzburg, Würzburg, Marburg) Marburg) Tierexperimentelle Tierexperimentelle Forschungen Forschungen zur zur EntwicklungsEntwicklungspharmakologie pharmakologie In-vivo In-vivo NeurotransmitterNeurotransmitterUntersuchungen Untersuchungen VerhaltensVerhaltensUntersuchungen Untersuchungen Developmental Psychopharmacology Genetics Genetics Adrenarchepre-Tanner pre-Tanner Adrenarche Environment Environment Sexualmaturation maturation Sexual Compliance Compliance Physicaldevelopment development Physical TannerStages Stages1– 1–55 Tanner Pharmacokinetics Pharmacokinetics absorptionper perdose dose absorption Pharmacokinetics Pharmacokinetics distribution distribution PharmakodynamicsbiotransbiotransPharmakodynamics formationexcretion excretion formation Pharmakodynamics Pharmakodynamics Psychosocial++cognitive cognitive Psychosocial development development Risikbehaviors behaviors Risik (e.g.smoking, smoking,alcohol) alcohol) (e.g. Entwicklungsbiologische Aspekte der Neuropsychopharmakologie Soziale Faktoren z Compliance z Verändertes Eßverhalten z Konsum von Nikotin, Alkohol z Komorbider Drogenabusus Biologische Faktoren z Hirnmaturation (Bindungsstudien, bildgebende Verfahren) z Neuroendokrine Regelkreise / Zyklus z Zunahme der Fettmasse bei Mädchen z Zunahme der Muskelmasse bei Jungen Geschlechtsunterschiede ? z Z.B. Cytochrome? Einfluß auf Absorption, Verteilung, Biotransformation, Kinetic etc. ? Response ? Entwicklungsbezogene Neuropsychopharmakologie Î Haben Kinder und Jugendliche ein höheres Risiko für die Entwicklung extrapyramidaler Nebenwirkungen z unter neuroleptischer Medikation? z bei Gabe von SSRI? Î Tierversuche zeigen eine bis 75fach höhere Rate von EPS und neurotoxischen Effekten bei jungen Ratten im Vergleich zu ausgereiften Tieren (Teicher & al. 1993) Evaluation von atypischen Neuroleptika Clozapin Risperidon Olanzapin z schizophrenen Psychosen z Autismus z PDDNOS z In der Pubertät verändert sich durch die hohe Konzentration an Hormonen die Verstoffwechselung in der Leber. z Altersabhängige Veränderungen im autonomen Nervensystem: vermehrte kardiale Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen? z Altersabhängige Veränderungen der Fettmasse: Einfluß auf lipophile Psychopharmaka veränderte Halbwertszeiten Geschlechtsunterschiede Entwicklungsbiologische Aspekte der Cytochrome z Verstoffwechseln endogener und exogener Substrate z Spielen eine wichtige Rolle für das Wachstum, die Entwicklung und den Schutz des Fetus z Ab Ende des 1. Lebensjahres ähnliche Verteilung wie beim Erwachsenen z Bis zur Pubertät zeigen diese Enzyme jedoch eine stärkere Aktivität bei der Verstoffwechselung vieler psychotroper Substanzen Kinder scheinen demnach höhere Dosen psychotroper Medikamente zu benötigen als Jugendliche und Erwachsene z Es wird unterstellt, daß Kinder, Jugendliche und Erwachsene gleichermaßen auf vergleichbare Serumspiegelkonzentrationen von Neuropharmaka respondieren würden. z Kinder, Jugendliche und Erwachsene verfügen jedoch nicht über eine vergleichbare Dichte an Rezeptoren und Bindungsstellen. z Auch die Affinität der Bindungsstellen kann alterstypische Besonderheiten aufweisen. z Die Proteinbindung erscheint bei Kindern z.T. vermindert. Hieraus resultiert ein höherer Anteil an ZNS-wirksamer freier Substanz. z.B.: 4-en Metabolit von Valproinsäure z Durch eine andere Verstoffwechselung können bei Kindern (Hepatoxizität) toxische Metabolite gebildet werden: Developmental Pharmacokinetics: Chlorpormazine Plasma chlorpromazine [ng/ml] Dose [mg/kg] Children N Adults N 0,8 – 3,0 8,0 ± 2,3 10 16,6 ± 4,3 6 3,1 – 6,0 13,5 ± 2,7 * 4 43,5 ± 7,2 14 6,1 – 11,0 20,3 ± 2,3 * 4 73,6 ± 11,0 15 Note: At comparable doses, chlorpromazine shows lower plasma concentrations in children than in adults. Values are means ± SEM (N). Data reproduced with permission from Rivera-Calimlim et al. (1979). * Compared to adult values, p < .01 by Student‘s t-test Developmental Pharmacokinetics: Haloperidol HP plasma level / Dose ratio (x 100) 8 7 6 5 * 4 3 2 1 0 7 to 10 11 to 16 17 to 21 Age (years) Note: The plasma levels (adjusted for dosage) of haloperidol (HP) increase with age. Figure reprinted with permission from Morselli et al. (1979) * Compared to 17 - 21 year-olds, p < .01 by Student‘s t-test Altersabhängigkeit der Serumspiegel Spiegel/Dosis 0,08 Kinder Erwachsene 0,07 0,06 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0 Nortriptylin Chlomipramin Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) z Wann sollten Pharmakakonzentrationen überwacht werden? z Welche Pharmaka sollten überwacht werden? z Klinische Indikationen für das TDM z Probenentnahme und Häufigkeit für das TDM z Interpretation der Serumkonzentrationen und Anpassung der Dosis z Kosten-Nutzen-Relation der Therapieüberwachung Therapeutisches Drug Monitoring Wann sollten Pharmakakonzentrationen überwacht werden? z Wenn die Interaktion zwischen Rezeptor und Pharmakon reversibel ist z Wenn die Wirkung des Pharmakons nicht einer Toleranzentwicklung am Rezeptor unterliegt z Wenn die Serumkonzentration des Pharmakons sich mit der Konzentration am Wirkort im Gleichgewicht befindet z Wenn ein “therapeutischer Bereich” für die Serum- bzw. Blutkonzentrationen des Pharmakons angegeben werden kann z Bei Wechselwirkungen zwischen Medikamenten z Bei Kombinationstherapie z Bei unerwünschten Nebenwirkungen z Wegen möglicher Toxizität bei Überdosierung z Zur Compliance-Überwachung Therapeutisches Drug Monitoring Schwerpunkte der Blutspiegelbestimmungen von Psychopharmaka in der Kinder- und Jugendpsychiatrie z Erarbeitung altersabhängiger Referenzwerte z Pharmakokinetische Besonderheiten der Altersgruppe z Erarbeitung empirisch fundierter Dosierungsrichtlinien z Serumspiegel - Wirkungs - Beziehungen z Serumspiegel - Nebenwirkungs- Beziehungen z Folgen einer Langzeittherapie z Problemkreis der Non-Response z Ätiologieforschung mittels differentieller Pharmakotherapie Verdacht Verdacht auf auf Non-Compliance Non-Compliance Non-Response Non-Response Nebenwirkungen Nebenwirkungen im im oberen oberen Bereich Bereich der der klinisch klinisch empfohlenen empfohlenen Dosis Dosis im im oberen oberen Bereich Bereich der der klinisch klinisch empfohlenen empfohlenen Dosis Dosis Serumspiegelbestimmung Niedrige Serumspiegel Variable Serumspiegel Non-Compliance wahrscheinlich Hohe Serumspiegel Dosiserhöhung Dosiserniedrigung oder eventuelle Reduzierung der Dosis einer metabo-lisch interferierenden Komedikation Wiederholung der Serumspiegelbestimmung Pharmakogenetisch er Test Befunde : Genetische Defizienz Dosiserniedrigung 1. Literary findings Age-related differences in incidence of neuroleptic-induced extrapyramidal symptoms (EPS) in humans 100 80 Patterns [%] 60 overall incidence EPS Dystonias Parkinsonism Akathisia 40 20 0 10 - 19 From: Keepers et al., 1983 20 - 29 30 - 39 Age [years] 40 - 49 50 - 59 Side effects - Age-related differences [I.] Neuroleptic Neuroleptic induced children Dystonias Akathisia Withdrawal dyskinesias common uncommon very common adults less common (linear decline with age) common less common Forschungskriterien für Spätdyskinesien (Remschmidt et al. 1996) z mindestens dreimonatige kontinuierliche Gabe eines Neuroleptikums z der Nachweis von mindestens mittelschwer ausgeprägten abnormen unwillkürlichen Bewegungen in einer oder mehreren Körperpartien (Gesicht, Lippen, Kiefer, Zunge, obere und untere Extremitäten und Stamm) sowie mindestens schwach ausgeprägte Bewegungen in zwei oder mehr Körperpartien z Verwendung eines standardisierten Instruments, wie die Abnormal Involuntary Movement Scale z Ausschluß anderer für die abnormen Bewegungen ursächlicher Faktoren Prävalenz TD unter neuroleptischer Therapie Autor Jahr Prävalenz [%] Mc Andrew Ko et al. Chiu et al. Chorfi et al. Kulhanek et al. Brown et al. Barnes et al. Engelhardt, Polizos Jus et al. Degwitz et al. 1972 1989 1992 1985 1976 1992 1983 1980 1976 1976 8,0 8,4 8,5 14,0 42,7 46,0 49,0 51,0 54,4 70,0 Neuroleptic Side Effects Side effect Parkinsonism Dystonia Akathisia Hypotension Sedation Tachycardia QRS changes Rash Corneal or lens opacities Skin pigmentation Retinitis Jaundice Agranulocytosis Seizures Mechanism DA blockade Muscarinic + alpha-2 adrenergic blockade Muscarinic + 5-HT-2 blockade Muscarinic blockade Peripheral deposition Co-precipitates in bile ducts Unknown Extrapyramidal Side-Effects [I.] Extrapyramidal side-effects (EPS) are commen and disabling and accompanied by subjective discomfort and distress. EPS adversely influenced compliance with treatment EPS confound the clinical assessment of the mental state because of the overlap between the features of these movement disorders and the symptoms of schizophrenia Anticholinergic drugs prescribed to prevent or treat EPS have their own unwanted effects Extrapyramidal Side-Effects and Atypical neuroleptics [II.] Atypical neuroleptics have been shown to be less likely than conventional neuroleptics to cause such side-effects in adults and adolescents. Different extrapyramidal side-effect profiles within the atypical neuroleptics are still unclear in the treatment of children and adolescents. Haloperidol – Neuroprotektion: Modelle z Ecstasy Hewitt & Green, 1994 z Ischämie Harukuni et al, 1998 z Glutamat De Coster et al, 1995 Neurotoxizität von Neuroleptika: Modelle z Spätdyskinesien z Krampfanfälle z NMS z Zellkultur z Tiermodelle z Verhalten z Entwicklungsstörungen z Kombination mit Lithium Neuroprotektion von Neuroleptika: Protektive Neuroleptika z Haloperidol z Clozapin z Olanzapin z Loxapin z Fluperlapin z Amoxapin Mögliche endogene, zentrale Einflussfaktoren auf das Körpergewicht * Serotonin: 5-HT1A,B,OB , 5-HT1A,B,OB Tyroidhormon Histamine: H1, H3 Cholesystokinin Norepinephrin: α1, α2, Somatostatin Dopamin: D2 Glucocordicoide Prolaktin Cannabioide 5-HT / NE Aufnahme Leptin Neuropeptid γ CRH Opiode: Dymorphin, Enkephalin etc. * adaptiert nach Casey et al., 2001 Einflussfaktoren auf die Gewichtszunahme unter Behandlung mit atypischen Neuroleptika [I.] Parmakodynamik: • 5-HT2C Rezeptor: 5-HT2C Rezeptor knockout — Mäuse entwickeln Übergewicht und zeigen erhöhte Insulin- und Leptinspiegel (Teacott, 1995) • Histamin H1 Rezeptor: H1 Rezeptor Affinität von Atnipsychotika korreliert signifikant mit dem induzierten Gewichtsanstieg (Kroetze et al., 2003) Einflussfaktoren auf die Gewichtszunahme unter Behandlung mit atypischen Neuroleptika [II.] Deutliche Verringerung des Sättigungsgefühls nach einer vollen Mahlzeit (Rison et al., 1995) Appetitsteigerung (Leadbetter et al., 1992) Verlangen nach kohlenhydrathaltiger Nahrung (Klinke, 1995) Short-Term Antipsychotic-Induced Weight Gain in Children and Adolescents vs Adults 186 Placebo Adult weight gain [kg] / 6 weeks mean Child weight gain [kg] / 6 weeks weighted mean Haloperidol 41 Ziprasidone 40 Risperidone 381 ☺ Olanzapine Clozapine -1,00 -0,50 ☺ 165 ☺ 0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 weight gain [kg] / 6 weeks * Weight gain for clozapine: 2.5 kg; risperidone: 2.8 kg; olanzapine: 4.6 kg. 75 3,00 3,50 4,00 Mean Proportional Weight Change [%] Data from the Literature 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 30 28 26 24 Hellings & al. 222001 20 18 16 Potenza & al. 1999 14 Hellings & al. 2001 Nielson & al. 1998 Kelly & al. 1998 12 Potenza & al. 1999 Hellings & al. 2001 Zaddas & al. 2000 Ratzoni & al. 2002 10 Findling & al. 2000 Hellings & al. 8 2001 Hellings & al. 2001 Ratzoni & al. 2002 6 Allison &Masi al. 1999 & al. 2001 Allison & al. 1999 4 Hellings & al. 2001 Allison & al. 1999 2 0 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 Hellings & al. 2001 0 4 Week Drug Clozapine Olanzapine Risperidone Adults Adolescents Children Ado.+Chi. Adu.+Ado.+Chi. Change of BMI Standard Deviation Scores adjusted for sex and age (Kromeyer-Hauschild et al., 2001) Mean BMI-SDS Change 3 Clozapine (n=16) Olanzapine (n=6) Risperidone (n=8) 2 3 2 1 1 Risperidone: First decrease after 20 weeks + no subsequent sign. BMI-SDS change Olanzapine: First decrease after 43 weeks 0 0 Clozapine: No decrease within 45 weeks -1 -1 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 Week Proportional Weight Gain 45 Weeks Comparison: Our Data With Literature Mean Proportional Weight Change 30 Clozapine (n=16) Olanzapine (n=6) Risperidone (n=8) 25 20 15 10 5 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 W eek Weight Gain and Atypical neuroleptics [I.] All atypical neuroleptics appear to cause weight gain Weight gain has important implications for the general health of the patient, as obesity increases the risk of cardiovascular disease, diabetes and osteoarthritis Weight gain adversely influenced compliance with treatment because patients worry about their appearance The mechanism of weight gain is unknown The serotonin antagonist activity of atypical neuroleptics may be relevant, as it cause increased oxidation of carbohydrate rather than fat, leading to stimulation of appetite and fat storage (Stanton 1995) 1. Literary findings Weight Gain and Atypical neuroleptics [II.] Atypical neuroleptics have been shown to be more frequent than conventional neuroleptics to cause weight gain in adults and adolescents. Different weight gain profiles within the atypical neuroleptics are still unclear in the treatment of child and adolescents. Pharmakogenetik: Historische Entwicklung 1954 Neuropathie durch Isoniazid bei vererbter Störung der Azetylierung 1956 Verlängerte Muskelrelaxation nach Succinylcholin bei vererbtem Cholinesterase-Mangel 1959 Begriff Pharmakogenetik (Vogel) 1962 Erste Monographie (Kalow) 1988 Klonierung des polymorphen Cytochrom P450-Gens CYP2D6 ab 1990 Pharmakogenetische Studien in der Psychiatrie Epidemiologie von Arzneimittel-Nebenwirkungen z Pro Jahr > 100.000 Tote in den USA aufgrund von Arzneimittel-Nebenwirkungen z Pro Jahr ca. 20.000 schwere ArzneimittelNebenwirkungen in England z Tödliche Arzneimittel-Nebenwirkungen als vierthäufigste Todesursache in den USA The proportion of drugs metabolized by the major cytochrome P450 enzymes 24% CYP3A CYP2D6 CYP2D6 53% 17% 3% 3% CYP2E1 CYP2E1 CYP1A2 CYP2C Bedeutung einer individualisierten Pharmakotherapie in der Psychiatrie z Verbesserung der Ansprechrate z Beschleunigung des Ansprechens z Compliance-Verbesserung z Kostenreduktion z Verhinderung schwerer und potentiell lebensbedrohlicher Nebenwirkungen Pharmakogenetik [III.] Genetische Variabilität besteht aufgrund von Basenpaaraustauschen z 1 Basenpaartausch alle 300 bis 1.000 bp Bei 3 Mrd. bp: 3 bis 10 Mio. polymorphe Stellen z Wenn der bp-Austausch bei mindestens 1 % der Bevölkerung auftritt: „SNP = single nucleotide Polymorphismus“ ca. 300.000 SNPs ca. 40 – 50 % mit Aminosäuren-Austausch Pharmakogenetik [IV.] Genetische Polymorphismen (SNPs) können beeinflussen: Pharmakokinetik: z Resorption z Verteilung z Verstoffwechselung Pharmakodynamik: z Zahl der Rezeptoren z Morphologie der Rezeptoren z Signaltransduktionskaskaden Cytochrom P450-Enzyme [I.] Monooxygenasen, die für die oxidative Metabolisierung von Medikamenten (v.a. in der Leber) verantwortlich sind. z > 50 % aller häufig verschriebenen Medikamente werden über P450-Enzyme verstoffwechselt z > 90 % aller Psychopharmaka z Hohe genetische Variabilität mit 60 – 100 Formen z Genmutation bei 5 – 10 % aller Menschen veränderter Metabolismus veränderte Wirkung / Nebenwirkung Cytochrom P450-Enzyme [II.] Enzym CYP2A6 Varianten • Leu16His Funktion Frequenz [%] Inaktives Enzym Kein Enzym 1– 3 1 • IIe359Leu Erniedrigte Affinität And. Substrat-Spez. 8 – 13 6– 9 CYP2C19 • Stop-Codon Inaktives Enzym CYP2D6 • Duplikation Superaktives Enzym Kein Enzym Inaktives Enzym Instabiles Enzym • Deletion CYP2C9 • Arg144Cys • Deletion • Defektes Splicing • Pro34Ser 0 1– 5 2– 7 12 – 21 1– 2 Funktionelle Bedeutung von P450-Varianten Poor metabolizers: z 5 – 10 % aller Kaukasier z Verlangsamte Metabolisierung von Medikamenten z Fehlende Pro-drug-Aktivierung (z.B. Codein) Ultra rapid metabolizers: z 1 – 10 % aller Kaukasier z Beschleunigte Metabolisierung von Medikamenten Nortriptylin-Plasmaspiegel bei Poor-Metabolizern 200 160 Nortriptylin-Plasmaspiegel (ng/ml) bei einer oralen Gabe von 150 mg/Tag in Abhängigkeit vom Genotyp 120 80 40 0 EM PM Klinische Konsequenzen von CYP450-Genvarianten Poor metabolizers: z Verstärkte Nebenwirkungen / Toxizität z TCAs: Kardiotoxizität z SSRIs: Serotonerges Syndrom z Neuroleptika: extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen Dosisreduktion, andere Medikamente Ultra rapid metabolizers: z Keine Wirksamkeit bei normalen Dosen Dosissteigerung, andere Medikamente Arzneimittel-Interaktionen auf CYP-2D6-Ebene Substrate von CYP2D6: z Amitryptylin, Imipramin, Paroxetin, Haloperidol, Risperidon Inhibitoren von CYP2D6: z Paroxetin, Fluoxetin, Moclobemid, Cimetidin Induktoren von CYP2D6: z Carbamazepin, Rauchen Individualisierte Pharmakotherapie morgen Patient mit Depression Gene-Chip: Individuelles genetisches Profil Individuelles Wahrscheinlichkeitsprofil (Wirkung, Nebenwirkung, Wechselwirkung) Medikamentenauswahl Zusammenfassung z Pharmakogenetik – Basis für eine individualisierte Therapie z Wichtigstes Gen:Metabolisiert CYP2D6 ca. 50 % der Psychopharmaka Ist inaktiv bei 7 – 10 % der Bevölkerung (poor metabolizer) z Medikamenten-Interaktionen auf CYP2D6-Ebene
