Pitfalls bei HIV Battegay M
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Pitfalls bei HIV Manuel Battegay Klinik Infektiologie und Spitalhygiene USB medArt basel `14 HIV erste Berichte 1981 und Virusentdeckung 1983 medArt basel `14 F. Barre-Sinoussi, et al. and L. Montagnier. Science, 1983 Epidemiologie Schweiz • • • • >33’000 Menschen HIV pos. seit ca. 1984 ~17-25’000 Menschen mit HIV in der Schweiz >9400 mit AIDS, >7000 starben an HIV/AIDS 2012: 645 neue HIV Diagnosen % der Patienten - 24% Frauen, 45% MSM, 43% HET, 27% aus Hochprävalenzländer medArt basel `14 Jahre SHCS 5/2013; www.shcs.ch Pitfalls bei HIV • HIV-Test: Daran denken • AIDS-Krankheiten: CD4 als Surrogatmarker • HIV-Therapie: Wann, wie, Prognose, Monitoring • Komorbiditäten: Alter, Medikamenteninteraktionen • Ende von HIV in Reichweite? Prävention, Heilung medArt basel `14 Auf der Notfallstation Ein 62-jähriger sportlicher Mann berichtet über Fieber (38.9) und Durchfall seit 3 Tagen. Er sei vor 9 Tagen von einer 4wöchigen Thailandkulturreise zurückgekehrt. 1) Sie veranlassen den HIV-Test ohne Information. 2) Sie veranlassen den HIV-Test nach Beratung und je nach Sexualanamnese. 3) Sie sagen dem Patienten: ‘wir nehmen Blutkulturen ab, machen Bluttests inklusive einem HIV-Test und ein Röntgenbild der Lunge. 4) Sie informieren eingehend über den Test und erfragen die Sexualanamnese. Mit dem Einverständnis veranlassen Sie den HIV-Test. medArt basel `14 Auf der Notfallstation Ein 62-jähriger sportlicher Mann berichtet über Fieber (38.9) und Durchfall seit 3 Tagen. Er sei vor 9 Tagen von einer 4wöchigen Thailandkulturreise zurückgekehrt. 1) Sie veranlassen den HIV-Test ohne Information. 2) Sie veranlassen den HIV-Test nach Beratung und je nach Sexualanamnese. 3) Sie sagen dem Patienten: ‘wir nehmen Blutkulturen ab, machen Bluttests inklusive einem HIV-Test und ein Röntgenbild der Lunge. 4) Sie informieren eingehend über den Test und erfragen die Sexualanamnese. Mit dem Einverständnis veranlassen Sie den HIV-Test. medArt basel `14 HIV - Test 1. Der HIV-Test ist ein Routinetest. 2. Bei medizinischer Indikation ist eine kurze Information, dass ein HIVTest durchgeführt wird ohne Beratung adäquat. 3. Information kurz, klar, respektvoll; in KG festhalten. Es braucht keine explizite Einverständniserklärung. Ausnahmen ohne Einverständnis begründen: z.B. Stichverletzung bei Reanimation. 4. Patient kann HIV Test verweigern. Setting wichtig • • • AIDS-Hilfen, Check-Points, gewünscht Schwangerschaft Medizinische Indikation Beratung Routineempfehlung! Informieren! Kosteneffektiv! Zugang zu Betreuung, Therapie, Sekundärprävention medArt basel `14 Das schweizerische HIV-Testkonzept medArt basel `14 BAG, November 2013 Provider Initiated Counselling and Testing (PICT) Personen mit Beschwerden/Befunden/Hinweisen auf: • Akute HIV Infektion • Chronische HIV Infektion • Opportunistische Infektionen • Sexuell übertragene Krankheit • Risikoverhalten mit höherem HIV Risiko - Men who have sex with men - Intravenöse Drogenbenutzer • Aus einem Hochprävalenzland • Sexueller Kontakt zu (potentiell) HIV-positiven Partnern • Check-up (Reiserückkehrer, und/oder sexuell aktiv) medArt basel `14 BAG, November 2013 Symptome und Befunde bei HIV-Primoinfektion (n=218) Symptom Fieber (>38°) Müdigkeit Exanthem Myalgie Kopfschmerzen Tage 17 24 15 18 26 Range 3-184 1-184 1-73 2-184 2-kont. % 77 66 56 55 51 25-50% 5-25% Pharyngitis Lymphad. axillär Lymphad. zervikal Gewichtsverlust, Nachtschweiss Arthralgien Nausea, Diarrhoe, andere GI Sy Orale Ulzera Orale Candidiasis Neue ZH Studie: 16/90 (18%) Primoinfektionen asymptomatisch! medArt basel `14 Vanhems P et al, JAIDS, 1999, Braun D et al, CROI 2014 Symptome HIV-Primoinfektion + Indikatorkrankheit, Prävalenz >1% Test ausdrücklich empfehlen + sofort ! • Fieber • (Verdacht) auf aseptische Meningitis • Mononukleose-ähnliche Erkrankung • Disseminierte Lymphadenopathie • Erythematöse Pharyngitis • Hautausschlag Cave diagnostisches Fenster! bei Verdacht auf Primoinfektion: 2-8 (-12) Wochen trotz kombiniertem HIV-Ag und Ak Test. 1. HIV Viruslast (PCR) 2. Nochmals testen! 3. Schutz bis Test sicher negativ! medArt basel `14 BAG, November 2013 Das Wichtigste der HIV Postexpositionsprophylaxe • PEP ist ein Notfall: Angst und PEP je früher, desto wirksamer • Im Zweifelsfall PEP so früh als möglich beginnen • Falls Indexpatient/-person bekannt und HIV Viruslast aktuell unter 50 Kopien/mL: PEP stoppen • Falls Indexpatient nicht bekannt: Risiko abschätzen v.a. im NichtMedizinalbereich • Emtricitabin (200 mg) und Tenofovir (245mg) (Truvada®) 1 Tabl./Tag plus Raltegravir (Isentress®) 2x400mg/Tag oder Darunavir/Ritonavir (Prezista®/Norvir®) 1× 800/100 mg/Tag medArt basel `14 BAG, 2013, Eidg. Kommission für sex. Gesundheit, Schweiz Med Forum 2014:14: 151-153 Pitfalls bei HIV • HIV-Test: Daran denken • AIDS-Krankheiten: CD4 als Surrogatmarker • HIV-Therapie: Wann, wie, Prognose, Monitoring • Komorbiditäten: Alter, Medikamenteninteraktionen • Ende von HIV in Reichweite? Prävention, Heilung medArt basel `14 HIV - der natürliche Verlauf Primary Infection 1200 Death 1000 AIDS 900 106 Clinical latency 800 clinical symptoms 700 600 105 500 104 HIV RNA copies/mL plasma 1100 CD4 lymphocytes (cells/mm3) 107 Acute retroviral syndrom Distribution of the virus in the organism Penetration into the lymhoid organs 400 300 103 200 100 102 0 0 3 6 Weeks medArt basel `14 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Years Fauci et al, Ann Intern Med 1996 Differenzialdiagnose in Abhängigkeit der CD4 Zahl: Exzellenter Surrogatmarker medArt basel `14 Battegay et al, Antiviral Therapy 2007 Soorstomatitis Orale Hairy Leucoplakia Kaposi Sarkom PcP Zerebrale Toxoplasmose Soorösophagitis medArtCMVbasel `14 Retinitis Tuberkulose Syphilis Pitfalls bei HIV • HIV-Test: Daran denken • AIDS-Krankheiten: CD4 als Surrogatmarker • HIV-Therapie: Wann, wie, Prognose, Monitoring • Komorbiditäten: Alter, Medikamenteninteraktionen • Ende von HIV in Reichweite? Prävention, Heilung medArt basel `14 HIV - Inhibitoren Fusionshemmer Enfuvirtide (T20) RT CorezeptorAntagonist Celsentri (Maraviroc) DNA Chromosom IN Integrasehemmer Isentress (Raltegravir) Elvitegravir (Stribild) Dolutegravir nicht-nukleosidisch Intelence (Etravirine) Stocrin (Efavirenz) Viramune (Nevirapine) Rilpivirine mRNA Kombination von 3 Medikamenten Maturation medArt basel `14 RT-Hemmer nukleosidisch Emtriva (FTC) Lamivudine (3TC) Videx (ddI) Viread (Tenofovir) Ziagen (Abacavir) Zidovudine (AZT) PR Protease-Hemmer Aptivus (Tipranavir) Crixivan (Indinavir) Invirase (Saquinavir) Kaletra (Lopinavir) Telzir (Fosamprenavir) Prezista (Darunavir) Reyataz (Atazanavir) Viracept (Nelfinavir) Dia Thomas Klimkait, Universität Basel Therapieziele - Richtlinien US Department of Human Health and Human Services, 2014 European AIDS Clinical Society, 2014 1. Maximale Suppression HIV Viruslast 2. Immunologische Funktion +++ 3. Reduktion HIV- Morbidität und Verlängerung des Lebens mit guter Lebensqualität 4. Prävention HIV Transmission Empfohlen: medArt basel `14 2 NRTI + 1 NNRTI oder 2 NRTI + 1 PI/r oder 2 NRTI + 1 II www.aidsinfo.nih.gov/guidelines http://www.eacsociety.org 5-Jahre Prognose - CD4 bei Start der antiretroviralen Therapie All-cause mortality AIDS Keine Änderung der Mortalität bei Therapiestart > 450 CD4 Zellen medArt basel `14 Cain et al, Ann Intern Med, 2011 Perzeption versus Realität medArt basel `14 Slide courtesy Mark Nelson, London Is the patient ready for ART ? «Ich möchte mit Ihnen über die HIV Therapie sprechen» … bitte warten … «Was denken Sie darüber?» Patient Depression Drogen, Alkohol Kognitive Probleme System Versicherung Verfügbarkeit Medikamente Wenig sozialer Support medArt basel `14 Fehr, Langewitz et al, Infection 2005, EACS Guidelines: www.eacsociety.org Die Therapie wirkt sehr gut HIV-RNA <50 copies/ml Increase in CD4 cells TDF-FTC efavirenz TDF-FTC lopinavir/r TDF-FTC atazanavir/r ZDV-3TC lopinavir/r ABC-3TC efavirenz Other p-value 92% 85% 86% 83% 90% 85% 0.003 158 (84-240) 177 (97-284) 168 (96-279) 209 (107-326) 173 (96-257) 181 (83-270) <0.001 Individualisierung Resistenzen, hohe Virenmenge, AIDS, Geschlecht, Drogensucht, Hepatitis, Herzkrankheiten, Genetik Preis: ca. 15’000-20’000.- CHF medArt basel `14 Elzi & Battegay et al, Arch Intern Med, 2012 CD4 und Immunorekonstitution 5 500 Bereits bei einem kleine Anstieg der CD4 Zellen verbessert sich die Prognose innert 3-6 Mte 4 400 3 300 2 200 Plasma HIV-1 RNA log10 copies/ml CD4 Cell Count (cells/µl) 600 Stop 1°und 2°Prophylaxen für 100 Toxo, PcP, MAC, Crypto, CMV, Histoplasma ist sicher 0 1 2 3 4 5 years ART = antiretrovirale Therapie medArt basel `14 Kaufmann et al, Arch Int Med 2003, CID 2005, Battegay & Kaufmann, Lancet Inf Dis, 2006; Wolbers et al, HIV Medicine, 2008, Mocroft et al, Lancet 2007, Sabin et al, AIDS, 2008, Khanna et al, CID, 2008 IRIS - Inflammatory Immune Reconstitution Syndrome • Inzidenz bis 25%, v.a. bei später HIV -Infektion • Paradoxe klinische Verschlechterung von opportunistischen Infektionen durch Inflammation nach Start der ART (Tage - Wochen) • Häufig bei Tuberkulose, PcP, Kryptokokken • Prozedere: – – – – Zuerst Behandeln der opportunistischen Infektion Baldiger ART Start bei tiefer CD4 Zahl trotz IRIS Risiko Tb, Kryptokokken: nach 2-8 Wochen PcP nach 1 Woche • Antiinflammatorische Therapie (Steroide) falls IRIS, 1mg/ Kg/KG medArt basel `14 Hirsch et al, CID 2004, 2004, http://eacsociety.org/Guidelines.aspx Fast kein Mortalitätsunterschied • 80’642 HIV-neg. und 3’280 HIV-pos. Personen • Kein signifikanter Unterschied der Mortalität zu ‘General Population’, falls – – – – HIV Therapie Gut kontrolliert, d.h. Virulast unterdrückt Kein aktiver Drogenkonsum Keine vorherige AIDS-Diagnose Implikationen für Betreuung, Lebensversicherungen medArt basel `14 Lewden et al, Int J Epidemiol 2012, Rotger et al, AIDS, 2013 Monitoring • Safetylabor: Blutbild, ALT, Bilirubin, Krea, Chol, TG – Toxizität, v.a. Leber, Niere, Kardiovaskulär • Abfall der HI-Viruslast – nach 12 Wochen < 400 Kopien/ml – nach 24 Wochen <50 Kopien/ml • Adherence • Medikamenteninteraktionen • Medikamentenkonzentrationen – Proteaseblocker, Nicht-Nukleosid Reverse Transkriptaseblocker, Integraseblocker – HIV Resistenztest medArt basel `14 Pitfalls bei HIV • HIV-Test: Daran denken • AIDS-Krankheiten: CD4 als Surrogatmarker • HIV-Therapie: Wann, wie, Prognose, Monitoring • Komorbiditäten: Alter, Medikamenteninteraktionen • Ende von HIV in Reichweite? Prävention, Heilung medArt basel `14 Alter und Todesursache 100 Age [years] 80 50-64 60 <50 20 400 AIDS associated death Not AIDS associated death 300 Causes of death unknown 200 100 0 19 8 19 8 9 19 0 9 19 2 9 19 4 9 19 6 9 20 8 0 20 0 0 20 2 0 20 4 0 20 6 0 20 8 1 20 0 12 0 Number of deaths per year 40 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Percent of patients seen per year 65+ medArt basel `14 Hasse B et al, Clin Infect Dis 2011 (updated) Weber R et al, HIV Medicine 2013 (updated) Mögliche Ursachen der Komorbiditäten Traditionelle Risiko Faktoren Nicht modifizierbare Risikofaktoren - Rauchen - - Hypertonie - - Diabetes - Alter Geschlecht Genetische Disposition - Alkohol - Physische Inaktivität HIV Koinfektionen - HIV - Replikation - CD4 Immundefizienz - Entzündung - - - HCV, HBV STI Tuberkulose CMV Antiretrovirale Therapie Substanz Abusus - Metabolische - NW - Dyslipidämie - - Lipodystrophie - Chronische Inflammation medArt basel `14 - Rauchen Alkohol i.v. Drogen Nicht - i.v. Drogen Dia freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Prof. Rainer Weber, USZ Komedikation in der SHCS 1497 Patienten 68% mit ≥ 1 Komedikation 40% ≥ 1 Med.-interaktion Immunsuppressiva 4% Hormone 3% 10% Bronchodilatatoren 3% Antihistaminika 2% Kardiovaskulär/ Diabetes 11% Herbals 1% Analgetika 11% 56% Mehr Interaktionen bei >50-Jährigen 11% 12% ZNS 31% www.eacsociety.org/guidelines www.hiv-­‐druginterac0ons.org HIV ichart als App medArt basel `14 Marzolini & Battegay et al, Antiviral Therapy, 2010, Marzolini C et al J Antimicrob Chemother 2011 Pitfalls bei HIV • HIV-Test: Daran denken • AIDS-Krankheiten: CD4 als Surrogatmarker • HIV-Therapie: Wann, wie, Prognose, Monitoring • Komorbiditäten: Alter, Medikamenteninteraktionen • Ende von HIV in Reichweite? Prävention, Heilung medArt basel `14 Prävention der HIV Infektion ‘life is sexually transmitted’ • • • • • • Enthaltsamkeit, Treue Kondome Prävention Mutter-Kind-Transmission Männliche Beschneidung Pre-Expositions Prophylaxe (PreP) Mikrobizide vaginal Wirkung 100% 95% 99% 51-60% 40-70% 40% Keine neuen AIDS-Fälle/Tod durch AIDS < 100’000 pro Jahr (5%) Keine HET und PWUD Transmission < 350’000 pro Jahr (10%) Keine Transmissionen Mutter-Kind 2015 medArt basel `14 PARTNER study HIV transmission risk through condomless sex if the HIV positive partner is on suppressive ART Teilnahme • Sexualkontakte auch ohne Kondome mit Langzeitpartner • Keine Post- (PEP) oder Pre-Expositionsprophylaxe (PrEP) • HIV Viruslast <200 Kopien (innert letzter 12 Monate) 1,110 serodiskonkordante Paare: HIV+ / HIV894 ‘Paar-Jahre Beobachtungszeit’ Keine ‘linked’ Transmission bei ~ 44’400 Sexualkontakten, d.h. Risiko der Übertragung, falls HIV supprimiert extrem klein, aber Vertrauensintervalle v.a. bei MSM noch gross medArt basel `14 Rotger et al, CROI 2014 Personen, mit antiretroviraler Therapie in ‘Low- and Middle-Income’ Länder, 2003-2012 ~ 20 Mia USD / pro Jahr medArt basel `14 Über 101,000 Menschen im ländlichen KwaZulu-Natal, Südafrika 2003: vor ART: Lebenserwartung 2011: mit ART: Lebenserwartung 49.2 years; 60.5 years: +11.3 Die verlängerte Lebenserwartung zeigt auch den sozialen Wert der HIV-Therapie auf und die Implikationen für das Individuum und die Gesellschaft. medArt basel `14 Bor J. et al Science 2013 Das Kontinuum der HIV - Betreuung Anteil nicht identifizierter HIV-pos. Personen nahm von 49% 1996 auf 29% 2011 ab Anteil HIV-pos. Personen mit HIV Suppression nahm auf 35% 2011 zu § Retention and Adherence § Retention HIV Testing & Counseling § Linkage to Care Enrolment in Care § HIV Prevention § HIV Care § Preparing People for ART § Managing Coinfections, Comorbidities Frühe Diagnose durch Testen! medArt basel `14 ART Initiation (first line) • Managing ART Response • Monitoring ART Toxicity Second, third ART Optimale Betreuung/Therapie! Bohdan N. Lancet Infectious Diseases, 2014 Keine Heilung, keine Impfung • Virus wird in das Genom integriert • Noch keine Möglichkeiten Virus ‘herauszuschneiden’ V1V2 loop V: variable loop V3 gp120 gp41 MPER = membrane proximal external region viral membrane medArt basel `14 very few env spikes per virion Zhou, Nature 2006 Zusammenfassung • An HIV häufiger denken (Primoinfektion und späte Präsentation). • Häufiger auf HIV testen (Information). • Die HIV-Therapie führt zu fast normaler Lebenserwartung, aber ‘Lost to Follow up’, v.a. in Entwicklungsländer, schränkt diese ein. • Mit Intensivtherapie und antiretroviraler Therapie ist die Prognose auch von AIDS Patienten gut (ohne Therapie infauste Prognose). • Komorbiditäten und Medikamenteninteraktionen spielen bei alternder Patientenpopulation ein zunehmend wichtige Rolle. • TASP = Treatment as Prevention ist eine neue, wirksame (nicht alleinige! Prävention) - die Implementierung ist anspruchsvoll. • Impfung und Heilung wird Jahre/Jahrzehnte beanspruchen = die grösste Herausforderung an die Forschung. medArt basel `14
