Vorlesung Nuklearmedizin - Neurologie -

Vorlesung Nuklearmedizin
- Neurologie Andreas H. Jacobs
European Institute for Molecular Imaging (EIMI)
Westfälische Wilhelms-University Münster (WWU)
Nuklearmedizin – 17.05.2011
Gehirn – faszinierendes funktionelles Netzwerk
1011 Nervenzellen (Neurone)
1014 Synapsen
1.2-1.4 kg (2 %)
20-25 % des Sauerstoff- und Glukoseverbrauchs
verarbeitet hochdifferenzierte Sinneseindrücke und
koordiniert komplexe Verhaltensweisen
Neurologische Erkrankungen
TOP 10 DRG:
• Schlaganfall, TIA, ICB
• Multiple Sklerose
• Epilepsie
• Degeneration (AD, PD)
• HN-/Wurzel-/periphere Läsion
• Neubildungen
• Kopfschmerzen
• Schwindel
• Infektionen des ZNS
• Beatmung > 95 h
Imaging
CCT, MRT, PET
MRT
CCT, MRT, PET
MRT, SPECT, PET
CCT, MRT
MRT, PET
CCT, MRT
MRT
CCT, MRT
Neurologische Erkrankungen
TOP 10 DRG:
Imaging
• Schlaganfall, TIA, ICB 1. Durchblutungsstörung
CCT, MRT, PET
• Multiple Sklerose
MRT
• Epilepsie
CCT, MRT, PET
• Degeneration (AD, PD) 2. gestörte Proteinprozessierung
MRT, SPECT, PET
• HN-/Wurzel-/periphere Läsion und Neurotransmission
CCT, MRT
• Neubildungen
MRT, PET
3. unkontrollierte
Zellvermehrung
• Kopfschmerzen
CCT, MRT
4. biologische
Therapiestrategien
• Schwindel
MRT
• Infektionen des ZNS
CCT, MRT
• Beatmung > 95 h
Zielstrukturen ZNS für Molekulare Bildgebung
18F-ABC123
1. Dynamik
2. Diagnose
Spezifisches
Kontrastmittel
• Bindung
• Substrat
Molekulare
Zielstruktur
(Target)
• Rezeptor
• Enzym
• Transporter
• Protease
3. Therapie
Zielstrukturen ZNS
15O
2
18F-FDG
15O-H
2O:
1. Dynamik
CBF
2. Diagnose
18F-Dopa
18F-LBT999
3. Therapie
18F-FECT
11C-RAC
18F-Fallypride
11C-MADAM
(5HT1A)
11C-AZ10419369 (5HT1B)
18F-FMeNER-D
11C-MP4A (AChE)
18F-MK-9470 (CR)
18F-FE-diprenorphine
18F-CPFPX (AR)
…
11C-PIB
18F-DPA
11C-MET
18F-FET
18F-FLT
714
Neurologische Erkrankungen
TOP 10 DRG:
Imaging
• Schlaganfall, TIA, ICB 1. Durchblutungsstörung
CCT, MRT, PET
• Multiple Sklerose
MRT
• Epilepsie
CCT, MRT, PET
• Degeneration (AD, PD)
MRT, SPECT, PET
• HN-/Wurzel-/periphere Läsion
CCT, MRT
• Neubildungen
MRT, PET
• Kopfschmerzen
CCT, MRT
• Schwindel
MRT
• Infektionen des ZNS
CCT, MRT
• Beatmung > 95 h
Schlaganfall
• Dritthäufigste Todesursache
• häufigste neurologische Erkrankung
• zerebrale Funktionseinbuß gefährdet soziale u. berufliche Stellung
• Inzidenz: 50 (Frauen < 64 LJ) bis 3000 (Männer > 75 LJ)
pro 100.000 Einwohner pro Jahr
Zielstrukturen Schlaganfall
15O
2
18F-FDG
15O-H
2O:
CBF
1. Dynamik
2. Diagnose
3. Therapie
Penumbra: Zielgewebe für Akuttherapie
40
Normale Funktion
Vitales Gewebe
30
Penumbra
CBF (ml/100g/min)
20
10
Funktionsstörung
EinzelzellEinzelzellnekrosen
MembranMembranfunktions-funktions
störung
Infarkt
0
0
30
60
90
120 min
4
5
6
24
48 h
Penumbra: Zielgewebe für Akuttherapie
Dirnagl et al. Trends Neuroscience 1999
PET-gesteuerte Validierung der
Thrombolyse vermittelten Re-Perfusion
Penumbra: Zielgewebe für Akuttherapie
OEF
CMRO2
A
30
60
0
-50
-100
Änderung [%]
CBF
B
100
50
0
0
-50
-100
0
90
Perfusionsdruck (mm Hg)
120
Penumbra (PET) versus Mismatch (MRT)
Penumbra
Mismatch
Sobesky et al. Stroke 2005
Mismatch überschätzt die Penumbra
Sobesky et al. Stroke 2005
Imaging Apoptose und Mikrogliaaktivierung
Dirnagl et al. Trends Neuroscience 1999
Imaging Apoptose und Mikrogliaaktivierung
European Institute
for Molecular Imaging
Cys
O
N
HO
S
O
O
H 3C
18F-DPA-714
S
O
N
H
18F-Isatin
Dirnagl et al. Trends Neuroscience 1999
Perspektive Schlaganfall
Perspektive Schlaganfall
Angiographie
18F-Isatin
18F-DPA-714
18F-FDG
Neurologische Erkrankungen
TOP 10 DRG:
Imaging
• Schlaganfall, TIA, ICB
CCT, MRT, PET
• Multiple Sklerose
MRT
• Epilepsie
CCT, MRT, PET
• Degeneration (PD, AD) 2. gestörte Proteinprozessierung
MRT, SPECT, PET
und Neurotransmission
• HN-/Wurzel-/periphere Läsion
CCT, MRT
• Neubildungen
MRT, PET
• Kopfschmerzen
CCT, MRT
• Schwindel
MRT
• Infektionen des ZNS
CCT, MRT
• Beatmung > 95 h
Zielstrukturen ZNS
15O
2
18F-FDG
15O-H
2O:
1. Dynamik
CBF
2. Diagnose
18F-Dopa
18F-LBT999
3. Therapie
18F-FECT
11C-RAC
18F-Fallypride
11C-MADAM
(5HT1A)
11C-AZ10419369 (5HT1B)
18F-FMeNER-D
11C-MP4A (AChE)
18F-MK-9470 (CR)
18F-FE-diprenorphine
18F-CPFPX (AR)
…
11C-PIB
18F-DPA
11C-MET
18F-FET
18F-FLT
714
Morbus Parkinson
• häufigste
Bewegungsstörung
• Tremor + Akinese =
Parkinson Syndrom
• in Spätstadien assoziiert
mit Demenz
• zusammen mit AD, HD,
SCA “Proteinopathie”
Prä- und post-synaptische Zielstrukturen
18F-CFT
123I-FP-CIT
(DaTSCAN)
18F-FDOPA
DT
D2R
11C-RAC
18F-Fallypride
123I-IBZM
Tyrosin
L-DOPA
TH +
Dopamin
AADC
Tetrahydrobiopterin (BH4)
GTP-cyclohydroxylase 1 (GCHI)
11C-DHTBZ
VMAT2
11C-Dihydro-Tetrabenazine
Multi-modale Bildgebung
MRT
FDG
FDOPA
RAC
DaTSCAN
DaTSCAN: 123I-Ioflupan (123I-FP-CIT)
• Vorbereitung:
• Blockade SD:
• Dosis:
• effektive Äquivalenzdosis:
• Aufnahme:
• Reangulation:
• ROI:
Absetzen von SSRI
50 Tropfen Irenat
185 MBq
4 mSv
3-6h p.i.
kanthomeatal
Basalganglien versus okzipitaler Kortex
Leitlinie Tatsch et al. aus Eckardt et al. (Hrsg.) Schattauer Verlag 2009
IBZM: 123I-3-Iod-6-methoxy-benzamid
• Vorbereitung:
• Blockade SD:
• Dosis:
• effektive Äquvalenzdosis:
• Aufnahme:
• Reangulation:
• ROI:
Absetzen von Dopa-Agonisten, Paspertin,
Neuroleptika
50 Tropfen Irenat
185 MBq
4 mSv
2h p.i.
kanthomeatal
Basalganglien versus frontaler Kortex
Leitlinie Tatsch et al. aus Eckardt et al. (Hrsg.) Schattauer Verlag 2009
Differentialdiagnose PD versus MSA-P
Norm
H&Y 2
MSA-P
Zusammenfassende Differentialdiagnose
Prä-synaptisch Normalbefund
=> symptomatisches PS
=> essentieller Tremor
=> NPH
=> medikamentös
=> traumatisch
Prä-synaptische Störung
=> neurodegeneratives PS
=> Korrelation zu Schwere, Dauer, Progression
=> in DDx LBD und AD
Post-synaptische Störung
=> MSA-P, PSP, CBD
Impact of AD on our society and health care
• Prevalence of dementia increases at an alarming rate
• 0.5% of the world’s population live with dementia
• total worldwide costs of dementia for social and
medical care: 604 billion US$ in 2010
• if dementia was a company, it would be the world’s
largest by annual revenue
Mio
%
120
100
80
60
40
20
0
50
40
30
20
10
0
1
2
3
2010
2030
2050
World‘s affected population
1
2
3
informal
social
medical
Distribution of Costs
Wimo & Prince 2010;www.alz.co.uk/worldreport
oligomeres Aβ
β
neurotoxisch
1
2
1
neurotoxisch
β
Zellmembran
γ
α
ICD
„Vicious cycle“ of neuroinflammation in AD
2
Glass et al. Cell 2010
Diagnosis: MRI demonstrates progressive atrophy
3 years before conversion
1 year before conversion
conversion
Atrophy of MCI-converters vs. Control - Whitwell J et al., Brain 2007;30:1777
Differentialdiagnose Demenz
AD: Sensitivität 94 %, Spezifität 73 %
oligomeres Aβ
β
neurotoxisch
1
neurotoxisch
β
Zellmembran
γ
α
ICD
Imaging by 2-photon microscopy in AD mice
disease load => diagnosis
effect of immunomodulation
Thioflavine Derivates => 11C-PIB
Bacskai et al. Nat Med 2001
Klunk et al. Ann Neurol 2004
Frühe Krankheitsdetektion mit 11C-PIB
18F-DPA-714
Forsberg et al. Neurobiol Aging 2008 (Stockholm)
Zielstrukturen ZNS
15O
2
18F-FDG
15O-H
2O:
1. Dynamik
CBF
2. Diagnose
18F-Dopa
18F-LBT999
3. Therapie
18F-FECT
11C-RAC
18F-Fallypride
11C-MADAM
(5HT1A)
11C-AZ10419369 (5HT1B)
18F-FMeNER-D
11C-MP4A (AChE)
18F-MK-9470 (CR)
18F-FE-diprenorphine
18F-CPFPX (AR)
…
11C-PIB
18F-DPA
11C-MET
18F-FET
18F-FLT
714
oligomeres Aβ
neurotoxisch
11C-PIB
β Sekretase
Zellmembran
γ
α Sekretase
ICD
18F-DPA
714
neurotoxisch
Frühe Krankheitsdetektion mit 11C-PIB
Dementia-free survival in MCI
PIB-negative
220 subjects @ 5 sites
51 controls
72 MCI
97 mild AD
11C-PIB PET
clinical follow-up
(median 22m)
PIB-positive
p<0.001
months
Kopenhagen, Leuven, Milano, Munich, Stockholm (DiMI)
Imaging immunomodulation of AD
N=28 mild-to-moderate AD
• 20/28 bapineuzumab (anti-amyloid-ß)
• 8/28 placebo
1° endpoint: change of PIB binding
(cortex/cerebellar ratio) at 78 weeks
Mean retention ratio change:
-9 % (p=0.014; bapineuzumab)
+15 % (p=0.022; placebo)
Rinne et al. Lancet Neurol 2010
Imaging immunomodulation of AD
Rinne et al. Lancet Neurol 2010
Möglicher zukünftiger Algorithmus
MRT: Ausschluss Multiinfarktsyndrom, Entzündung, Tumor
18F-PIB-PET:
=> negativ => 18F-FDG-PET
=> LBD, FTD, PPA
=> positiv
=> 18F-Dopa-PET
=> bei AD normal
=> bei LBD pathologisch
oligomeres Aβ
β
neurotoxisch
2
1
neurotoxisch
β
Zellmembran
γ
α
ICD
Mitochondrial translocator protein (TSPO)
[11C]PK11195
[18F]DPA-714
Rupprecht et al. Nat Rev Drug Discov 2010
Imaging inflammation in early disease
N=14 MCI
• 7/14 [11C]PIB positive
• 5/13 [11C]PK11195 positive
Okello et al. Neurology 2009
Perspektive PD und AD
1. Dynamik
2. Diagnose
18F-Dopa
18F-LBT999
3. Therapie
18F-FECT
11C-RAC
18F-Fallypride
11C-MADAM
(5HT1A)
11C-AZ10419369 (5HT1B)
18F-FMeNER-D
11C-MP4A (AChE)
18F-MK-9470 (CR)
18F-FE-diprenorphine
18F-CPFPX (AR)
…
11C-PIB
18F-DPA
714
Neurologische Erkrankungen
TOP 10 DRG:
Imaging
• Schlaganfall, TIA, ICB
CCT, MRT, PET
• Multiple Sklerose
MRT
• Epilepsie
CCT, MRT, PET
• Degeneration (AD, PD)
MRT, SPECT, PET
• HN-/Wurzel-/periphere Läsion
CCT, MRT
• Neubildungen
MRT,Zellvermehrung
PET
3. unkontrollierte
• Kopfschmerzen
CCT, MRT
• Schwindel
MRT
• Infektionen des ZNS
CCT, MRT
• Beatmung > 95 h
Gliome
• häufigste primäre Gehirntumore
• Inzidenz: 6-7 / 100.000 Einwohner
(M:W = 3:2)
• nach Schlaganfall zusammen mit allen
intrakraniellen Tumoren die
zweithäufigste durch eine intrakranielle
Erkrankung bedingte Todesursache
Zielstrukturen Neuroonkologie
Zielstrukturen Neuroonkologie
Zielstrukturen Neuroonkologie
Zielstrukturen Neuroonkologie
Komplementäre Information
BBB
zelluläre
Dichte
Gefäßneubildung
Proliferation
Gliome: Diagnose & Management
WHO II
<2
WHO IV
>2
Jacobs et al. Lancet 2001; Voges et al. Ann Neurol 2003; Kracht et al. Clin Cancer Res 2004
Jacobs et al. JNM 2005; Galldiks et al. EJNMMI 2006; Ullrich et al. Clin Cancer Res 2008 + JNM 2009
Diagnose, Lokalisation und Ausdehung
1. 18F-FET-PET combined with MRI
improves diagnostic assessment of
cerebral gliomas; n=31; Spezifität
MRT 53%, FET/MRT 94%; Pauleit et
al. Brain 2005
2. Kinetic
analysis
improves
differentiation between low and
high
grade
gliomas;
n45;
Sensitivität/Spezifität
>
90%;
Pöpperl et al. JNM 2007
FET
FLAIR
Gd-T1
post-OP T1
Gliome: Diagnose & Management
WHO II
<2
WHO IV
>2
N=43/33; total PET tracer uptake resection
associated with longer OS (p<0.01)
Pirotte et al. J Neurosurgery 2006
Pirotte et al. Neurosurgery 2009
Tanaka et al. J Neurosurgery 2009
Jacobs et al. Lancet 2001; Voges et al. Ann Neurol 2003; Kracht et al. Clin Cancer Res 2004
Jacobs et al. JNM 2005; Galldiks et al. EJNMMI 2006; Ullrich et al. Clin Cancer Res 2008 + JNM 2009
Gliome: Diagnose & Management
WHO II
<2
WHO IV
PET identifies complementary tumor regions
which lead to recurrent tumor if not included
into radiation field
Grosu et al. IJROBP 2005 n=44
Weber et al. Radiat Oncol 2008 n=19
Vees et al. EJNMMI 2009 n=18
Lee et al. Int J ROBPhys 2009;73:479; n=26
Mahasittiwat et al. Int J ROBPhys 2008 n=16
>2
Jacobs et al. Lancet 2001; Voges et al. Ann Neurol 2003; Kracht et al. Clin Cancer Res 2004
Jacobs et al. JNM 2005; Galldiks et al. EJNMMI 2006; Ullrich et al. Clin Cancer Res 2008 + JNM 2009
Kombination von PET und MRT
Bildgesteuerte Chemotherapie
Imaging Tumor Progression
+ 15 %
6 Monate
Sensitivität/Spezif
Sensitivität/
Spezif.. > 90 %
Galldiks et al. EJNMMI 2006; Galldiks et al. Mol Imaging 2010;
Ullrich et al. Clin Cancer Res 2008; Ullrich et al. JNM 2009
Diagnostischer Zugewinn durch Aminosäure PET/SPECT
bei zerebralen Gliomen
Primärdiagnostik:
• Spezifischere Darstellung der Tumorausdehnung als im MRT
• Optimierte Biopsieplanung, insbesondere bei inhomogenen Gliomen ohne Kontrastmittelanreicherung im MRT
• Bei unklaren zerebralen Läsionen in Verbindung mit 1H-MRS hochspezifische Differenzierung
zwischen benignen und malignen Läsionen
Prognose:
• In Kombination mit MR-Morphologie hoher prognostischer Wert bei niedriggradigen Gliomen
Therapieplanung:
• Optimierte Planung des Zielvolumens bei der Strahlentherapie
Rezidivdiagnostik:
• Spezifischere Differenzierung von Rezidiv und posttherapeutischen Veränderungen im Vergleich
mit konventionellem MRT
Therapiekontrolle
• Nach ersten Erfahrungen offensichtlich aussagekräftiger als konventionelles MRT
Langen, Tatsch, Grosu, Jacobs, Weckesser, Sabri. Diagnostik von zerebralen Gliomen
mit radioaktiv markierten Aminosäuren. Deutsches Ärzteblatt 2008
Zusammenfassung
Individualisierte bildgesteuerte
Diagnose und Therapie
Medikamentenentwicklung
Kontrastmittelentwicklung
Identifizierung krankheitsspezifischer
molekularer Veränderungen
Molekular-/Zellbiologie, Chemie, Physik, Medizin