Fachinformation (Zusammenfassung der
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FI \ Estradurin 80 mg – Trockenstechampulle mit Lösungsmittel Austria 1 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Estradurin® 80 mg - Trockenstechampulle mit Lösungsmittel 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 Durchstechflasche enthält 80 mg Polyestradiolphosphat und 5 mg Mepivacainhydrochlorid. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 1 Durchstechflasche enthält 6 mg Natriummonohydrogenphosphat und 9 mg Natriumhydroxid Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Weißes Pulver und klares, leicht farbiges Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung pH-Wert (ca. 7,0-7,8). 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Sekundäre Hormontherapie zur Behandlung eines metastasierenden Prostatakarzinoms. Estradurin wird angewendet bei Männern. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Die Dosierung ist je nach dem Zustand des Patienten individuell anzupassen. Standarddosierung Die übliche Dosierung beträgt 80 - 160 mg Polyestradiol i.m. alle 4 Wochen während 2 - 3 Monate. Anschließend kann die Dosis in Abhängigkeit vom klinischen Befund und den Laborparametern auf 40 80 mg Polyestradiol i.m. alle 4 Wochen reduziert werden. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden solange das gewünschte Ansprechen andauert. Art der Anwendung Zur intramuskulären Injektion Estradurin ist eine Depotformulierung von Estradiol, die tief i. m., bevorzugt in die Glutealmuskulatur, appliziert werden muss. Eine intravasale Anwendung soll nicht erfolgen. Eine Aspiration zur Vermeidung einer nicht indizierten intravasalen Applikation ist notwendig. Die Injektionslösung ist erst unmittelbar vor der Anwendung zuzubereiten. Eine gelbliche-rötliche Verfärbung des Lyophilisates beeinträchtigt die Wirkung nicht (siehe Abschnitt 6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung). Kinder und Jugendliche Estradurin ist nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen bestimmt. Ältere Patienten (ab 65 Jahren): Bei älteren Patienten liegen keine besonderen Dosierungsempfehlungen vor. FI \ Estradurin 80 mg – Trockenstechampulle mit Lösungsmittel Austria 2 Besondere Patientengruppen Eingeschränkter Leberfunktion Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist bei der chirurgischen Anästhesie eine Dosisreduktion nicht erforderlich. Bei verlängerten Blockaden mit wiederholter Verabreichung sollten die wiederholten Dosen von Mepivacain bei Patienten mit Lebererkrankungen im Stadium C nach Child-Pugh um 50 % reduziert werden. Innerhalb von 24 Stunden sollte eine Gesamtdosis von 750 mg Mepivacain nicht übertroffen werden (siehe Abschnitt 4.4). Eingeschränkter Nierenfunktion Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist bei der chirurgischen Anästhesie bis zu 24 Stunden eine Dosisreduktion nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile aktive Thrombophlebitis, vorausgegangene oder bestehende thromboembolische Prozesse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) myokardialer Infarkt schwere Störungen des Reizbildungs- oder Reizleitungssystems am Herzen schwere Hypotonie schwere Hypertonie zerebrovaskuläre Ereignisse schwere Leberfunktionsstörungen, Ikterus (z. B. Dubin-Johnson-Syndrom, Rotor-Syndrom) Sichelzellenanämie schwere Fettstoffwechselstörungen Otosklerose Myasthenia gravis 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Vorsicht ist geboten bei Patienten mit vorausgegangener Thrombophlebitis, Thrombose, thromboembolischen Störungen, zerebrovaskulären und koronaren Erkrankungen, sowie bei Patienten mit Ödemneigung. Hypertonie kann vorkommen, der Blutdruck sollte deshalb periodisch kontrolliert werden. Bei Multipler Sklerose und Porphyrie sind Östrogene mit Vorsicht einzusetzen. Estradurin kann zu Wasser- und Salzretention führen. Bei Patienten die an Epilepsie, Migräne bzw. Herzoder Nierenfunktionsstörungen leiden, ist eine sorgfältige Überwachung angezeigt. - Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder schwerer Nierenfunktionsstörung. Daten von Lidocain lassen vermuten, dass bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung (Child Pugh Stadium C) die Clearance um ca. 50 % verringert ist (siehe 4.2). Eine klinisch relevante Verringerung der Clearance von Mepivacain ist nur bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCL) < 30 ml/min) ohne Hämodialyse zu erwarten. Es ist nicht zu erwarten, dass nach der Anwendung von einfachen Dosen zur chirurgischen Anästhesie die verringerte Clearance das Auftreten einer Toxizität aufgrund hoher Plasmaspiegel beeinflusst. Bei chronischer Nierenfunktionsstörung ist die Clearance des renal ausgeschiedenen Metaboliten PPX jedoch eingeschränkt, so dass eine Akkumulation nach wiederholter Anwendung auftreten kann (siehe Abschnitt 4.2). FI \ Estradurin 80 mg – Trockenstechampulle mit Lösungsmittel Austria 3 Bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion werden Östrogene möglicherweise schlecht metabolisiert und sollten daher bei diesen Patienten mit Vorsicht verabreicht werden. Bei diesen Patienten sollten die Leberwerte regelmäßig kontrolliert werden. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Estradurin und oral verabreichten Östrogenen wegen einer möglichen Potenzierung der Lebertoxizität. Da die Glucosetoleranz herabgesetzt werden kann, sollten Diabetespatienten besonders überwacht werden. Östrogene beeinflussen den Metabolismus von Kalzium und Phosphor; daher sollten sie vorsichtig bei Patienten angewendet werden, die an metabolischen Knochenerkrankungen leiden, die mit Hyperkalzämie oder renaler Insuffizienz einhergehen. Eine intravasale Anwendung soll nicht erfolgen. Eine Aspirationsprobe, durch welche sicherzustellen ist, dass die Injektionskanüle nicht in ein Gefäß eingedrungen ist, ist notwendig (siehe auch Abschnitt 4.2). Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“. Eine Therapie mit Estradurin sollte in den folgenden Fällen nicht fortgesetzt werden: Auftreten von Thrombophlebitiden oder thromboembolischen Erkrankungen plötzlich auftretende Sehstörungen (Möglichkeit eines retinalen Venenverschlusses), sowie akute Hör-, Sprech- oder sonstige Wahrnehmungsstörungen starker Blutdruckanstieg migräneartige, ungewohnt starke Kopfschmerzen Cholestase, Ikterus, Hepatitis, starke Oberbauchschmerzen, Lebervergrößerung mindestens 6 Wochen vor einer Operation, die ein thromboembolisches Risiko birgt oder während längerer Immobilität 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Die Hormonwirkung der Östrogene kann infolge microsomaler Enzyminduktion herabgesetzt werden bei längerer Anwendung von Barbituraten, insbesondere von Phenobarbital, Antiepileptika wie Phenytoin, Primidon, Carbamazepin, von Rifampicin sowie von Präparaten mit Hypericum-Extrakt (JohanniskrautExtrakt). Der Bedarf an Insulin oder oralen Antidiabetika kann infolge einer Beeinflussung der Glucosetoleranz verändert sein. Die gerinnungsfördernde Wirkung von Estradurin kann diejenige von Aminocapronsäure verstärken. Estradurin kann die Wirkung von Antikoagulantien verringern. Das Schilddrüsenhormon-bindende Globulin kann ansteigen und zu einem erhöhten Gehalt an zirkulierendem Schilddrüsenhormon führen. Dies ist bei der Interpretation von Schilddrüsenfunktionstests zu beachten. Es empfiehlt sich Vorsicht bei der Kombination von Estradurin mit oralen Östrogenen, da über einige Fälle von Lebertoxizität bei Patienten, die Estradurin mit oralen Östrogenen kombiniert erhielten, berichtet wurde. Die Estradiolspiegel können unter Komedikation mit gewissen Antibiotika (z.B. Ampicillin, Tetrazykline) reduziert sein, da der enterohepatische Kreislauf von Estradiol eingeschränkt wird. FI \ Estradurin 80 mg – Trockenstechampulle mit Lösungsmittel Austria 4 Eine Erhöhung der Wirkung von Estradurin kann durch Paracetamol, durch gewisse Betablocker (z.B. Metoprolol) und einige Benzodiazepine verursacht werden. Estradurin kann die Wirkung von Fibraten (z.B. Bezafibrat) und von gewissen Nicht-steroidalen Entzündungshemmern (z.B. Phenazon) herabsetzen. Die gleichzeitige Einnahme von hepatotoxischen Arzneimitteln, besonders von Dantrolen, kann das Risiko der Hepatotoxizität erhöhen. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Estradurin ist nur zur Anwendung bei Männern mit Prostatakarzinom bestimmt, daher sind Warnhinweise zur Schwangerschaft und Stillzeit nicht relevant. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen von Patienten beobachtet. 4.8 Nebenwirkungen sehr häufig häufig gelegentlich selten sehr selten nicht bekannt (≥1/10) (≥1/100, <1/10) (≥1/1000, <1/100) (≥1/10 000, <1/1000) (<1/10 000) (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Erkrankungen des Immunsystems Selten: allergische Reaktionen bedingt durch Mepivacainhydrochlorid, wie z. B. Urtikaria, Bronchialasthma und anaphylaktischer Schock. Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich: Natrium- und Wasserretention, Ödeme Selten: Gewichtszunahme, reduzierte Glukosetoleranz Psychiatrische Erkrankungen Selten: Stimmungsänderung (Hochstimmung oder Depression) Erkrankungen des Nervensystems Selten: Kopfschmerzen, Migräne Herzerkrankungen Selten: Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt Gefäßerkrankungen Selten: Hypertonie, Thrombosen, Thrombophlebitis, Thromboembolie Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Selten: Übelkeit, Erbrechen Leber- und Gallenerkrankungen Selten: Cholestatischer Ikterus, Cholelithiasis. FI \ Estradurin 80 mg – Trockenstechampulle mit Lösungsmittel Austria Nicht bekannt: 5 Vorübergehender Anstieg von Transaminasen und Bilirubin Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Selten: Erythema multiforme Nicht bekannt: Hyperpigmentierung Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Häufig: Impotenz, Libidoverlust, Gynäkomastie, Brustspannen Selten: Hodenatrophie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Selten: Nach einer intramuskulären Injektion von Estradurin können lokale Läsionen wie sterile Abszesse oder entzündliche Infiltrate entstehen. Daher sollte die Suspension vor der Verabreichung gut geschüttelt und tief in die gesunde Glutealmuskulatur injiziert werden. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen: Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Inst. Pharmakovigilanz Traisengasse 5 1200 WIEN Fax: + 43 (0) 50 555 36207 Website: http://www.basg.gv.at/ 4.9 Überdosierung Eine reversible Gynäkomastie ist meist Zeichen für eine Überdosierung. Es gibt kein spezifisches Antidot, die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormone und verwandte Mittel, Estrogene ATC-Code: L02AA02, Estradurin ist ein wasserlöslicher, hochmolekularer Polyester der Phosphorsäure und 17 -Estradiol. Nach einer intramuskulären Injektion wirkt es vorwiegend als langwirkendes Estradiol. Die lange Wirkungsdauer von Estradurin beruht auf dem langsam fortschreitenden Abbau des Polymers in vivo durch Phosphatasen. Da Estradurin eine hemmende Wirkung auf Phosphatasen hat, ist der Abbau sehr langsam, was die anhaltende Estrogenwirkung bis zu 4 Wochen nach einer einzigen Injektion erklärt. Daher wurden dosisabhängige niedrige Plasmakonzentrationen von Testosteron beobachtet. Nach Verabreichung von 160 mg Estradurin pro Monat wurden die Testosteronspiegel auf 10 - 20 % gegenüber den Werten vor der Behandlung gesenkt. Estradurin unterliegt nicht - wie andere parenterale Estrogentherapien - dem hepatischen first-pass Metabolismus; daher sind vaskuläre und thromboembolische Komplikationen, die bei oraler Therapie bekannt sind (aufgrund es Anstiegs der metabolischen Aktivität der Leber), in signifikant geringerem Maße zu erwarten. FI \ Estradurin 80 mg – Trockenstechampulle mit Lösungsmittel Austria 6 Direkte Effekte in der Prostata: Suppression der Testosteronaufnahme in die Prostatazelle und des Testosteronmetabolismus durch Inhibition der Enzyme 5-Reduktase und DNA-Polymerase Hemmung der Bindung von Dihydrotestosteron an den Rezeptorkomplex Induktion einer Atrophie des Drüsenepithels der Prostata direkte zytotoxische Wirkung auf die hormonabhängige Prostatakarzinomzelle Indirekte, außerhalb der Prostata liegende Effekte: über den Rückkopplungsmechanismus Hypothalamus-Hypophyse-Hoden Rückgang der Testosteronsynthese. Daraus resultiert ein Anstieg der Serumspiegel von Prolaktin und Sexualhormonbindungsglobulin; im Blut Verschiebung zugunsten des gebundenen, inaktiven Testosterons 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Nach intramuskulärer Verabreichung von Estradurin wird Estradiol langsam durch die Phosphatasen aus dem Polymer freigesetzt. Steady-State-Konzentrationen von Estradiol werden bei einmal monatlichen Injektionen nach 6–12 Monaten erreicht und sind proportional zur verabreichten Estradurin-Dosis. Verteilung Nach der Resorption wird Estradiol in den meisten Körpergeweben verteilt. Die Plasmaproteinbindung beträgt über 95%. Biotransformation Das aus Estradurin freigesetzte Estradiol wird analog zum endogenen oder direkt verabreichten Estradiol hauptsächlich in der Leber und zu einem geringeren Ausmaß in Nieren, Gonaden und Muskelgewebe abgebaut. Es wird mit Glucuronsäure und Sulfat konjugiert sowie zu Estron und Estriol oxidiert. Elimination Die Elimination erfolgt zum größten Teil in Form von Metaboliten über die Nieren. Der über die Galle ausgeschiedene Anteil unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf. Das aus Estradurin freigesetzte Estradiol hat eine terminale Halbwertszeit von ca. 70 Tagen. Dies weist darauf hin, dass die Freisetzung von Estradiol aus dem Polymer-Depot der limitierende Faktor bei der Elimination ist. Niereninsuffizienz Eine eingeschränkte Nierenfunktion hat wenig bis keinen Einfluss auf die Verträglichkeit von Mepivacain, wenn es kurzzeitig zur chirurgischen Anästhesie angewendet wird. Die MepivacainPlasmakonzentrationen wurden bei 8 Patienten mit terminaler chronischer Niereninsuffizienz nach einer axillaren Blockade mit Mepivacain ohne Adrenalin (600 mg für den axillaren Block und 50 mg als Zusatz) ermittelt. Der Median sowie der Bereich der Gesamtplasmakonzentrationen, die in Mikrogramm/ml berechnet wurden, betrugen: 1,69 (1,23 – 7,78) nach 5 Minuten; 5,61 (4,36 – 8,19) nach 30 Minuten; 8,28 (3,83 – 11,21) nach 60 Minuten; 7,93 (5,63 – 11,1) nach 90 Minuten und 6,49 (5,56 – 8,35) nach 150 Minuten. Es wurden keine Anzeichen einer Toxizität beobachtet (Rodriguez et al 2001). Patienten ohne Niereninsuffizienz, die 600 mg für eine axillare Plexusblockade erhielten, hatten im Vergleich eine durchschnittliche Gesamtplasmakonzentration von 3,33 Mikrogramm/ml, wobei der höchste Einzelwert 5,21 Mikrogramm/ml betrug (Cockings 1987). Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz haben erhöhte AAG-Konzentrationen und weisen daher eine erhöhte Plasmaproteinbindung sowie erhöhte Gesamtkonzentrationen auf. Hierbei wird davon ausgegangen, dass die Konzentration des pharmakologisch aktiven und ungebundenen Mepivacain nicht den Bereich der toxischen Konzentrationen erreicht. Die renale Clearance des Metaboliten PPX korreliert signifikant mit der Kreatininclearance. Ein Fehlen der Korrelation zwischen der Gesamtexposition, dargestellt als AUC, und der Kreatininclearance deutet darauf hin, dass die Gesamt-Clearance von PPX zusätzlich zur renalen Ausscheidung einen nicht renalen FI \ Estradurin 80 mg – Trockenstechampulle mit Lösungsmittel Austria 7 Eliminationsweg beinhaltet. Einige Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können aufgrund einer geringen nicht renalen Clearance eine erhöhte Exposition des PPX aufweisen. Aufgrund der im Vergleich zu Mepivacain geringeren ZNS-Toxizität von PPX sind klinische Folgen bei kurzzeitigen Anwendungen als geringfügig zu betrachten. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurden an Mäusen, Ratten und Hunden mit parenteraler Gabe (i. m. und s. c.) durchgeführt. Das wichtigste Zielorgan/Zielsystem bei den erwähnten Spezies waren die Fortpflanzungsorgane. Die beobachteten Veränderungen in den oben angeführten Organen/Systemen waren ähnlich wie bei Estradiol und anderen estrogenen Stoffen. Die einzige, zusätzlich beobachtete Wirkung war die Proliferation von Makrophagen an der Injektionsstelle, was bedeutet, dass diese Zellen bei der Absorption des polymeren Arzneimittels involviert sind. Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität, Mutagenität und Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt. Man kann jedoch davon ausgehen, dass Estradurin wie Estradiol und andere Estrogene eine toxische Wirkung auf die Geschlechtsorgane hat, karzinogene und potentiell mutagene Wirkung aufweist. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Nicotinamid, Natriumhydroxid, Natriummonohydrogenphosphat; Wasser für Injektionszwecke 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend 6.3 Dauer der Haltbarkeit 5 Jahre 6.4 Besondere Vorsichtmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses 1 Durchstechflasche mit 1 Lösungsmittelampulle (zu 2 ml) 10 Durchstechflaschen mit 10 Lösungsmittelampullen Farblose Glasfläschchen (Typ I) mit Gummistopfen für die Trockensubstanz Farblose Glasampullen für das Lösungsmittel 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Estradurin darf nur tief intramuskulär, bevorzugt in die Glutealmuskulatur, injiziert werden. Die Lösung für die Estradurin Injektion sollte unmittelbar vor dem Gebrauch hergestellt werden, und zwar wird das Lösungsmittel in das Fläschchen mit der Trockensubstanz geleert und solange geschüttelt, bis die Substanz vollständig gelöst ist. FI \ Estradurin 80 mg – Trockenstechampulle mit Lösungsmittel Austria 8 Die rekonstituierte Lösung sollte bei Lagerung bei Raumtemperatur innerhalb von 12 Stunden und bei Lagerung im Kühlschrank innerhalb von 24 Stunden verbraucht werden. Eine mögliche gelb-rötliche Verfärbung der Lösung beeinträchtigt nicht die Eigenschaften des Produktes. Nur zur einmaligen Entnahme. Restmengen verwerfen. 7. INHABER DER ZULASSUNG Pharmanovia A/S, Jægersborg Allé 164, DK-2820 Gentofte, Dänemark 8. ZULASSUNGSNUMMER 15.704 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 06.06.1975 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 05.03.2013 10. STAND DER INFORMATION 11-2015 11. REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT Rp, apothekenpflichtig
