- Hypophysen

Sexualhormon-Substitution bei
Multizentrische Fal-/Kontrollsutdie
Hypophysenerkrankungen und
Besonderheiten um die Menopause
Gynäkologische Endokrinologie
TU München
6. Süddeutscher Hypophysentag
20.4.2013 MPI München-Schwabing
PD Dr. med. Vanadin Seifert-Klauss
Frauenklinik und Poliklinik, TU München
Die hormonellen Steuerungs-Ebenen
Hypothalamus
Taktgeber: GnRH
HirnanhangDrüse
(Hypophyse)
Befehlshormone: LH und FSH
Luteinisierendes Hormon und Follikelstimulierendes Hormon
Nebenniere (engl.:
Adrenal)
Eierstock (Ovar)
& Hoden (Testes)
Geschlechtshormone: Östrogen und
Testosteron;
Progesteron nur bei Frauen, nur nach
Eisprung und in der Schwangerschaft!
Limbisches System
Enkephalin
Neurotensin
Somatostatin
ß-Endorphin
Substanz P
Hypothalamus
GnRH
TRH
CRH
Dopamin
Adeno-Hypophyse
Prolaktin
LH
FSH
Hormonelle Erkrankungen
Hypothalamische Störungen
• Anorexie, Bulimie
Hypophysäre Störungen
• Prolaktinom
Ovarielle Störungen
• Polyzystische Ovarien
• Klimakterium präcox
Kerne des Hypothalamus
1 Nucleus arcuatus
2 Nucleus paraventricularis
3 Chisma opticum
4 hypothalamisch-hypophysärer
Pfortaderkreislauf
5 Hypophysenvorderlappen
6 Hypophysenhinterlappen
7 Corpus mamillare
8 Neuronen des Dopaminsystems
(suppr. GnRH-Freistezung)
und der endogenen Opiate:
Enkephaline, ß-Endorphin
(aus ACTH u. Propriomelanocortin)
→ tonische Blockade d. GnRH-Freistzg.
Hormonelle Kontrazeptiva
Kombinierte Präparate mit (Ethinyl-)Estradiol und Gestagen:
Kontinuierlich kombinierte Präparate
G
E
•Stufen-/ Sequenzpräparate
E
G
E
G
•Neue Applikationsformen: Vaginalring, Kontrazeptives Pflaster
•Gestagen-Monopräparate:
z.B. bei erhöhtem Thrombose-Risiko
Mini-Pille (pünktlichere Einnahme als bei kombiniert nötig)
3-Monats- Depot-Spritze (neu: auch subkutan)
subkutanes Implantat
• noch geringere systemische Wirkungen: Gestagen-beschichtete Spirale
Pulsatile Ausschüttung
vieler ReleasingHormone
Kinderwunsch
Luteinisierendes Hormon (LH)
Progesteron
Estradiol
LH bei PCOS
-1
3
5
Menstruation
7
9
11
13
15
17
19
21
23
25
27
Ovulation
Osteoporose
Women's Ischemia Syndrome Evaluation
• 95 prämenopausale Frauen mit Risikofaktoren für KHE
• n = 13 mit angiographischer koronarer Herzerkrankung:
• Estradiol, bioverfügbares Estradiol und Follikel-stimulierendes
Hormon (FSH) alle signifikant niedriger (p < 0.05) als bei Frauen
ohne angiographische KHE (n = 82), auch altersadjustiert.
• Hypothalamische Hypoestrogenämie (Estradiol <184 pmol/l (50
pg/ml), FSH <10 IU/l, und LH <10 IU/l) signifikant häufiger bei
Frauen mit KHE (9/13 [69%] vs. Frauen ohne KHE (24/82 [29%], p =
0.01).
• In einem multivariaten Modell war hypothalamische
Hypoestrogenämie der stärkste Prädiktor einer angiographisch
nachweisbaren KHE(odds ratio [OR] 7.4 [confidence interval (CI) 1.7
to 33.3], p = 0.008) .
Bairey Merz CN et al. WISE Study Group
J Am Coll Cardiol. 2003 Feb 5;41(3):413-9.
Wechseljahresbeschwerden
Behandlungsmöglichkeiten:
Effektivität
30-50%
(Intensität/
Häufigkeit)
•
•
•
•
Homöopathika
Vitamin E
autogenes Training
östrogenhaltige Nahrungsmittel
Hormon-Therapie (ca. 80% effektiv)
Postmenopausale Beschwerden
– Hitzewallungen, Schweißausbrüche
– Schlafstörungen, Nervosität, Ängste
– Schleimhaut-Trockenheit
• urogenital, Augen, Mundschleimhaut
–
–
–
–
–
• Harninkontinenz, Entzündungsneigung urogenital
• Dyspareunie
Haarausfall,( u.U. Akne)
Gelenkbeschwerden
Nachlassen der Leistungsfähigkeit
Depressive Verstimmungen, Stimmungslabilität
Palpitationen, Herzrasen
Perimenopausale Beschwerden
– Hitzewallungen, Schweißausbrüche
– Schlafstörungen, Nervosität, Ängste
– Zyklus-Störungen/Blutungs-Störungen
–
–
–
–
–
–
Phasenweise Brustspannen, Spannungsgefühl im ganzen Körper
Haarausfall, (u.U. Akne)
Gelenkbeschwerden
Nachlassen der Leistungsfähigkeit
Depression
Palpitationen, Herzrasen
Zyklusabhängige Hormonveränderungen
In perimenopausalen ovulatorischen und anovulatorischen (-.-) Zyklen
F
FSH
S
H
Estradiol
Progesteron
-1
3
5
Menstruation
7
9
11
13
15
17
19
21
23
25
27
Ovulation
Rate ovulatorischer Zyklen sinkt von 60% (7 Jahre vor Menopause)
auf 5% (6 Monate vor Menopause)
Definition der WHO Scientific Group 1996
Modifiziert nach STRAW (Stages of Reproductive Aging
Workshop 2001)
(Aus: M. Kiechle (Hrsgb.): Gynäkologie und Geburtshilfe 2006)
Aber: Hormontherapie mit 80% Effektivität (Reduktion von
Frequenz und Intensität) die mit Abstand wirksamste Behandlung
von klimakterischen Beschwerden. (Cochrane Reviews)
40% aller Telinehmerinnen der WHI-Studie beendeten vorzeitig ihre
Hormontherapie aufgrund von Blutungen, die der häufigste Grund für
eine Nicht-Fortführung von Hormontherapie sind.
Östrogenwirkungen
• Östrogene wirken auf
Geschlechtsorgane, Schleimhäute, Haut,
Blutgefäße, Knochen und Nervenzellen
stabilisierend und proliferativ
• In der Leber beeinflussen sie
Fettstoffwechsel und Gerinnungssystem
Folgen des Östrogenmangels:
Urogenitale Atrophie
• Abnahme der Schleimhaut- und
Muskeldicke
(Schließmechanismus)
• Entzündungsneigung
• Weniger Milchsäurebakterien,
dadurch weniger saures Milieu
vaginal, schlechtere
„Abwehrsituation“
Hormonersatztherapie: Inhaltsstoffe
•
•
•
•
Konjugierte equine Estrogene (Mischpräparat)
Estradiovalerat (1-2-4 mg)
mikronisiertes Estradiol
Estriol (vaginal)
•
•
•
•
Progesteron
Didrogesteron, Medroxyprogesteronacetat (MPA)
Norethisteronacetat (NETA)
Levonorgestrel, Chlormadinonacetat,
Cyproteronacetat, Drospirenon etc.
OHNE Hormontherapie erhalten 50 von 1000 Frauen bis zum Alter von 65
Jahren eine Brustkrebs-Diagnose.
Nehmen alle 1000 Frauen über 10 Jahre lang Hormontherapie ein, so sind es
58 Frauen, die eine Brustkrebs-Diagnose erhalten.
Bis zum Alter von 50 Jahren ist die Erkrankungsrate für beide Gruppen gleich.
Im Alter bis 50-59 Jahre kein
erhöhtes Summen-Risiko durch HRT
Tod und „Global Index“ in Abhängigkeit vom Alter
Anzahl der Fälle
Ereignisse (%) und
Alter
Tod
50-59
60-69
70-79
CEE
Placebo
34 (0.29)
127 (0.79)
130 (1.54)
47 (0.39)
131 (0.79)
111 (1.30)
104 (0.89)
312 (1.95)
276 (3.28)
132 (1.11)
327 (1.97)
246 (2.88)
Favors
CEE
Favors
Placebo
Global Index
50-59
60-69
70-79
The Women‘s Health Initiative Randomized Controlled Trial, JAMA 2007
Weibliche Hormone und Krebs
•
•
•
•
Brustkrebs
Endometriumkarzinom
Colonkarzinom
Ovarialkarzinom
↑
↓
↓
↑
E+P
E+P
E+P
OC 
E=
E
E=
E, E+P 
↓
OC  E ?
↓
E ?
(Ausnahme: endometriodes Ov-CA)
• Zervixkarzinom
(Ausnahme: Adeno-CA)
• Bronchialkarzinom
• Malignes Melanom
↔
Kein Effekt
Death from any cause:
Östrogen-Mono versus Östrogen plus Gestagen
2 Odds Ratio (M-H, Fixed, 95% CI) Subtotals only
CEE 0.625 mg (mod dose) for 7.1 yrs
1
10739
OR (95% CI)
1.03 [0.88, 1.22]
CEE 0.625 mg (mod dose) for 10.7 yrs (includes extra follow-up)
1
10739
OR( 95% CI)
1.02 [0.90, 1.15]
CEE 0.625 mg (mod dose) + MPA 2.5 mg for 5.6 yrs
1
16608
OR (95% CI)
CEE 0.625 mg (mod dose) + MPA 2.5 mg for 7.9 yrs
1
16608
OR ( 95% CI)
1.00 [0.83, 1.19]
1.06 [0.93, 1.21]
Marjoribanks J et al. : Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal
women; publ. online July 11th, 2012 (Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Editorial
Group)
Tissue-specific activity of tibolone
(Active) metabolites
Tissues
Bone, vagina, brain,
CVS, endometrium, breast
21
Steroid-receptor
activation
Enzyme inhibition
Breast
Tissue selective
metabolism
Indikationen für HT
1.
Starke Perimenopausale Beschwerden, sofern keine Kontraindikationen vorliegen:
Östrogenarme HT , u.U. Gestagen-Mono
2.
Starke Postmenopausale Beschwerden, sofern keine Kontraindikationen vorliegen:
Kombinierte oder Mono-Östrogentherapie
Cave Differentialdiagnosen: 5% SD-Störung, 5% pHPTH
4.
Durch Östrogenmangel-Atrophie bedingte schmerzhafte Schleimhautreizungen
und Anfälligkeit gegenüber Infektionen (z.B. bei rezidivierenden Kolpitiden und
HWI)
5.
6.
Primäre Ovarialinsuffizienz (POI)/ Premature Ovarian Failure (POF)
Unzureichende Beschwerde-Erleichterung durch nicht-hormonelle Maßnahmen
nach sorgfältiger individueller Nutzen-Risiko-Abwägung
Einfluss-Faktoren auf Wirkung und
Risiken durch Hormone
•
•
•
•
•
•
•
Substanz (Östrogen-Mono vs. Kombinierte HT)
Dosis (Moderate Dosis vs. Low-Dose)
Route der HT-Anwendung (oral vs. transdermal)
Lebensalter ( unter 50;
50-59 vs. 70-79)
Zeitabstand von der Menopause (<5 Jahre; >5 Jahre)
Vorerkrankungen der Patientin (Hypertonus! , TVT)
Andere Bedingtheiten der Patientin: prä-Hypertonus,
Z.n. Ovarektomie bei Hysterektomie? Genetisches
Brustkrebs-Risiko?
1. Bitte: kein therapeutischer Nihilismus bei starken
Beschwerden
2. Bitte: nicht zurück zum Gießkannenprinzip
Danke für‘s Zuhören
[email protected]
[email protected]