HormonsubstitutionHurghada2010

Fortbildungsseminar Gyn Allround 2010
Hurghada – Sheraton Soma Bay Resort / Ägypten
18. – 25. Februar 2010
Aktueller Stand der
Hormonsubstitution
Prof. Dr. Herbert Kuhl
Zentrum der Frauenheilkunde und Geburtshilfe
J.W. Goethe Universität Frankfurt am Main
Salpeter et al. Am J Med 2009
Hormontherapie und Mortalität bei jüngeren
postmenopausalen Frauen
•
•
Hierarchical random-effects Bayesian Meta-Analysis:
19 randomisierte kontrollierte Studien mit 16.000 und 8 prospektive
Kohortenstudien mit 212.000 postmenopausale Frauen < 60 Jahre.
•
•
•
•
Relatives Mortalitäts-Risiko:
19 randomisierte kontrollierte Studien
8 prospektive Kohortenstudien
19 randomisierte + 8 Kohortenstudien
RR = 0,73 (0,52-0,96)
RR = 0,78 (0,69-0,90)
RR = 0,72 (0,62-0,82)
• Die Hormontherapie reduziert bei jüngeren postmenopausalen
Frauen (Therapiebeginn < 60 Jahre) die Gesamt-Mortalität
signifikant um 28%.
Dosierungen der Estrogene
(neue Definitionen)
sehr niedrig niedrig
Standard hoch
„ultra low dose“
konjugierte Östrogene
0,3 mg
0,625 mg 1,25 mg
mikronisiertes Estradiol 0,25 mg
0,5 mg
1 mg
2 mg
Estradiolvalerat
0,25 mg
0,5 mg
1 mg
2 mg
Estradiol transdermal
14 µg
25 µg
50 µg
100 µg
Hitzewallungen
Mittlere Zahl moderater - schwerer Hitzewallungen
Notelovitz et al. 2000
Reduktion der Hitzewallungen durch Estradiol
Placebo
Estradiol 0,25 mg
Estradiol 0,5 mg
Estradiol 1 mg
Estradiol 2 mg
Besser
als
Placebo
Wochen
Panay et al. 2007
Ultra-niedrig dosierte Hormontherapie und Hitzewallungen
(Randomisierte Doppelblindstudie mit 577 postmenopausalen Frauen)
Zahl der Hitzewallungen pro Woche
80
Placebo
0,5 mg Estradiol + 0,1 mg NETA
0,5 mg Estradiol + 0,25 mg NETA
60
40
20
0
0
4
8
12
16
20
Wochen
Mittlere Zahl der moderaten bis schweren Hitzewallungen
24
Hormonsubstitution und Hitzewallungen
• Niedrigste effektive Dosierungen für Hitzewallungen:
0,5 mg E2 oral - 0,3 mg CEE oral
-
25 µg E2 transdermal.
Es gibt eine lineare Beziehung zwischen Dosis und
Wirksamkeit.
Reduktion der Intensität und Häufigkeit der Hitzewallungen
nach 4 Wochen nachweisbar, Maximaleffekt nach 8-12 Wochen.
Der Gestagenzusatz verstärkt den Östrogeneffekt, sodass die
Abhängigkeit von der Östrogendosis verdeckt wird.
Urogenitaltrakt
Hormonsubstitution
• HRT bessert atrophische Erscheinungen des Urogenitaltrakts.
• Wenn Atrophie einzige Indikation für eine Estrogentherapie,
dann 10 µg Estradiol vaginal.
• Bei rezidivierenden Infektionen des Harntrakts Besserung nur
durch eine vaginale Estrogentherapie
• Bei Stress- und Dranginkontinenz subjektive Besserung von
Symptomen durch Estrogene (Beseitigung der Atrophie),
insbesondere bei niedrig dosierter vaginaler Therapie. RCT
zeigten jedoch keine objektivierbare Besserung der Inkontinenz
(nicht besser als ein Placebo).
Serumspiegel des Estriols nach oraler oder vaginaler Applikation
vaginal 0,5 mg Estriol
oral 8 mg Estriol
Englund et al. 1984; Heimer et al. 1987
Atrophische Erscheinungen im Urogenitaltrakt
Lokale Therapie mit Estrogenen
•
Wegen der guten Resorption und geringen Metabolisierung im
Vaginalepithel nur ultra-niedrige Dosierungen anwenden, um
systemische Wirkungen zu vermeiden.
Geeignete Präparate für eine rein lokale Therapie:
•
Vagifem (25 µg Estradiol) [nach 2 Wochen Erhaltungsdosis]
•
Oekolp (30 µg Estriol)
•
Estring (7,5 µg Estradiol in 24 h)
•
Mit Vagifem und Estring Anstieg des Serum-Estradiols von 5 auf
10 pg/ml, keine Proliferation des Endometriums nach 1 Jahr
Osteoporose
Greenwald et al. 2005
Wirkung von Estradiol und NETA auf die
Knochendichte
•
Randomisierte Doppelblindstudie mit 189 postmenopausalen Frauen: Placebo
oder mikronisiertes Estradiol mit oder ohne Norethisteronacetat über 2 Jahre
(+ 1 g Kalzium); Knochenmineraldichte der Lendenwirbel.
•
•
•
•
•
•
•
Placebo
0,25 mg Estradiol
0,5 mg Estradiol
1 mg Estradiol
1 mg Estradiol + 0,25 mg NETA
1 mg Estradiol + 0,5 mg NETA
2 mg Estradiol + 1 mg NETA
- 2,3%
+ 0,4%
+ 2,3%
+ 2,7%
+ 3,5%
+ 3,8%
+ 5,0%
Bolland et al. 2008
Anteil der Frauen mit
gesichertem Herzinfarkt
Einfluss einer Kalzium-Supplementierung auf die
Inzidenz des Herzinfarkts bei postmenopausalen Frauen
Kalzium (732 Frauen)
%
5
Placebo (739 Frauen)
4
3
2
1
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
Zeit bis zum ersten Herzinfarkt (Monate)
Kalzium: 400 mg morgens und 600 mg abends
54
60
Prävention der Osteoporose mit Estrogenen
• Ältere postmenopausale Frauen (> 65 Jahre) mit einem
Estradiolspiegel von 10 - 25 pg/ml haben ein signifikant
geringeres Frakturrisiko als Frauen mit einem
Estradiolspiegel von < 5 pg/ml.
• Beginn einer Therapie bei Frauen über 60 Jahre nur zum
Zweck der Osteoporose-Prävention nicht empfohlen.
• Vor einer Fortsetzung der Hormontherapie in diesem Alter
sollten Nutzen und Risiken der Hormone mit denen anderer
Therapien verglichen werden.
Venöse thromboembolische Erkrankungen
WHI-Studie: Cushman et al. 2004
Relatives Risiko venöser Thrombosen
unter Östrogen/Gestagen-Therapie
Altersgruppe (Jahre)
50-59
60-69
70-79
Placebo
1,00
2,31
3,37
CEE/MPA
2,27
4,28
7,46
BMI (kg/m2)
< 25
25 - 30
> 30
Placebo
1,00
1,63
2,87
CEE/MPA
1,78
3,80
5,61
Canonico et al. 2008
Hormontherapie und Thromboserisiko
Meta-Analyse: Beobachtungsstudien und randomisierte kontrollierte Studien
Therapie
relatives Risiko
ohne Hormontherapie
1,0
transdermale Hormontherapie
1,2
orale Hormontherapie
2,4
orale Hormontherapie (1. Jahr)
4,0
orale Estrogen-Monotherapie
2,2
orale Estrogen/Gestagen-Therapie
2,6
Faktor V Leiden / Prothrombin-Mutation (ohne HT)
3,3
transdermale Therapie bei Frauen mit Mutation
4,4
orale Therapie bei Frauen mit Mutation
8,0
Pomp et al. 2007
Rauchen und venöse Thrombosen
Zigarettenzahl /
Tag
Fälle
Kontrollen
RR (Zunahme%)
Keine
1391
1696
1,00
1-9
242
277
1,23
(+ 23%)
10-19
524
528
1,41
(+ 41%)
> 20
676
589
1,64
(+ 64%)
Pomp et al. 2008
Protektiver Effekt des Alkohols auf das Thromboserisiko
2,0
Tiefe Venenthrombosen
Lungenembolien
Relatives Risiko
1,5
1,0
0,5
0,0
0
<1
2-6
Glas pro Woche
1
2-4
5-9
Glas pro Tag
>10
Alkoholkonsum
Art und Menge des Alkohols nicht angegeben (niederländische Studie)
Risiko venöser thromboembolischer
Erkrankungen
• Die orale Estrogentherapie verdoppelt das VTE-Risiko.
• Gestagene verstärken den Estrogeneffekt.
• Das Risiko ist im ersten Therapiejahr am höchsten.
• Bei Vorliegen von Thrombophilien ist das Risiko potenziert.
• Übergewicht und Rauchen erhöhen das Risiko,
• Alkohol schützt.
• Die transdermale Therapie erhöht das Risiko nicht oder nur
geringfügig.
• Reine Gestagene erhöhen das VTE-Risiko nicht
Ausnahme 5-10 mg NETA (Primolut-Nor).
Herz-/Kreislauferkrankungen
Inzidenz der Atherosklerose in der Carotis
vor und nach der Menopause
Inzidenz
pro 1000
Personenjahre
Prämenopausale
Frauen
1–5
5–10 > 10 Jahre
nach der Menopause
Männer
Manson et al. 2007
WHI: Estrogene und Arterienverkalkung
Verkalkung der
Koronararterien
(Skala)
n (CEE)
n (Placebo) OR (95% CI)
< 10 (Referenz)
348
302
1,00
10 - 100
100
106
0,82 (0,57 – 1,18)
> 100 - 300
48
61
0,72 (0,44 – 1,17)
> 300
41
58
0,58 (0,35 – 0,95)
Salpeter et al. 2006
Meta-Analyse: Risiko koronarer Herzerkrankungen
23 RCT mit 39.000 Frauen (191.000 Frauenjahre)
Beginn der Therapie
Odds Ratio
Frühe Postmenopause
0,68
(- 32%)
(weniger als 10 Jahre nach der Menopause)
Spätere Postmenopause
1,03
(mehr als 10 Jahre nach der Menopause)
1. Jahr der Therapie
1,47
(+ 47%)
2. Jahr der Therapie
0,79
(- 21%)
Kardiovaskuläre Erkrankungen
Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die häufigste Ursache der Morbidität
und Mortalität postmenopausaler Frauen.
• Die wichtigsten Maßnahmen zu ihrer Prävention sind
Gewichtsabnahme, Blutdrucksenkung sowie Kontrolle von
Diabetes und Fettstoffwechsel.
• Die HRT kann einen protektiven Effekt haben, wenn sie in der
Perimenopause begonnen und langfristig fortgesetzt wird
(„window of opportunity“, wenn Endothel noch intakt ist)
• Eine Fortsetzung der HRT über das Alter von 60 Jahren hinaus
hängt von der Nutzen-Risiko-Analyse ab.
• Für die sekundäre Prävention ist eine HRT nicht geeignet
Rossouw et al. 2007 (WHI-Studie)
HRT und Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen
HR (95% CI)
zusätzliche Fälle pro
10.000 Frauen / Jahr
0,625 mg CEE versus Placebo
Koronare Herzerkrankung
0,95 (0,78 - 1,16)
- 2,9
Schlaganfall
1,33 (1,05 – 1,68)
10,9
Gesamt-Mortalität
1,04 (0,88 – 1,22)
3,2
0,625 mg CEE + 2,5 mg MPA versus Placebo
Koronare Herzerkrankung
1,23 (0,99 – 1,53)
7,8
Schlaganfall
1,31 (1,03 – 1,68)
7,8
Gesamt-Mortalität
1,00 (0,83 – 1,19)
0
Viscoli et al. 2001:
Sekundäre Prävention des ischämischen Schlaganfalls
randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie:
664 postmenopausale Frauen nach Schlaganfall: 2,8 Jahre 1 mg Estradiol
Placebo
rel. Risiko (n)
Estradiol
rel. Risiko (n)
Schlaganfall oder Tod
1,0 (93)
1,1 (99)
ns
Mortalität
1,0 (41)
1,2 (48)
ns
Nicht-fataler Schlaganfall
1,0 (52)
1,0 (51)
ns
ischämisch
1,0 (49)
1,0 (47)
ns
hämorrhagisch
1,0 (3)
1,3 (4)
ns
Fataler Schlaganfall
1,0 (4)
2,9 (12)
ns
Protektion des Endometriums
Ist „bioidentisches“ Progesteron ausreichend
wirksam?
Chabert-Buffet et al. 2009
Effekt verschiedener Gestagene auf das
Endometriumkarzinomrisiko
(unzureichende Wirkung des mikronisierten Progesterons)
(Risiko steigt mit der Anwendungsdauer, oral wie transdermal)
Therapie
relatives Risiko
95% CI
Estrogen mono
2,22
1.23 – 4,01
Estrogen + Progesteron
1,80
1,22 – 2,68
Estrogen + Dydrogesteron
0,77
0,42 – 1,40
Estrogen + andere Gestagene
0,78
0,55 – 1,22
Französische E3N-Kohortenstudie: 219 Endometriumkarzinome / 66.324 Frauen
Levine & Watson 2000
Pharmakokinetik von Progesteron
falsch hohe Progesteronwerte im RIA durch Kreuzreaktion mit Metaboliten
Gel vaginal
90 mg Progesteron
Kapsel oral
100 mg Progesteron
LC-MS
RIA
LC-MS
RIA
Cmax (ng/ml)
10,5 ± 0,5
10,5
2,2 ± 3,1
19,4 ± 12,6
tmax (h)
7,7 ± 3,7
7,7
1,0 ± 0,4
1,0 ± 0,4
Methode
AUC0-24
(ng.h/ml)
133,3 ± 14,6
3,5 ± 5,2
Randomisierte Studie mit jeweils 6 postmenopausalen Frauen (einmalige Gabe)
Mammakarzinom
Hat transdermales Estradiol keinen Einfluss auf das
Brustkrebsrisiko?
Hat „bioidentisches“ Progesteron einen protektiven
Effekt?
Welche Bedeutung hat das Körpergewicht?
Fournier et al. 2005
HRT und Mammakarzinomrisiko
E3N-Kohortenstudie: von 500.000 Lehrerinnen (40-65 J.) nahmen nur 20%
teil. (Fragebögen alle 2-3 Jahre, Bericht über Brustkrebsdiagnose).
Therapie
n
Frauenjahre
RR
Estradiol transdermal (TD)
29
8.691
1,2
n.s.
Estradiol TD + Progesteron oral
55
21.994
0,9
n.s.
Estradiol TD + Gestagene oral
187
46.242
1,4
+ 40%
Estrogene oral + Gestagene oral
80
20.504
1,5
+ 50%
(Nur 4% der Frauen mit Adipositas, nur 18% mit Übergewicht)
Fournier et al. 2007
Einfluss des Gestagens auf das Brustkrebsrisiko
E3N-Kohortenstudie: von 500.000 Lehrerinnen (40-65 J.) nahmen nur 20%
teil. (Fragebögen alle 2-3 Jahre, Bericht über Brustkrebsdiagnose).
Hormontherapie
Estrogene oral oder perkutan
n
Relatives Risiko
76
1,29
+ 29%
Estrogen + Progesteron
129
1,00
n.s.
Estrogen + Dydrogesteron
108
1,16
n.s.
Estrogen + synthet. Gestagen
527
1,69
+ 69%
•Estrogene erhöhen das Brustkrebsrisiko: kein Unterschied
zwischen oraler und transdermaler Therapie.
•Nur 4% der Frauen mit Adipositas, nur 18% mit Übergewicht.
Fournier et al. 2009 (E3N-Studie)
HRT und Mammakarzinomrisiko
E3N-Kohortenstudie: von 500.000 Lehrerinnen (40-65 J.) nahmen nur 20% teil.
(Fragebögen alle 2-3 Jahre, Bericht über Brustkrebsdiagnose).
Behandlungsdauer
< 2 Jahre
2-5 Jahre
5-10 Jahre
> 10 Jahre
Zeit zwischen Menopause
und Beginn der HRT
Fälle
Fälle
Fälle
HR
Fälle
HR
HR
HR
Estradiol + Progesteron
< 3 Jahre
23
0,87
39
1,01
67
1,47
39
1,92
> 3 Jahre
8
0,90
18
1,55
12
0,89
4
0,97
Estradiol + Dydrogesteron
< 3 Jahre
31
1,44
34
1,21
40
1,38
16
1,35
> 3 Jahre
6
1,14
6
0,95
13
1,77
4
1,83
Estradiol + andere Gestagene
< 3 Jahre
124
1,89
156
1,88
153
1,87
64
2,32
> 3 Jahre
13
1,02
28
1,79
35
2,21
4
1,07
Nielsen et al. : Br. J. Cancer 1987
Studie mit 110 gerichtsmedizinischen Autopsien:
Brustkrebs und Atypien in Frauen mittleren Alters
Konsekutive gerichtsmedizinische Autopsien von Frauen (20-54 Jahre) im
Institut für Forensische Medizin der Universität Kopenhagen.
Extensive histopathologische Untersuchung des Brustgewebes
hinsichtlich radiologisch okkulter maligner Tumoren und Atypien.
Altersgruppe
(Jahre)
Gesamtzahl
der Frauen
(n = 110)
Zahl der Frauen
mit Brustkrebs
(n = 22)
Zahl der Frauen
mit atypischen
Läsionen (n = 8)
20-29
23
0
1
30-39
36
3
40-49
33
13 (39%)
4
50-54
18
6
1
(8%)
(33%)
2
Menard et al.: Lancet 352 (1998) 148
% Fälle mit hoher Mitoserate
Mitoserate des primären Mammakarzinoms
70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 -
Menses
58 rezeptornegative Fälle
alle Fälle
129 rezeptorpositive Fälle
Follikelphase
Lutealphase
Prämenses
Schützt Progesteron vor Brustkrebs?
• Der proliferative Effekt von Progesteron und synthetischen
Gestagenen verläuft über den Progesteronrezeptor.
• Die Proliferation des Brustdrüsenepithels und des invasiven
Mammakarzinoms ist in der Lutealphase (natürliches Progesteron)
höher als in der Follikelphase.
• Mammakarzinome entstehen bei 40% der Frauen vor der
Menopause (unter Einfluss von endogenem E2 und Progesteron).
• Das Brustkrebsrisiko von ovulierenden Frauen wird durch orale
Kontrazeptiva nicht erhöht.
• Das Brustkrebsrisiko ist bei Frauen mit anovulatorischen Zyklen
um 50-60% reduziert (Nurses‘ Health Study).
„Bioidentisches orales Progesteron“
Die Protektion des Endometriums ist fraglich.
Auch Progesteron verstärkt den Estrogeneffekt auf
das Brustkrebsrisiko.
Schuetz et al. 2007
Einfluss einer vorherigen Hormonsubstitution auf
die Mortalität von Mammakarzinom-Patientinnen
Kumulatives Überleben
1,0
mit HRT
0,9
0,8
ohne HRT
0,7
40
80
120
Gesamt-Überleben (Monaten)
160
Cummings et al. 2008
LIFT Studie
(vorzeitig abgebrochen im Februar 2006)
•
RCT zur Prävention osteoporotischer Wirbelfrakturen mit 4500 postmenopau-salen Frauen
(68 Jahre): täglich 1,25 mg Tibolon oder Placebo über 3 Jahre.
Erkrankung
relatives Risiko
•
•
•
•
•
•
Wirbelkörperfraktur
Invasives Mammakarzinom
Kolonkarzinom
Koronare Herzerkrankung
Schlaganfall
Venöse Thrombose
0,56
0,32
0,31
1,37
2,19
0,57
•
Rezidiv Mammakarzinom (LIBERATE Studie)
1,40
•
WHI-Studie (CEE/MPA): Schlaganfallrisiko
1,31
Risiko versus Mortalität
• Estrogene fördern die Proliferation des gesunden
Brustdrüsenepithels und der Mammakarzinomzellen.
• Gestagene (auch das Progesteron in der Lutealphase)
verstärken den Effekt.
• Hormonabhängige Mammakarzinome sind weniger
entdifferenziert, ihr Wachstum wird noch kontrolliert.
• Östrogene fördern Vaskularisierung und Durchblutung und
damit die Ernährung, das Wachstum und die SauerstoffVersorgung des Tumors.
• Eine Unterversorgung des Tumors mit Sauerstoff (Hypoxie)
fördert die Metastasierung. Deshalb verbessern Östrogene die
Prognose und senken die Mortalität.
Steinrud et al. JAMA 2009
Hormonsubstitution und Ovarialkarzinom
Prospektive Kohortenstudie mit 910.000 Frauen (Dänemark 1995-2005)
Hormontherapie
Fälle
Relatives Risiko
Ovarialkarzinome (alle Typen)
keine Hormone
Hormontherapie
2011
1,00
620
1,38
Epitheliales Ovarialkarzinom
keine Hormone
1725
1,00
Hormontherapie
572
1,44
Estrogene
170
1,31
Estrogen + Gestagen
384
1,50
Kein Einfluss der Dosis oder Therapiedauer
Kein Unterschied zwischen oraler, transdermaler oder vaginaler Applikation
Kein Unterschied zwischen Mono- und Kombinationstherapie
Kein Unterschied zwischen zyklischer oder kontinuierlicher Kombinationstherapie
Kein Unterschied zwischen den verschiedenen Gestagenen
1 zusätzliches Ovarialkarzinom durch Hormontherapie bei 8300 Frauen
Individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung
Individualisierte Therapie
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Bei Beginn der HRT in der Peri- oder frühen Postmenopause wird das
Risiko von Atherosklerose und Herzinfarkt reduziert.
Bei erhöhtem Thromboserisiko transdermale HRT anwenden.
Möglichst niedrige Dosierung verwenden.
Nutzen-Risiko-Abwägung:
Risiko-Unterschiede zwischen schlanken und übergewichtigen
postmenopausalen Frauen.
Übergewicht erhöht das Risiko für Herz-/Kreislauferkrankungen,
Diabetes mellitus, Brustkrebs und andere Karzinome.
HRT bessert eine Insulinresistenz, reduziert erhöhte Insulinspiegel, das
Diabetesrisiko und das erhöhte Brustkrebsrisiko.
Endometriumprotektion durch Therapie mit Progesteron fraglich.
Bei schlanken Frauen verstärken Progesteron und Dydrogesteron wie
andere Gestagene das estrogeninduzierte Brustkrebsrisiko.
Tibolon reduziert Brustkrebs, erhöht Rezidiv- und Schlaganfallrisiko .