PowerPoint-Präsentation

HORMONELL AKTUELL
Pissouri/Zypern 2.12.2006
Einfluss der Sexualsteroide auf die
weibliche Psyche
Herbert Kuhl
Universitäts-Frauenklinik Frankfurt
Hormoneinflüsse auf die Psyche
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Zyklusabhängige Symptomatik
Veränderungen in der Schwangerschaft
Postpartale Depression
Einfluss der hormonalen Kontrazeptiva
Klimakterische Symptomatik
Veränderungen durch Hormonsubstitution
Endogene oder exogene Hyperandrogenämie
Einfluss von Sexualsteroiden auf die
Struktur und Funktion des ZNS (I)
• Fetalzeit:
Sexualsteroide sind an der unterschiedlichen morphologischen
und funktionellen Ausprägung der Nuklei des ZNS beteiligt
(geschlechtsabhängiger Dimorphismus, Entstehung einer
Prädisposition?).
• Selektive Ausbildung von Neurotransmitter-Phänotypen in den
Nuklei.
• Modulation der neuronalen Vernetzung durch Sexualsteroide.
• In den Nuklei unterschiedliche Expression der Steroidrezeptoren und dadurch unterschiedliche Wirkungen der
endogenen und exogenen Steroide.
• Estrogene fördern die Bildung synaptischer Verbindungen und
modulieren den Stoffwechsel der Neuronen sowie die
synaptischen Aktivitäten.
Einfluss von Sexualsteroiden auf die
Struktur und Funktion des ZNS (II)
• Reproduktionsphase:
• Plastizität des ZNS während des ganzen Lebens
(dynamische Restrukturierung während der Pubertät, im
Menstruationszyklus und in der Schwangerschaft).
• Zirkulierende und lokal gebildete Sexualsteroide
kontrollieren die Expression ihrer Rezeptoren sowie die
Struktur und Aktivität der Nuklei.
• Estrogene fördern neuronale Vernetzung und Aktivität und
wirken neuroprotektiv. Sie verhindern Schädigungen und
Dystrophien, haben aber keinen Einfluss auf Reparaturen.
• Estrogenmangel führt zum Abbau der neuronalen
Vernetzung.
• Gestagene schwächen den Estrogeneffekt ab.
Hormone und neuronale Aktivität
• Genomische Wirkungen der Sexualsteroide über spezifische Rezeptoren im Zellkern, Bindung an hormonsensitive
Elemente der DNS, moduliert durch Transkriptionsfaktoren.
• Rasche nicht-genomische Effekte an Zellmembranen
(Ionenkanäle, Membranpotentiale, second-messengerSysteme)
• Neuronale Wirkungen auch durch hormonal unwirksame
Steroid-Metaboliten bzw. Neurosteroide (Modulation der
GABAA-Rezeptoren)
• Regionale Verteilung der Rezeptoren und damit die
Hormonwirkungen sind in den verschiedenen Kernen des
ZNS sehr unterschiedlich.
Steroide im ZNS
• Anreicherung im ZNS
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Synthese im ZNS
aus der Zirkulation
(Bildung der Neurosteroide in
Astrozyten und Oligodendrozyten)
Estrogene
Androgene
Progesteron
Cortisol
Estradiol aus Testosteron
DHT aus Testosteron
Pregnenolon
Progesteron
5a-Pregnandion
Pregnanolon
DHEA
Steroidsulfate
Aktivierung und Hemmung der neuronalen Aktivität
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Aktivierung durch exzitatorische Aminosäuren (Glutaminsäure,
Asparaginsäure) nach Bindung am NMDA-Rezeptor: Öffnung der
Kalziumkanäle, verstärkter Kalziumeinstrom und Depolarisierung
der Neuronenmembran; längerfristig Zunahme der synaptischen
Verbindungen.
Hemmung durch Bindung der GABA (g-Aminobuttersäure) an den
GABAA-Rezeptor: Öffnung der Chloridkanäle, verstärkter Chlorioneneinstrom und Erhöhung des Membranpotentials (Hyperpolarisierung), so dass die Erregbarkeit vermindert ist
(sedierender, anxiolytischer oder antikonvulsiver Effekt).
Jeder Aktivierung folgt normalerweise eine Gegenregulation, um
Stressreaktionen zeitlich zu begrenzen und Überreaktionen zu
verhindern. Bei deren Störung können psychische Symptome
ausgelöst werden.
Verstärkung der neuronalen Aktivität
• Estrogene und Testosteron verstärken Wirkung der exzitatorischen Aminosäuren (Glutamin- und Asparaginsäure) am
NMDA (N-Methyl-D-Aspartat)-Rezeptor: Depolarisierung,
Ca++-Einstrom, Zunahme der synaptischen Verbindungen
• Estrogene verstärken Freisetzung und Rezeptorbindung
der Glutaminsäure, hemmen deren Metabolisierung zur
GABA und inhibieren GABAA-Rezeptoren.
• Glukokortikoide wirken akut aktivierend, chronisch jedoch
verursachen sie eine Atrophie der Dendriten.
• Pregnenolon, Pregnenolon-Sulfat und DHEA-Sulfat
schwächen die GABA-Wirkung am Rezeptor und wirken
aktivierend.
Wirkungen der Estrogene
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Estrogene können in den verschiedenen Regionen des ZNS
unterschiedliche Reaktionen auslösen.
Im allgemeinen wirken sie exzitatorisch, erhöhen die
Serotoninaktivität und reduzieren die Noradrenalinaktivität.
Sie hemmen den Abbau von Serotonin und Noradrenalin durch die
Monoaminoxidase (MAO).
Sie können die Dopaminaktivität erhöhen und in hohen
Konzentrationen antidopaminerg wirken.
Sie verstärken die Acetylcholinaktivität.
Sie erhöhen die Freisetzung der ß-Endorphine, welche die
Ausschüttung von Dopamin und Noradrenalin hemmen.
Sie verstärken die Wirkung der exzitatorischen Aminosäuren.
Sie reduzieren die GABAA-Rezeptoren.
Sie wirken neuroprotektiv (antioxidativ), erhöhen die Plastizität.
Bedeutung des Serotonins
• Serotoninpiegel ist bei Frauen mit geringen klimakterischen
Symptomen (Kupperman-Index) 2-3 mal so hoch wie bei
Frauen mit schweren Symptomen (Slopien et al. 2003).
• Serotonin dämpft Emotionen, Aggressionen und
psychomotorischen Antrieb. Der Serotoninspiegel ist
reduziert bei Depression, Angst, Aggressivität und
impulsivem Verhalten.
• Serotonin beeinflusst Schlaf-Wach-Rhythmus, HungerSättigungsgefühl, Schmerzempfinden. Sexualverhalten,
Thermoregulation, Hormonregulation, Blutdruck.
• Estrogene erhöhen die Serotonin-Aktivität, bei PMS ist die
Serotonin-Aktivität reduziert.
Sexualsteroide und ß-Endorphine
• ß-Endorphine hemmen präsynaptisch die Freisetzung von
Dopamin und Noradrenalin: Hemmung der ZNS-Aktivität.
• Estrogene stimulieren Freisetzung der ß-Endorphine,
Gestagene sind ohne zusätzlichen Effekt.
• ß-Endorphine präovulatorisch und in Lutealphase erhöht:
Reduktion der Aktivität von Dopamin und Noradrenalin.
• Abfall des Estradiols (prämenstruell, postpartal oder periund postmenopausal): bei Disposition reboundartige
Zunahme der Dopamin- und Noradrenalinaktivität mit verstärkter Erregbarkeit des ZNS: Spannungsgefühle, Angst,
Reizbarkeit und Stimmungsschwankungen
• Stress erhöht vorübergehend ACTH und die ß-Endorphine.
Gestagene hemmen die ZNS-Aktivität
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Gestagene antagonisieren Estrogeneffekt: Reduktion der
Estrogenrezeptoren, Reduktion der synaptischen Verbindungen.
Progesteron reduziert NMDA-Rezeptoren und die Wirkung
exzitatorischer Aminosäuren (Progesteronderivate ?).
Gestagene stimulieren die MAO und COMT und verstärken den
Abbau von Serotonin und Dopamin.
Progesteron und Pregnanolone stimulieren die Myelinisierung und
Bildung von Gliazellen.
Progesteron wird zu Pregnanolonen metabolisiert, die am GABAARezeptor die Wirkung der GABA verstärken und dadurch die ZNSAktivität hemmen (sedierender und anxiolytischer Effekt).
Tetrahydrodeoxycorticosteron (THDOC, aus Corticosteron) und
Androsteron (aus DHEA-S) wirken ebenfalls hemmend; sie sind
viel wirksamer als Benzodiazepine (10x) und Pentobarbital (100x).
Wirkungen von Estradiol und
Progesteron auf zentrale Funktionen
Estradiol
Progesteron
aktivierende Wirkung
sedierende Wirkung
wirkt prokonvulsiv
wirkt antikonvulsiv
hemmt Effekt der GABA
verstärkt Effekt der GABA
stimuliert ER- und PR-Synthese
hemmt ER- und PR-Synthese
erhöht NMDA-Rezeptoren
reduziert NMDA-Rezeptoren
verstärkt Bildung von Synapsen
hemmt Bildung von Synapsen
erhöht Serotonin-Konzentration
reduziert Serotonin-Konzentration
verbessert das Wohlbefinden
fördert depressive Verstimmung
verbessert sensorische Funktionen
wirkt anästhetisch
bessert Kurzzeitgedächtnis
wirkt anxiolytisch
Soldin et al. 2005
Steroidspiegel in der Schwangerschaft und postpartal
(Bestimmung mit HPLC / Photoionisation / Massenspektrometrie)
Steroidspiegel (ng/ml)
3. Trimester
postpartal
Estradiol
6,2 + 0,4
< 0,1 + 0,02
Progesteron
70,5 + 3,3
0,9 + 0,2
17a-Hydroxyprogesteron
3,5 + 0,2
0,4 + 0,1
Cortisol
287 + 13
107 + 6,7
11-Deoxycortisol
1,9 + 0,1
0,4 + 0,04
DHEA
2,1 + 0,3
1,9 + 0,3
DHEA-S
295 + 35
596 + 62
Androstendion
0,8 + 0,1
0,4 + 0,04
Bloch et al. 2000
Simulation des postpartalen Hormonabfalls
• Je 8 Frauen mit oder ohne Vorgeschichte einer postpartalen Depression. Ovarielle Suppression mit GnRH-Agonist.
8 Wochen Behandlung mit hohen Dosen Estradiol (4-10 mg
täglich ansteigend) und 400-900 mg Progesteron ansteigend (bis 50 ng/ml). Entzug unter Placebobedingungen
(weitere 4 Wochen mit GnRH-Analog).
• 5 der 8 Frauen mit postpartaler Depression hatten affektive
Symptome (Depression, Angst, Reizbarkeit), die aber
schwächer waren als postpartal.
• Keine der 8 Frauen ohne postpartale Depression in der
Vorgeschichte hatte depressive Symptome.
Wirkung von Ovulationshemmern auf die
Psyche (I)
• Keine konsistenten Ergebnisse hinsichtlich positiver oder
negativer Affekte.
• Trotz Reduktion der Serumspiegel des Estradiols und der
neuroaktive Steroide (Pregnanolone, THDOC, Pregnenolon,
DHEA) bzw. deren Präkursoren keine negativen Wirkungen
auf asymptomatische Frauen (Rapkin et al. 2006).
• Stabilisierung von zyklusabhängigen negativen
Stimmungsschwankungen bei prädisponierten Frauen
durch monophasische Ovulationshemmer.
• Ovulationshemmer vermindern negative Affekte in der
Menstruationsphase.
• Unter der Behandlung mit Dreistufenpräparaten gibt es
stärkere Schwankungen bei den positiven Effekten und
mehr negative Stimmungsveränderungen.
Wirkung von Ovulationshemmern auf
die Psyche (II)
• Ovulationshemmer können depressive Symptome bei
disponierten Frauen verursachen: PMS, Schwangerschaftsoder postpartale Depression in der Anamnese, familiäre
Belastung.
• Negative Effekte treten vor allem im einnahmefreien
Intervall auf. Sie lassen sich durch die die kontinuierliche
Einnahme eines monophasischen Ovulationshemmers
reduzieren oder vermeiden.
• Die Reduktion der Ethinylestradiol-Dosis kann die
Stimmung beeinträchtigen.
• Es gibt Kasuistiken über Panikattacken, die zum ersten Mal
nach dem Wechsel von einem monophasischen
Ovulationshemmer auf ein Dreistufenpräparat auftraten.
Klimakterium und Postmenopause
• Abfall der Estrogenspiegel verursacht klimakterisches
Syndrom. Dazu zählen psychische Symptome (depressive
Verstimmung, Reizbarkeit, Nervosität, Ängstlichkeit).
• Ursache ist möglicherweise eine Störung des SerotoninSystems im ZNS.
• Frauen mit Depressionen in der Anamnese kommen früher
in die Perimenopause (Harlow et al. 2003).
• Eine Estrogensubstitution verbessert meist die Stimmung,
das Wohlbefinden und den Antrieb.
• Die zusätzliche Gabe eines Gestagens kann die günstige
Wirkung des Estrogens beeinträchtigen. Offensichtlich sind
davon Frauen mit entsprechender Prädisposition betroffen.
de Novaes Soares et al. 2001
Depressionen bei perimenopausalen Frauen
• Randomisierte placebokontrollierte Doppelblind-Studie mit
50 perimenopausalen Frauen mit Depression (DSM-IV
Kriterien: 26 mit schwerer Depression, 11 mit dysthymer
Störung, 13 mit leichter Depression): 12 Wochen 100 µg
Estradiol transdermal oder Placebo.
• Remission der Depression:
• 68% mit Estradiol
20% mit Placebo
• günstiger Effekt auch 4 Wochen nach Absetzen.
• Besserung der vasomotorischen Beschwerden um >50%:
• 68% mit Estradiol
28% mit Placebo
• 4 Wochen nach Absetzen ist günstiger Effekt verschwunden
Hormonsubstitution: Gestageneffekt
• Estrogene allein bessern Stimmung postmenopausaler
Frauen.
• Der sequentielle Gestagenzusatz kann in zyklischer Weise
die Stimmung verändern und physische Symptome
verursachen.
• Dies wurde bei zusätzlicher Gabe von Progesteronderivaten
(Medroxyprogesteronacetat) und Nortestosteronderivaten
(Norethisteron, Lynestrenol, Levonorgestrel) beobachtet.
• Die synthetischen Gestagene werden nicht zu Pregnanolon
metabolisiert. Progesteron hat eine Sonderstellung!
Rudolph et al. 2004
HRT und postmenopausale Depression
• Randomisierte placebokontrollierte Doppelblind-Studie mit
129 postmenopausalen Frauen mit leichter bis moderater
Depression (Hamilton Depression Score > 16):
• Nach 24 Wochen kontinuierlich-kombinierter Therapie mit
2 mg Estradiol + 2 mg Dienogest:
Therapie
keine Besserung
Placebo
n = 64
(HAMD > 16) 41 (64,1%)
EV + DNG
n = 65
20 (30,8%)
teilweise Besserung (HAMD 9-15)
6 (9,4%)
17 (26,1%)
komplette Remission (HAMD < 8)
17 (26,6%)
28 (43,1%)
Stress
• Freisetzung des CRF wird u.a. durch die GABA kontrolliert.
Eine Alarmreaktion beginnt mit akuter Ausschüttung des
Neuropeptids DBI: Dieses blockiert die hemmende Wirkung
der GABA am GABAA-Rezeptor und steigert in den Gliazellen die Bildung des exzitatorischen Pregnenolons.
• Infolgedessen starke Ausschüttung des CRF und damit des
ACTH: Stimulation der adrenalen Freisetzung von Glukokortikoiden und Katecholaminen (DBI steigert auch direkt
die adrenale Steroidproduktion).
• Gegenregulation: THDOC aus der NNR und Pregnanolon
aus den Gliazellen verstärken zunehmend die hemmende
Wirkung der GABA und verhindern eine Überstimulation
der Neuronen. Eine Störung kann zu Depressionen und
anderen psychischen Symptomen führen.
Diazepam-Bindungs-Inhibitor (DBI) (MG 8.200)
bindet an zentrale (CBR) und periphere
Benzodiazepin-Rezeptoren (PBR). Konzentration
des DBI sehr hoch (100 ng/mg Protein)
• Zielparameter
DBI-Peptid Diazepam
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Blockade
Stimulation
Stimulation?
Suppression
GABA-Wirkung
Steroidsynthese
Mitosen, Proliferation
Immunreaktion
Verstärkung
?
Hemmung
Stimulation
Roca et al. 2003
Regulation der HPA-Achse beim PMS
• Progesteron – nicht Estradiol – verstärkt bei normalen
Frauen die Reaktion der HPA-Achse auf körperlichen Stress
(Laufband):
• Bei Frauen ohne PMS ist die stressinduzierte Freisetzung
von ACTH und Cortisol in der Lutealphase signifikant
stärker als in der Follikelphase.
• Bei Frauen mit PMS ist dieser Effekt nicht zu beobachten;
ACTH und Cortisol sind in der Follikelphase sogar höher
(nicht signifikant).
• Bei Frauen mit PMS ist die adrenale Reaktion auf Stress
(Cortisol:ACTH Ratio) reduziert.
• Im Gegensatz dazu ist bei Frauen mit schwerer Depression die
adrenale Reaktion auf Stress verstärkt.
Depression und Angst
• Angst und Depression infolge Störung der Regulation und
Dämpfung von Stressreaktionen?
• Bei Angst und Neurosen überwiegen die exzitatorischen
Steroide: verstärkte Reaktion auf Stimuli, erhöhtes Cortisol.
Bei Depression erhöhte Konzentration der GABAAntagonisten (höhere Wirkungsschwelle für Barbiturate)
• Die biologischen und biochemischen Abläufe ähneln denen
bei Stressreaktionen. Hyperaktivität der HypothalamusHypophyse-NNR-Achse (erhöhtes Cortisol), verstärkte
Freisetzung von GABA-Antagonisten (Corticosteron, DHEASulfat, Pregnenolon-Sulfat).
• GABA-Agonisten (Pregnanolon, THDOC) wirken anxiolytisch und antidepressiv.
Angst- und Zwangserkrankungen
• Veränderungen der Symptomatik im Menstruationszyklus,
in der Schwangerschaft und postpartalen Phase, in der
Perimenopause und unter der hormonalen Kontrazeptiva
sowie der Hormonsubstitution deuten auf einen Einfluss
der Sexualsteroide hin.
• Angst- und Zwangssymptomatik verschlechtert sich häufig
in der Lutealphase.
• Gelegentlich Auftreten oder Verschlechterung durch die
Einnahme oraler Kontrazeptiva.
• Ängstlichkeit und Anspannung treten häufig in der
Perimenopause auf und lassen sich meist durch eine
Hormontherapie bessern.
• Es fehlen systematische kontrollierte Studien.
Affektive Störungen
• Affektive Störungen (PMS, depressive oder manische
Symptome) werden durch hormonale Einflüsse beeinflußt
(Schwangerschaft, Hormonabfall, Estrogenmangel,
Lutealphase).
• Bei zyklusabhängigen Verschlechterungen können orale
Kontrazeptiva den Zustand bessern. Gegebenenfalls ist die
kontinuierliche Einnahme eines Ovulationshemmers
(Langzyklus) zu empfehlen.
• Bei Therapie mit Antidepressiva bzw. Psychopharmaka ist
eine zuverlässige Kontrazeption notwendig (teratogenes
Risiko). Bestimmte Psychopharmaka können die Wirkung
der Ovulationshemmer beeinträchtigen.
Estrogene und Schizophrenie
• Estrogene scheinen einen gewissen protektiven Effekt zu
haben. Ein Estrogenabfall oder Estrogenmangel kann einen
ungünstigen Einfluss haben.
• Zunahme der Rückfälle in der perimenstruellen Phase,
eventuell Besserung durch kontinuierliche Einnahme eines
Ovulationshemmers (Langzyklus).
• Psychosen können sich während einer Schwangerschaft
bessern und in der postpartalen Phase verschlechtern.
• Anstieg des Erkrankungsrisikos in der Perimenopause.
• Die Hormonsubstitution kann bei peri- und postmenopausalen Frauen einen günstigen Einfluss auf den Verlauf
haben und die Wirkung von Neuroleptika verstärken.
• Antipsychotika könen Hyperprolaktinämie verursachen.
Jedoch kein Unterschied zu Frauen mit normalem Prolaktin
hinsichtlich Hormonspiegel und Zyklusstörungen (Canuso
et al. 2002).
Wirkungen des DHEA
• DHEA ist wichtiger Präkursor für endogenes Testosteron
und Estradiol.
• Wirkungen von täglich 50 mg DHEA oral hauptsächlich
durch Konversion zu Testosteron (bei Frauen) und
Estradiol (bei Männern).
• Hinweise auf direkte Wirkungen im ZNS: Erhöhung des
Serotoningehalts in bestimmten ZNS-Bereichen.
• DHEA bessert Stimmung und Wohlbefinden bei Frauen und
Männern mit NNR-Insuffizienz (vermutlich direkte Wirkung
auf das ZNS). Anstieg des sexuellen Interesses nur bei
Frauen
Zusammenfassung
• Estrogene wirken aktivierend und prokonvulsiv, bessern
die Stimmung und das Wohlbefinden, sensorische
Fähigkeiten und Kurzzeitgedächtnis.
• Ein Estrogenmangel oder –abfall kann psychische
Symptome verursachen.
• Gestagene können die Estrogenwirkung beeinträchtigen
und depressive Verstimmungen auslösen.
• Progesteron wirkt ebenfalls antiestrogen, hat aber
zusätzlich sedierende und anxiolytische Wirkungen.
• Testosteron wirkt aktivierend, während DHEA nach
Umwandlung in Estradiol und Testosteron wirksam wird.
• Neurosteroide sind hormonal unwirksam, beeinflussen aber
die neuronale Aktivität.
• Bei disponierten Frauen kann Stress unter dem Einfluss
von Gestagenen affektive Störungen auslösen.