Lyrica, INN-pregabalin

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 25 mg Hartkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Hartkapsel enthält 25 mg Pregabalin. Lyrica Hartkapseln enthalten auch Lactose. Die vollständige
Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel.
Weiße Hartkapsel, Aufdruck mit schwarzer Tinte „Pfizer“ auf dem Oberteil und “PGN 25” auf dem
Unterteil.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Neuropathische Schmerzen
Lyrica wird angewendet zur Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen im
Erwachsenenalter.
Epilepsie
Lyrica wird angewendet zur Zusatztherapie von partiellen Anfällen mit und ohne sekundäre
Generalisierung im Erwachsenenalter.
Generalisierte Angststörungen
Lyrica wird angewendet zur Behandlung von generalisierten Angststörungen bei Erwachsenen.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Dosis liegt zwischen 150 und 600 mg täglich, verabreicht in zwei oder drei Einzeldosen.
Lyrica kann während oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden.
Neuropathische Schmerzen
Die Pregabalin-Behandlung kann mit einer Tagesdosis von 150 mg begonnen werden. Entsprechend
dem Ansprechen und der individuellen Verträglichkeit, kann die Dosis nach 3 bis 7 Tagen auf 300 mg
täglich erhöht werden. Bei Bedarf kann die Dosis nach weiteren 7 Tagen auf eine Höchstdosis von 600
mg täglich gesteigert werden.
Epilepsie
Die Pregabalin-Behandlung kann mit einer Tagesdosis von 150 mg begonnen werden. Abhängig vom
Ansprechen und der individuellen Verträglichkeit, kann die Dosis nach einer Woche auf 300 mg
täglich erhöht werden. Die Höchstdosis von 600 mg täglich kann nach einer weiteren Woche erreicht
werden.
2
Generalisierte Angststörungen
Die Dosis liegt zwischen 150 und 600 mg pro Tag, verabreicht in zwei oder drei Einzeldosen. Die
Therapienotwendigkeit sollte regelmäßig überprüft werden.
Die Pregabalin-Behandlung kann mit einer Tagesdosis von 150 mg begonnen werden. Abhängig vom
klinischen Ansprechen und der individuellen Verträglichkeit kann die Dosis nach einer Woche auf 300
mg täglich erhöht werden. Nach einer weiteren Woche kann die Dosis auf 450 mg täglich gesteigert
werden. Die Höchstdosis von 600 mg täglich kann nach einer weiteren Woche erreicht werden.
Absetzen von Pregabalin
In Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis wird empfohlen, beim Absetzen von
Pregabalin unabhängig von der Indikation die Dosis ausschleichend über einen Zeitraum von
mindestens einer Woche zu verringern (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Pregabalin wird aus dem Blutkreislauf hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden. Da
die Pregabalin-Clearance direkt proportional zur Kreatinin-Clearance ist (siehe Abschnitt 5.2), muss
die Dosisreduzierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion individuell an die KreatininClearance (CLcr) angepasst werden. Die in Tabelle 1 angegebenen Werte für die Kreatinin-Clearance
errechnen sich nach der folgenden Formel:
CLcr(ml / min) =
[1,23 x [140 – Alter (Jahre)] x Gewicht (kg)]
——————————————————
Serumkreatinin (µmol / l)
(für weibliche Patienten: x 0,85)
Pregabalin wird durch Hämodialyse wirksam aus dem Plasma eliminiert (50 % des Wirkstoffs in 4
Stunden). Bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, sollte die Pregabalin-Dosis
entsprechend der Nierenfunktion angepasst werden. Neben der Tagesdosis sollte eine Zusatzdosis
sofort nach jeder 4-stündigen Hämodialyse-Behandlung verabreicht werden (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Anpassung der Pregabalin-Dosis in Abhängigkeit von der Nierenfunktion
KreatininClearance (CLcr)
(ml / min)
Gesamttagesdosis von Pregabalin*
≥ 60
Anfangsdosis
(mg / Tag)
150
Höchstdosis
(mg / Tag)
600
≥ 30 bis < 60
75
300
≥ 15 bis < 30
25 bis 50
150
< 15
25
75
Zusatzdosis nach Hämodialyse (mg)
25
100
Dosisaufteilung
2- oder 3-mal
täglich
2- oder 3-mal
täglich
Als Einzeldosis
oder 2-mal täglich
Als Einzeldosis
Als Einzeldosis+
* Die Gesamttagesdosis (mg / Tag) muss je nach der angegebenen Dosisaufteilung geteilt werden, um
mg / Dosis zu erhalten
+
Zusatzdosis ist eine einzelne, zusätzliche Dosis
3
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe
Abschnitt 5.2).
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Anwendung von Lyrica bei Kindern unter 12 Jahren und Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) wird nicht
empfohlen, da die Datenlage zur Sicherheit und Wirksamkeit für diese Altersgruppe unzureichend ist
(siehe Abschnitt 5.3)
Anwendung bei älteren Patienten (über 65 Jahre)
Bei älteren Patienten kann aufgrund einer verringerten Nierenfunktion die Reduzierung der
Pregabalin-Dosis notwendig werden (siehe Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion).
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
In Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis kann es bei einigen Diabetes-Patienten, bei
denen es unter einer Pregabalin-Therapie zu einer Gewichtszunahme kommt, notwendig werden, die
Hypoglykämie-Medikation entsprechend anzupassen.
Die Behandlung mit Pregabalin wurde mit dem Auftreten von Benommenheit und Schläfrigkeit in
Verbindung gebracht, was bei älteren Patienten zu häufigeren sturzbedingten Verletzungen führen
könnte. Die Patienten sollten daher angehalten werden, sich vorsichtig zu verhalten, bis sie mit den
möglichen Auswirkungen des Arzneimittels vertraut sind.
Es liegen keine hinreichenden Daten über das Absetzen der antiepileptischen Begleitbehandlung zur
Erreichung einer Monotherapie mit Pregabalin vor, wenn unter Pregabalin als Zusatztherapie eine
Anfallskontrolle erreicht wurde.
Nach Absetzen einer Kurzzeit- oder Langzeit-Therapie von Pregabalin wurden bei einigen Patienten
Entzugssymptome beobachtet. Die folgenden Ereignisse wurden berichtet: Schlafstörungen,
Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Grippesymptome, Nervosität, Depressionen, Schmerzen,
Schwitzen und Benommenheit. Der Patient sollte zu Beginn der Behandlung hierüber informiert
werden.
Es gibt keine Angaben zu Häufigkeit und Schwere der Entzugssymptome in Abhängigkeit von
Behandlungsdauer und Dosierung nach Absetzen einer Langzeitbehandlung von Pregabalin.
Patienten mit seltener hereditärer Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder GlucoseGalactose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pregabalin wird hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden und beim Menschen
praktisch nicht metabolisiert (< 2 % einer Dosis finden sich als Metaboliten im Urin wieder).
Pregabalin behindert in vitro nicht den Metabolismus von anderen Arzneimitteln und wird nicht an
Plasmaproteine gebunden. Daher ist es unwahrscheinlich, dass es pharmakokinetische
Wechselwirkungen hervorruft oder diesen unterliegt.
4
Dementsprechend wurden in In-vivo-Studien keine klinisch relevanten pharmakokinetischen
Wechselwirkungen zwischen Pregabalin und Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Lamotrigin,
Gabapentin, Lorazepam, Oxycodon oder Ethanol beobachtet. Pharmakokinetische
Populationsanalysen haben gezeigt, dass orale Antidiabetika, Diuretika, Insulin, Phenobarbital,
Tiagabin und Topiramat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Clearance von Pregabalin
hatten.
Die gleichzeitige Anwendung von Pregabalin und oralen Norethisteron- und / oder Ethinylestradiolhaltigen Kontrazeptiva hat keinen Einfluss auf den Steady State dieser Substanzen.
Orale Mehrfachdosen von Pregabalin, die gleichzeitig mit Oxycodon, Lorazepam und Ethanol
verabreicht wurden, hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Atmung. Eine durch Oxycodon
hervorgerufene Beeinträchtigung der kognitiven und grobmotorischen Funktionen scheint durch
Pregabalin noch verstärkt zu werden. Pregabalin kann die Wirkung von Ethanol und Lorazepam
verstärken.
Bei älteren Probanden wurden keine spezifischen Interaktionsstudien zur Pharmakodynamik
durchgeführt. Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Pregabalin bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das
potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Lyrica darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig
erforderlich (wenn der Nutzen für die Mutter deutlich größer ist als ein mögliches Risiko für den
Fötus). Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
Es ist nicht bekannt, ob Pregabalin beim Menschen in die Muttermilch übergeht; in der Milch von
Ratten wurde es jedoch nachgewiesen. Deshalb wird empfohlen, während der Behandlung mit
Pregabalin nicht zu stillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Lyrica hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen. Lyrica kann Benommenheit und Schläfrigkeit hervorrufen und dadurch die
Fähigkeit beeinflussen, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen. Deshalb wird Patienten
empfohlen, weder Auto zu fahren, noch komplexe Maschinen zu bedienen oder andere potenziell
gefährliche Tätigkeiten auszuführen, solange nicht bekannt ist, ob ihre Fähigkeit zur Ausübung solcher
Tätigkeiten beeinträchtigt wird.
4.8
Nebenwirkungen
An dem klinischen Studienprogramm nahmen mehr als 9.000 Patienten teil, die Pregabalin erhielten.
Von diesen wurden mehr als 5.000 in doppelblinde, plazebokontrollierte Studien aufgenommen. Die
am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Benommenheit und Schläfrigkeit. Der Schweregrad
der Nebenwirkungen war in der Regel leicht bis mäßig. Bei allen kontrollierten Studien lag die
Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen bei 13 % bei Patienten unter Pregabalin und bei 7 % bei
Patienten unter Plazebo. Die häufigsten Nebenwirkungen, die unter Pregabalin zu einem Abbruch der
Therapie führten, waren Benommenheit und Schläfrigkeit.
5
Die unten stehende Tabelle zeigt alle Nebenwirkungen, die mit größerer Häufigkeit als unter Plazebo
und bei mehr als einem Patienten auftraten, geordnet nach Organsystem und Häufigkeit (sehr häufig
(> 1/10), häufig (> 1/100 und < 1/10), gelegentlich (> 1/1000 und < 1/100) und selten
(< 1/1000)). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem
Schweregrad angegeben.
Die angeführten Nebenwirkungen können auch mit der Grunderkrankung und / oder der Komedikation
zusammenhängen.
Organsystem
Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystems
Selten
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Augenerkrankungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen des Ohrs und des
Labyrinths
Häufig
Selten
Herzerkrankungen
Gelegentlich
Selten
Unerwünschte Arzneimittelwirkung
Neutropenie
gesteigerter Appetit
Anorexie
Hypoglykämie
Euphorie, Verwirrung, Reizbarkeit, verringerte Libido
Halluzinationen, Panikattacken, Ruhelosigkeit, Agitiertheit,
Depression, Niedergeschlagenheit, Stimmungsschwankungen,
Depersonalisation, gesteigerte Schlaflosigkeit,
Wortfindungsstörungen, abnorme Träume, gesteigerte Libido,
Anorgasmie, Apathie
Übermäßige Empfindsamkeit, Enthemmung, gehobene
Stimmungslage, Kopfschmerzen
Benommenheit, Schläfrigkeit
Ataxie, Koordinationsstörungen, Tremor, Dysarthrie,
Gedächtnisstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Parästhesie
Synkopen, Stupor, Myoklonus, psychomotorische
Hyperaktivität, Gesichtsfeldeinengung, Geschmacksverlust,
Dyskinesie, posturaler Schwindel, Intentionstremor, Nystagmus,
kognitive Störungen, Sprachstörungen, verringerte Reflexe,
Hypästhesie, Amnesie, Hyperästhesie, brennendes Gefühl
Hypokinesie, Parosmie, Schreibstörungen
Verschwommenes Sehen, Diplopie
Sehstörungen, geschwollene Augen, verringerte Sehschärfe,
Augenschmerzen, Schwachsichtigkeit, Augentrockenheit,
verstärkter Tränenfluss
„Tunnelblick“, Oszillopsie, verändertes räumliches Sehen,
Photopsie, Augenreizung, Mydriasis, Schielen,
Lichtempfindlichkeit
Vertigo
Hyperakusis
Tachykardie
AV-Block ersten Grades, Sinustachykardie, Sinusbradykardie,
Sinusarrhythmie
6
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und
Mediastinums
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Gelegentlich
Selten
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse
Häufig
Gelegentlich
Selten
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Häufig
Gelegentlich
Selten
Untersuchungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Gesichtsrötung, Hautrötung mit Wärmegefühl
Hypotonie, Hypertonie, kalte Extremitäten
Dyspnoe, trockene Nase
Nasenbluten, Engegefühl im Hals, Nasopharyngitis, Husten,
verstopfte Nase, Rhinitis, Schnarchen
Erbrechen, Mundtrockenheit, Verstopfung, Flatulenzen
Aufgeblähter Bauch, gastroösophagealer Reflux, vermehrter
Speichelfluss, orale Hypästhesie
Aszites, Pankreatitis, Dysphagie, Übelkeit
Papulöser Ausschlag, Schwitzen,
Urtikaria, kalter Schweiß
Muskelzuckungen, Gelenkschwellungen, Muskelkrämpfe,
Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in den
Extremitäten, Steifigkeit der Muskulatur
Rhabdomyolyse, zervikale Spasmen, Nackenschmerzen
Harninkontinenz, Dysurie
Nierenversagen, Oligurie
Erektile Dysfunktion
Verzögerte Ejakulation, Störungen der Sexualfunktion
Amenorrhoe, Absonderungen aus der Brust, Brustschmerzen,
Dysmenorrhoe, Brustvergrößerung
Gangstörungen, Trunkenheitsgefühl, Abgeschlagenheit,
periphere Ödeme, Ödeme
Stürze, Engegefühl in der Brust, Asthenie, Durst
Unterhautödeme (Anasarca), Gesichtsödem, geschwollene
Zunge, Fieber, Steifigkeit, verstärkte Schmerzen
Gewichtszunahme
Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Alanin-Aminotransferase,
und Aspartat-Aminotransferase; Thrombozytenzahl erniedrigt
Hyperglykämie, Hypokaliämie, Leukozytenzahl erniedrigt,
erhöhte Kreatininwerte, Gewichtsverlust
7
Nach Absetzen einer Kurzzeit- oder Langzeit-Therapie von Pregabalin wurden bei einigen Patienten
Entzugssymptome beobachtet. Die folgenden Ereignisse wurden berichtet: Schlafstörungen,
Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Grippesymptome, Nervosität, Depressionen, Schmerzen,
Schwitzen und Benommenheit. Der Patient sollte zu Beginn der Behandlung hierüber informiert
werden.
Es gibt keine Angaben zu Häufigkeit und Schwere der beobachteten Entzugssymptome in
Abhängigkeit von Behandlungsdauer und Dosierung nach Absetzen einer Langzeitbehandlung von
Pregabalin.
4.9
Überdosierung
Bei Überdosen bis zu 15 g wurden keine unerwarteten unerwünschten Ereignisse berichtet. Die
Behandlung von Pregabalin-Überdosierungen sollte generelle unterstützende Maßnahmen,
einschließlich bei Bedarf auch Hämodialyse, beinhalten (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, ATC-Code: N03AX16
Der Wirkstoff Pregabalin ist ein Gamma-Aminobuttersäure-Analogon mit der chemischen
Bezeichnung (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexan-Säure.
Wirkmechanismus
Pregabalin bindet an eine auxiliare Untereinheit (α2-δ-Protein) von spannungsabhängigen
Kalziumkanälen im ZNS und verdrängt dabei wirksam [3H]-Gabapentin.
Klinische Erfahrungen
Neuropathische Schmerzen
Die therapeutische Wirksamkeit konnte in Studien bei diabetischer Neuropathie und postherpetischer
Neuralgie gezeigt werden. In anderen Modellen zum neuropathischen Schmerz wurde die
Wirksamkeit nicht untersucht.
Pregabalin wurde in 9 kontrollierten klinischen Studien untersucht, bei 2-mal täglicher Gabe bis zu 13
Wochen und bei 3-mal täglicher Gabe bis zu 8 Wochen. Insgesamt waren die Sicherheits- und
Wirksamkeitsprofile bei 2-maliger und bei 3-maliger Gabe ähnlich.
In klinischen Studien über bis zu 13 Wochen wurde eine Schmerzverringerung innerhalb der ersten
Woche festgestellt und blieb während der gesamten Behandlungsperiode erhalten.
In kontrollierten klinischen Studien kam es bei 35 % der mit Pregabalin behandelten Patienten und bei
18 % der Patienten unter Plazebo zu einer 50 %igen Verbesserung des Schmerzscores. Unter den
Patienten, bei denen es nicht zu Schläfrigkeit kam, kam es bei 33 % der mit Pregabalin behandelten
Patienten zu einer derartigen Verbesserung und bei 18 % der Patienten unter Plazebo. Bei den
Patienten, bei denen es zu Schläfrigkeit kam, betrugen die Responderraten unter Pregabalin 48 % und
16 % unter Plazebo.
8
Epilepsie
Pregabalin wurde in 3 kontrollierten klinischen Studien sowohl bei 2-mal täglicher als auch bei 3-mal
täglicher Gabe über jeweils 12 Wochen untersucht. Insgesamt war das Verträglichkeits- und
Wirksamkeitsprofil bei 2-mal und bei 3-mal täglicher Gabe ähnlich.
Eine Reduktion der Anfallshäufigkeit wurde innerhalb der ersten Woche beobachtet.
Generalisierte Angststörungen
Pregabalin wurde in 6 kontrollierten Studien über einen Zeitraum von 4 bis 6 Wochen sowie in einer
8-wöchigen Studie mit älteren Patienten und in einer Langzeitstudie zur Rückfallprävention mit einer
doppelblinden Rückfallpräventionsphase von 6 Monaten untersucht.
Eine Besserung der Symptome von generalisierten Angststörungen gemäß der Hamilton-AnxietyRating-Scale (HAM-A) wurde innerhalb der 1. Woche beobachtet.
In kontrollierten klinischen Studien über 4 bis 8 Wochen zeigten 52 % der mit Pregabalin behandelten
Patienten und 38 % der Patienten unter Plazebo eine im Vergleich zu den Ausgangswerten mindestens
50 %ige Verbesserung des HAM-A-Gesamt-Scores.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Bei gesunden Probanden, Epilepsie-Patienten unter Antiepileptika und bei Patienten mit chronischem
Schmerz ist die Pharmakokinetik von Pregabalin im Steady State vergleichbar.
Resorption:
Bei Verabreichung an nüchterne Patienten wird Pregabalin rasch resorbiert. Sowohl nach Einmal- als
auch nach Mehrfachanwendung werden maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 1 Stunde
erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit von Pregabalin wird auf ≥ 90 % geschätzt und ist
dosisunabhängig. Nach wiederholter Anwendung wird der Steady State innerhalb von 24 bis 48 Std.
erreicht. Bei Einnahme während der Mahlzeiten wird die Resorptionsrate von Pregabalin verringert,
was zu einer Verringerung der Cmax um ca. 25 bis 30 % sowie zu einer Verzögerung der Tmax auf ca.
2,5 Stunden führt. Die Verabreichung von Pregabalin mit den Mahlzeiten hat jedoch keine klinisch
signifikante Auswirkung auf die Resorptionsrate von Pregabalin.
Verteilung:
Präklinische Studien haben gezeigt, dass Pregabalin die Blut-Hirn-Schranke bei Mäusen, Ratten und
Affen überwindet. Pregabalin geht bei Ratten in die Plazenta über und ist in der Milch von säugenden
Ratten nachweisbar. Beim Menschen beträgt das Verteilungsvolumen nach oraler Anwendung ca. 0,56
l / kg. Pregabalin wird nicht an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus:
Pregabalin wird beim Menschen nicht nennenswert metabolisiert. Nach einer Gabe von radioaktiv
markiertem Pregabalin wurden ca. 98 % unverändertes Pregabalin im Urin wiedergefunden. Das NMethylderivat, der Hauptmetabolit von Pregabalin, macht 0,9 % der Dosis im Urin aus. In
präklinischen Studien ergaben sich keine Hinweise auf eine Racemisierung von Pregabalin.
9
Elimination:
Pregabalin wird unverändert hauptsächlich renal ausgeschieden. Die mittlere
Eliminationshalbwertszeit von Pregabalin beträgt 6,3 Std. Die Plasma-Clearance und renale Clearance
von Pregabalin sind direkt proportional zur Kreatinin-Clearance (siehe Abschnitt 5.2: Eingeschränkte
Nierenfunktion).
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten, die sich einer Hämodialyse
unterziehen, ist eine Reduktion der Pregabalin-Dosis notwendig (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).
Linearität / Nichtlinearität:
Im empfohlenen täglichen Dosisbereich ist die Pharmakokinetik von Pregablin linear. Die
interindividuelle pharmakokinetische Variabilität von Pregabalin ist gering (< 20 %). Die Pharmakokinetik nach Mehrfachanwendung lässt sich von den Einzeldosis-Daten ableiten. Es besteht deshalb
keine Notwendigkeit für eine routinemäßige Kontrolle der Pregabalin-Plasmaspiegel.
Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen
Geschlecht
Klinische Studien haben gezeigt, dass das Geschlecht keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die
Plasmakonzentration von Pregabalin hat.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Pregabalin-Clearance verhält sich zur Kreatinin-Clearance direkt proportional. Weiterhin kann
Pregabalin effektiv (nach einer 4-stündigen Hämodialyse reduzieren sich die Plasmakonzentrationen
von Pregabalin um ca. 50 %) hämodialysiert werden. Da die renale Elimination den hauptsächlichen
Ausscheidungsweg darstellt, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine
Dosisreduktion – und nach einer Hämodialyse eine Dosisergänzung notwendig (siehe Abschnitt 4.2,
Tabelle 1).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine speziellen Pharmakokinetikstudien
durchgeführt. Nachdem Pregabalin jedoch keiner ausgeprägten Metabolisierung unterliegt und
hauptsächlich als unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden wird, erscheint es unwahrscheinlich,
dass sich die Plasmakonzentrationen von Pregabalin bei eingeschränkter Leberfunktion signifikant
verändern.
Ältere Patienten (über 65 Jahre)
Die Pregabalin-Clearance hat die Tendenz, mit zunehmendem Alter abzunehmen. Diese Abnahme der
oralen Pregabalin-Clearance entspricht der Abnahme der Kreatinin-Clearance mit zunehmendem
Alter. Bei Patienten mit altersbedingter Einschränkung der Nierenfunktion kann eine Reduktion der
Pregabalin-Dosis notwendig sein (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In den üblichen Tierstudien zur Sicherheitspharmakologie wurde Pregabalin in klinisch relevanten
Dosen gut vertragen. Bei Toxizitätsstudien an Ratten und Affen wurden bei wiederholter Gabe
Auswirkungen auf das ZNS einschließlich Hypoaktivität, Hyperaktivität und Ataxie beobachtet. Bei
Anwendung von mehr als dem 5fachen der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis kam es in
Langzeitversuchen an Albino-Ratten zu einer erhöhten Inzidenz von Retina-Atrophien, die bei älteren
Tieren häufig beobachtet wurden.
10
Pregabalin war nicht teratogen bei Mäusen, Ratten oder Kaninchen. Nur bei Dosen, die deutlich über
der Humandosis lagen, kam es bei Ratten und Kaninchen zu Foetotoxizität. In prä- / postnatalen
Toxizitätsstudien an Ratten verursachte Pregabalin ab der 2fachen maximal empfohlenen Humandosis
bei den Jungen entwicklungstoxische Störungen.
Wie sich in einer Vielzahl von In-vitro- und In-vivo-Tests zeigte, ist Pregabalin nicht genotoxisch.
Mit Pregabalin wurden an Ratten und Mäusen Karzinogenitätsstudien über 2 Jahre durchgeführt. Bei
Expositionen, die der 24fachen der beim Menschen empfohlenen klinischen Maximaldosis von 600
mg / Tag entsprechen, wurden bei den Ratten keine Tumore beobachtet. Bei Mäusen wurde bei
Expositionen, die denen unter durchschnittlicher Dosierung beim Menschen entsprachen, keine
erhöhte Tumorhäufigkeit beobachtet. Bei höheren Expositionen kam es jedoch zu einem häufigeren
Auftreten von Hämangiosarkomen. Der nicht genotoxische Mechanismus der Tumorbildung bei
Mäusen schließt Veränderungen der Thrombozyten und, im Zusammenhang damit, eine endotheliale
Zellproliferation ein. Derartige Veränderungen der Thrombozyten wurden bei Ratten oder anhand
klinischer Daten zur Kurzzeittherapie und, in begrenztem Umfang, zur Langzeittherapie beim
Menschen nicht beobachtet. Es gibt keine Hinweise auf ein derartiges Risiko für den Menschen.
Bei Ratten unterscheidet sich die Toxizität bei Jungtieren qualitativ nicht von der bei den adulten
Tieren. Die Jungtiere weisen jedoch eine erhöhte Empfindlichkeit auf. Bei therapeutischen Dosen gab
es Hinweise auf die ZNS-Effekte Hyperaktivität und Bruxismus sowie Wachstumsstörungen
(vorübergehende Hemmung der Gewichtszunahme). Auswirkungen auf die weibliche Fertilität wurden
beim 5fachen der therapeutischen Humandosis beobachtet. Verhaltens- bzw. kognitive Störungen
wurden bei den Jungtieren nach 1 bis 2 Wochen beobachtet. Dabei kam es ab dem 2fachen der
therapeutischen Humandosis zur Beeinflussung der Schreckreaktion auf akustische Reize und ab dem
5fachen der therapeutischen Humandosis zur Beeinflussung von Lernfähigkeit oder
Erinnerungsvermögen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt:
Lactose-Monohydrat
Maisstärke
Talkum
Kapselhülle:
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Natriumdodecylsulfat
Hochdisperses Siliciumdioxid
Gereinigtes Wasser
Drucktinte:
Schellack
Eisen(II,III)-oxid (E 172)
Propylenglycol
Kaliumhydroxid
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
11
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
PVC / Aluminiumblisterpackungen mit 14, 21, 56, 84 und 112 (2 x 56) Hartkapseln.
100 x 1 Hartkapsel in perforierten PVC / Aluminium-Blistern zur Abgabe von Einzeldosen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Pfizer Limited,
Ramsgate Road,
Sandwich,
Kent
CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/279/001-005
EU/1/04/279/026
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
Datum der ersten Zulassung: 06.07.2004
Datum der letzten Verlängerung:
10.
STAND DER INFORMATION
12
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 50 mg Hartkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Hartkapsel enthält 50 mg Pregabalin. Lyrica Hartkapseln enthalten auch Lactose. Die vollständige
Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel.
Weiße Hartkapsel, Aufdruck mit schwarzer Tinte „Pfizer“ auf dem Oberteil und “PGN 50” auf dem
Unterteil. Das Unterteil ist zusätzlich mit einem schwarzen Band gekennzeichnet.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Neuropathische Schmerzen
Lyrica wird angewendet zur Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen im
Erwachsenenalter.
Epilepsie
Lyrica wird angewendet zur Zusatztherapie von partiellen Anfällen mit und ohne sekundäre
Generalisierung im Erwachsenenalter.
Generalisierte Angststörungen
Lyrica wird angewendet zur Behandlung von generalisierten Angststörungen bei Erwachsenen.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Dosis liegt zwischen 150 und 600 mg täglich, verabreicht in zwei oder drei Einzeldosen.
Lyrica kann während oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden.
Neuropathische Schmerzen
Die Pregabalin-Behandlung kann mit einer Tagesdosis von 150 mg begonnen werden. Entsprechend
dem Ansprechen und der individuellen Verträglichkeit, kann die Dosis nach 3 bis 7 Tagen auf 300 mg
täglich erhöht werden. Bei Bedarf kann die Dosis nach weiteren 7 Tagen auf eine Höchstdosis von 600
mg täglich gesteigert werden.
Epilepsie
Die Pregabalin-Behandlung kann mit einer Tagesdosis von 150 mg begonnen werden. Abhängig vom
Ansprechen und der individuellen Verträglichkeit, kann die Dosis nach einer Woche auf 300 mg
täglich erhöht werden. Die Höchstdosis von 600 mg täglich kann nach einer weiteren Woche erreicht
werden.
13
Generalisierte Angststörungen
Die Dosis liegt zwischen 150 und 600 mg pro Tag, verabreicht in zwei oder drei Einzeldosen. Die
Therapienotwendigkeit sollte regelmäßig überprüft werden.
Die Pregabalin-Behandlung kann mit einer Tagesdosis von 150 mg begonnen werden. Abhängig vom
klinischen Ansprechen und der individuellen Verträglichkeit kann die Dosis nach einer Woche auf 300
mg täglich erhöht werden. Nach einer weiteren Woche kann die Dosis auf 450 mg täglich gesteigert
werden. Die Höchstdosis von 600 mg täglich kann nach einer weiteren Woche erreicht werden.
Absetzen von Pregabalin
In Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis wird empfohlen, beim Absetzen von
Pregabalin unabhängig von der Indikation die Dosis ausschleichend über einen Zeitraum von
mindestens einer Woche zu verringern (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Pregabalin wird aus dem Blutkreislauf hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden. Da
die Pregabalin-Clearance direkt proportional zur Kreatinin-Clearance ist (siehe Abschnitt 5.2), muss
die Dosisreduzierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion individuell an die KreatininClearance (CLcr) angepasst werden. Die in Tabelle 1 angegebenen Werte für die Kreatinin-Clearance
errechnen sich nach der folgenden Formel:
CLcr(ml / min) =
[1,23 x [140 – Alter (Jahre)] x Gewicht (kg)]
——————————————————
Serumkreatinin (µmol / l)
(für weibliche Patienten: x 0,85)
Pregabalin wird durch Hämodialyse wirksam aus dem Plasma eliminiert (50 % des Wirkstoffs in 4
Stunden). Bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, sollte die Pregabalin-Dosis
entsprechend der Nierenfunktion angepasst werden. Neben der Tagesdosis sollte eine Zusatzdosis
sofort nach jeder 4-stündigen Hämodialyse-Behandlung verabreicht werden (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Anpassung der Pregabalin-Dosis in Abhängigkeit von der Nierenfunktion
KreatininClearance (CLcr)
(ml / min)
Gesamttagesdosis von Pregabalin*
≥ 60
Anfangsdosis
(mg / Tag)
150
Höchstdosis
(mg / Tag)
600
≥ 30 bis < 60
75
300
≥ 15 bis < 30
25 bis 50
150
< 15
25
75
Zusatzdosis nach Hämodialyse (mg)
25
100
Dosisaufteilung
2- oder 3-mal
täglich
2- oder 3-mal
täglich
Als Einzeldosis
oder 2-mal täglich
Als Einzeldosis
Als Einzeldosis+
* Die Gesamttagesdosis (mg / Tag) muss je nach der angegebenen Dosisaufteilung geteilt werden, um
mg / Dosis zu erhalten
+
Zusatzdosis ist eine einzelne, zusätzliche Dosis
14
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe
Abschnitt 5.2).
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Anwendung von Lyrica bei Kindern unter 12 Jahren und Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) wird nicht
empfohlen, da die Datenlage zur Sicherheit und Wirksamkeit für diese Altersgruppe unzureichend ist
(siehe Abschnitt 5.3)
Anwendung bei älteren Patienten (über 65 Jahre)
Bei älteren Patienten kann aufgrund einer verringerten Nierenfunktion die Reduzierung der
Pregabalin-Dosis notwendig werden (siehe Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion).
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
In Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis kann es bei einigen Diabetes-Patienten, bei
denen es unter einer Pregabalin-Therapie zu einer Gewichtszunahme kommt, notwendig werden, die
Hypoglykämie-Medikation entsprechend anzupassen.
Die Behandlung mit Pregabalin wurde mit dem Auftreten von Benommenheit und Schläfrigkeit in
Verbindung gebracht, was bei älteren Patienten zu häufigeren sturzbedingten Verletzungen führen
könnte. Die Patienten sollten daher angehalten werden, sich vorsichtig zu verhalten, bis sie mit den
möglichen Auswirkungen des Arzneimittels vertraut sind.
Es liegen keine hinreichenden Daten über das Absetzen der antiepileptischen Begleitbehandlung zur
Erreichung einer Monotherapie mit Pregabalin vor, wenn unter Pregabalin als Zusatztherapie eine
Anfallskontrolle erreicht wurde.
Nach Absetzen einer Kurzzeit- oder Langzeit-Therapie von Pregabalin wurden bei einigen Patienten
Entzugssymptome beobachtet. Die folgenden Ereignisse wurden berichtet: Schlafstörungen,
Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Grippesymptome, Nervosität, Depressionen, Schmerzen,
Schwitzen und Benommenheit. Der Patient sollte zu Beginn der Behandlung hierüber informiert
werden.
Es gibt keine Angaben zu Häufigkeit und Schwere der Entzugssymptome in Abhängigkeit von
Behandlungsdauer und Dosierung nach Absetzen einer Langzeitbehandlung von Pregabalin.
Patienten mit seltener hereditärer Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder GlucoseGalactose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pregabalin wird hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden und beim Menschen
praktisch nicht metabolisiert (< 2 % einer Dosis finden sich als Metaboliten im Urin wieder).
Pregabalin behindert in vitro nicht den Metabolismus von anderen Arzneimitteln und wird nicht an
Plasmaproteine gebunden. Daher ist es unwahrscheinlich, dass es pharmakokinetische
Wechselwirkungen hervorruft oder diesen unterliegt.
15
Dementsprechend wurden in In-vivo-Studien keine klinisch relevanten pharmakokinetischen
Wechselwirkungen zwischen Pregabalin und Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Lamotrigin,
Gabapentin, Lorazepam, Oxycodon oder Ethanol beobachtet. Pharmakokinetische
Populationsanalysen haben gezeigt, dass orale Antidiabetika, Diuretika, Insulin, Phenobarbital,
Tiagabin und Topiramat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Clearance von Pregabalin
hatten.
Die gleichzeitige Anwendung von Pregabalin und oralen Norethisteron- und / oder Ethinylestradiolhaltigen Kontrazeptiva hat keinen Einfluss auf den Steady State dieser Substanzen.
Orale Mehrfachdosen von Pregabalin, die gleichzeitig mit Oxycodon, Lorazepam und Ethanol
verabreicht wurden, hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Atmung. Eine durch Oxycodon
hervorgerufene Beeinträchtigung der kognitiven und grobmotorischen Funktionen scheint durch
Pregabalin noch verstärkt zu werden. Pregabalin kann die Wirkung von Ethanol und Lorazepam
verstärken.
Bei älteren Probanden wurden keine spezifischen Interaktionsstudien zur Pharmakodynamik
durchgeführt. Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Pregabalin bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das
potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Lyrica darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig
erforderlich (wenn der Nutzen für die Mutter deutlich größer ist als ein mögliches Risiko für den
Fötus). Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
Es ist nicht bekannt, ob Pregabalin beim Menschen in die Muttermilch übergeht; in der Milch von
Ratten wurde es jedoch nachgewiesen. Deshalb wird empfohlen, während der Behandlung mit
Pregabalin nicht zu stillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Lyrica hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen. Lyrica kann Benommenheit und Schläfrigkeit hervorrufen und dadurch die
Fähigkeit beeinflussen, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen. Deshalb wird Patienten
empfohlen, weder Auto zu fahren, noch komplexe Maschinen zu bedienen oder andere potenziell
gefährliche Tätigkeiten auszuführen, solange nicht bekannt ist, ob ihre Fähigkeit zur Ausübung solcher
Tätigkeiten beeinträchtigt wird.
4.8
Nebenwirkungen
An dem klinischen Studienprogramm nahmen mehr als 9.000 Patienten teil, die Pregabalin erhielten.
Von diesen wurden mehr als 5.000 in doppelblinde, plazebokontrollierte Studien aufgenommen. Die
am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Benommenheit und Schläfrigkeit. Der Schweregrad
der Nebenwirkungen war in der Regel leicht bis mäßig. Bei allen kontrollierten Studien lag die
Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen bei 13 % bei Patienten unter Pregabalin und bei 7 % bei
Patienten unter Plazebo. Die häufigsten Nebenwirkungen, die unter Pregabalin zu einem Abbruch der
Therapie führten, waren Benommenheit und Schläfrigkeit.
16
Die unten stehende Tabelle zeigt alle Nebenwirkungen, die mit größerer Häufigkeit als unter Plazebo
und bei mehr als einem Patienten auftraten, geordnet nach Organsystem und Häufigkeit (sehr häufig
(> 1/10), häufig (> 1/100 und < 1/10), gelegentlich (> 1/1000 und < 1/100) und selten
(< 1/1000)). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem
Schweregrad angegeben.
Die angeführten Nebenwirkungen können auch mit der Grunderkrankung und / oder der Komedikation
zusammenhängen.
Organsystem
Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystems
Selten
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Augenerkrankungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen des Ohrs und des
Labyrinths
Häufig
Selten
Herzerkrankungen
Gelegentlich
Selten
Unerwünschte Arzneimittelwirkung
Neutropenie
gesteigerter Appetit
Anorexie
Hypoglykämie
Euphorie, Verwirrung, Reizbarkeit, verringerte Libido
Halluzinationen, Panikattacken, Ruhelosigkeit, Agitiertheit,
Depression, Niedergeschlagenheit, Stimmungsschwankungen,
Depersonalisation, gesteigerte Schlaflosigkeit,
Wortfindungsstörungen, abnorme Träume, gesteigerte Libido,
Anorgasmie, Apathie
Übermäßige Empfindsamkeit, Enthemmung, gehobene
Stimmungslage, Kopfschmerzen
Benommenheit, Schläfrigkeit
Ataxie, Koordinationsstörungen, Tremor, Dysarthrie,
Gedächtnisstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Parästhesie
Synkopen, Stupor, Myoklonus, psychomotorische
Hyperaktivität, Gesichtsfeldeinengung, Geschmacksverlust,
Dyskinesie, posturaler Schwindel, Intentionstremor, Nystagmus,
kognitive Störungen, Sprachstörungen, verringerte Reflexe,
Hypästhesie, Amnesie, Hyperästhesie, brennendes Gefühl
Hypokinesie, Parosmie, Schreibstörungen
Verschwommenes Sehen, Diplopie
Sehstörungen, geschwollene Augen, verringerte Sehschärfe,
Augenschmerzen, Schwachsichtigkeit, Augentrockenheit,
verstärkter Tränenfluss
„Tunnelblick“, Oszillopsie, verändertes räumliches Sehen,
Photopsie, Augenreizung, Mydriasis, Schielen,
Lichtempfindlichkeit
Vertigo
Hyperakusis
Tachykardie
AV-Block ersten Grades, Sinustachykardie, Sinusbradykardie,
Sinusarrhythmie
17
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und
Mediastinums
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Gelegentlich
Selten
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse
Häufig
Gelegentlich
Selten
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Häufig
Gelegentlich
Selten
Untersuchungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Gesichtsrötung, Hautrötung mit Wärmegefühl
Hypotonie, Hypertonie, kalte Extremitäten
Dyspnoe, trockene Nase
Nasenbluten, Engegefühl im Hals, Nasopharyngitis, Husten,
verstopfte Nase, Rhinitis, Schnarchen
Erbrechen, Mundtrockenheit, Verstopfung, Flatulenzen
Aufgeblähter Bauch, gastroösophagealer Reflux, vermehrter
Speichelfluss, orale Hypästhesie
Aszites, Pankreatitis, Dysphagie, Übelkeit
Papulöser Ausschlag, Schwitzen,
Urtikaria, kalter Schweiß
Muskelzuckungen, Gelenkschwellungen, Muskelkrämpfe,
Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in den
Extremitäten, Steifigkeit der Muskulatur
Rhabdomyolyse, zervikale Spasmen, Nackenschmerzen
Harninkontinenz, Dysurie
Nierenversagen, Oligurie
Erektile Dysfunktion
Verzögerte Ejakulation, Störungen der Sexualfunktion
Amenorrhoe, Absonderungen aus der Brust, Brustschmerzen,
Dysmenorrhoe, Brustvergrößerung
Gangstörungen, Trunkenheitsgefühl, Abgeschlagenheit,
periphere Ödeme, Ödeme
Stürze, Engegefühl in der Brust, Asthenie, Durst
Unterhautödeme (Anasarca), Gesichtsödem, geschwollene
Zunge, Fieber, Steifigkeit, verstärkte Schmerzen
Gewichtszunahme
Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Alanin-Aminotransferase,
und Aspartat-Aminotransferase; Thrombozytenzahl erniedrigt
Hyperglykämie, Hypokaliämie, Leukozytenzahl erniedrigt,
erhöhte Kreatininwerte, Gewichtsverlust
18
Nach Absetzen einer Kurzzeit- oder Langzeit-Therapie von Pregabalin wurden bei einigen Patienten
Entzugssymptome beobachtet. Die folgenden Ereignisse wurden berichtet: Schlafstörungen,
Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Grippesymptome, Nervosität, Depressionen, Schmerzen,
Schwitzen und Benommenheit. Der Patient sollte zu Beginn der Behandlung hierüber informiert
werden.
Es gibt keine Angaben zu Häufigkeit und Schwere der beobachteten Entzugssymptome in
Abhängigkeit von Behandlungsdauer und Dosierung nach Absetzen einer Langzeitbehandlung von
Pregabalin.
4.9
Überdosierung
Bei Überdosen bis zu 15 g wurden keine unerwarteten unerwünschten Ereignisse berichtet. Die
Behandlung von Pregabalin-Überdosierungen sollte generelle unterstützende Maßnahmen,
einschließlich bei Bedarf auch Hämodialyse, beinhalten (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, ATC-Code: N03AX16
Der Wirkstoff Pregabalin ist ein Gamma-Aminobuttersäure-Analogon mit der chemischen
Bezeichnung (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexan-Säure.
Wirkmechanismus
Pregabalin bindet an eine auxiliare Untereinheit (α2-δ-Protein) von spannungsabhängigen
Kalziumkanälen im ZNS und verdrängt dabei wirksam [3H]-Gabapentin.
Klinische Erfahrungen
Neuropathische Schmerzen
Die therapeutische Wirksamkeit konnte in Studien bei diabetischer Neuropathie und postherpetischer
Neuralgie gezeigt werden. In anderen Modellen zum neuropathischen Schmerz wurde die
Wirksamkeit nicht untersucht.
Pregabalin wurde in 9 kontrollierten klinischen Studien untersucht, bei 2-mal täglicher Gabe bis zu 13
Wochen und bei 3-mal täglicher Gabe bis zu 8 Wochen. Insgesamt waren die Sicherheits- und
Wirksamkeitsprofile bei 2-maliger und bei 3-maliger Gabe ähnlich.
In klinischen Studien über bis zu 13 Wochen wurde eine Schmerzverringerung innerhalb der ersten
Woche festgestellt und blieb während der gesamten Behandlungsperiode erhalten.
In kontrollierten klinischen Studien kam es bei 35 % der mit Pregabalin behandelten Patienten und bei
18 % der Patienten unter Plazebo zu einer 50 %igen Verbesserung des Schmerzscores. Unter den
Patienten, bei denen es nicht zu Schläfrigkeit kam, kam es bei 33 % der mit Pregabalin behandelten
Patienten zu einer derartigen Verbesserung und bei 18 % der Patienten unter Plazebo. Bei den
Patienten, bei denen es zu Schläfrigkeit kam, betrugen die Responderraten unter Pregabalin 48 % und
16 % unter Plazebo.
19
Epilepsie
Pregabalin wurde in 3 kontrollierten klinischen Studien sowohl bei 2-mal täglicher als auch bei 3-mal
täglicher Gabe über jeweils 12 Wochen untersucht. Insgesamt war das Verträglichkeits- und
Wirksamkeitsprofil bei 2-mal und bei 3-mal täglicher Gabe ähnlich.
Eine Reduktion der Anfallshäufigkeit wurde innerhalb der ersten Woche beobachtet.
Generalisierte Angststörungen
Pregabalin wurde in 6 kontrollierten Studien über einen Zeitraum von 4 bis 6 Wochen sowie in einer
8-wöchigen Studie mit älteren Patienten und in einer Langzeitstudie zur Rückfallprävention mit einer
doppelblinden Rückfallpräventionsphase von 6 Monaten untersucht.
Eine Besserung der Symptome von generalisierten Angststörungen gemäß der Hamilton-AnxietyRating-Scale (HAM-A) wurde innerhalb der 1. Woche beobachtet.
In kontrollierten klinischen Studien über 4 bis 8 Wochen zeigten 52 % der mit Pregabalin behandelten
Patienten und 38 % der Patienten unter Plazebo eine im Vergleich zu den Ausgangswerten mindestens
50 %ige Verbesserung des HAM-A-Gesamt-Scores.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Bei gesunden Probanden, Epilepsie-Patienten unter Antiepileptika und bei Patienten mit chronischem
Schmerz ist die Pharmakokinetik von Pregabalin im Steady State vergleichbar.
Resorption:
Bei Verabreichung an nüchterne Patienten wird Pregabalin rasch resorbiert. Sowohl nach Einmal- als
auch nach Mehrfachanwendung werden maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 1 Stunde
erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit von Pregabalin wird auf ≥ 90 % geschätzt und ist
dosisunabhängig. Nach wiederholter Anwendung wird der Steady State innerhalb von 24 bis 48 Std.
erreicht. Bei Einnahme während der Mahlzeiten wird die Resorptionsrate von Pregabalin verringert,
was zu einer Verringerung der Cmax um ca. 25 bis 30 % sowie zu einer Verzögerung der Tmax auf ca.
2,5 Stunden führt. Die Verabreichung von Pregabalin mit den Mahlzeiten hat jedoch keine klinisch
signifikante Auswirkung auf die Resorptionsrate von Pregabalin.
Verteilung:
Präklinische Studien haben gezeigt, dass Pregabalin die Blut-Hirn-Schranke bei Mäusen, Ratten und
Affen überwindet. Pregabalin geht bei Ratten in die Plazenta über und ist in der Milch von säugenden
Ratten nachweisbar. Beim Menschen beträgt das Verteilungsvolumen nach oraler Anwendung ca. 0,56
l / kg. Pregabalin wird nicht an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus:
Pregabalin wird beim Menschen nicht nennenswert metabolisiert. Nach einer Gabe von radioaktiv
markiertem Pregabalin wurden ca. 98 % unverändertes Pregabalin im Urin wiedergefunden. Das NMethylderivat, der Hauptmetabolit von Pregabalin, macht 0,9 % der Dosis im Urin aus. In
präklinischen Studien ergaben sich keine Hinweise auf eine Racemisierung von Pregabalin.
20
Elimination:
Pregabalin wird unverändert hauptsächlich renal ausgeschieden. Die mittlere
Eliminationshalbwertszeit von Pregabalin beträgt 6,3 Std. Die Plasma-Clearance und renale Clearance
von Pregabalin sind direkt proportional zur Kreatinin-Clearance (siehe Abschnitt 5.2: Eingeschränkte
Nierenfunktion).
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten, die sich einer Hämodialyse
unterziehen, ist eine Reduktion der Pregabalin-Dosis notwendig (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).
Linearität / Nichtlinearität:
Im empfohlenen täglichen Dosisbereich ist die Pharmakokinetik von Pregablin linear. Die
interindividuelle pharmakokinetische Variabilität von Pregabalin ist gering (< 20 %). Die Pharmakokinetik nach Mehrfachanwendung lässt sich von den Einzeldosis-Daten ableiten. Es besteht deshalb
keine Notwendigkeit für eine routinemäßige Kontrolle der Pregabalin-Plasmaspiegel.
Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen
Geschlecht
Klinische Studien haben gezeigt, dass das Geschlecht keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die
Plasmakonzentration von Pregabalin hat.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Pregabalin-Clearance verhält sich zur Kreatinin-Clearance direkt proportional. Weiterhin kann
Pregabalin effektiv (nach einer 4-stündigen Hämodialyse reduzieren sich die Plasmakonzentrationen
von Pregabalin um ca. 50 %) hämodialysiert werden. Da die renale Elimination den hauptsächlichen
Ausscheidungsweg darstellt, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine
Dosisreduktion – und nach einer Hämodialyse eine Dosisergänzung notwendig (siehe Abschnitt 4.2,
Tabelle 1).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine speziellen Pharmakokinetikstudien
durchgeführt. Nachdem Pregabalin jedoch keiner ausgeprägten Metabolisierung unterliegt und
hauptsächlich als unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden wird, erscheint es unwahrscheinlich,
dass sich die Plasmakonzentrationen von Pregabalin bei eingeschränkter Leberfunktion signifikant
verändern.
Ältere Patienten (über 65 Jahre)
Die Pregabalin-Clearance hat die Tendenz, mit zunehmendem Alter abzunehmen. Diese Abnahme der
oralen Pregabalin-Clearance entspricht der Abnahme der Kreatinin-Clearance mit zunehmendem
Alter. Bei Patienten mit altersbedingter Einschränkung der Nierenfunktion kann eine Reduktion der
Pregabalin-Dosis notwendig sein (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In den üblichen Tierstudien zur Sicherheitspharmakologie wurde Pregabalin in klinisch relevanten
Dosen gut vertragen. Bei Toxizitätsstudien an Ratten und Affen wurden bei wiederholter Gabe
Auswirkungen auf das ZNS einschließlich Hypoaktivität, Hyperaktivität und Ataxie beobachtet. Bei
Anwendung von mehr als dem 5fachen der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis kam es in
Langzeitversuchen an Albino-Ratten zu einer erhöhten Inzidenz von Retina-Atrophien, die bei älteren
Tieren häufig beobachtet wurden.
21
Pregabalin war nicht teratogen bei Mäusen, Ratten oder Kaninchen. Nur bei Dosen, die deutlich über
der Humandosis lagen, kam es bei Ratten und Kaninchen zu Foetotoxizität. In prä- / postnatalen
Toxizitätsstudien an Ratten verursachte Pregabalin ab der 2fachen maximal empfohlenen Humandosis
bei den Jungen entwicklungstoxische Störungen.
Wie sich in einer Vielzahl von In-vitro- und In-vivo-Tests zeigte, ist Pregabalin nicht genotoxisch.
Mit Pregabalin wurden an Ratten und Mäusen Karzinogenitätsstudien über 2 Jahre durchgeführt. Bei
Expositionen, die der 24fachen der beim Menschen empfohlenen klinischen Maximaldosis von 600
mg / Tag entsprechen, wurden bei den Ratten keine Tumore beobachtet. Bei Mäusen wurde bei
Expositionen, die denen unter durchschnittlicher Dosierung beim Menschen entsprachen, keine
erhöhte Tumorhäufigkeit beobachtet. Bei höheren Expositionen kam es jedoch zu einem häufigeren
Auftreten von Hämangiosarkomen. Der nicht genotoxische Mechanismus der Tumorbildung bei
Mäusen schließt Veränderungen der Thrombozyten und, im Zusammenhang damit, eine endotheliale
Zellproliferation ein. Derartige Veränderungen der Thrombozyten wurden bei Ratten oder anhand
klinischer Daten zur Kurzzeittherapie und, in begrenztem Umfang, zur Langzeittherapie beim
Menschen nicht beobachtet. Es gibt keine Hinweise auf ein derartiges Risiko für den Menschen.
Bei Ratten unterscheidet sich die Toxizität bei Jungtieren qualitativ nicht von der bei den adulten
Tieren. Die Jungtiere weisen jedoch eine erhöhte Empfindlichkeit auf. Bei therapeutischen Dosen gab
es Hinweise auf die ZNS-Effekte Hyperaktivität und Bruxismus sowie Wachstumsstörungen
(vorübergehende Hemmung der Gewichtszunahme). Auswirkungen auf die weibliche Fertilität wurden
beim 5fachen der therapeutischen Humandosis beobachtet. Verhaltens- bzw. kognitive Störungen
wurden bei den Jungtieren nach 1 bis 2 Wochen beobachtet. Dabei kam es ab dem 2fachen der
therapeutischen Humandosis zur Beeinflussung der Schreckreaktion auf akustische Reize und ab dem
5fachen der therapeutischen Humandosis zur Beeinflussung von Lernfähigkeit oder
Erinnerungsvermögen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt:
Lactose-Monohydrat
Maisstärke
Talkum
Kapselhülle:
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Natriumdodecylsulfat
Hochdisperses Siliciumdioxid
Gereinigtes Wasser
Drucktinte:
Schellack
Eisen(II,III)-oxid (E 172)
Propylenglycol
Kaliumhydroxid
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
22
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
PVC / Aluminiumblisterpackungen mit 14, 21, 56 und 84 Hartkapseln.
100 x 1 Hartkapsel in perforierten PVC / Aluminium-Blistern zur Abgabe von Einzeldosen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Pfizer Limited,
Ramsgate Road,
Sandwich,
Kent
CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/279/006-010
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
Datum der ersten Zulassung: 06.07.2004
Datum der letzten Verlängerung:
10.
STAND DER INFORMATION
23
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 75 mg Hartkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Hartkapsel enthält 75 mg Pregabalin. Lyrica Hartkapseln enthalten auch Lactose. Die vollständige
Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel.
Weiß-orangefarbene Hartkapsel, Aufdruck mit schwarzer Tinte „Pfizer“ auf dem Oberteil und “PGN
75” auf dem Unterteil.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Neuropathische Schmerzen
Lyrica wird angewendet zur Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen im
Erwachsenenalter.
Epilepsie
Lyrica wird angewendet zur Zusatztherapie von partiellen Anfällen mit und ohne sekundäre
Generalisierung im Erwachsenenalter.
Generalisierte Angststörungen
Lyrica wird angewendet zur Behandlung von generalisierten Angststörungen bei Erwachsenen.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Dosis liegt zwischen 150 und 600 mg täglich, verabreicht in zwei oder drei Einzeldosen.
Lyrica kann während oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden.
Neuropathische Schmerzen
Die Pregabalin-Behandlung kann mit einer Tagesdosis von 150 mg begonnen werden. Entsprechend
dem Ansprechen und der individuellen Verträglichkeit, kann die Dosis nach 3 bis 7 Tagen auf 300 mg
täglich erhöht werden. Bei Bedarf kann die Dosis nach weiteren 7 Tagen auf eine Höchstdosis von 600
mg täglich gesteigert werden.
Epilepsie
Die Pregabalin-Behandlung kann mit einer Tagesdosis von 150 mg begonnen werden. Abhängig vom
Ansprechen und der individuellen Verträglichkeit, kann die Dosis nach einer Woche auf 300 mg
täglich erhöht werden. Die Höchstdosis von 600 mg täglich kann nach einer weiteren Woche erreicht
werden.
24
Generalisierte Angststörungen
Die Dosis liegt zwischen 150 und 600 mg pro Tag, verabreicht in zwei oder drei Einzeldosen. Die
Therapienotwendigkeit sollte regelmäßig überprüft werden.
Die Pregabalin-Behandlung kann mit einer Tagesdosis von 150 mg begonnen werden. Abhängig vom
klinischen Ansprechen und der individuellen Verträglichkeit kann die Dosis nach einer Woche auf 300
mg täglich erhöht werden. Nach einer weiteren Woche kann die Dosis auf 450 mg täglich gesteigert
werden. Die Höchstdosis von 600 mg täglich kann nach einer weiteren Woche erreicht werden.
Absetzen von Pregabalin
In Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis wird empfohlen, beim Absetzen von
Pregabalin unabhängig von der Indikation die Dosis ausschleichend über einen Zeitraum von
mindestens einer Woche zu verringern (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Pregabalin wird aus dem Blutkreislauf hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden. Da
die Pregabalin-Clearance direkt proportional zur Kreatinin-Clearance ist (siehe Abschnitt 5.2), muss
die Dosisreduzierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion individuell an die KreatininClearance (CLcr) angepasst werden. Die in Tabelle 1 angegebenen Werte für die Kreatinin-Clearance
errechnen sich nach der folgenden Formel:
CLcr(ml / min) =
[1,23 x [140 – Alter (Jahre)] x Gewicht (kg)]
——————————————————
Serumkreatinin (µmol / l)
(für weibliche Patienten: x 0,85)
Pregabalin wird durch Hämodialyse wirksam aus dem Plasma eliminiert (50 % des Wirkstoffs in 4
Stunden). Bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, sollte die Pregabalin-Dosis
entsprechend der Nierenfunktion angepasst werden. Neben der Tagesdosis sollte eine Zusatzdosis
sofort nach jeder 4-stündigen Hämodialyse-Behandlung verabreicht werden (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Anpassung der Pregabalin-Dosis in Abhängigkeit von der Nierenfunktion
KreatininClearance (CLcr)
(ml / min)
Gesamttagesdosis von Pregabalin*
≥ 60
Anfangsdosis
(mg / Tag)
150
Höchstdosis
(mg / Tag)
600
≥ 30 bis < 60
75
300
≥ 15 bis < 30
25 bis 50
150
< 15
25
75
Zusatzdosis nach Hämodialyse (mg)
25
100
Dosisaufteilung
2- oder 3-mal
täglich
2- oder 3-mal
täglich
Als Einzeldosis
oder 2-mal täglich
Als Einzeldosis
Als Einzeldosis+
* Die Gesamttagesdosis (mg / Tag) muss je nach der angegebenen Dosisaufteilung geteilt werden, um
mg / Dosis zu erhalten
+
Zusatzdosis ist eine einzelne, zusätzliche Dosis
25
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe
Abschnitt 5.2).
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Anwendung von Lyrica bei Kindern unter 12 Jahren und Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) wird nicht
empfohlen, da die Datenlage zur Sicherheit und Wirksamkeit für diese Altersgruppe unzureichend ist
(siehe Abschnitt 5.3)
Anwendung bei älteren Patienten (über 65 Jahre)
Bei älteren Patienten kann aufgrund einer verringerten Nierenfunktion die Reduzierung der
Pregabalin-Dosis notwendig werden (siehe Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion).
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
In Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis kann es bei einigen Diabetes-Patienten, bei
denen es unter einer Pregabalin-Therapie zu einer Gewichtszunahme kommt, notwendig werden, die
Hypoglykämie-Medikation entsprechend anzupassen.
Die Behandlung mit Pregabalin wurde mit dem Auftreten von Benommenheit und Schläfrigkeit in
Verbindung gebracht, was bei älteren Patienten zu häufigeren sturzbedingten Verletzungen führen
könnte. Die Patienten sollten daher angehalten werden, sich vorsichtig zu verhalten, bis sie mit den
möglichen Auswirkungen des Arzneimittels vertraut sind.
Es liegen keine hinreichenden Daten über das Absetzen der antiepileptischen Begleitbehandlung zur
Erreichung einer Monotherapie mit Pregabalin vor, wenn unter Pregabalin als Zusatztherapie eine
Anfallskontrolle erreicht wurde.
Nach Absetzen einer Kurzzeit- oder Langzeit-Therapie von Pregabalin wurden bei einigen Patienten
Entzugssymptome beobachtet. Die folgenden Ereignisse wurden berichtet: Schlafstörungen,
Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Grippesymptome, Nervosität, Depressionen, Schmerzen,
Schwitzen und Benommenheit. Der Patient sollte zu Beginn der Behandlung hierüber informiert
werden.
Es gibt keine Angaben zu Häufigkeit und Schwere der Entzugssymptome in Abhängigkeit von
Behandlungsdauer und Dosierung nach Absetzen einer Langzeitbehandlung von Pregabalin.
Patienten mit seltener hereditärer Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder GlucoseGalactose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pregabalin wird hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden und beim Menschen
praktisch nicht metabolisiert (< 2 % einer Dosis finden sich als Metaboliten im Urin wieder).
Pregabalin behindert in vitro nicht den Metabolismus von anderen Arzneimitteln und wird nicht an
Plasmaproteine gebunden. Daher ist es unwahrscheinlich, dass es pharmakokinetische
Wechselwirkungen hervorruft oder diesen unterliegt.
26
Dementsprechend wurden in In-vivo-Studien keine klinisch relevanten pharmakokinetischen
Wechselwirkungen zwischen Pregabalin und Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Lamotrigin,
Gabapentin, Lorazepam, Oxycodon oder Ethanol beobachtet. Pharmakokinetische
Populationsanalysen haben gezeigt, dass orale Antidiabetika, Diuretika, Insulin, Phenobarbital,
Tiagabin und Topiramat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Clearance von Pregabalin
hatten.
Die gleichzeitige Anwendung von Pregabalin und oralen Norethisteron- und / oder Ethinylestradiolhaltigen Kontrazeptiva hat keinen Einfluss auf den Steady State dieser Substanzen.
Orale Mehrfachdosen von Pregabalin, die gleichzeitig mit Oxycodon, Lorazepam und Ethanol
verabreicht wurden, hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Atmung. Eine durch Oxycodon
hervorgerufene Beeinträchtigung der kognitiven und grobmotorischen Funktionen scheint durch
Pregabalin noch verstärkt zu werden. Pregabalin kann die Wirkung von Ethanol und Lorazepam
verstärken.
Bei älteren Probanden wurden keine spezifischen Interaktionsstudien zur Pharmakodynamik
durchgeführt. Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Pregabalin bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das
potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Lyrica darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig
erforderlich (wenn der Nutzen für die Mutter deutlich größer ist als ein mögliches Risiko für den
Fötus). Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
Es ist nicht bekannt, ob Pregabalin beim Menschen in die Muttermilch übergeht; in der Milch von
Ratten wurde es jedoch nachgewiesen. Deshalb wird empfohlen, während der Behandlung mit
Pregabalin nicht zu stillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Lyrica hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen. Lyrica kann Benommenheit und Schläfrigkeit hervorrufen und dadurch die
Fähigkeit beeinflussen, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen. Deshalb wird Patienten
empfohlen, weder Auto zu fahren, noch komplexe Maschinen zu bedienen oder andere potenziell
gefährliche Tätigkeiten auszuführen, solange nicht bekannt ist, ob ihre Fähigkeit zur Ausübung solcher
Tätigkeiten beeinträchtigt wird.
4.8
Nebenwirkungen
An dem klinischen Studienprogramm nahmen mehr als 9.000 Patienten teil, die Pregabalin erhielten.
Von diesen wurden mehr als 5.000 in doppelblinde, plazebokontrollierte Studien aufgenommen. Die
am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Benommenheit und Schläfrigkeit. Der Schweregrad
der Nebenwirkungen war in der Regel leicht bis mäßig. Bei allen kontrollierten Studien lag die
Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen bei 13 % bei Patienten unter Pregabalin und bei 7 % bei
Patienten unter Plazebo. Die häufigsten Nebenwirkungen, die unter Pregabalin zu einem Abbruch der
Therapie führten, waren Benommenheit und Schläfrigkeit.
27
Die unten stehende Tabelle zeigt alle Nebenwirkungen, die mit größerer Häufigkeit als unter Plazebo
und bei mehr als einem Patienten auftraten, geordnet nach Organsystem und Häufigkeit (sehr häufig
(> 1/10), häufig (> 1/100 und < 1/10), gelegentlich (> 1/1000 und < 1/100) und selten
(< 1/1000)). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem
Schweregrad angegeben.
Die angeführten Nebenwirkungen können auch mit der Grunderkrankung und / oder der Komedikation
zusammenhängen.
Organsystem
Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystems
Selten
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Augenerkrankungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen des Ohrs und des
Labyrinths
Häufig
Selten
Herzerkrankungen
Gelegentlich
Selten
Unerwünschte Arzneimittelwirkung
Neutropenie
gesteigerter Appetit
Anorexie
Hypoglykämie
Euphorie, Verwirrung, Reizbarkeit, verringerte Libido
Halluzinationen, Panikattacken, Ruhelosigkeit, Agitiertheit,
Depression, Niedergeschlagenheit, Stimmungsschwankungen,
Depersonalisation, gesteigerte Schlaflosigkeit,
Wortfindungsstörungen, abnorme Träume, gesteigerte Libido,
Anorgasmie, Apathie
Übermäßige Empfindsamkeit, Enthemmung, gehobene
Stimmungslage, Kopfschmerzen
Benommenheit, Schläfrigkeit
Ataxie, Koordinationsstörungen, Tremor, Dysarthrie,
Gedächtnisstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Parästhesie
Synkopen, Stupor, Myoklonus, psychomotorische
Hyperaktivität, Gesichtsfeldeinengung, Geschmacksverlust,
Dyskinesie, posturaler Schwindel, Intentionstremor, Nystagmus,
kognitive Störungen, Sprachstörungen, verringerte Reflexe,
Hypästhesie, Amnesie, Hyperästhesie, brennendes Gefühl
Hypokinesie, Parosmie, Schreibstörungen
Verschwommenes Sehen, Diplopie
Sehstörungen, geschwollene Augen, verringerte Sehschärfe,
Augenschmerzen, Schwachsichtigkeit, Augentrockenheit,
verstärkter Tränenfluss
„Tunnelblick“, Oszillopsie, verändertes räumliches Sehen,
Photopsie, Augenreizung, Mydriasis, Schielen,
Lichtempfindlichkeit
Vertigo
Hyperakusis
Tachykardie
AV-Block ersten Grades, Sinustachykardie, Sinusbradykardie,
Sinusarrhythmie
28
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und
Mediastinums
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Gelegentlich
Selten
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse
Häufig
Gelegentlich
Selten
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Häufig
Gelegentlich
Selten
Untersuchungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Gesichtsrötung, Hautrötung mit Wärmegefühl
Hypotonie, Hypertonie, kalte Extremitäten
Dyspnoe, trockene Nase
Nasenbluten, Engegefühl im Hals, Nasopharyngitis, Husten,
verstopfte Nase, Rhinitis, Schnarchen
Erbrechen, Mundtrockenheit, Verstopfung, Flatulenzen
Aufgeblähter Bauch, gastroösophagealer Reflux, vermehrter
Speichelfluss, orale Hypästhesie
Aszites, Pankreatitis, Dysphagie, Übelkeit
Papulöser Ausschlag, Schwitzen,
Urtikaria, kalter Schweiß
Muskelzuckungen, Gelenkschwellungen, Muskelkrämpfe,
Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in den
Extremitäten, Steifigkeit der Muskulatur
Rhabdomyolyse, zervikale Spasmen, Nackenschmerzen
Harninkontinenz, Dysurie
Nierenversagen, Oligurie
Erektile Dysfunktion
Verzögerte Ejakulation, Störungen der Sexualfunktion
Amenorrhoe, Absonderungen aus der Brust, Brustschmerzen,
Dysmenorrhoe, Brustvergrößerung
Gangstörungen, Trunkenheitsgefühl, Abgeschlagenheit,
periphere Ödeme, Ödeme
Stürze, Engegefühl in der Brust, Asthenie, Durst
Unterhautödeme (Anasarca), Gesichtsödem, geschwollene
Zunge, Fieber, Steifigkeit, verstärkte Schmerzen
Gewichtszunahme
Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Alanin-Aminotransferase,
und Aspartat-Aminotransferase; Thrombozytenzahl erniedrigt
Hyperglykämie, Hypokaliämie, Leukozytenzahl erniedrigt,
erhöhte Kreatininwerte, Gewichtsverlust
29
Nach Absetzen einer Kurzzeit- oder Langzeit-Therapie von Pregabalin wurden bei einigen Patienten
Entzugssymptome beobachtet. Die folgenden Ereignisse wurden berichtet: Schlafstörungen,
Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Grippesymptome, Nervosität, Depressionen, Schmerzen,
Schwitzen und Benommenheit. Der Patient sollte zu Beginn der Behandlung hierüber informiert
werden.
Es gibt keine Angaben zu Häufigkeit und Schwere der beobachteten Entzugssymptome in
Abhängigkeit von Behandlungsdauer und Dosierung nach Absetzen einer Langzeitbehandlung von
Pregabalin.
4.9
Überdosierung
Bei Überdosen bis zu 15 g wurden keine unerwarteten unerwünschten Ereignisse berichtet. Die
Behandlung von Pregabalin-Überdosierungen sollte generelle unterstützende Maßnahmen,
einschließlich bei Bedarf auch Hämodialyse, beinhalten (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, ATC-Code: N03AX16
Der Wirkstoff Pregabalin ist ein Gamma-Aminobuttersäure-Analogon mit der chemischen
Bezeichnung (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexan-Säure.
Wirkmechanismus
Pregabalin bindet an eine auxiliare Untereinheit (α2-δ-Protein) von spannungsabhängigen
Kalziumkanälen im ZNS und verdrängt dabei wirksam [3H]-Gabapentin.
Klinische Erfahrungen
Neuropathische Schmerzen
Die therapeutische Wirksamkeit konnte in Studien bei diabetischer Neuropathie und postherpetischer
Neuralgie gezeigt werden. In anderen Modellen zum neuropathischen Schmerz wurde die
Wirksamkeit nicht untersucht.
Pregabalin wurde in 9 kontrollierten klinischen Studien untersucht, bei 2-mal täglicher Gabe bis zu 13
Wochen und bei 3-mal täglicher Gabe bis zu 8 Wochen. Insgesamt waren die Sicherheits- und
Wirksamkeitsprofile bei 2-maliger und bei 3-maliger Gabe ähnlich.
In klinischen Studien über bis zu 13 Wochen wurde eine Schmerzverringerung innerhalb der ersten
Woche festgestellt und blieb während der gesamten Behandlungsperiode erhalten.
In kontrollierten klinischen Studien kam es bei 35 % der mit Pregabalin behandelten Patienten und bei
18 % der Patienten unter Plazebo zu einer 50 %igen Verbesserung des Schmerzscores. Unter den
Patienten, bei denen es nicht zu Schläfrigkeit kam, kam es bei 33 % der mit Pregabalin behandelten
Patienten zu einer derartigen Verbesserung und bei 18 % der Patienten unter Plazebo. Bei den
Patienten, bei denen es zu Schläfrigkeit kam, betrugen die Responderraten unter Pregabalin 48 % und
16 % unter Plazebo.
30
Epilepsie
Pregabalin wurde in 3 kontrollierten klinischen Studien sowohl bei 2-mal täglicher als auch bei 3-mal
täglicher Gabe über jeweils 12 Wochen untersucht. Insgesamt war das Verträglichkeits- und
Wirksamkeitsprofil bei 2-mal und bei 3-mal täglicher Gabe ähnlich.
Eine Reduktion der Anfallshäufigkeit wurde innerhalb der ersten Woche beobachtet.
Generalisierte Angststörungen
Pregabalin wurde in 6 kontrollierten Studien über einen Zeitraum von 4 bis 6 Wochen sowie in einer
8-wöchigen Studie mit älteren Patienten und in einer Langzeitstudie zur Rückfallprävention mit einer
doppelblinden Rückfallpräventionsphase von 6 Monaten untersucht.
Eine Besserung der Symptome von generalisierten Angststörungen gemäß der Hamilton-AnxietyRating-Scale (HAM-A) wurde innerhalb der 1. Woche beobachtet.
In kontrollierten klinischen Studien über 4 bis 8 Wochen zeigten 52 % der mit Pregabalin behandelten
Patienten und 38 % der Patienten unter Plazebo eine im Vergleich zu den Ausgangswerten mindestens
50 %ige Verbesserung des HAM-A-Gesamt-Scores.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Bei gesunden Probanden, Epilepsie-Patienten unter Antiepileptika und bei Patienten mit chronischem
Schmerz ist die Pharmakokinetik von Pregabalin im Steady State vergleichbar.
Resorption:
Bei Verabreichung an nüchterne Patienten wird Pregabalin rasch resorbiert. Sowohl nach Einmal- als
auch nach Mehfachanwendung werden maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 1 Stunde
erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit von Pregabalin wird auf ≥ 90 % geschätzt und ist
dosisunabhängig. Nach wiederholter Anwendung wird der Steady State innerhalb von 24 bis 48 Std.
erreicht. Bei Einnahme während der Mahlzeiten wird die Resorptionsrate von Pregabalin verringert,
was zu einer Verringerung der Cmax um ca. 25 bis 30 % sowie zu einer Verzögerung der Tmax auf ca.
2,5 Stunden führt. Die Verabreichung von Pregabalin mit den Mahlzeiten hat jedoch keine klinisch
signifikante Auswirkung auf die Resorptionsrate von Pregabalin.
Verteilung:
Präklinische Studien haben gezeigt, dass Pregabalin die Blut-Hirn-Schranke bei Mäusen, Ratten und
Affen überwindet. Pregabalin geht bei Ratten in die Plazenta über und ist in der Milch von säugenden
Ratten nachweisbar. Beim Menschen beträgt das Verteilungsvolumen nach oraler Anwendung ca. 0,56
l / kg. Pregabalin wird nicht an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus:
Pregabalin wird beim Menschen nicht nennenswert metabolisiert. Nach einer Gabe von radioaktiv
markiertem Pregabalin wurden ca. 98 % unverändertes Pregabalin im Urin wiedergefunden. Das NMethylderivat, der Hauptmetabolit von Pregabalin, macht 0,9 % der Dosis im Urin aus. In
präklinischen Studien ergaben sich keine Hinweise auf eine Racemisierung von Pregabalin.
31
Elimination:
Pregabalin wird unverändert hauptsächlich renal ausgeschieden. Die mittlere
Eliminationshalbwertszeit von Pregabalin beträgt 6,3 Std. Die Plasma-Clearance und renale Clearance
von Pregabalin sind direkt proportional zur Kreatinin-Clearance (siehe Abschnitt 5.2: Eingeschränkte
Nierenfunktion).
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten, die sich einer Hämodialyse
unterziehen, ist eine Reduktion der Pregabalin-Dosis notwendig (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).
Linearität / Nichtlinearität:
Im empfohlenen täglichen Dosisbereich ist die Pharmakokinetik von Pregablin linear. Die
interindividuelle pharmakokinetische Variabilität von Pregabalin ist gering (< 20 %). Die Pharmakokinetik nach Mehfachanwendung lässt sich von den Einzeldosis-Daten ableiten. Es besteht deshalb
keine Notwendigkeit für eine routinemäßige Kontrolle der Pregabalin-Plasmaspiegel.
Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen
Geschlecht
Klinische Studien haben gezeigt, dass das Geschlecht keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die
Plasmakonzentration von Pregabalin hat.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Pregabalin-Clearance verhält sich zur Kreatinin-Clearance direkt proportional. Weiterhin kann
Pregabalin effektiv (nach einer 4-stündigen Hämodialyse reduzieren sich die Plasmakonzentrationen
von Pregabalin um ca. 50 %) hämodialysiert werden. Da die renale Elimination den hauptsächlichen
Ausscheidungsweg darstellt, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine
Dosisreduktion – und nach einer Hämodialyse eine Dosisergänzung notwendig (siehe Abschnitt 4.2,
Tabelle 1).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine speziellen Pharmakokinetikstudien
durchgeführt. Nachdem Pregabalin jedoch keiner ausgeprägten Metabolisierung unterliegt und
hauptsächlich als unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden wird, erscheint es unwahrscheinlich,
dass sich die Plasmakonzentrationen von Pregabalin bei eingeschränkter Leberfunktion signifikant
verändern.
Ältere Patienten (über 65 Jahre)
Die Pregabalin-Clearance hat die Tendenz, mit zunehmendem Alter abzunehmen. Diese Abnahme der
oralen Pregabalin-Clearance entspricht der Abnahme der Kreatinin-Clearance mit zunehmendem
Alter. Bei Patienten mit altersbedingter Einschränkung der Nierenfunktion kann eine Reduktion der
Pregabalin-Dosis notwendig sein (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In den üblichen Tierstudien zur Sicherheitspharmakologie wurde Pregabalin in klinisch relevanten
Dosen gut vertragen. Bei Toxizitätsstudien an Ratten und Affen wurden bei wiederholter Gabe
Auswirkungen auf das ZNS einschließlich Hypoaktivität, Hyperaktivität und Ataxie beobachtet. Bei
Anwendung von mehr als dem 5fachen der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis kam es in
Langzeitversuchen an Albino-Ratten zu einer erhöhten Inzidenz von Retina-Atrophien, die bei älteren
Tieren häufig beobachtet wurden.
32
Pregabalin war nicht teratogen bei Mäusen, Ratten oder Kaninchen. Nur bei Dosen, die deutlich über
der Humandosis lagen, kam es bei Ratten und Kaninchen zu Foetotoxizität. In prä- / postnatalen
Toxizitätsstudien an Ratten verursachte Pregabalin ab der 2fachen maximal empfohlenen Humandosis
bei den Jungen entwicklungstoxische Störungen.
Wie sich in einer Vielzahl von In-vitro- und In-vivo-Tests zeigte, ist Pregabalin nicht genotoxisch.
Mit Pregabalin wurden an Ratten und Mäusen Karzinogenitätsstudien über 2 Jahre durchgeführt. Bei
Expositionen, die der 24fachen der beim Menschen empfohlenen klinischen Maximaldosis von 600
mg / Tag entsprechen, wurden bei den Ratten keine Tumore beobachtet. Bei Mäusen wurde bei
Expositionen, die denen unter durchschnittlicher Dosierung beim Menschen entsprachen, keine
erhöhte Tumorhäufigkeit beobachtet. Bei höheren Expositionen kam es jedoch zu einem häufigeren
Auftreten von Hämangiosarkomen. Der nicht genotoxische Mechanismus der Tumorbildung bei
Mäusen schließt Veränderungen der Thrombozyten und, im Zusammenhang damit, eine endotheliale
Zellproliferation ein. Derartige Veränderungen der Thrombozyten wurden bei Ratten oder anhand
klinischer Daten zur Kurzzeittherapie und, in begrenztem Umfang, zur Langzeittherapie beim
Menschen nicht beobachtet. Es gibt keine Hinweise auf ein derartiges Risiko für den Menschen.
Bei Ratten unterscheidet sich die Toxizität bei Jungtieren qualitativ nicht von der bei den adulten
Tieren. Die Jungtiere weisen jedoch eine erhöhte Empfindlichkeit auf. Bei therapeutischen Dosen gab
es Hinweise auf die ZNS-Effekte Hyperaktivität und Bruxismus sowie Wachstumsstörungen
(vorübergehende Hemmung der Gewichtszunahme). Auswirkungen auf die weibliche Fertilität wurden
beim 5fachen der therapeutischen Humandosis beobachtet. Verhaltens- bzw. kognitive Störungen
wurden bei den Jungtieren nach 1 bis 2 Wochen beobachtet. Dabei kam es ab dem 2fachen der
therapeutischen Humandosis zur Beeinflussung der Schreckreaktion auf akustische Reize und ab dem
5fachen der therapeutischen Humandosis zur Beeinflussung von Lernfähigkeit oder
Erinnerungsvermögen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt:
Lactose-Monohydrat
Maisstärke
Talkum
Kapselhülle:
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Natriumdodecylsulfat
Hochdisperses Siliciumdioxid
Eisen(III)-oxid (E 172)
Gereinigtes Wasser
Drucktinte:
Schellack
Eisen(II,III)-oxid (E 172)
Propylenglycol
Kaliumhydroxid
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
33
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
PVC / Aluminiumblisterpackungen mit 14, 56 und 112 (2 x 56) Hartkapseln.
100 x 1 Hartkapsel in perforierte nPVC / Aluminium-Blistern zur Abgabe von Einzeldosen.
HDPE-Flasche mit 200 Hartkapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Pfizer Limited,
Ramsgate Road,
Sandwich,
Kent
CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/279/011-013
EU/1/04/279/027
EU/1/04/279/030
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
Datum der ersten Zulassung: 06.07.2004
Datum der letzten Verlängerung:
10.
STAND DER INFORMATION
34
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 100 mg Hartkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Hartkapsel enthält 100 mg Pregabalin. Lyrica Hartkapseln enthalten auch Lactose. Die vollständige
Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel.
Orangefarbene Hartkapsel, Aufdruck mit schwarzer Tinte „Pfizer“ auf dem Oberteil und “PGN 100”
auf dem Unterteil.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Neuropathische Schmerzen
Lyrica wird angewendet zur Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen im
Erwachsenenalter.
Epilepsie
Lyrica wird angewendet zur Zusatztherapie von partiellen Anfällen mit und ohne sekundäre
Generalisierung im Erwachsenenalter.
Generalisierte Angststörungen
Lyrica wird angewendet zur Behandlung von generalisierten Angststörungen bei Erwachsenen.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Dosis liegt zwischen 150 und 600 mg täglich, verabreicht in zwei oder drei Einzeldosen.
Lyrica kann während oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden.
Neuropathische Schmerzen
Die Pregabalin-Behandlung kann mit einer Tagesdosis von 150 mg begonnen werden. Entsprechend
dem Ansprechen und der individuellen Verträglichkeit, kann die Dosis nach 3 bis 7 Tagen auf 300 mg
täglich erhöht werden. Bei Bedarf kann die Dosis nach weiteren 7 Tagen auf eine Höchstdosis von 600
mg täglich gesteigert werden.
Epilepsie
Die Pregabalin-Behandlung kann mit einer Tagesdosis von 150 mg begonnen werden. Abhängig vom
Ansprechen und der individuellen Verträglichkeit, kann die Dosis nach einer Woche auf 300 mg
täglich erhöht werden. Die Höchstdosis von 600 mg täglich kann nach einer weiteren Woche erreicht
werden.
35
Generalisierte Angststörungen
Die Dosis liegt zwischen 150 und 600 mg pro Tag, verabreicht in zwei oder drei Einzeldosen. Die
Therapienotwendigkeit sollte regelmäßig überprüft werden.
Die Pregabalin-Behandlung kann mit einer Tagesdosis von 150 mg begonnen werden. Abhängig vom
klinischen Ansprechen und der individuellen Verträglichkeit kann die Dosis nach einer Woche auf 300
mg täglich erhöht werden. Nach einer weiteren Woche kann die Dosis auf 450 mg täglich gesteigert
werden. Die Höchstdosis von 600 mg täglich kann nach einer weiteren Woche erreicht werden.
Absetzen von Pregabalin
In Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis wird empfohlen, beim Absetzen von
Pregabalin unabhängig von der Indikation die Dosis ausschleichend über einen Zeitraum von
mindestens einer Woche zu verringern (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Pregabalin wird aus dem Blutkreislauf hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden. Da
die Pregabalin-Clearance direkt proportional zur Kreatinin-Clearance ist (siehe Abschnitt 5.2), muss
die Dosisreduzierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion individuell an die KreatininClearance (CLcr) angepasst werden. Die in Tabelle 1 angegebenen Werte für die Kreatinin-Clearance
errechnen sich nach der folgenden Formel:
CLcr(ml / min) =
[1,23 x [140 – Alter (Jahre)] x Gewicht (kg)]
——————————————————
Serumkreatinin (µmol / l)
(für weibliche Patienten: x 0,85)
Pregabalin wird durch Hämodialyse wirksam aus dem Plasma eliminiert (50 % des Wirkstoffs in 4
Stunden). Bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, sollte die Pregabalin-Dosis
entsprechend der Nierenfunktion angepasst werden. Neben der Tagesdosis sollte eine Zusatzdosis
sofort nach jeder 4-stündigen Hämodialyse-Behandlung verabreicht werden (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Anpassung der Pregabalin-Dosis in Abhängigkeit von der Nierenfunktion
KreatininClearance (CLcr)
(ml / min)
Gesamttagesdosis von Pregabalin*
≥ 60
Anfangsdosis
(mg / Tag)
150
Höchstdosis
(mg / Tag)
600
≥ 30 bis < 60
75
300
≥ 15 bis < 30
25 bis 50
150
< 15
25
75
Zusatzdosis nach Hämodialyse (mg)
25
100
Dosisaufteilung
2- oder 3-mal
täglich
2- oder 3-mal
täglich
Als Einzeldosis
oder 2-mal täglich
Als Einzeldosis
Als Einzeldosis+
* Die Gesamttagesdosis (mg / Tag) muss je nach der angegebenen Dosisaufteilung geteilt werden, um
mg / Dosis zu erhalten
+
Zusatzdosis ist eine einzelne, zusätzliche Dosis
36
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe
Abschnitt 5.2).
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Anwendung von Lyrica bei Kindern unter 12 Jahren und Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) wird nicht
empfohlen, da die Datenlage zur Sicherheit und Wirksamkeit für diese Altersgruppe unzureichend ist
(siehe Abschnitt 5.3)
Anwendung bei älteren Patienten (über 65 Jahre)
Bei älteren Patienten kann aufgrund einer verringerten Nierenfunktion die Reduzierung der
Pregabalin-Dosis notwendig werden (siehe Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion).
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
In Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis kann es bei einigen Diabetes-Patienten, bei
denen es unter einer Pregabalin-Therapie zu einer Gewichtszunahme kommt, notwendig werden, die
Hypoglykämie-Medikation entsprechend anzupassen.
Die Behandlung mit Pregabalin wurde mit dem Auftreten von Benommenheit und Schläfrigkeit in
Verbindung gebracht, was bei älteren Patienten zu häufigeren sturzbedingten Verletzungen führen
könnte. Die Patienten sollten daher angehalten werden, sich vorsichtig zu verhalten, bis sie mit den
möglichen Auswirkungen des Arzneimittels vertraut sind.
Es liegen keine hinreichenden Daten über das Absetzen der antiepileptischen Begleitbehandlung zur
Erreichung einer Monotherapie mit Pregabalin vor, wenn unter Pregabalin als Zusatztherapie eine
Anfallskontrolle erreicht wurde.
Nach Absetzen einer Kurzzeit- oder Langzeit-Therapie von Pregabalin wurden bei einigen Patienten
Entzugssymptome beobachtet. Die folgenden Ereignisse wurden berichtet: Schlafstörungen,
Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Grippesymptome, Nervosität, Depressionen, Schmerzen,
Schwitzen und Benommenheit. Der Patient sollte zu Beginn der Behandlung hierüber informiert
werden.
Es gibt keine Angaben zu Häufigkeit und Schwere der Entzugssymptome in Abhängigkeit von
Behandlungsdauer und Dosierung nach Absetzen einer Langzeitbehandlung von Pregabalin.
Patienten mit seltener hereditärer Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder GlucoseGalactose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pregabalin wird hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden und beim Menschen
praktisch nicht metabolisiert (< 2 % einer Dosis finden sich als Metaboliten im Urin wieder).
Pregabalin behindert in vitro nicht den Metabolismus von anderen Arzneimitteln und wird nicht an
Plasmaproteine gebunden. Daher ist es unwahrscheinlich, dass es pharmakokinetische
Wechselwirkungen hervorruft oder diesen unterliegt.
37
Dementsprechend wurden in In-vivo-Studien keine klinisch relevanten pharmakokinetischen
Wechselwirkungen zwischen Pregabalin und Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Lamotrigin,
Gabapentin, Lorazepam, Oxycodon oder Ethanol beobachtet. Pharmakokinetische
Populationsanalysen haben gezeigt, dass orale Antidiabetika, Diuretika, Insulin, Phenobarbital,
Tiagabin und Topiramat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Clearance von Pregabalin
hatten.
Die gleichzeitige Anwendung von Pregabalin und oralen Norethisteron- und / oder Ethinylestradiolhaltigen Kontrazeptiva hat keinen Einfluss auf den Steady State dieser Substanzen.
Orale Mehrfachdosen von Pregabalin, die gleichzeitig mit Oxycodon, Lorazepam und Ethanol
verabreicht wurden, hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Atmung. Eine durch Oxycodon
hervorgerufene Beeinträchtigung der kognitiven und grobmotorischen Funktionen scheint durch
Pregabalin noch verstärkt zu werden. Pregabalin kann die Wirkung von Ethanol und Lorazepam
verstärken.
Bei älteren Probanden wurden keine spezifischen Interaktionsstudien zur Pharmakodynamik
durchgeführt. Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Pregabalin bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s Abschnitt 5.3). Das
potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Lyrica darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeuting
erforderlich (wenn der Nutzen für die Mutter deutlich größer ist als ein mögliches Risiko für den
Fötus). Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
Es ist nicht bekannt, ob Pregabalin beim Menschen in die Muttermilch übergeht; in der Milch von
Ratten wurde es jedoch nachgewiesen. Deshalb wird empfohlen, während der Behandlung mit
Pregabalin nicht zu stillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Lyrica hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen. Lyrica kann Benommenheit und Schläfrigkeit hervorrufen und dadurch die
Fähigkeit beeinflussen, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen. Deshalb wird Patienten
empfohlen, weder Auto zu fahren, noch komplexe Maschinen zu bedienen oder andere potenziell
gefährliche Tätigkeiten auszuführen, solange nicht bekannt ist, ob ihre Fähigkeit zur Ausübung solcher
Tätigkeiten beeinträchtigt wird.
4.8
Nebenwirkungen
An dem klinischen Studienprogramm nahmen mehr als 9.000 Patienten teil, die Pregabalin erhielten.
Von diesen wurden mehr als 5.000 in doppelblinde, plazebokontrollierte Studien aufgenommen. Die
am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Benommenheit und Schläfrigkeit. Der Schweregrad
der Nebenwirkungen war in der Regel leicht bis mäßig. Bei allen kontrollierten Studien lag die
Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen bei 13 % bei Patienten unter Pregabalin und bei 7 % bei
Patienten unter Plazebo. Die häufigsten Nebenwirkungen, die unter Pregabalin zu einem Abbruch der
Therapie führten, waren Benommenheit und Schläfrigkeit.
38
Die unten stehende Tabelle zeigt alle Nebenwirkungen, die mit größerer Häufigkeit als unter Plazebo
und bei mehr als einem Patienten auftraten, geordnet nach Organsystem und Häufigkeit (sehr häufig
(> 1/10), häufig (> 1/100 und < 1/10), gelegentlich (> 1/1000 und < 1/100) und selten
(< 1/1000)). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem
Schweregrad angegeben.
Die angeführten Nebenwirkungen können auch mit der Grunderkrankung und / oder der Komedikation
zusammenhängen.
Organsystem
Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystems
Selten
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Augenerkrankungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen des Ohrs und des
Labyrinths
Häufig
Selten
Herzerkrankungen
Gelegentlich
Selten
Unerwünschte Arzneimittelwirkung
Neutropenie
gesteigerter Appetit
Anorexie
Hypoglykämie
Euphorie, Verwirrung, Reizbarkeit, verringerte Libido
Halluzinationen, Panikattacken, Ruhelosigkeit, Agitiertheit,
Depression, Niedergeschlagenheit, Stimmungsschwankungen,
Depersonalisation, gesteigerte Schlaflosigkeit,
Wortfindungsstörungen, abnorme Träume, gesteigerte Libido,
Anorgasmie, Apathie
Übermäßige Empfindsamkeit, Enthemmung, gehobene
Stimmungslage, Kopfschmerzen
Benommenheit, Schläfrigkeit
Ataxie, Koordinationsstörungen, Tremor, Dysarthrie,
Gedächtnisstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Parästhesie
Synkopen, Stupor, Myoklonus, psychomotorische
Hyperaktivität, Gesichtsfeldeinengung, Geschmacksverlust,
Dyskinesie, posturaler Schwindel, Intentionstremor, Nystagmus,
kognitive Störungen, Sprachstörungen, verringerte Reflexe,
Hypästhesie, Amnesie, Hyperästhesie, brennendes Gefühl
Hypokinesie, Parosmie, Schreibstörungen
Verschwommenes Sehen, Diplopie
Sehstörungen, geschwollene Augen, verringerte Sehschärfe,
Augenschmerzen, Schwachsichtigkeit, Augentrockenheit,
verstärkter Tränenfluss
„Tunnelblick“, Oszillopsie, verändertes räumliches Sehen,
Photopsie, Augenreizung, Mydriasis, Schielen,
Lichtempfindlichkeit
Vertigo
Hyperakusis
Tachykardie
AV-Block ersten Grades, Sinustachykardie, Sinusbradykardie,
Sinusarrhythmie
39
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und
Mediastinums
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Gelegentlich
Selten
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse
Häufig
Gelegentlich
Selten
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Häufig
Gelegentlich
Selten
Untersuchungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Gesichtsrötung, Hautrötung mit Wärmegefühl
Hypotonie, Hypertonie, kalte Extremitäten
Dyspnoe, trockene Nase
Nasenbluten, Engegefühl im Hals, Nasopharyngitis, Husten,
verstopfte Nase, Rhinitis, Schnarchen
Erbrechen, Mundtrockenheit, Verstopfung, Flatulenzen
Aufgeblähter Bauch, gastroösophagealer Reflux, vermehrter
Speichelfluss, orale Hypästhesie
Aszites, Pankreatitis, Dysphagie, Übelkeit
Papulöser Ausschlag, Schwitzen,
Urtikaria, kalter Schweiß
Muskelzuckungen, Gelenkschwellungen, Muskelkrämpfe,
Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in den
Extremitäten, Steifigkeit der Muskulatur
Rhabdomyolyse, zervikale Spasmen, Nackenschmerzen
Harninkontinenz, Dysurie
Nierenversagen, Oligurie
Erektile Dysfunktion
Verzögerte Ejakulation, Störungen der Sexualfunktion
Amenorrhoe, Absonderungen aus der Brust, Brustschmerzen,
Dysmenorrhoe, Brustvergrößerung
Gangstörungen, Trunkenheitsgefühl, Abgeschlagenheit,
periphere Ödeme, Ödeme
Stürze, Engegefühl in der Brust, Asthenie, Durst
Unterhautödeme (Anasarca), Gesichtsödem, geschwollene
Zunge, Fieber, Steifigkeit, verstärkte Schmerzen
Gewichtszunahme
Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Alanin-Aminotransferase,
und Aspartat-Aminotransferase; Thrombozytenzahl erniedrigt
Hyperglykämie, Hypokaliämie, Leukozytenzahl erniedrigt,
erhöhte Kreatininwerte, Gewichtsverlust
40
Nach Absetzen einer Kurzzeit- oder Langzeit-Therapie von Pregabalin wurden bei einigen Patienten
Entzugssymptome beobachtet. Die folgenden Ereignisse wurden berichtet: Schlafstörungen,
Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Grippesymptome, Nervosität, Depressionen, Schmerzen,
Schwitzen und Benommenheit. Der Patient sollte zu Beginn der Behandlung hierüber informiert
werden.
Es gibt keine Angaben zu Häufigkeit und Schwere der beobachteten Entzugssymptome in
Abhängigkeit von Behandlungsdauer und Dosierung nach Absetzen einer Langzeitbehandlung von
Pregabalin.
4.9
Überdosierung
Bei Überdosen bis zu 15 g wurden keine unerwarteten unerwünschten Ereignisse berichtet. Die
Behandlung von Pregabalin-Überdosierungen sollte generelle unterstützende Maßnahmen,
einschließlich bei Bedarf auch Hämodialyse, beinhalten (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, ATC-Code: N03AX16
Der Wirkstoff Pregabalin ist ein Gamma-Aminobuttersäure-Analogon mit der chemischen
Bezeichnung (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexan-Säure.
Wirkmechanismus
Pregabalin bindet an eine auxiliare Untereinheit (α2-δ-Protein) von spannungsabhängigen
Kalziumkanälen im ZNS und verdrängt dabei wirksam [3H]-Gabapentin.
Klinische Erfahrungen
Neuropathische Schmerzen
Die therapeutische Wirksamkeit konnte in Studien bei diabetischer Neuropathie und postherpetischer
Neuralgie gezeigt werden. In anderen Modellen zum neuropathischen Schmerz wurde die
Wirksamkeit nicht untersucht.
Pregabalin wurde in 9 kontrollierten klinischen Studien untersucht, bei 2-mal täglicher Gabe bis zu 13
Wochen und bei 3-mal täglicher Gabe bis zu 8 Wochen. Insgesamt waren die Sicherheits- und
Wirksamkeitsprofile bei 2-maliger und bei 3-maliger Gabe ähnlich.
In klinischen Studien über bis zu 13 Wochen wurde eine Schmerzverringerung innerhalb der ersten
Woche festgestellt und blieb während der gesamten Behandlungsperiode erhalten.
In kontrollierten klinischen Studien kam es bei 35 % der mit Pregabalin behandelten Patienten und bei
18 % der Patienten unter Plazebo zu einer 50 %igen Verbesserung des Schmerzscores. Unter den
Patienten, bei denen es nicht zu Schläfrigkeit kam, kam es bei 33 % der mit Pregabalin behandelten
Patienten zu einer derartigen Verbesserung und bei 18 % der Patienten unter Plazebo. Bei den
Patienten, bei denen es zu Schläfrigkeit kam, betrugen die Responderraten unter Pregabalin 48 % und
16 % unter Plazebo.
41
Epilepsie
Pregabalin wurde in 3 kontrollierten klinischen Studien sowohl bei 2-mal täglicher als auch bei 3-mal
täglicher Gabe über jeweils 12 Wochen untersucht. Insgesamt war das Verträglichkeits- und
Wirksamkeitsprofil bei 2-mal und bei 3-mal täglicher Gabe ähnlich.
Eine Reduktion der Anfallshäufigkeit wurde innerhalb der ersten Woche beobachtet.
Generalisierte Angststörungen
Pregabalin wurde in 6 kontrollierten Studien über einen Zeitraum von 4 bis 6 Wochen sowie in einer
8-wöchigen Studie mit älteren Patienten und in einer Langzeitstudie zur Rückfallprävention mit einer
doppelblinden Rückfallpräventionsphase von 6 Monaten untersucht.
Eine Besserung der Symptome von generalisierten Angststörungen gemäß der Hamilton-AnxietyRating-Scale (HAM-A) wurde innerhalb der 1. Woche beobachtet.
In kontrollierten klinischen Studien über 4 bis 8 Wochen zeigten 52 % der mit Pregabalin behandelten
Patienten und 38 % der Patienten unter Plazebo eine im Vergleich zu den Ausgangswerten mindestens
50 %ige Verbesserung des HAM-A-Gesamt-Scores.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Bei gesunden Probanden, Epilepsie-Patienten unter Antiepileptika und bei Patienten mit chronischem
Schmerz ist die Pharmakokinetik von Pregabalin im Steady State vergleichbar.
Resorption:
Bei Verabreichung an nüchterne Patienten wird Pregabalin rasch resorbiert. Sowohl nach Einmal- als
auch nach Mehrfachanwendung werden maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 1 Stunde
erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit von Pregabalin wird auf ≥ 90 % geschätzt und ist
dosisunabhängig. Nach wiederholter Anwendung wird der Steady State innerhalb von 24 bis 48 Std.
erreicht. Bei Einnahme während der Mahlzeiten wird die Resorptionsrate von Pregabalin verringert,
was zu einer Verringerung der Cmax um ca. 25 bis 30 % sowie zu einer Verzögerung der Tmax auf ca.
2,5 Stunden führt. Die Verabreichung von Pregabalin mit den Mahlzeiten hat jedoch keine klinisch
signifikante Auswirkung auf die Resorptionsrate von Pregabalin.
Verteilung:
Präklinische Studien haben gezeigt, dass Pregabalin die Blut-Hirn-Schranke bei Mäusen, Ratten und
Affen überwindet. Pregabalin geht bei Ratten in die Plazenta über und ist in der Milch von säugenden
Ratten nachweisbar. Beim Menschen beträgt das Verteilungsvolumen nach oraler Anwendung ca. 0,56
l / kg. Pregabalin wird nicht an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus:
Pregabalin wird beim Menschen nicht nennenswert metabolisiert. Nach einer Gabe von radioaktiv
markiertem Pregabalin wurden ca. 98 % unverändertes Pregabalin im Urin wiedergefunden. Das NMethylderivat, der Hauptmetabolit von Pregabalin, macht 0,9 % der Dosis im Urin aus. In
präklinischen Studien ergaben sich keine Hinweise auf eine Racemisierung von Pregabalin.
42
Elimination:
Pregabalin wird unverändert hauptsächlich renal ausgeschieden. Die mittlere
Eliminationshalbwertszeit von Pregabalin beträgt 6,3 Std. Die Plasma-Clearance und renale Clearance
von Pregabalin sind direkt proportional zur Kreatinin-Clearance (siehe Abschnitt 5.2: Eingeschränkte
Nierenfunktion).
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten, die sich einer Hämodialyse
unterziehen, ist eine Reduktion der Pregabalin-Dosis notwendig (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).
Linearität / Nichtlinearität:
Im empfohlenen täglichen Dosisbereich ist die Pharmakokinetik von Pregablin linear. Die
interindividuelle pharmakokinetische Variabilität von Pregabalin ist gering (< 20 %). Die Pharmakokinetik nach Mehfachanwendung lässt sich von den Einzeldosis-Daten ableiten. Es besteht deshalb
keine Notwendigkeit für eine routinemäßige Kontrolle der Pregabalin-Plasmaspiegel.
Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen
Geschlecht
Klinische Studien haben gezeigt, dass das Geschlecht keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die
Plasmakonzentration von Pregabalin hat.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Pregabalin-Clearance verhält sich zur Kreatinin-Clearance direkt proportional. Weiterhin kann
Pregabalin effektiv (nach einer 4-stündigen Hämodialyse reduzieren sich die Plasmakonzentrationen
von Pregabalin um ca. 50 %) hämodialysiert werden. Da die renale Elimination den hauptsächlichen
Ausscheidungsweg darstellt, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine
Dosisreduktion – und nach einer Hämodialyse eine Dosisergänzung notwendig (siehe Abschnitt 4.2,
Tabelle 1).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine speziellen Pharmakokinetikstudien
durchgeführt. Nachdem Pregabalin jedoch keiner ausgeprägten Metabolisierung unterliegt und
hauptsächlich als unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden wird, erscheint es unwahrscheinlich,
dass sich die Plasmakonzentrationen von Pregabalin bei eingeschränkter Leberfunktion signifikant
verändern.
Ältere Patienten (über 65 Jahre)
Die Pregabalin-Clearance hat die Tendenz, mit zunehmendem Alter abzunehmen. Diese Abnahme der
oralen Pregabalin-Clearance entspricht der Abnahme der Kreatinin-Clearance mit zunehmendem
Alter. Bei Patienten mit altersbedingter Einschränkung der Nierenfunktion kann eine Reduktion der
Pregabalin-Dosis notwendig sein (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In den üblichen Tierstudien zur Sicherheitspharmakologie wurde Pregabalin in klinisch relevanten
Dosen gut vertragen. Bei Toxizitätsstudien an Ratten und Affen wurden bei wiederholter Gabe
Auswirkungen auf das ZNS einschließlich Hypoaktivität, Hyperaktivität und Ataxie beobachtet. Bei
Anwendung von mehr als dem 5fachen der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis kam es in
Langzeitversuchen an Albino-Ratten zu einer erhöhten Inzidenz von Retina-Atrophien, die bei älteren
Tieren häufig beobachtet wurden.
43
Pregabalin war nicht teratogen bei Mäusen, Ratten oder Kaninchen. Nur bei Dosen, die deutlich über
der Humandosis lagen, kam es bei Ratten und Kaninchen zu Foetotoxizität. In prä- / postnatalen
Toxizitätsstudien an Ratten verursachte Pregabalin ab der 2fachen maximal empfohlenen Humandosis
bei den Jungen entwicklungstoxische Störungen.
Wie sich in einer Vielzahl von In-vitro- und In-vivo-Tests zeigte, ist Pregabalin nicht genotoxisch.
Mit Pregabalin wurden an Ratten und Mäusen Karzinogenitätsstudien über 2 Jahre durchgeführt. Bei
Expositionen, die der 24fachen der beim Menschen empfohlenen klinischen Maximaldosis von 600
mg / Tag entsprechen, wurden bei den Ratten keine Tumore beobachtet. Bei Mäusen wurde bei
Expositionen, die denen unter durchschnittlicher Dosierung beim Menschen entsprachen, keine
erhöhte Tumorhäufigkeit beobachtet. Bei höheren Expositionen kam es jedoch zu einem häufigeren
Auftreten von Hämangiosarkomen. Der nicht genotoxische Mechanismus der Tumorbildung bei
Mäusen schließt Veränderungen der Thrombozyten und, im Zusammenhang damit, eine endotheliale
Zellproliferation ein. Derartige Veränderungen der Thrombozyten wurden bei Ratten oder anhand
klinischer Daten zur Kurzzeittherapie und, in begrenztem Umfang, zur Langzeittherapie beim
Menschen nicht beobachtet. Es gibt keine Hinweise auf ein derartiges Risiko für den Menschen.
Bei Ratten unterscheidet sich die Toxizität bei Jungtieren qualitativ nicht von der bei den adulten
Tieren. Die Jungtiere weisen jedoch eine erhöhte Empfindlichkeit auf. Bei therapeutischen Dosen gab
es Hinweise auf die ZNS-Effekte Hyperaktivität und Bruxismus sowie Wachstumsstörungen
(vorübergehende Hemmung der Gewichtszunahme). Auswirkungen auf die weibliche Fertilität wurden
beim 5fachen der therapeutischen Humandosis beobachtet. Verhaltens- bzw. kognitive Störungen
wurden bei den Jungtieren nach 1 bis 2 Wochen beobachtet. Dabei kam es ab dem 2fachen der
therapeutischen Humandosis zur Beeinflussung der Schreckreaktion auf akustische Reize und ab dem
5fachen der therapeutischen Humandosis zur Beeinflussung von Lernfähigkeit oder
Erinnerungsvermögen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt:
Lactose-Monohydrat
Maisstärke
Talkum
Kapselhülle:
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Natriumdodecylsulfat
Hochdisperses Siliciumdioxid
Eisen(III)-oxid (E 172)
Gereinigtes Wasser
Drucktinte:
Schellack
Eisen(II,III)-oxid (E 172)
Propylenglycol
Kaliumhydroxid
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
44
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
PVC / Aluminiumblisterpackungen mit 21 und 84 Hartkapseln.
100 x 1 Hartkapsel in perforierten PVC / Aluminium-Blistern zur Abgabe von Einzeldosen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Pfizer Limited,
Ramsgate Road,
Sandwich,
Kent
CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/279/014-016
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
Datum der ersten Zulassung: 06.07.2004
Datum der letzten Verlängerung:
10.
STAND DER INFORMATION
45
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 150 mg Hartkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Hartkapsel enthält 150 mg Pregabalin. Lyrica Hartkapseln enthalten auch Lactose. Die vollständige
Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel.
Weiße Hartkapsel, Aufdruck mit schwarzer Tinte „Pfizer“ auf dem Oberteil und “PGN 150” auf dem
Unterteil.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Neuropathische Schmerzen
Lyrica wird angewendet zur Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen im
Erwachsenenalter.
Epilepsie
Lyrica wird angewendet zur Zusatztherapie von partiellen Anfällen mit und ohne sekundäre
Generalisierung im Erwachsenenalter.
Generalisierte Angststörungen
Lyrica wird angewendet zur Behandlung von generalisierten Angststörungen bei Erwachsenen.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Dosis liegt zwischen 150 und 600 mg täglich, verabreicht in zwei oder drei Einzeldosen.
Lyrica kann während oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden.
Neuropathische Schmerzen
Die Pregabalin-Behandlung kann mit einer Tagesdosis von 150 mg begonnen werden. Entsprechend
dem Ansprechen und der individuellen Verträglichkeit, kann die Dosis nach 3 bis 7 Tagen auf 300 mg
täglich erhöht werden. Bei Bedarf kann die Dosis nach weiteren 7 Tagen auf eine Höchstdosis von 600
mg täglich gesteigert werden.
Epilepsie
Die Pregabalin-Behandlung kann mit einer Tagesdosis von 150 mg begonnen werden. Abhängig vom
Ansprechen und der individuellen Verträglichkeit, kann die Dosis nach einer Woche auf 300 mg
täglich erhöht werden. Die Höchstdosis von 600 mg täglich kann nach einer weiteren Woche erreicht
werden.
46
Generalisierte Angststörungen
Die Dosis liegt zwischen 150 und 600 mg pro Tag, verabreicht in zwei oder drei Einzeldosen. Die
Therapienotwendigkeit sollte regelmäßig überprüft werden.
Die Pregabalin-Behandlung kann mit einer Tagesdosis von 150 mg begonnen werden. Abhängig vom
klinischen Ansprechen und der individuellen Verträglichkeit kann die Dosis nach einer Woche auf 300
mg täglich erhöht werden. Nach einer weiteren Woche kann die Dosis auf 450 mg täglich gesteigert
werden. Die Höchstdosis von 600 mg täglich kann nach einer weiteren Woche erreicht werden.
Absetzen von Pregabalin
In Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis wird empfohlen, beim Absetzen von
Pregabalin unabhängig von der Indikation die Dosis ausschleichend über einen Zeitraum von
mindestens einer Woche zu verringern (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Pregabalin wird aus dem Blutkreislauf hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden. Da
die Pregabalin-Clearance direkt proportional zur Kreatinin-Clearance ist (siehe Abschnitt 5.2), muss
die Dosisreduzierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion individuell an die KreatininClearance (CLcr) angepasst werden. Die in Tabelle 1 angegebenen Werte für die Kreatinin-Clearance
errechnen sich nach der folgenden Formel:
CLcr(ml / min) =
[1,23 x [140 – Alter (Jahre)] x Gewicht (kg)]
——————————————————
Serumkreatinin (µmol / l)
(für weibliche Patienten: x 0,85)
Pregabalin wird durch Hämodialyse wirksam aus dem Plasma eliminiert (50 % des Wirkstoffs in 4
Stunden). Bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, sollte die Pregabalin-Dosis
entsprechend der Nierenfunktion angepasst werden. Neben der Tagesdosis sollte eine Zusatzdosis
sofort nach jeder 4-stündigen Hämodialyse-Behandlung verabreicht werden (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Anpassung der Pregabalin-Dosis in Abhängigkeit von der Nierenfunktion
KreatininClearance (CLcr)
(ml / min)
Gesamttagesdosis von Pregabalin*
≥ 60
Anfangsdosis
(mg / Tag)
150
Höchstdosis
(mg / Tag)
600
≥ 30 bis < 60
75
300
≥ 15 bis < 30
25 bis 50
150
< 15
25
75
Zusatzdosis nach Hämodialyse (mg)
25
100
Dosisaufteilung
2- oder 3-mal
täglich
2- oder 3-mal
täglich
Als Einzeldosis
oder 2-mal täglich
Als Einzeldosis
Als Einzeldosis+
* Die Gesamttagesdosis (mg / Tag) muss je nach der angegebenen Dosisaufteilung geteilt werden, um
mg / Dosis zu erhalten
+
Zusatzdosis ist eine einzelne, zusätzliche Dosis
47
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe
Abschnitt 5.2).
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Anwendung von Lyrica bei Kindern unter 12 Jahren und Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) wird nicht
empfohlen, da die Datenlage zur Sicherheit und Wirksamkeit für diese Altersgruppe unzureichend ist
(siehe Abschnitt 5.3)
Anwendung bei älteren Patienten (über 65 Jahre)
Bei älteren Patienten kann aufgrund einer verringerten Nierenfunktion die Reduzierung der
Pregabalin-Dosis notwendig werden (siehe Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion).
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
In Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis kann es bei einigen Diabetes-Patienten, bei
denen es unter einer Pregabalin-Therapie zu einer Gewichtszunahme kommt, notwendig werden, die
Hypoglykämie-Medikation entsprechend anzupassen.
Die Behandlung mit Pregabalin wurde mit dem Auftreten von Benommenheit und Schläfrigkeit in
Verbindung gebracht, was bei älteren Patienten zu häufigeren sturzbedingten Verletzungen führen
könnte. Die Patienten sollten daher angehalten werden, sich vorsichtig zu verhalten, bis sie mit den
möglichen Auswirkungen des Arzneimittels vertraut sind.
Es liegen keine hinreichenden Daten über das Absetzen der antiepileptischen Begleitbehandlung zur
Erreichung einer Monotherapie mit Pregabalin vor, wenn unter Pregabalin als Zusatztherapie eine
Anfallskontrolle erreicht wurde.
Nach Absetzen einer Kurzzeit- oder Langzeit-Therapie von Pregabalin wurden bei einigen Patienten
Entzugssymptome beobachtet. Die folgenden Ereignisse wurden berichtet: Schlafstörungen,
Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Grippesymptome, Nervosität, Depressionen, Schmerzen,
Schwitzen und Benommenheit. Der Patient sollte zu Beginn der Behandlung hierüber informiert
werden.
Es gibt keine Angaben zu Häufigkeit und Schwere der Entzugssymptome in Abhängigkeit von
Behandlungsdauer und Dosierung nach Absetzen einer Langzeitbehandlung von Pregabalin.
Patienten mit seltener hereditärer Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder GlucoseGalactose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pregabalin wird hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden und beim Menschen
praktisch nicht metabolisiert (< 2 % einer Dosis finden sich als Metaboliten im Urin wieder).
Pregabalin behindert in vitro nicht den Metabolismus von anderen Arzneimitteln und wird nicht an
Plasmaproteine gebunden. Daher ist es unwahrscheinlich, dass es pharmakokinetische
Wechselwirkungen hervorruft oder diesen unterliegt.
48
Dementsprechend wurden in In-vivo-Studien keine klinisch relevanten pharmakokinetischen
Wechselwirkungen zwischen Pregabalin und Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Lamotrigin,
Gabapentin, Lorazepam, Oxycodon oder Ethanol beobachtet. Pharmakokinetische
Populationsanalysen haben gezeigt, dass orale Antidiabetika, Diuretika, Insulin, Phenobarbital,
Tiagabin und Topiramat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Clearance von Pregabalin
hatten.
Die gleichzeitige Anwendung von Pregabalin und oralen Norethisteron- und / oder Ethinylestradiolhaltigen Kontrazeptiva hat keinen Einfluss auf den Steady State dieser Substanzen.
Orale Mehrfachdosen von Pregabalin, die gleichzeitig mit Oxycodon, Lorazepam und Ethanol
verabreicht wurden, hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Atmung. Eine durch Oxycodon
hervorgerufene Beeinträchtigung der kognitiven und grobmotorischen Funktionen scheint durch
Pregabalin noch verstärkt zu werden. Pregabalin kann die Wirkung von Ethanol und Lorazepam
verstärken.
Bei älteren Probanden wurden keine spezifischen Interaktionsstudien zur Pharmakodynamik
durchgeführt. Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Pregabalin bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das
potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Lyrica darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig
erfoderlich (wenn der Nutzen für die Mutter deutlich größer ist als ein mögliches Risiko für den
Fötus). Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
Es ist nicht bekannt, ob Pregabalin beim Menschen in die Muttermilch übergeht; in der Milch von
Ratten wurde es jedoch nachgewiesen. Deshalb wird empfohlen, während der Behandlung mit
Pregabalin nicht zu stillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Lyrica hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen. Lyrica kann Benommenheit und Schläfrigkeit hervorrufen und dadurch die
Fähigkeit beeinflussen, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen. Deshalb wird Patienten
empfohlen, weder Auto zu fahren, noch komplexe Maschinen zu bedienen oder andere potenziell
gefährliche Tätigkeiten auszuführen, solange nicht bekannt ist, ob ihre Fähigkeit zur Ausübung solcher
Tätigkeiten beeinträchtigt wird.
4.8
Nebenwirkungen
An dem klinischen Studienprogramm nahmen mehr als 9.000 Patienten teil, die Pregabalin erhielten.
Von diesen wurden mehr als 5.000 in doppelblinde, plazebokontrollierte Studien aufgenommen. Die
am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Benommenheit und Schläfrigkeit. Der Schweregrad
der Nebenwirkungen war in der Regel leicht bis mäßig. Bei allen kontrollierten Studien lag die
Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen bei 13 % bei Patienten unter Pregabalin und bei 7 % bei
Patienten unter Plazebo. Die häufigsten Nebenwirkungen, die unter Pregabalin zu einem Abbruch der
Therapie führten, waren Benommenheit und Schläfrigkeit.
49
Die unten stehende Tabelle zeigt alle Nebenwirkungen, die mit größerer Häufigkeit als unter Plazebo
und bei mehr als einem Patienten auftraten, geordnet nach Organsystem und Häufigkeit (sehr häufig
(> 1/10), häufig (> 1/100 und < 1/10), gelegentlich (> 1/1000 und < 1/100) und selten (< 1/1000)).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad
angegeben.
Die angeführten Nebenwirkungen können auch mit der Grunderkrankung und / oder der Komedikation
zusammenhängen.
Organsystem
Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystems
Selten
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Augenerkrankungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen des Ohrs und des
Labyrinths
Häufig
Selten
Herzerkrankungen
Gelegentlich
Selten
Unerwünschte Arzneimittelwirkung
Neutropenie
gesteigerter Appetit
Anorexie
Hypoglykämie
Euphorie, Verwirrung, Reizbarkeit, verringerte Libido
Halluzinationen, Panikattacken, Ruhelosigkeit, Agitiertheit,
Depression, Niedergeschlagenheit, Stimmungsschwankungen,
Depersonalisation, gesteigerte Schlaflosigkeit,
Wortfindungsstörungen, abnorme Träume, gesteigerte Libido,
Anorgasmie, Apathie
Übermäßige Empfindsamkeit, Enthemmung, gehobene
Stimmungslage, Kopfschmerzen
Benommenheit, Schläfrigkeit
Ataxie, Koordinationsstörungen, Tremor, Dysarthrie,
Gedächtnisstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Parästhesie
Synkopen, Stupor, Myoklonus, psychomotorische
Hyperaktivität, Gesichtsfeldeinengung, Geschmacksverlust,
Dyskinesie, posturaler Schwindel, Intentionstremor, Nystagmus,
kognitive Störungen, Sprachstörungen, verringerte Reflexe,
Hypästhesie, Amnesie, Hyperästhesie, brennendes Gefühl
Hypokinesie, Parosmie, Schreibstörungen
Verschwommenes Sehen, Diplopie
Sehstörungen, geschwollene Augen, verringerte Sehschärfe,
Augenschmerzen, Schwachsichtigkeit, Augentrockenheit,
verstärkter Tränenfluss
„Tunnelblick“, Oszillopsie, verändertes räumliches Sehen,
Photopsie, Augenreizung, Mydriasis, Schielen,
Lichtempfindlichkeit
Vertigo
Hyperakusis
Tachykardie
AV-Block ersten Grades, Sinustachykardie, Sinusbradykardie,
Sinusarrhythmie
50
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und
Mediastinums
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Gelegentlich
Selten
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse
Häufig
Gelegentlich
Selten
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Häufig
Gelegentlich
Selten
Untersuchungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Gesichtsrötung, Hautrötung mit Wärmegefühl
Hypotonie, Hypertonie, kalte Extremitäten
Dyspnoe, trockene Nase
Nasenbluten, Engegefühl im Hals, Nasopharyngitis, Husten,
verstopfte Nase, Rhinitis, Schnarchen
Erbrechen, Mundtrockenheit, Verstopfung, Flatulenzen
Aufgeblähter Bauch, gastroösophagealer Reflux, vermehrter
Speichelfluss, orale Hypästhesie
Aszites, Pankreatitis, Dysphagie, Übelkeit
Papulöser Ausschlag, Schwitzen,
Urtikaria, kalter Schweiß
Muskelzuckungen, Gelenkschwellungen, Muskelkrämpfe,
Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in den
Extremitäten, Steifigkeit der Muskulatur
Rhabdomyolyse, zervikale Spasmen, Nackenschmerzen
Harninkontinenz, Dysurie
Nierenversagen, Oligurie
Erektile Dysfunktion
Verzögerte Ejakulation, Störungen der Sexualfunktion
Amenorrhoe, Absonderungen aus der Brust, Brustschmerzen,
Dysmenorrhoe, Brustvergrößerung
Gangstörungen, Trunkenheitsgefühl, Abgeschlagenheit,
periphere Ödeme, Ödeme
Stürze, Engegefühl in der Brust, Asthenie, Durst
Unterhautödeme (Anasarca), Gesichtsödem, geschwollene
Zunge, Fieber, Steifigkeit, verstärkte Schmerzen
Gewichtszunahme
Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Alanin-Aminotransferase,
und Aspartat-Aminotransferase; Thrombozytenzahl erniedrigt
Hyperglykämie, Hypokaliämie, Leukozytenzahl erniedrigt,
erhöhte Kreatininwerte, Gewichtsverlust
51
Nach Absetzen einer Kurzzeit- oder Langzeit-Therapie von Pregabalin wurden bei einigen Patienten
Entzugssymptome beobachtet. Die folgenden Ereignisse wurden berichtet: Schlafstörungen,
Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Grippesymptome, Nervosität, Depressionen, Schmerzen,
Schwitzen und Benommenheit. Der Patient sollte zu Beginn der Behandlung hierüber informiert
werden.
Es gibt keine Angaben zu Häufigkeit und Schwere der beobachteten Entzugssymptome in
Abhängigkeit von Behandlungsdauer und Dosierung nach Absetzen einer Langzeitbehandlung von
Pregabalin.
4.9
Überdosierung
Bei Überdosen bis zu 15 g wurden keine unerwarteten unerwünschten Ereignisse berichtet. Die
Behandlung von Pregabalin-Überdosierungen sollte generelle unterstützende Maßnahmen,
einschließlich bei Bedarf auch Hämodialyse, beinhalten (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, ATC-Code: N03AX16
Der Wirkstoff Pregabalin ist ein Gamma-Aminobuttersäure-Analogon mit der chemischen
Bezeichnung (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexan-Säure.
Wirkmechanismus
Pregabalin bindet an eine auxiliare Untereinheit (α2-δ-Protein) von spannungsabhängigen
Kalziumkanälen im ZNS und verdrängt dabei wirksam [3H]-Gabapentin.
Klinische Erfahrungen
Neuropathische Schmerzen
Die therapeutische Wirksamkeit konnte in Studien bei diabetischer Neuropathie und postherpetischer
Neuralgie gezeigt werden. In anderen Modellen zum neuropathischen Schmerz wurde die
Wirksamkeit nicht untersucht.
Pregabalin wurde in 9 kontrollierten klinischen Studien untersucht, bei 2-mal täglicher Gabe bis zu 13
Wochen und bei 3-mal täglicher Gabe bis zu 8 Wochen. Insgesamt waren die Sicherheits- und
Wirksamkeitsprofile bei 2-maliger und bei 3-maliger Gabe ähnlich.
In klinischen Studien über bis zu 13 Wochen wurde eine Schmerzverringerung innerhalb der ersten
Woche festgestellt und blieb während der gesamten Behandlungsperiode erhalten.
In kontrollierten klinischen Studien kam es bei 35 % der mit Pregabalin behandelten Patienten und bei
18 % der Patienten unter Plazebo zu einer 50 %igen Verbesserung des Schmerzscores. Unter den
Patienten, bei denen es nicht zu Schläfrigkeit kam, kam es bei 33 % der mit Pregabalin behandelten
Patienten zu einer derartigen Verbesserung und bei 18 % der Patienten unter Plazebo. Bei den
Patienten, bei denen es zu Schläfrigkeit kam, betrugen die Responderraten unter Pregabalin 48 % und
16 % unter Plazebo.
52
Epilepsie
Pregabalin wurde in 3 kontrollierten klinischen Studien sowohl bei 2-mal täglicher als auch bei 3-mal
täglicher Gabe über jeweils 12 Wochen untersucht. Insgesamt war das Verträglichkeits- und
Wirksamkeitsprofil bei 2-mal und bei 3-mal täglicher Gabe ähnlich.
Eine Reduktion der Anfallshäufigkeit wurde innerhalb der ersten Woche beobachtet.
Generalisierte Angststörungen
Pregabalin wurde in 6 kontrollierten Studien über einen Zeitraum von 4 bis 6 Wochen sowie in einer
8-wöchigen Studie mit älteren Patienten und in einer Langzeitstudie zur Rückfallprävention mit einer
doppelblinden Rückfallpräventionsphase von 6 Monaten untersucht.
Eine Besserung der Symptome von generalisierten Angststörungen gemäß der Hamilton-AnxietyRating-Scale (HAM-A) wurde innerhalb der 1. Woche beobachtet.
In kontrollierten klinischen Studien über 4 bis 8 Wochen zeigten 52 % der mit Pregabalin behandelten
Patienten und 38 % der Patienten unter Plazebo eine im Vergleich zu den Ausgangswerten mindestens
50 %ige Verbesserung des HAM-A-Gesamt-Scores.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Bei gesunden Probanden, Epilepsie-Patienten unter Antiepileptika und bei Patienten mit chronischem
Schmerz ist die Pharmakokinetik von Pregabalin im Steady State vergleichbar.
Resorption:
Bei Verabreichung an nüchterne Patienten wird Pregabalin rasch resorbiert. Sowohl nach Einmal- als
auch nach Mehrfachanwendung werden maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 1 Stunde
erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit von Pregabalin wird auf ≥ 90 % geschätzt und ist
dosisunabhängig. Nach wiederholter Anwendung wird der Steady State innerhalb von 24 bis 48 Std.
erreicht. Bei Einnahme während der Mahlzeiten wird die Resorptionsrate von Pregabalin verringert,
was zu einer Verringerung der Cmax um ca. 25 bis 30 % sowie zu einer Verzögerung der Tmax auf ca.
2,5 Stunden führt. Die Verabreichung von Pregabalin mit den Mahlzeiten hat jedoch keine klinisch
signifikante Auswirkung auf die Resorptionsrate von Pregabalin.
Verteilung:
Präklinische Studien haben gezeigt, dass Pregabalin die Blut-Hirn-Schranke bei Mäusen, Ratten und
Affen überwindet. Pregabalin geht bei Ratten in die Plazenta über und ist in der Milch von säugenden
Ratten nachweisbar. Beim Menschen beträgt das Verteilungsvolumen nach oraler Anwendung ca. 0,56
l / kg. Pregabalin wird nicht an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus:
Pregabalin wird beim Menschen nicht nennenswert metabolisiert. Nach einer Gabe von radioaktiv
markiertem Pregabalin wurden ca. 98 % unverändertes Pregabalin im Urin wiedergefunden. Das NMethylderivat, der Hauptmetabolit von Pregabalin, macht 0,9 % der Dosis im Urin aus. In
präklinischen Studien ergaben sich keine Hinweise auf eine Racemisierung von Pregabalin.
53
Elimination:
Pregabalin wird unverändert hauptsächlich renal ausgeschieden. Die mittlere
Eliminationshalbwertszeit von Pregabalin beträgt 6,3 Std. Die Plasma-Clearance und renale Clearance
von Pregabalin sind direkt proportional zur Kreatinin-Clearance (siehe Abschnitt 5.2: Eingeschränkte
Nierenfunktion).
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten, die sich einer Hämodialyse
unterziehen, ist eine Reduktion der Pregabalin-Dosis notwendig (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).
Linearität / Nichtlinearität:
Im empfohlenen täglichen Dosisbereich ist die Pharmakokinetik von Pregablin linear. Die
interindividuelle pharmakokinetische Variabilität von Pregabalin ist gering (< 20 %). Die Pharmakokinetik nach Mehrfachanwendung lässt sich von den Einzeldosis-Daten ableiten. Es besteht deshalb
keine Notwendigkeit für eine routinemäßige Kontrolle der Pregabalin-Plasmaspiegel.
Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen
Geschlecht
Klinische Studien haben gezeigt, dass das Geschlecht keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die
Plasmakonzentration von Pregabalin hat.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Pregabalin-Clearance verhält sich zur Kreatinin-Clearance direkt proportional. Weiterhin kann
Pregabalin effektiv (nach einer 4-stündigen Hämodialyse reduzieren sich die Plasmakonzentrationen
von Pregabalin um ca. 50 %) hämodialysiert werden. Da die renale Elimination den hauptsächlichen
Ausscheidungsweg darstellt, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine
Dosisreduktion – und nach einer Hämodialyse eine Dosisergänzung notwendig (siehe Abschnitt 4.2,
Tabelle 1).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine speziellen Pharmakokinetikstudien
durchgeführt. Nachdem Pregabalin jedoch keiner ausgeprägten Metabolisierung unterliegt und
hauptsächlich als unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden wird, erscheint es unwahrscheinlich,
dass sich die Plasmakonzentrationen von Pregabalin bei eingeschränkter Leberfunktion signifikant
verändern.
Ältere Patienten (über 65 Jahre)
Die Pregabalin-Clearance hat die Tendenz, mit zunehmendem Alter abzunehmen. Diese Abnahme der
oralen Pregabalin-Clearance entspricht der Abnahme der Kreatinin-Clearance mit zunehmendem
Alter. Bei Patienten mit altersbedingter Einschränkung der Nierenfunktion kann eine Reduktion der
Pregabalin-Dosis notwendig sein (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In den üblichen Tierstudien zur Sicherheitspharmakologie wurde Pregabalin in klinisch relevanten
Dosen gut vertragen. Bei Toxizitätsstudien an Ratten und Affen wurden bei wiederholter Gabe
Auswirkungen auf das ZNS einschließlich Hypoaktivität, Hyperaktivität und Ataxie beobachtet. Bei
Anwendung von mehr als dem 5fachen der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis kam es in
Langzeitversuchen an Albino-Ratten zu einer erhöhten Inzidenz von Retina-Atrophien, die bei älteren
Tieren häufig beobachtet wurden.
54
Pregabalin war nicht teratogen bei Mäusen, Ratten oder Kaninchen. Nur bei Dosen, die deutlich über
der Humandosis lagen, kam es bei Ratten und Kaninchen zu Foetotoxizität. In prä- / postnatalen
Toxizitätsstudien an Ratten verursachte Pregabalin ab der 2fachen maximal empfohlenen Humandosis
bei den Jungen entwicklungstoxische Störungen.
Wie sich in einer Vielzahl von In-vitro- und In-vivo-Tests zeigte, ist Pregabalin nicht genotoxisch.
Mit Pregabalin wurden an Ratten und Mäusen Karzinogenitätsstudien über 2 Jahre durchgeführt. Bei
Expositionen, die der 24fachen der beim Menschen empfohlenen klinischen Maximaldosis von 600
mg / Tag entsprechen, wurden bei den Ratten keine Tumore beobachtet. Bei Mäusen wurde bei
Expositionen, die denen unter durchschnittlicher Dosierung beim Menschen entsprachen, keine
erhöhte Tumorhäufigkeit beobachtet. Bei höheren Expositionen kam es jedoch zu einem häufigeren
Auftreten von Hämangiosarkomen. Der nicht genotoxische Mechanismus der Tumorbildung bei
Mäusen schließt Veränderungen der Thrombozyten und, im Zusammenhang damit, eine endotheliale
Zellproliferation ein. Derartige Veränderungen der Thrombozyten wurden bei Ratten oder anhand
klinischer Daten zur Kurzzeittherapie und, in begrenztem Umfang, zur Langzeittherapie beim
Menschen nicht beobachtet. Es gibt keine Hinweise auf ein derartiges Risiko für den Menschen.
Bei Ratten unterscheidet sich die Toxizität bei Jungtieren qualitativ nicht von der bei den adulten
Tieren. Die Jungtiere weisen jedoch eine erhöhte Empfindlichkeit auf. Bei therapeutischen Dosen gab
es Hinweise auf die ZNS-Effekte Hyperaktivität und Bruxismus sowie Wachstumsstörungen
(vorübergehende Hemmung der Gewichtszunahme). Auswirkungen auf die weibliche Fertilität wurden
beim 5fachen der therapeutischen Humandosis beobachtet. Verhaltens- bzw. kognitive Störungen
wurden bei den Jungtieren nach 1 bis 2 Wochen beobachtet. Dabei kam es ab dem 2fachen der
therapeutischen Humandosis zur Beeinflussung der Schreckreaktion auf akustische Reize und ab dem
5fachen der therapeutischen Humandosis zur Beeinflussung von Lernfähigkeit oder
Erinnerungsvermögen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt:
Lactose-Monohydrat
Maisstärke
Talkum
Kapselhülle:
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Natriumdodecylsulfat
Hochdisperses Siliciumdioxid
Gereinigtes Wasser
Drucktinte:
Schellack
Eisen(II,III)-oxid (E 172)
Propylenglycol
Kaliumhydroxid
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
55
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
PVC / Aluminiumblisterpackungen mit 14, 56 und 112 (2 x 56) Hartkapseln.
100 x 1 Hartkapsel in perforierten PVC / Aluminium-Blistern zur Abgabe von Einzeldosen.
HDPE-Flasche mit 200 Hartkapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Pfizer Limited,
Ramsgate Road,
Sandwich,
Kent
CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/279/017-019
EU/1/04/279/028
EU/1/04/279/031
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
Datum der ersten Zulassung: 06.07.2004
Datum der letzten Verlängerung:
10.
STAND DER INFORMATION
56
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 200 mg Hartkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Hartkapsel enthält 200 mg Pregabalin. Lyrica Hartkapseln enthalten auch Lactose. Die vollständige
Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel.
Hellorangefarbene Hartkapsel, Aufdruck mit schwarzer Tinte „Pfizer“ auf dem Oberteil und “PGN
200” auf dem Unterteil.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Neuropathische Schmerzen
Lyrica wird angewendet zur Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen im
Erwachsenenalter.
Epilepsie
Lyrica wird angewendet zur Zusatztherapie von partiellen Anfällen mit und ohne sekundäre
Generalisierung im Erwachsenenalter.
Generalisierte Angststörungen
Lyrica wird angewendet zur Behandlung von generalisierten Angststörungen bei Erwachsenen.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Dosis liegt zwischen 150 und 600 mg täglich, verabreicht in zwei oder drei Einzeldosen.
Lyrica kann während oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden.
Neuropathische Schmerzen
Die Pregabalin-Behandlung kann mit einer Tagesdosis von 150 mg begonnen werden. Entsprechend
dem Ansprechen und der individuellen Verträglichkeit, kann die Dosis nach 3 bis 7 Tagen auf 300 mg
täglich erhöht werden. Bei Bedarf kann die Dosis nach weiteren 7 Tagen auf eine Höchstdosis von 600
mg täglich gesteigert werden.
Epilepsie
Die Pregabalin-Behandlung kann mit einer Tagesdosis von 150 mg begonnen werden. Abhängig vom
Ansprechen und der individuellen Verträglichkeit, kann die Dosis nach einer Woche auf 300 mg
täglich erhöht werden. Die Höchstdosis von 600 mg täglich kann nach einer weiteren Woche erreicht
werden.
57
Generalisierte Angststörungen
Die Dosis liegt zwischen 150 und 600 mg pro Tag, verabreicht in zwei oder drei Einzeldosen. Die
Therapienotwendigkeit sollte regelmäßig überprüft werden.
Die Pregabalin-Behandlung kann mit einer Tagesdosis von 150 mg begonnen werden. Abhängig vom
klinischen Ansprechen und der individuellen Verträglichkeit kann die Dosis nach einer Woche auf 300
mg täglich erhöht werden. Nach einer weiteren Woche kann die Dosis auf 450 mg täglich gesteigert
werden. Die Höchstdosis von 600 mg täglich kann nach einer weiteren Woche erreicht werden.
Absetzen von Pregabalin
In Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis wird empfohlen, beim Absetzen von
Pregabalin unabhängig von der Indikation die Dosis ausschleichend über einen Zeitraum von
mindestens einer Woche zu verringern (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Pregabalin wird aus dem Blutkreislauf hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden. Da
die Pregabalin-Clearance direkt proportional zur Kreatinin-Clearance ist (siehe Abschnitt 5.2), muss
die Dosisreduzierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion individuell an die KreatininClearance (CLcr) angepasst werden. Die in Tabelle 1 angegebenen Werte für die Kreatinin-Clearance
errechnen sich nach der folgenden Formel:
CLcr(ml / min) =
[1,23 x [140 – Alter (Jahre)] x Gewicht (kg)]
——————————————————
Serumkreatinin (µmol / l)
(für weibliche Patienten: x 0,85)
Pregabalin wird durch Hämodialyse wirksam aus dem Plasma eliminiert (50 % des Wirkstoffs in 4
Stunden). Bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, sollte die Pregabalin-Dosis
entsprechend der Nierenfunktion angepasst werden. Neben der Tagesdosis sollte eine Zusatzdosis
sofort nach jeder 4-stündigen Hämodialyse-Behandlung verabreicht werden (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Anpassung der Pregabalin-Dosis in Abhängigkeit von der Nierenfunktion
KreatininClearance (CLcr)
(ml / min)
Gesamttagesdosis von Pregabalin*
≥ 60
Anfangsdosis
(mg / Tag)
150
Höchstdosis
(mg / Tag)
600
≥ 30 bis < 60
75
300
≥ 15 bis < 30
25 bis 50
150
< 15
25
75
Zusatzdosis nach Hämodialyse (mg)
25
100
Dosisaufteilung
2- oder 3-mal
täglich
2- oder 3-mal
täglich
Als Einzeldosis
oder 2-mal täglich
Als Einzeldosis
Als Einzeldosis+
* Die Gesamttagesdosis (mg / Tag) muss je nach der angegebenen Dosisaufteilung geteilt werden, um
mg / Dosis zu erhalten
+
Zusatzdosis ist eine einzelne, zusätzliche Dosis
58
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe
Abschnitt 5.2).
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Anwendung von Lyrica bei Kindern unter 12 Jahren und Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) wird nicht
empfohlen, da die Datenlage zur Sicherheit und Wirksamkeit für diese Altersgruppe unzureichend ist
(siehe Abschnitt 5.3)
Anwendung bei älteren Patienten (über 65 Jahre)
Bei älteren Patienten kann aufgrund einer verringerten Nierenfunktion die Reduzierung der
Pregabalin-Dosis notwendig werden (siehe Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion).
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
In Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis kann es bei einigen Diabetes-Patienten, bei
denen es unter einer Pregabalin-Therapie zu einer Gewichtszunahme kommt, notwendig werden, die
Hypoglykämie-Medikation entsprechend anzupassen.
Die Behandlung mit Pregabalin wurde mit dem Auftreten von Benommenheit und Schläfrigkeit in
Verbindung gebracht, was bei älteren Patienten zu häufigeren sturzbedingten Verletzungen führen
könnte. Die Patienten sollten daher angehalten werden, sich vorsichtig zu verhalten, bis sie mit den
möglichen Auswirkungen des Arzneimittels vertraut sind.
Es liegen keine hinreichenden Daten über das Absetzen der antiepileptischen Begleitbehandlung zur
Erreichung einer Monotherapie mit Pregabalin vor, wenn unter Pregabalin als Zusatztherapie eine
Anfallskontrolle erreicht wurde.
Nach Absetzen einer Kurzzeit- oder Langzeit-Therapie von Pregabalin wurden bei einigen Patienten
Entzugssymptome beobachtet. Die folgenden Ereignisse wurden berichtet: Schlafstörungen,
Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Grippesymptome, Nervosität, Depressionen, Schmerzen,
Schwitzen und Benommenheit. Der Patient sollte zu Beginn der Behandlung hierüber informiert
werden.
Es gibt keine Angaben zu Häufigkeit und Schwere der Entzugssymptome in Abhängigkeit von
Behandlungsdauer und Dosierung nach Absetzen einer Langzeitbehandlung von Pregabalin.
Patienten mit seltener hereditärer Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder GlucoseGalactose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pregabalin wird hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden und beim Menschen
praktisch nicht metabolisiert (< 2 % einer Dosis finden sich als Metaboliten im Urin wieder).
Pregabalin behindert in vitro nicht den Metabolismus von anderen Arzneimitteln und wird nicht an
Plasmaproteine gebunden. Daher ist es unwahrscheinlich, dass es pharmakokinetische
Wechselwirkungen hervorruft oder diesen unterliegt.
59
Dementsprechend wurden in In-vivo-Studien keine klinisch relevanten pharmakokinetischen
Wechselwirkungen zwischen Pregabalin und Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Lamotrigin,
Gabapentin, Lorazepam, Oxycodon oder Ethanol beobachtet. Pharmakokinetische
Populationsanalysen haben gezeigt, dass orale Antidiabetika, Diuretika, Insulin, Phenobarbital,
Tiagabin und Topiramat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Clearance von Pregabalin
hatten.
Die gleichzeitige Anwendung von Pregabalin und oralen Norethisteron- und / oder Ethinylestradiolhaltigen Kontrazeptiva hat keinen Einfluss auf den Steady State dieser Substanzen.
Orale Mehrfachdosen von Pregabalin, die gleichzeitig mit Oxycodon, Lorazepam und Ethanol
verabreicht wurden, hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Atmung. Eine durch Oxycodon
hervorgerufene Beeinträchtigung der kognitiven und grobmotorischen Funktionen scheint durch
Pregabalin noch verstärkt zu werden. Pregabalin kann die Wirkung von Ethanol und Lorazepam
verstärken.
Bei älteren Probanden wurden keine spezifischen Interaktionsstudien zur Pharmakodynamik
durchgeführt. Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Pregabalin bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das
potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Lyrica darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig
erforderlich (wenn der Nutzen für die Mutter deutlich größer ist als ein mögliches Risiko für den
Fötus). Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
Es ist nicht bekannt, ob Pregabalin beim Menschen in die Muttermilch übergeht; in der Milch von
Ratten wurde es jedoch nachgewiesen. Deshalb wird empfohlen, während der Behandlung mit
Pregabalin nicht zu stillen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Lyrica hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen. Lyrica kann Benommenheit und Schläfrigkeit hervorrufen und dadurch die
Fähigkeit beeinflussen, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen. Deshalb wird Patienten
empfohlen, weder Auto zu fahren, noch komplexe Maschinen zu bedienen oder andere potenziell
gefährliche Tätigkeiten auszuführen, solange nicht bekannt ist, ob ihre Fähigkeit zur Ausübung solcher
Tätigkeiten beeinträchtigt wird.
4.8
Nebenwirkungen
An dem klinischen Studienprogramm nahmen mehr als 9.000 Patienten teil, die Pregabalin erhielten.
Von diesen wurden mehr als 5.000 in doppelblinde, plazebokontrollierte Studien aufgenommen. Die
am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Benommenheit und Schläfrigkeit. Der Schweregrad
der Nebenwirkungen war in der Regel leicht bis mäßig. Bei allen kontrollierten Studien lag die
Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen bei 13 % bei Patienten unter Pregabalin und bei 7 % bei
Patienten unter Plazebo. Die häufigsten Nebenwirkungen, die unter Pregabalin zu einem Abbruch der
Therapie führten, waren Benommenheit und Schläfrigkeit.
60
Die unten stehende Tabelle zeigt alle Nebenwirkungen, die mit größerer Häufigkeit als unter Plazebo
und bei mehr als einem Patienten auftraten, geordnet nach Organsystem und Häufigkeit (sehr häufig
(> 1/10), häufig (> 1/100 und < 1/10), gelegentlich (> 1/1000 und < 1/100) und selten
(< 1/1000)). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem
Schweregrad angegeben.
Die angeführten Nebenwirkungen können auch mit der Grunderkrankung und / oder der Komedikation
zusammenhängen.
Organsystem
Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystems
Selten
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Augenerkrankungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen des Ohrs und des
Labyrinths
Häufig
Selten
Herzerkrankungen
Gelegentlich
Selten
Unerwünschte Arzneimittelwirkung
Neutropenie
gesteigerter Appetit
Anorexie
Hypoglykämie
Euphorie, Verwirrung, Reizbarkeit, verringerte Libido
Halluzinationen, Panikattacken, Ruhelosigkeit, Agitiertheit,
Depression, Niedergeschlagenheit, Stimmungsschwankungen,
Depersonalisation, gesteigerte Schlaflosigkeit,
Wortfindungsstörungen, abnorme Träume, gesteigerte Libido,
Anorgasmie, Apathie
Übermäßige Empfindsamkeit, Enthemmung, gehobene
Stimmungslage, Kopfschmerzen
Benommenheit, Schläfrigkeit
Ataxie, Koordinationsstörungen, Tremor, Dysarthrie,
Gedächtnisstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Parästhesie
Synkopen, Stupor, Myoklonus, psychomotorische
Hyperaktivität, Gesichtsfeldeinengung, Geschmacksverlust,
Dyskinesie, posturaler Schwindel, Intentionstremor, Nystagmus,
kognitive Störungen, Sprachstörungen, verringerte Reflexe,
Hypästhesie, Amnesie, Hyperästhesie, brennendes Gefühl
Hypokinesie, Parosmie, Schreibstörungen
Verschwommenes Sehen, Diplopie
Sehstörungen, geschwollene Augen, verringerte Sehschärfe,
Augenreizung, Schwachsichtigkeit, Augentrockenheit,
verstärkter Tränenfluss
„Tunnelblick“, Oszillopsie, verändertes räumliches Sehen,
Photopsie, Augenbeschwerden, Mydriasis, Schielen,
Lichtempfindlichkeit
Vertigo
Hyperakusis
Tachykardie
AV-Block ersten Grades, Sinustachykardie, Sinusbradykardie,
Sinusarrhythmie
61
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und
Mediastinums
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Gelegentlich
Selten
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse
Häufig
Gelegentlich
Selten
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Häufig
Gelegentlich
Selten
Untersuchungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Gesichtsrötung, Hautrötung mit Wärmegefühl
Hypotonie, Hypertonie, kalte Extremitäten
Dyspnoe, trockene Nase
Nasenbluten, Engegefühl im Hals, Nasopharyngitis, Husten,
verstopfte Nase, Rhinitis, Schnarchen
Erbrechen, Mundtrockenheit, Verstopfung, Flatulenzen
Aufgeblähter Bauch, gastroösophagealer Reflux, vermehrter
Speichelfluss, orale Hypästhesie
Aszites, Pankreatitis, Dysphagie, Übelkeit
Papulöser Ausschlag, Schwitzen,
Urtikaria, kalter Schweiß
Muskelzuckungen, Gelenkschwellungen, Muskelkrämpfe,
Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in den
Extremitäten, Steifigkeit der Muskulatur
Rhabdomyolyse, zervikale Spasmen, Nackenschmerzen
Harninkontinenz, Dysurie
Nierenversagen, Oligurie
Erektile Dysfunktion
Verzögerte Ejakulation, Störungen der Sexualfunktion
Amenorrhoe, Absonderungen aus der Brust, Brustschmerzen,
Dysmenorrhoe, Brustvergrößerung
Gangstörungen, Trunkenheitsgefühl, Abgeschlagenheit,
periphere Ödeme, Ödeme
Stürze, Engegefühl in der Brust, Asthenie, Durst
Unterhautödeme (Anasarca), Gesichtsödem, geschwollene
Zunge, Fieber, Steifigkeit, verstärkte Schmerzen
Gewichtszunahme
Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Alanin-Aminotransferase,
und Aspartat-Aminotransferase; Thrombozytenzahl erniedrigt
Hyperglykämie, Hypokaliämie, Leukozytenzahl erniedrigt,
erhöhte Kreatininwerte, Gewichtsverlust
62
Nach Absetzen einer Kurzzeit- oder Langzeit-Therapie von Pregabalin wurden bei einigen Patienten
Entzugssymptome beobachtet. Die folgenden Ereignisse wurden berichtet: Schlafstörungen,
Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Grippesymptome, Nervosität, Depressionen, Schmerzen,
Schwitzen und Benommenheit. Der Patient sollte zu Beginn der Behandlung hierüber informiert
werden.
Es gibt keine Angaben zu Häufigkeit und Schwere der beobachteten Entzugssymptome in
Abhängigkeit von Behandlungsdauer und Dosierung nach Absetzen einer Langzeitbehandlung von
Pregabalin.
4.9
Überdosierung
Bei Überdosen bis zu 15 g wurden keine unerwarteten unerwünschten Ereignisse berichtet. Die
Behandlung von Pregabalin-Überdosierungen sollte generelle unterstützende Maßnahmen,
einschließlich bei Bedarf auch Hämodialyse, beinhalten (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, ATC-Code: N03AX16
Der Wirkstoff Pregabalin ist ein Gamma-Aminobuttersäure-Analogon mit der chemischen
Bezeichnung (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexan-Säure.
Wirkmechanismus
Pregabalin bindet an eine auxiliare Untereinheit (α2-δ-Protein) von spannungsabhängigen
Kalziumkanälen im ZNS und verdrängt dabei wirksam [3H]-Gabapentin.
Klinische Erfahrungen
Neuropathische Schmerzen
Die therapeutische Wirksamkeit konnte in Studien bei diabetischer Neuropathie und postherpetischer
Neuralgie gezeigt werden. In anderen Modellen zum neuropathischen Schmerz wurde die
Wirksamkeit nicht untersucht.
Pregabalin wurde in 9 kontrollierten klinischen Studien untersucht, bei 2-mal täglicher Gabe bis zu 13
Wochen und bei 3-mal täglicher Gabe bis zu 8 Wochen. Insgesamt waren die Sicherheits- und
Wirksamkeitsprofile bei 2-maliger und bei 3-maliger Gabe ähnlich.
In klinischen Studien über bis zu 13 Wochen wurde eine Schmerzverringerung innerhalb der ersten
Woche festgestellt und blieb während der gesamten Behandlungsperiode erhalten.
In kontrollierten klinischen Studien kam es bei 35 % der mit Pregabalin behandelten Patienten und bei
18 % der Patienten unter Plazebo zu einer 50 %igen Verbesserung des Schmerzscores. Unter den
Patienten, bei denen es nicht zu Schläfrigkeit kam, kam es bei 33 % der mit Pregabalin behandelten
Patienten zu einer derartigen Verbesserung und bei 18 % der Patienten unter Plazebo. Bei den
Patienten, bei denen es zu Schläfrigkeit kam, betrugen die Responderraten unter Pregabalin 48 % und
16 % unter Plazebo.
63
Epilepsie
Pregabalin wurde in 3 kontrollierten klinischen Studien sowohl bei 2-mal täglicher als auch bei 3-mal
täglicher Gabe über jeweils 12 Wochen untersucht. Insgesamt war das Verträglichkeits- und
Wirksamkeitsprofil bei 2-mal und bei 3-mal täglicher Gabe ähnlich.
Eine Reduktion der Anfallshäufigkeit wurde innerhalb der ersten Woche beobachtet.
Generalisierte Angststörungen
Pregabalin wurde in 6 kontrollierten Studien über einen Zeitraum von 4 bis 6 Wochen sowie in einer
8-wöchigen Studie mit älteren Patienten und in einer Langzeitstudie zur Rückfallprävention mit einer
doppelblinden Rückfallpräventionsphase von 6 Monaten untersucht.
Eine Besserung der Symptome von generalisierten Angststörungen gemäß der Hamilton-AnxietyRating-Scale (HAM-A) wurde innerhalb der 1. Woche beobachtet.
In kontrollierten klinischen Studien über 4 bis 8 Wochen zeigten 52 % der mit Pregabalin behandelten
Patienten und 38 % der Patienten unter Plazebo eine im Vergleich zu den Ausgangswerten mindestens
50 %ige Verbesserung des HAM-A-Gesamt-Scores.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Bei gesunden Probanden, Epilepsie-Patienten unter Antiepileptika und bei Patienten mit chronischem
Schmerz ist die Pharmakokinetik von Pregabalin im Steady State vergleichbar.
Resorption:
Bei Verabreichung an nüchterne Patienten wird Pregabalin rasch resorbiert. Sowohl nach Einmal- als
auch nach Mehrfachanwendung werden maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 1 Stunde
erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit von Pregabalin wird auf ≥ 90 % geschätzt und ist
dosisunabhängig. Nach wiederholter Anwendung wird der Steady State innerhalb von 24 bis 48 Std.
erreicht. Bei Einnahme während der Mahlzeiten wird die Resorptionsrate von Pregabalin verringert,
was zu einer Verringerung der Cmax um ca. 25 bis 30 % sowie zu einer Verzögerung der Tmax auf ca.
2,5 Stunden führt. Die Verabreichung von Pregabalin mit den Mahlzeiten hat jedoch keine klinisch
signifikante Auswirkung auf die Resorptionsrate von Pregabalin.
Verteilung:
Präklinische Studien haben gezeigt, dass Pregabalin die Blut-Hirn-Schranke bei Mäusen, Ratten und
Affen überwindet. Pregabalin geht bei Ratten in die Plazenta über und ist in der Milch von säugenden
Ratten nachweisbar. Beim Menschen beträgt das Verteilungsvolumen nach oraler Anwendung ca. 0,56
l / kg. Pregabalin wird nicht an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus:
Pregabalin wird beim Menschen nicht nennenswert metabolisiert. Nach einer Gabe von radioaktiv
markiertem Pregabalin wurden ca. 98 % unverändertes Pregabalin im Urin wiedergefunden. Das NMethylderivat, der Hauptmetabolit von Pregabalin, macht 0,9 % der Dosis im Urin aus. In
präklinischen Studien ergaben sich keine Hinweise auf eine Racemisierung von Pregabalin.
64
Elimination:
Pregabalin wird unverändert hauptsächlich renal ausgeschieden. Die mittlere
Eliminationshalbwertszeit von Pregabalin beträgt 6,3 Std. Die Plasma-Clearance und renale Clearance
von Pregabalin sind direkt proportional zur Kreatinin-Clearance (siehe Abschnitt 5.2: Eingeschränkte
Nierenfunktion).
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten, die sich einer Hämodialyse
unterziehen, ist eine Reduktion der Pregabalin-Dosis notwendig (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).
Linearität / Nichtlinearität:
Im empfohlenen täglichen Dosisbereich ist die Pharmakokinetik von Pregablin linear. Die
interindividuelle pharmakokinetische Variabilität von Pregabalin ist gering (< 20 %). Die Pharmakokinetik nach Mehrfachanwendung lässt sich von den Einzeldosis-Daten ableiten. Es besteht deshalb
keine Notwendigkeit für eine routinemäßige Kontrolle der Pregabalin-Plasmaspiegel.
Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen
Geschlecht
Klinische Studien haben gezeigt, dass das Geschlecht keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die
Plasmakonzentration von Pregabalin hat.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Pregabalin-Clearance verhält sich zur Kreatinin-Clearance direkt proportional. Weiterhin kann
Pregabalin effektiv (nach einer 4-stündigen Hämodialyse reduzieren sich die Plasmakonzentrationen
von Pregabalin um ca. 50 %) hämodialysiert werden. Da die renale Elimination den hauptsächlichen
Ausscheidungsweg darstellt, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine
Dosisreduktion – und nach einer Hämodialyse eine Dosisergänzung notwendig (siehe Abschnitt 4.2,
Tabelle 1).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine speziellen Pharmakokinetikstudien
durchgeführt. Nachdem Pregabalin jedoch keiner ausgeprägten Metabolisierung unterliegt und
hauptsächlich als unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden wird, erscheint es unwahrscheinlich,
dass sich die Plasmakonzentrationen von Pregabalin bei eingeschränkter Leberfunktion signifikant
verändern.
Ältere Patienten (über 65 Jahre)
Die Pregabalin-Clearance hat die Tendenz, mit zunehmendem Alter abzunehmen. Diese Abnahme der
oralen Pregabalin-Clearance entspricht der Abnahme der Kreatinin-Clearance mit zunehmendem
Alter. Bei Patienten mit altersbedingter Einschränkung der Nierenfunktion kann eine Reduktion der
Pregabalin-Dosis notwendig sein (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In den üblichen Tierstudien zur Sicherheitspharmakologie wurde Pregabalin in klinisch relevanten
Dosen gut vertragen. Bei Toxizitätsstudien an Ratten und Affen wurden bei wiederholter Gabe
Auswirkungen auf das ZNS einschließlich Hypoaktivität, Hyperaktivität und Ataxie beobachtet. Bei
Anwendung von mehr als dem 5fachen der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis kam es in
Langzeitversuchen an Albino-Ratten zu einer erhöhten Inzidenz von Retina-Atrophien, die bei älteren
Tieren häufig beobachtet wurden.
65
Pregabalin war nicht teratogen bei Mäusen, Ratten oder Kaninchen. Nur bei Dosen, die deutlich über
der Humandosis lagen, kam es bei Ratten und Kaninchen zu Foetotoxizität. In prä- / postnatalen
Toxizitätsstudien an Ratten verursachte Pregabalin ab der 2fachen maximal empfohlenen Humandosis
bei den Jungen entwicklungstoxische Störungen.
Wie sich in einer Vielzahl von In-vitro- und In-vivo-Tests zeigte, ist Pregabalin nicht genotoxisch.
Mit Pregabalin wurden an Ratten und Mäusen Karzinogenitätsstudien über 2 Jahre durchgeführt. Bei
Expositionen, die der 24fachen der beim Menschen empfohlenen klinischen Maximaldosis von 600
mg / Tag entsprechen, wurden bei den Ratten keine Tumore beobachtet. Bei Mäusen wurde bei
Expositionen, die denen unter durchschnittlicher Dosierung beim Menschen entsprachen, keine
erhöhte Tumorhäufigkeit beobachtet. Bei höheren Expositionen kam es jedoch zu einem häufigeren
Auftreten von Hämangiosarkomen. Der nicht genotoxische Mechanismus der Tumorbildung bei
Mäusen schließt Veränderungen der Thrombozyten und, im Zusammenhang damit, eine endotheliale
Zellproliferation ein. Derartige Veränderungen der Thrombozyten wurden bei Ratten oder anhand
klinischer Daten zur Kurzzeittherapie und, in begrenztem Umfang, zur Langzeittherapie beim
Menschen nicht beobachtet. Es gibt keine Hinweise auf ein derartiges Risiko für den Menschen.
Bei Ratten unterscheidet sich die Toxizität bei Jungtieren qualitativ nicht von der bei den adulten
Tieren. Die Jungtiere weisen jedoch eine erhöhte Empfindlichkeit auf. Bei therapeutischen Dosen gab
es Hinweise auf die ZNS-Effekte Hyperaktivität und Bruxismus sowie Wachstumsstörungen
(vorübergehende Hemmung der Gewichtszunahme). Auswirkungen auf die weibliche Fertilität wurden
beim 5fachen der therapeutischen Humandosis beobachtet. Verhaltens- bzw. kognitive Störungen
wurden bei den Jungtieren nach 1 bis 2 Wochen beobachtet. Dabei kam es ab dem 2fachen der
therapeutischen Humandosis zur Beeinflussung der Schreckreaktion auf akustische Reize und ab dem
5fachen der therapeutischen Humandosis zur Beeinflussung von Lernfähigkeit oder
Erinnerungsvermögen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt:
Lactose-Monohydrat
Maisstärke
Talkum
Kapselhülle:
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Natriumdodecylsulfat
Hochdisperses Siliciumdioxid
Eisen(III)-oxid (E 172)
Gereinigtes Wasser
Drucktinte:
Schellack
Eisen(II,III)-oxid (E 172)
Propylenglycol
Kaliumhydroxid
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
66
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
PVC / Aluminiumblisterpackungen mit 21 und 84 Hartkapseln.
100 x 1 Hartkapsel in perforierten PVC / Aluminium-Blistern zur Abgabe von Einzeldosen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Pfizer Limited,
Ramsgate Road,
Sandwich,
Kent
CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/279/020 – 022
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
Datum der ersten Zulassung: 06.07.2004
Datum der letzten Verlängerung:
10.
STAND DER INFORMATION
67
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 225 mg Hartkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Hartkapsel enthält 225 mg Pregabalin. Lyrica Hartkapseln enthalten auch Lactose.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel.
Weiß-orangefarbene Hartkapsel, Aufdruck mit schwarzer Tinte „Pfizer“ auf dem Oberteil und “PGN
225” auf dem Unterteil.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Neuropathische Schmerzen
Lyrica wird angewendet zur Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen im
Erwachsenenalter.
Epilepsie
Lyrica wird angewendet zur Zusatztherapie von partiellen Anfällen mit und ohne sekundäre
Generalisierung im Erwachsenenalter.
Generalisierte Angststörungen
Lyrica wird angewendet zur Behandlung von generalisierten Angststörungen bei Erwachsenen.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Dosis liegt zwischen 150 und 600 mg täglich, verabreicht in zwei oder drei Einzeldosen.
Lyrica kann während oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden.
Neuropathische Schmerzen
Die Pregabalin-Behandlung kann mit einer Tagesdosis von 150 mg begonnen werden. Entsprechend
dem Ansprechen und der individuellen Verträglichkeit, kann die Dosis nach 3 bis 7 Tagen auf 300 mg
täglich erhöht werden. Bei Bedarf kann die Dosis nach weiteren 7 Tagen auf eine Höchstdosis von 600
mg täglich gesteigert werden.
Epilepsie
Die Pregabalin-Behandlung kann mit einer Tagesdosis von 150 mg begonnen werden. Abhängig vom
Ansprechen und der individuellen Verträglichkeit, kann die Dosis nach einer Woche auf 300 mg
täglich erhöht werden. Die Höchstdosis von 600 mg täglich kann nach einer weiteren Woche erreicht
werden.
68
Generalisierte Angststörungen
Die Dosis liegt zwischen 150 und 600 mg pro Tag, verabreicht in zwei oder drei Einzeldosen. Die
Therapienotwendigkeit sollte regelmäßig überprüft werden.
Die Pregabalin-Behandlung kann mit einer Tagesdosis von 150 mg begonnen werden. Abhängig vom
klinischen Ansprechen und der individuellen Verträglichkeit kann die Dosis nach einer Woche auf 300
mg täglich erhöht werden. Nach einer weiteren Woche kann die Dosis auf 450 mg täglich gesteigert
werden. Die Höchstdosis von 600 mg täglich kann nach einer weiteren Woche erreicht werden.
Absetzen von Pregabalin
In Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis wird empfohlen, beim Absetzen von
Pregabalin unabhängig von der Indikation die Dosis ausschleichend über einen Zeitraum von
mindestens einer Woche zu verringern (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Pregabalin wird aus dem Blutkreislauf hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden. Da
die Pregabalin-Clearance direkt proportional zur Kreatinin-Clearance ist (siehe Abschnitt 5.2), muss
die Dosisreduzierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion individuell an die KreatininClearance (CLcr) angepasst werden. Die in Tabelle 1 angegebenen Werte für die Kreatinin-Clearance
errechnen sich nach der folgenden Formel:
CLcr(ml / min) =
[1,23 x [140 – Alter (Jahre)] x Gewicht (kg)]
——————————————————
Serumkreatinin (µmol / l)
(für weibliche Patienten: x 0,85)
Pregabalin wird durch Hämodialyse wirksam aus dem Plasma eliminiert (50 % des Wirkstoffs in 4
Stunden). Bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, sollte die Pregabalin-Dosis
entsprechend der Nierenfunktion angepasst werden. Neben der Tagesdosis sollte eine Zusatzdosis
sofort nach jeder 4-stündigen Hämodialyse-Behandlung verabreicht werden (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Anpassung der Pregabalin-Dosis in Abhängigkeit von der Nierenfunktion
KreatininClearance (CLcr)
(ml / min)
Gesamttagesdosis von Pregabalin*
≥ 60
Anfangsdosis
(mg / Tag)
150
Höchstdosis
(mg / Tag)
600
≥ 30 bis < 60
75
300
≥ 15 bis < 30
25 bis 50
150
< 15
25
75
Zusatzdosis nach Hämodialyse (mg)
25
100
Dosisaufteilung
2- oder 3-mal
täglich
2- oder 3-mal
täglich
Als Einzeldosis
oder 2-mal täglich
Als Einzeldosis
Als Einzeldosis+
* Die Gesamttagesdosis (mg / Tag) muss je nach der angegebenen Dosisaufteilung geteilt werden, um
mg / Dosis zu erhalten
+
Zusatzdosis ist eine einzelne, zusätzliche Dosis
69
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe
Abschnitt 5.2).
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Anwendung von Lyrica bei Kindern unter 12 Jahren und Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) wird nicht
empfohlen, da die Datenlage zur Sicherheit und Wirksamkeit für diese Altersgruppe unzureichend ist
(siehe Abschnitt 5.3)
Anwendung bei älteren Patienten (über 65 Jahre)
Bei älteren Patienten kann aufgrund einer verringerten Nierenfunktion die Reduzierung der
Pregabalin-Dosis notwendig werden (siehe Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion).
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
In Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis kann es bei einigen Diabetes-Patienten, bei
denen es unter einer Pregabalin-Therapie zu einer Gewichtszunahme kommt, notwendig werden, die
Hypoglykämie-Medikation entsprechend anzupassen.
Die Behandlung mit Pregabalin wurde mit dem Auftreten von Benommenheit und Schläfrigkeit in
Verbindung gebracht, was bei älteren Patienten zu häufigeren sturzbedingten Verletzungen führen
könnte. Die Patienten sollten daher angehalten werden, sich vorsichtig zu verhalten, bis sie mit den
möglichen Auswirkungen des Arzneimittels vertraut sind.
Es liegen keine hinreichenden Daten über das Absetzen der antiepileptischen Begleitbehandlung zur
Erreichung einer Monotherapie mit Pregabalin vor, wenn unter Pregabalin als Zusatztherapie eine
Anfallskontrolle erreicht wurde.
Nach Absetzen einer Kurzzeit- oder Langzeit-Therapie von Pregabalin wurden bei einigen Patienten
Entzugssymptome beobachtet. Die folgenden Ereignisse wurden berichtet: Schlafstörungen,
Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Grippesymptome, Nervosität, Depressionen, Schmerzen,
Schwitzen und Benommenheit. Der Patient sollte zu Beginn der Behandlung hierüber informiert
werden.
Es gibt keine Angaben zu Häufigkeit und Schwere der Entzugssymptome in Abhängigkeit von
Behandlungsdauer und Dosierung nach Absetzen einer Langzeitbehandlung von Pregabalin.
Patienten mit seltener hereditärer Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder GlucoseGalactose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pregabalin wird hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden und beim Menschen
praktisch nicht metabolisiert (< 2 % einer Dosis finden sich als Metaboliten im Urin wieder).
Pregabalin behindert in vitro nicht den Metabolismus von anderen Arzneimitteln und wird nicht an
Plasmaproteine gebunden. Daher ist es unwahrscheinlich, dass es pharmakokinetische
Wechselwirkungen hervorruft oder diesen unterliegt.
70
Dementsprechend wurden in In-vivo-Studien keine klinisch relevanten pharmakokinetischen
Wechselwirkungen zwischen Pregabalin und Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Lamotrigin,
Gabapentin, Lorazepam, Oxycodon oder Ethanol beobachtet. Pharmakokinetische
Populationsanalysen haben gezeigt, dass orale Antidiabetika, Diuretika, Insulin, Phenobarbital,
Tiagabin und Topiramat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Clearance von Pregabalin
hatten.
Die gleichzeitige Anwendung von Pregabalin und oralen Norethisteron- und / oder Ethinylestradiolhaltigen Kontrazeptiva hat keinen Einfluss auf den Steady State dieser Substanzen.
Orale Mehrfachdosen von Pregabalin, die gleichzeitig mit Oxycodon, Lorazepam und Ethanol
verabreicht wurden, hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Atmung. Eine durch Oxycodon
hervorgerufene Beeinträchtigung der kognitiven und grobmotorischen Funktionen scheint durch
Pregabalin noch verstärkt zu werden. Pregabalin kann die Wirkung von Ethanol und Lorazepam
verstärken.
Bei älteren Probanden wurden keine spezifischen Interaktionsstudien zur Pharmakodynamik
durchgeführt. Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Pregabalin bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das
potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Lyrica darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig
erforderlich (wenn der Nutzen für die Mutter deutlich größer ist als ein mögliches Risiko für den
Fötus). Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
Es ist nicht bekannt, ob Pregabalin beim Menschen in die Muttermilch übergeht; in der Milch von
Ratten wurde es jedoch nachgewiesen. Deshalb wird empfohlen, während der Behandlung mit
Pregabalin nicht zu stillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Lyrica hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen. Lyrica kann Benommenheit und Schläfrigkeit hervorrufen und dadurch die
Fähigkeit beeinflussen, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen. Deshalb wird Patienten
empfohlen, weder Auto zu fahren, noch komplexe Maschinen zu bedienen oder andere potenziell
gefährliche Tätigkeiten auszuführen, solange nicht bekannt ist, ob ihre Fähigkeit zur Ausübung solcher
Tätigkeiten beeinträchtigt wird.
4.8
Nebenwirkungen
An dem klinischen Studienprogramm nahmen mehr als 9.000 Patienten teil, die Pregabalin erhielten.
Von diesen wurden mehr als 5.000 in doppelblinde, plazebokontrollierte Studien aufgenommen. Die
am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Benommenheit und Schläfrigkeit. Der Schweregrad
der Nebenwirkungen war in der Regel leicht bis mäßig. Bei allen kontrollierten Studien lag die
Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen bei 13 % bei Patienten unter Pregabalin und bei 7 % bei
Patienten unter Plazebo. Die häufigsten Nebenwirkungen, die unter Pregabalin zu einem Abbruch der
Therapie führten, waren Benommenheit und Schläfrigkeit.
71
Die unten stehende Tabelle zeigt alle Nebenwirkungen, die mit größerer Häufigkeit als unter Plazebo
und bei mehr als einem Patienten auftraten, geordnet nach Organsystem und Häufigkeit (sehr häufig
(> 1/10), häufig (> 1/100 und < 1/10), gelegentlich (> 1/1000 und < 1/100) und selten
(< 1/1000)). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem
Schweregrad angegeben.
Die angeführten Nebenwirkungen können auch mit der Grunderkrankung und / oder der Komedikation
zusammenhängen.
Organsystem
Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystems
Selten
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Augenerkrankungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen des Ohrs und des
Labyrinths
Häufig
Selten
Herzerkrankungen
Gelegentlich
Selten
Unerwünschte Arzneimittelwirkung
Neutropenie
gesteigerter Appetit
Anorexie
Hypoglykämie
Euphorie, Verwirrung, Reizbarkeit, verringerte Libido
Halluzinationen, Panikattacken, Ruhelosigkeit, Agitiertheit,
Depression, Niedergeschlagenheit, Stimmungsschwankungen,
Depersonalisation, gesteigerte Schlaflosigkeit,
Wortfindungsstörungen, abnorme Träume, gesteigerte Libido,
Anorgasmie, Apathie
Übermäßige Empfindsamkeit, Enthemmung, gehobene
Stimmungslage, Kopfschmerzen
Benommenheit, Schläfrigkeit
Ataxie, Koordinationsstörungen, Tremor, Dysarthrie,
Gedächtnisstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Parästhesie
Synkopen, Stupor, Myoklonus, psychomotorische
Hyperaktivität, Gesichtsfeldeinengung, Geschmacksverlust,
Dyskinesie, posturaler Schwindel, Intentionstremor, Nystagmus,
kognitive Störungen, Sprachstörungen, verringerte Reflexe,
Hypästhesie, Amnesie, Hyperästhesie, brennendes Gefühl
Hypokinesie, Parosmie, Schreibstörungen
Verschwommenes Sehen, Diplopie
Sehstörungen, geschwollene Augen, verringerte Sehschärfe,
Augenschmerzen, Schwachsichtigkeit, Augentrockenheit,
verstärkter Tränenfluss
„Tunnelblick“, Oszillopsie, verändertes räumliches Sehen,
Photopsie, Augenreizung, Mydriasis, Schielen,
Lichtempfindlichkeit
Vertigo
Hyperakusis
Tachykardie
AV-Block ersten Grades, Sinustachykardie, Sinusbradykardie,
Sinusarrhythmie
72
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und
Mediastinums
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Gelegentlich
Selten
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse
Häufig
Gelegentlich
Selten
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Häufig
Gelegentlich
Selten
Untersuchungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Gesichtsrötung, Hautrötung mit Wärmegefühl
Hypotonie, Hypertonie, kalte Extremitäten
Dyspnoe, trockene Nase
Nasenbluten, Engegefühl im Hals, Nasopharyngitis, Husten,
verstopfte Nase, Rhinitis, Schnarchen
Erbrechen, Mundtrockenheit, Verstopfung, Flatulenzen
Aufgeblähter Bauch, gastroösophagealer Reflux, vermehrter
Speichelfluss, orale Hypästhesie
Aszites, Pankreatitis, Dysphagie, Übelkeit
Papulöser Ausschlag, Schwitzen,
Urtikaria, kalter Schweiß
Muskelzuckungen, Gelenkschwellungen, Muskelkrämpfe,
Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in den
Extremitäten, Steifigkeit der Muskulatur
Rhabdomyolyse, zervikale Spasmen, Nackenschmerzen
Harninkontinenz, Dysurie
Nierenversagen, Oligurie
Erektile Dysfunktion
Verzögerte Ejakulation, Störungen der Sexualfunktion
Amenorrhoe, Absonderungen aus der Brust, Brustschmerzen,
Dysmenorrhoe, Brustvergrößerung
Gangstörungen, Trunkenheitsgefühl, Abgeschlagenheit,
periphere Ödeme, Ödeme
Stürze, Engegefühl in der Brust, Asthenie, Durst
Unterhautödeme (Anasarca), Gesichtsödem, geschwollene
Zunge, Fieber, Steifigkeit, verstärkte Schmerzen
Gewichtszunahme
Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Alanin-Aminotransferase,
und Aspartat-Aminotransferase; Thrombozytenzahl erniedrigt
Hyperglykämie, Hypokaliämie, Leukozytenzahl erniedrigt,
erhöhte Kreatininwerte, Gewichtsverlust
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Nach Absetzen einer Kurzzeit- oder Langzeit-Therapie von Pregabalin wurden bei einigen Patienten
Entzugssymptome beobachtet. Die folgenden Ereignisse wurden berichtet: Schlafstörungen,
Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Grippesymptome, Nervosität, Depressionen, Schmerzen,
Schwitzen und Benommenheit. Der Patient sollte zu Beginn der Behandlung hierüber informiert
werden.
Es gibt keine Angaben zu Häufigkeit und Schwere der beobachteten Entzugssymptome in
Abhängigkeit von Behandlungsdauer und Dosierung nach Absetzen einer Langzeitbehandlung von
Pregabalin.
4.9
Überdosierung
Bei Überdosen bis zu 15 g wurden keine unerwarteten unerwünschten Ereignisse berichtet. Die
Behandlung von Pregabalin-Überdosierungen sollte generelle unterstützende Maßnahmen,
einschließlich bei Bedarf auch Hämodialyse, beinhalten (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, ATC-Code: N03AX16
Der Wirkstoff Pregabalin ist ein Gamma-Aminobuttersäure-Analogon mit der chemischen
Bezeichnung (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexan-Säure.
Wirkmechanismus
Pregabalin bindet an eine auxiliare Untereinheit (α2-δ-Protein) von spannungsabhängigen
Kalziumkanälen im ZNS und verdrängt dabei wirksam [3H]-Gabapentin.
Klinische Erfahrungen
Neuropathische Schmerzen
Die therapeutische Wirksamkeit konnte in Studien bei diabetischer Neuropathie und postherpetischer
Neuralgie gezeigt werden. In anderen Modellen zum neuropathischen Schmerz wurde die
Wirksamkeit nicht untersucht.
Pregabalin wurde in 9 kontrollierten klinischen Studien untersucht, bei 2-mal täglicher Gabe bis zu 13
Wochen und bei 3-mal täglicher Gabe bis zu 8 Wochen. Insgesamt waren die Sicherheits- und
Wirksamkeitsprofile bei 2-maliger und bei 3-maliger Gabe ähnlich.
In klinischen Studien über bis zu 13 Wochen wurde eine Schmerzverringerung innerhalb der ersten
Woche festgestellt und blieb während der gesamten Behandlungsperiode erhalten.
In kontrollierten klinischen Studien kam es bei 35 % der mit Pregabalin behandelten Patienten und bei
18 % der Patienten unter Plazebo zu einer 50 %igen Verbesserung des Schmerzscores. Unter den
Patienten, bei denen es nicht zu Schläfrigkeit kam, kam es bei 33 % der mit Pregabalin behandelten
Patienten zu einer derartigen Verbesserung und bei 18 % der Patienten unter Plazebo. Bei den
Patienten, bei denen es zu Schläfrigkeit kam, betrugen die Responderraten unter Pregabalin 48 % und
16 % unter Plazebo.
74
Epilepsie
Pregabalin wurde in 3 kontrollierten klinischen Studien sowohl bei 2-mal täglicher als auch bei 3-mal
täglicher Gabe über jeweils 12 Wochen untersucht. Insgesamt war das Verträglichkeits- und
Wirksamkeitsprofil bei 2-mal und bei 3-mal täglicher Gabe ähnlich.
Eine Reduktion der Anfallshäufigkeit wurde innerhalb der ersten Woche beobachtet.
Generalisierte Angststörungen
Pregabalin wurde in 6 kontrollierten Studien über einen Zeitraum von 4 bis 6 Wochen sowie in einer
8-wöchigen Studie mit älteren Patienten und in einer Langzeitstudie zur Rückfallprävention mit einer
doppelblinden Rückfallpräventionsphase von 6 Monaten untersucht.
Eine Besserung der Symptome von generalisierten Angststörungen gemäß der Hamilton-AnxietyRating-Scale (HAM-A) wurde innerhalb der 1. Woche beobachtet.
In kontrollierten klinischen Studien über 4 bis 8 Wochen zeigten 52 % der mit Pregabalin behandelten
Patienten und 38 % der Patienten unter Plazebo eine im Vergleich zu den Ausgangswerten mindestens
50 %ige Verbesserung des HAM-A-Gesamt-Scores.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Bei gesunden Probanden, Epilepsie-Patienten unter Antiepileptika und bei Patienten mit chronischem
Schmerz ist die Pharmakokinetik von Pregabalin im Steady State vergleichbar.
Resorption:
Bei Verabreichung an nüchterne Patienten wird Pregabalin rasch resorbiert. Sowohl nach Einmal- als
auch nach Mehrfachanwendung werden maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 1 Stunde
erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit von Pregabalin wird auf ≥ 90 % geschätzt und ist
dosisunabhängig. Nach wiederholter Anwendung wird der Steady State innerhalb von 24 bis 48 Std.
erreicht. Bei Einnahme während der Mahlzeiten wird die Resorptionsrate von Pregabalin verringert,
was zu einer Verringerung der Cmax um ca. 25 bis 30 % sowie zu einer Verzögerung der Tmax auf ca.
2,5 Stunden führt. Die Verabreichung von Pregabalin mit den Mahlzeiten hat jedoch keine klinisch
signifikante Auswirkung auf die Resorptionsrate von Pregabalin.
Verteilung:
Präklinische Studien haben gezeigt, dass Pregabalin die Blut-Hirn-Schranke bei Mäusen, Ratten und
Affen überwindet. Pregabalin geht bei Ratten in die Plazenta über und ist in der Milch von säugenden
Ratten nachweisbar. Beim Menschen beträgt das Verteilungsvolumen nach oraler Anwendung ca. 0,56
l / kg. Pregabalin wird nicht an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus:
Pregabalin wird beim Menschen nicht nennenswert metabolisiert. Nach einer Gabe von radioaktiv
markiertem Pregabalin wurden ca. 98 % unverändertes Pregabalin im Urin wiedergefunden. Das NMethylderivat, der Hauptmetabolit von Pregabalin, macht 0,9 % der Dosis im Urin aus. In
präklinischen Studien ergaben sich keine Hinweise auf eine Racemisierung von Pregabalin.
75
Elimination:
Pregabalin wird unverändert hauptsächlich renal ausgeschieden. Die mittlere
Eliminationshalbwertszeit von Pregabalin beträgt 6,3 Std. Die Plasma-Clearance und renale Clearance
von Pregabalin sind direkt proportional zur Kreatinin-Clearance (siehe Abschnitt 5.2 Eingeschränkte
Nierenfunktion).
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten, die sich einer Hämodialyse
unterziehen, ist eine Reduktion der Pregabalin-Dosis notwendig (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).
Linearität / Nichtlinearität:
Im empfohlenen täglichen Dosisbereich ist die Pharmakokinetik von Pregablin linear. Die
interindividuelle pharmakokinetische Variabilität von Pregabalin ist gering (< 20 %). Die Pharmakokinetik nach Mehrfachanwendung lässt sich von den Einzeldosis-Daten ableiten. Es besteht deshalb
keine Notwendigkeit für eine routinemäßige Kontrolle der Pregabalin-Plasmaspiegel.
Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen
Geschlecht
Klinische Studien haben gezeigt, dass das Geschlecht keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die
Plasmakonzentration von Pregabalin hat.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Pregabalin-Clearance verhält sich zur Kreatinin-Clearance direkt proportional. Weiterhin kann
Pregabalin effektiv (nach einer 4-stündigen Hämodialyse reduzieren sich die Plasmakonzentrationen
von Pregabalin um ca. 50 %) hämodialysiert werden. Da die renale Elimination den hauptsächlichen
Ausscheidungsweg darstellt, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine
Dosisreduktion – und nach einer Hämodialyse eine Dosisergänzung notwendig (siehe Abschnitt 4.2,
Tabelle 1).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine speziellen Pharmakokinetikstudien
durchgeführt. Nachdem Pregabalin jedoch keiner ausgeprägten Metabolisierung unterliegt und
hauptsächlich als unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden wird, erscheint es unwahrscheinlich,
dass sich die Plasmakonzentrationen von Pregabalin bei eingeschränkter Leberfunktion signifikant
verändern.
Ältere Patienten (über 65 Jahre)
Die Pregabalin-Clearance hat die Tendenz, mit zunehmendem Alter abzunehmen. Diese Abnahme der
oralen Pregabalin-Clearance entspricht der Abnahme der Kreatinin-Clearance mit zunehmendem
Alter. Bei Patienten mit altersbedingter Einschränkung der Nierenfunktion kann eine Reduktion der
Pregabalin-Dosis notwendig sein (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In den üblichen Tierstudien zur Sicherheitspharmakologie wurde Pregabalin in klinisch relevanten
Dosen gut vertragen. Bei Toxizitätsstudien an Ratten und Affen wurden bei wiederholter Gabe
Auswirkungen auf das ZNS einschließlich Hypoaktivität, Hyperaktivität und Ataxie beobachtet. Bei
Anwendung von mehr als dem 5fachen der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis kam es in
Langzeitversuchen an Albino-Ratten zu einer erhöhten Inzidenz von Retina-Atrophien, die bei älteren
Tieren häufig beobachtet wurden.
76
Pregabalin war nicht teratogen bei Mäusen, Ratten oder Kaninchen. Nur bei Dosen, die deutlich über
der Humandosis lagen, kam es bei Ratten und Kaninchen zu Foetotoxizität. In prä- / postnatalen
Toxizitätsstudien an Ratten verursachte Pregabalin ab der 2fachen maximal empfohlenen Humandosis
bei den Jungen entwicklungstoxische Störungen.
Wie sich in einer Vielzahl von In-vitro- und In-vivo-Tests zeigte, ist Pregabalin nicht genotoxisch.
Mit Pregabalin wurden an Ratten und Mäusen Karzinogenitätsstudien über 2 Jahre durchgeführt. Bei
Expositionen, die der 24fachen der beim Menschen empfohlenen klinischen Maximaldosis von 600
mg / Tag entsprechen, wurden bei den Ratten keine Tumore beobachtet. Bei Mäusen wurde bei
Expositionen, die denen unter durchschnittlicher Dosierung beim Menschen entsprachen, keine
erhöhte Tumorhäufigkeit beobachtet. Bei höheren Expositionen kam es jedoch zu einem häufigeren
Auftreten von Hämangiosarkomen. Der nicht genotoxische Mechanismus der Tumorbildung bei
Mäusen schließt Veränderungen der Thrombozyten und, im Zusammenhang damit, eine endotheliale
Zellproliferation ein. Derartige Veränderungen der Thrombozyten wurden bei Ratten oder anhand
klinischer Daten zur Kurzzeittherapie und, in begrenztem Umfang, zur Langzeittherapie beim
Menschen nicht beobachtet. Es gibt keine Hinweise auf ein derartiges Risiko für den Menschen.
Bei Ratten unterscheidet sich die Toxizität bei Jungtieren qualitativ nicht von der bei den adulten
Tieren. Die Jungtiere weisen jedoch eine erhöhte Empfindlichkeit auf. Bei therapeutischen Dosen gab
es Hinweise auf die ZNS-Effekte Hyperaktivität und Bruxismus sowie Wachstumsstörungen
(vorübergehende Hemmung der Gewichtszunahme). Auswirkungen auf die weibliche Fertilität wurden
beim 5fachen der therapeutischen Humandosis beobachtet. Verhaltens- bzw. kognitive Störungen
wurden bei den Jungtieren nach 1 bis 2 Wochen beobachtet. Dabei kam es ab dem 2fachen der
therapeutischen Humandosis zur Beeinflussung der Schreckreaktion auf akustische Reize und ab dem
5fachen der therapeutischen Humandosis zur Beeinflussung von Lernfähigkeit oder
Erinnerungsvermögen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt:
Lactose-Monohydrat
Maisstärke
Talkum
Kapselhülle:
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Natriumdodecylsulfat
Hochdisperses Siliciumdioxid
Eisen(III)-oxid (E 172)
Gereinigtes Wasser
Drucktinte:
Schellack
Eisen(II,III)-oxid (E 172)
Propylenglycol
Kaliumhydroxid
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
77
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
PVC / Aluminiumblisterpackungen mit 14 und 56 Hartkapseln.
100 x 1 Hartkapsel in perforierten PVC / Aluminium-Blistern zur Abgabe von Einzeldosen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Pfizer Limited,
Ramsgate Road,
Sandwich,
Kent
CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/279/033 - 035
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
Datum der ersten Zulassung: 06.07.2004
Datum der letzten Verlängerung:
10.
STAND DER INFORMATION
78
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 300 mg Hartkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Hartkapsel enthält 300 mg Pregabalin. Lyrica Hartkapseln enthalten auch Lactose. Die vollständige
Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel.
Weiß-orangefarbene Hartkapsel, Aufdruck mit schwarzer Tinte „Pfizer“ auf dem Oberteil und “PGN
300” auf dem Unterteil.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Neuropathische Schmerzen
Lyrica wird angewendet zur Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen im
Erwachsenenalter.
Epilepsie
Lyrica wird angewendet zur Zusatztherapie von partiellen Anfällen mit und ohne sekundäre
Generalisierung im Erwachsenenalter.
Generalisierte Angststörungen
Lyrica wird angewendet zur Behandlung von generalisierten Angststörungen bei Erwachsenen.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Dosis liegt zwischen 150 und 600 mg täglich, verabreicht in zwei oder drei Einzeldosen.
Lyrica kann während oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden.
Neuropathische Schmerzen
Die Pregabalin-Behandlung kann mit einer Tagesdosis von 150 mg begonnen werden. Entsprechend
dem Ansprechen und der individuellen Verträglichkeit, kann die Dosis nach 3 bis 7 Tagen auf 300 mg
täglich erhöht werden. Bei Bedarf kann die Dosis nach weiteren 7 Tagen auf eine Höchstdosis von 600
mg täglich gesteigert werden.
Epilepsie
Die Pregabalin-Behandlung kann mit einer Tagesdosis von 150 mg begonnen werden. Abhängig vom
Ansprechen und der individuellen Verträglichkeit, kann die Dosis nach einer Woche auf 300 mg
täglich erhöht werden. Die Höchstdosis von 600 mg täglich kann nach einer weiteren Woche erreicht
werden.
79
Generalisierte Angststörungen
Die Dosis liegt zwischen 150 und 600 mg pro Tag, verabreicht in zwei oder drei Einzeldosen. Die
Therapienotwendigkeit sollte regelmäßig überprüft werden.
Die Pregabalin-Behandlung kann mit einer Tagesdosis von 150 mg begonnen werden. Abhängig vom
klinischen Ansprechen und der individuellen Verträglichkeit kann die Dosis nach einer Woche auf 300
mg täglich erhöht werden. Nach einer weiteren Woche kann die Dosis auf 450 mg täglich gesteigert
werden. Die Höchstdosis von 600 mg täglich kann nach einer weiteren Woche erreicht werden.
Absetzen von Pregabalin
In Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis wird empfohlen, beim Absetzen von
Pregabalin unabhängig von der Indikation die Dosis ausschleichend über einen Zeitraum von
mindestens einer Woche zu verringern (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Pregabalin wird aus dem Blutkreislauf hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden. Da
die Pregabalin-Clearance direkt proportional zur Kreatinin-Clearance ist (siehe Abschnitt 5.2), muss
die Dosisreduzierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion individuell an die KreatininClearance (CLcr) angepasst werden. Die in Tabelle 1 angegebenen Werte für die Kreatinin-Clearance
errechnen sich nach der folgenden Formel:
CLcr(ml / min) =
[1,23 x [140 – Alter (Jahre)] x Gewicht (kg)]
——————————————————
Serumkreatinin (µmol / l)
(für weibliche Patienten: x 0,85)
Pregabalin wird durch Hämodialyse wirksam aus dem Plasma eliminiert (50 % des Wirkstoffs in 4
Stunden). Bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, sollte die Pregabalin-Dosis
entsprechend der Nierenfunktion angepasst werden. Neben der Tagesdosis sollte eine Zusatzdosis
sofort nach jeder 4-stündigen Hämodialyse-Behandlung verabreicht werden (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Anpassung der Pregabalin-Dosis in Abhängigkeit von der Nierenfunktion
KreatininClearance (CLcr)
(ml / min)
Gesamttagesdosis von Pregabalin*
≥ 60
Anfangsdosis
(mg / Tag)
150
Höchstdosis
(mg / Tag)
600
≥ 30 bis < 60
75
300
≥ 15 bis < 30
25 bis 50
150
< 15
25
75
Zusatzdosis nach Hämodialyse (mg)
25
100
Dosisaufteilung
2- oder 3-mal
täglich
2- oder 3-mal
täglich
Als Einzeldosis
oder 2-mal täglich
Als Einzeldosis
Als Einzeldosis+
* Die Gesamttagesdosis (mg / Tag) muss je nach der angegebenen Dosisaufteilung geteilt werden, um
mg / Dosis zu erhalten
+
Zusatzdosis ist eine einzelne, zusätzliche Dosis
80
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe
Abschnitt 5.2).
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Anwendung von Lyrica bei Kindern unter 12 Jahren und Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) wird nicht
empfohlen, da die Datenlage zur Sicherheit und Wirksamkeit für diese Altersgruppe unzureichend ist
(siehe Abschnitt 5.3)
Anwendung bei älteren Patienten (über 65 Jahre)
Bei älteren Patienten kann aufgrund einer verringerten Nierenfunktion die Reduzierung der
Pregabalin-Dosis notwendig werden (siehe Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion).
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
In Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis kann es bei einigen Diabetes-Patienten, bei
denen es unter einer Pregabalin-Therapie zu einer Gewichtszunahme kommt, notwendig werden, die
Hypoglykämie-Medikation entsprechend anzupassen.
Die Behandlung mit Pregabalin wurde mit dem Auftreten von Benommenheit und Schläfrigkeit in
Verbindung gebracht, was bei älteren Patienten zu häufigeren sturzbedingten Verletzungen führen
könnte. Die Patienten sollten daher angehalten werden, sich vorsichtig zu verhalten, bis sie mit den
möglichen Auswirkungen des Arzneimittels vertraut sind.
Es liegen keine hinreichenden Daten über das Absetzen der antiepileptischen Begleitbehandlung zur
Erreichung einer Monotherapie mit Pregabalin vor, wenn unter Pregabalin als Zusatztherapie eine
Anfallskontrolle erreicht wurde.
Nach Absetzen einer Kurzzeit- oder Langzeit-Therapie von Pregabalin wurden bei einigen Patienten
Entzugssymptome beobachtet. Die folgenden Ereignisse wurden berichtet: Schlafstörungen,
Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Grippesymptome, Nervosität, Depressionen, Schmerzen,
Schwitzen und Benommenheit. Der Patient sollte zu Beginn der Behandlung hierüber informiert
werden.
Es gibt keine Angaben zu Häufigkeit und Schwere der Entzugssymptome in Abhängigkeit von
Behandlungsdauer und Dosierung nach Absetzen einer Langzeitbehandlung von Pregabalin.
Patienten mit seltener hereditärer Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder GlucoseGalactose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pregabalin wird hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden und beim Menschen
praktisch nicht metabolisiert (< 2 % einer Dosis finden sich als Metaboliten im Urin wieder).
Pregabalin behindert in vitro nicht den Metabolismus von anderen Arzneimitteln und wird nicht an
Plasmaproteine gebunden. Daher ist es unwahrscheinlich, dass es pharmakokinetische
Wechselwirkungen hervorruft oder diesen unterliegt.
81
Dementsprechend wurden in In-vivo-Studien keine klinisch relevanten pharmakokinetischen
Wechselwirkungen zwischen Pregabalin und Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Lamotrigin,
Gabapentin, Lorazepam, Oxycodon oder Ethanol beobachtet. Pharmakokinetische
Populationsanalysen haben gezeigt, dass orale Antidiabetika, Diuretika, Insulin, Phenobarbital,
Tiagabin und Topiramat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Clearance von Pregabalin
hatten.
Die gleichzeitige Anwendung von Pregabalin und oralen Norethisteron- und / oder Ethinylestradiolhaltigen Kontrazeptiva hat keinen Einfluss auf den Steady State dieser Substanzen.
Orale Mehrfachdosen von Pregabalin, die gleichzeitig mit Oxycodon, Lorazepam und Ethanol
verabreicht wurden, hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Atmung. Eine durch Oxycodon
hervorgerufene Beeinträchtigung der kognitiven und grobmotorischen Funktionen scheint durch
Pregabalin noch verstärkt zu werden. Pregabalin kann die Wirkung von Ethanol und Lorazepam
verstärken.
Bei älteren Probanden wurden keine spezifischen Interaktionsstudien zur Pharmakodynamik
durchgeführt. Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Pregabalin bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das
potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Lyrica darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig
erforderlich (wenn der Nutzen für die Mutter deutlich größer ist als ein mögliches Risiko für den
Fötus). Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
Es ist nicht bekannt, ob Pregabalin beim Menschen in die Muttermilch übergeht; in der Milch von
Ratten wurde es jedoch nachgewiesen. Deshalb wird empfohlen, während der Behandlung mit
Pregabalin nicht zu stillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Lyrica hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen. Lyrica kann Benommenheit und Schläfrigkeit hervorrufen und dadurch die
Fähigkeit beeinflussen, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen. Deshalb wird Patienten
empfohlen, weder Auto zu fahren, noch komplexe Maschinen zu bedienen oder andere potenziell
gefährliche Tätigkeiten auszuführen, solange nicht bekannt ist, ob ihre Fähigkeit zur Ausübung solcher
Tätigkeiten beeinträchtigt wird.
4.8
Nebenwirkungen
An dem klinischen Studienprogramm nahmen mehr als 9.000 Patienten teil, die Pregabalin erhielten.
Von diesen wurden mehr als 5.000 in doppelblinde, plazebokontrollierte Studien aufgenommen. Die
am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Benommenheit und Schläfrigkeit. Der Schweregrad
der Nebenwirkungen war in der Regel leicht bis mäßig. Bei allen kontrollierten Studien lag die
Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen bei 13 % bei Patienten unter Pregabalin und bei 7 % bei
Patienten unter Plazebo. Die häufigsten Nebenwirkungen, die unter Pregabalin zu einem Abbruch der
Therapie führten, waren Benommenheit und Schläfrigkeit.
82
Die unten stehende Tabelle zeigt alle Nebenwirkungen, die mit größerer Häufigkeit als unter Plazebo
und bei mehr als einem Patienten auftraten, geordnet nach Organsystem und Häufigkeit (sehr häufig
(> 1/10), häufig (> 1/100 und < 1/10), gelegentlich (> 1/1000 und < 1/100) und selten
(< 1/1000)). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem
Schweregrad angegeben.
Die angeführten Nebenwirkungen können auch mit der Grunderkrankung und / oder der Komedikation
zusammenhängen.
Organsystem
Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystems
Selten
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Augenerkrankungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen des Ohrs und des
Labyrinths
Häufig
Selten
Herzerkrankungen
Gelegentlich
Selten
Unerwünschte Arzneimittelwirkung
Neutropenie
gesteigerter Appetit
Anorexie
Hypoglykämie
Euphorie, Verwirrung, Reizbarkeit, verringerte Libido
Halluzinationen, Panikattacken, Ruhelosigkeit, Agitiertheit,
Depression, Niedergeschlagenheit, Stimmungsschwankungen,
Depersonalisation, gesteigerte Schlaflosigkeit,
Wortfindungsstörungen, abnorme Träume, gesteigerte Libido,
Anorgasmie, Apathie
Übermäßige Empfindsamkeit, Enthemmung, gehobene
Stimmungslage, Kopfschmerzen
Benommenheit, Schläfrigkeit
Ataxie, Koordinationsstörungen, Tremor, Dysarthrie,
Gedächtnisstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Parästhesie
Synkopen, Stupor, Myoklonus, psychomotorische
Hyperaktivität, Gesichtsfeldeinengung, Geschmacksverlust,
Dyskinesie, posturaler Schwindel, Intentionstremor, Nystagmus,
kognitive Störungen, Sprachstörungen, verringerte Reflexe,
Hypästhesie, Amnesie, Hyperästhesie, brennendes Gefühl
Hypokinesie, Parosmie, Schreibstörungen
Verschwommenes Sehen, Diplopie
Sehstörungen, geschwollene Augen, verringerte Sehschärfe,
Augenschmerzen, Schwachsichtigkeit, Augentrockenheit,
verstärkter Tränenfluss
„Tunnelblick“, Oszillopsie, verändertes räumliches Sehen,
Photopsie, Augenreizung, Mydriasis, Schielen,
Lichtempfindlichkeit
Vertigo
Hyperakusis
Tachykardie
AV-Block ersten Grades, Sinustachykardie, Sinusbradykardie,
Sinusarrhythmie
83
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und
Mediastinums
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Gelegentlich
Selten
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse
Häufig
Gelegentlich
Selten
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Häufig
Gelegentlich
Selten
Untersuchungen
Häufig
Gelegentlich
Selten
Gesichtsrötung, Hautrötung mit Wärmegefühl
Hypotonie, Hypertonie, kalte Extremitäten
Dyspnoe, trockene Nase
Nasenbluten, Engegefühl im Hals, Nasopharyngitis, Husten,
verstopfte Nase, Rhinitis, Schnarchen
Erbrechen, Mundtrockenheit, Verstopfung, Flatulenzen
Aufgeblähter Bauch, gastroösophagealer Reflux, vermehrter
Speichelfluss, orale Hypästhesie
Aszites, Pankreatitis, Dysphagie, Übelkeit
Papulöser Ausschlag, Schwitzen,
Urtikaria, kalter Schweiß
Muskelzuckungen, Gelenkschwellungen, Muskelkrämpfe,
Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in den
Extremitäten, Steifigkeit der Muskulatur
Rhabdomyolyse, zervikale Spasmen, Nackenschmerzen
Harninkontinenz, Dysurie
Nierenversagen, Oligurie
Erektile Dysfunktion
Verzögerte Ejakulation, Störungen der Sexualfunktion
Amenorrhoe, Absonderungen aus der Brust, Brustschmerzen,
Dysmenorrhoe, Brustvergrößerung
Gangstörungen, Trunkenheitsgefühl, Abgeschlagenheit,
periphere Ödeme, Ödeme
Stürze, Engegefühl in der Brust, Asthenie, Durst
Unterhautödeme (Anasarca), Gesichtsödem, geschwollene
Zunge, Fieber, Steifigkeit, verstärkte Schmerzen
Gewichtszunahme
Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Alanin-Aminotransferase,
und Aspartat-Aminotransferase; Thrombozytenzahl erniedrigt
Hyperglykämie, Hypokaliämie, Leukozytenzahl erniedrigt,
erhöhte Kreatininwerte, Gewichtsverlust
84
Nach Absetzen einer Kurzzeit- oder Langzeit-Therapie von Pregabalin wurden bei einigen Patienten
Entzugssymptome beobachtet. Die folgenden Ereignisse wurden berichtet: Schlafstörungen,
Kopfschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Grippesymptome, Nervosität, Depressionen, Schmerzen,
Schwitzen und Benommenheit. Der Patient sollte zu Beginn der Behandlung hierüber informiert
werden.
Es gibt keine Angaben zu Häufigkeit und Schwere der beobachteten Entzugssymptome in
Abhängigkeit von Behandlungsdauer und Dosierung nach Absetzen einer Langzeitbehandlung von
Pregabalin.
4.9
Überdosierung
Bei Überdosen bis zu 15 g wurden keine unerwarteten unerwünschten Ereignisse berichtet. Die
Behandlung von Pregabalin-Überdosierungen sollte generelle unterstützende Maßnahmen,
einschließlich bei Bedarf auch Hämodialyse, beinhalten (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, ATC-Code: N03AX16
Der Wirkstoff Pregabalin ist ein Gamma-Aminobuttersäure-Analogon mit der chemischen
Bezeichnung (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexan-Säure.
Wirkmechanismus
Pregabalin bindet an eine auxiliare Untereinheit (α2-δ-Protein) von spannungsabhängigen
Kalziumkanälen im ZNS und verdrängt dabei wirksam [3H]-Gabapentin.
Klinische Erfahrungen
Neuropathische Schmerzen
Die therapeutische Wirksamkeit konnte in Studien bei diabetischer Neuropathie und postherpetischer
Neuralgie gezeigt werden. In anderen Modellen zum neuropathischen Schmerz wurde die
Wirksamkeit nicht untersucht.
Pregabalin wurde in 9 kontrollierten klinischen Studien untersucht, bei 2-mal täglicher Gabe bis zu 13
Wochen und bei 3-mal täglicher Gabe bis zu 8 Wochen. Insgesamt waren die Sicherheits- und
Wirksamkeitsprofile bei 2-maliger und bei 3-maliger Gabe ähnlich.
In klinischen Studien über bis zu 13 Wochen wurde eine Schmerzverringerung innerhalb der ersten
Woche festgestellt und blieb während der gesamten Behandlungsperiode erhalten.
In kontrollierten klinischen Studien kam es bei 35 % der mit Pregabalin behandelten Patienten und bei
18 % der Patienten unter Plazebo zu einer 50 %igen Verbesserung des Schmerzscores. Unter den
Patienten, bei denen es nicht zu Schläfrigkeit kam, kam es bei 33 % der mit Pregabalin behandelten
Patienten zu einer derartigen Verbesserung und bei 18 % der Patienten unter Plazebo. Bei den
Patienten, bei denen es zu Schläfrigkeit kam, betrugen die Responderraten unter Pregabalin 48 % und
16 % unter Plazebo.
85
Epilepsie
Pregabalin wurde in 3 kontrollierten klinischen Studien sowohl bei 2-mal täglicher als auch bei 3-mal
täglicher Gabe über jeweils 12 Wochen untersucht. Insgesamt war das Verträglichkeits- und
Wirksamkeitsprofil bei 2-mal und bei 3-mal täglicher Gabe ähnlich.
Eine Reduktion der Anfallshäufigkeit wurde innerhalb der ersten Woche beobachtet.
Generalisierte Angststörungen
Pregabalin wurde in 6 kontrollierten Studien über einen Zeitraum von 4 bis 6 Wochen sowie in einer
8-wöchigen Studie mit älteren Patienten und in einer Langzeitstudie zur Rückfallprävention mit einer
doppelblinden Rückfallpräventionsphase von 6 Monaten untersucht.
Eine Besserung der Symptome von generalisierten Angststörungen gemäß der Hamilton-AnxietyRating-Scale (HAM-A) wurde innerhalb der 1. Woche beobachtet.
In kontrollierten klinischen Studien über 4 bis 8 Wochen zeigten 52 % der mit Pregabalin behandelten
Patienten und 38 % der Patienten unter Plazebo eine im Vergleich zu den Ausgangswerten mindestens
50 %ige Verbesserung des HAM-A-Gesamt-Scores.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Bei gesunden Probanden, Epilepsie-Patienten unter Antiepileptika und bei Patienten mit chronischem
Schmerz ist die Pharmakokinetik von Pregabalin im Steady State vergleichbar.
Resorption:
Bei Verabreichung an nüchterne Patienten wird Pregabalin rasch resorbiert. Sowohl nach Einmal- als
auch nach Mehrfachanwendung werden maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 1 Stunde
erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit von Pregabalin wird auf ≥ 90 % geschätzt und ist
dosisunabhängig. Nach wiederholter Anwendung wird der Steady State innerhalb von 24 bis 48 Std.
erreicht. Bei Einnahme während der Mahlzeiten wird die Resorptionsrate von Pregabalin verringert,
was zu einer Verringerung der Cmax um ca. 25 bis 30 % sowie zu einer Verzögerung der Tmax auf ca.
2,5 Stunden führt. Die Verabreichung von Pregabalin mit den Mahlzeiten hat jedoch keine klinisch
signifikante Auswirkung auf die Resorptionsrate von Pregabalin.
Verteilung:
Präklinische Studien haben gezeigt, dass Pregabalin die Blut-Hirn-Schranke bei Mäusen, Ratten und
Affen überwindet. Pregabalin geht bei Ratten in die Plazenta über und ist in der Milch von säugenden
Ratten nachweisbar. Beim Menschen beträgt das Verteilungsvolumen nach oraler Anwendung ca. 0,56
l / kg. Pregabalin wird nicht an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus:
Pregabalin wird beim Menschen nicht nennenswert metabolisiert. Nach einer Gabe von radioaktiv
markiertem Pregabalin wurden ca. 98 % unverändertes Pregabalin im Urin wiedergefunden. Das NMethylderivat, der Hauptmetabolit von Pregabalin, macht 0,9 % der Dosis im Urin aus. In
präklinischen Studien ergaben sich keine Hinweise auf eine Racemisierung von Pregabalin.
86
Elimination:
Pregabalin wird unverändert hauptsächlich renal ausgeschieden. Die mittlere
Eliminationshalbwertszeit von Pregabalin beträgt 6,3 Std. Die Plasma-Clearance und renale Clearance
von Pregabalin sind direkt proportional zur Kreatinin-Clearance (siehe Abschnitt 5.2: Eingeschränkte
Nierenfunktion).
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten, die sich einer Hämodialyse
unterziehen, ist eine Reduktion der Pregabalin-Dosis notwendig (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).
Linearität / Nichtlinearität:
Im empfohlenen täglichen Dosisbereich ist die Pharmakokinetik von Pregablin linear. Die
interindividuelle pharmakokinetische Variabilität von Pregabalin ist gering (< 20 %). Die Pharmakokinetik nach Mehrfachanwendung lässt sich von den Einzeldosis-Daten ableiten. Es besteht deshalb
keine Notwendigkeit für eine routinemäßige Kontrolle der Pregabalin-Plasmaspiegel.
Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen
Geschlecht
Klinische Studien haben gezeigt, dass das Geschlecht keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die
Plasmakonzentration von Pregabalin hat.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Pregabalin-Clearance verhält sich zur Kreatinin-Clearance direkt proportional. Weiterhin kann
Pregabalin effektiv (nach einer 4-stündigen Hämodialyse reduzieren sich die Plasmakonzentrationen
von Pregabalin um ca. 50 %) hämodialysiert werden. Da die renale Elimination den hauptsächlichen
Ausscheidungsweg darstellt, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine
Dosisreduktion – und nach einer Hämodialyse eine Dosisergänzung notwendig (siehe Abschnitt 4.2,
Tabelle 1).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine speziellen Pharmakokinetikstudien
durchgeführt. Nachdem Pregabalin jedoch keiner ausgeprägten Metabolisierung unterliegt und
hauptsächlich als unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden wird, erscheint es unwahrscheinlich,
dass sich die Plasmakonzentrationen von Pregabalin bei eingeschränkter Leberfunktion signifikant
verändern.
Ältere Patienten (über 65 Jahre)
Die Pregabalin-Clearance hat die Tendenz, mit zunehmendem Alter abzunehmen. Diese Abnahme der
oralen Pregabalin-Clearance entspricht der Abnahme der Kreatinin-Clearance mit zunehmendem
Alter. Bei Patienten mit altersbedingter Einschränkung der Nierenfunktion kann eine Reduktion der
Pregabalin-Dosis notwendig sein (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1).
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In den üblichen Tierstudien zur Sicherheitspharmakologie wurde Pregabalin in klinisch relevanten
Dosen gut vertragen. Bei Toxizitätsstudien an Ratten und Affen wurden bei wiederholter Gabe
Auswirkungen auf das ZNS einschließlich Hypoaktivität, Hyperaktivität und Ataxie beobachtet. Bei
Anwendung von mehr als dem 5fachen der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis kam es in
Langzeitversuchen an Albino-Ratten zu einer erhöhten Inzidenz von Retina-Atrophien, die bei älteren
Tieren häufig beobachtet wurden.
87
Pregabalin war nicht teratogen bei Mäusen, Ratten oder Kaninchen. Nur bei Dosen, die deutlich über
der Humandosis lagen, kam es bei Ratten und Kaninchen zu Foetotoxizität. In prä- / postnatalen
Toxizitätsstudien an Ratten verursachte Pregabalin ab der 2fachen maximal empfohlenen Humandosis
bei den Jungen entwicklungstoxische Störungen.
Wie sich in einer Vielzahl von In-vitro- und In-vivo-Tests zeigte, ist Pregabalin nicht genotoxisch.
Mit Pregabalin wurden an Ratten und Mäusen Karzinogenitätsstudien über 2 Jahre durchgeführt. Bei
Expositionen, die der 24fachen der beim Menschen empfohlenen klinischen Maximaldosis von 600
mg / Tag entsprechen, wurden bei den Ratten keine Tumore beobachtet. Bei Mäusen wurde bei
Expositionen, die denen unter durchschnittlicher Dosierung beim Menschen entsprachen, keine
erhöhte Tumorhäufigkeit beobachtet. Bei höheren Expositionen kam es jedoch zu einem häufigeren
Auftreten von Hämangiosarkomen. Der nicht genotoxische Mechanismus der Tumorbildung bei
Mäusen schließt Veränderungen der Thrombozyten und, im Zusammenhang damit, eine endotheliale
Zellproliferation ein. Derartige Veränderungen der Thrombozyten wurden bei Ratten oder anhand
klinischer Daten zur Kurzzeittherapie und, in begrenztem Umfang, zur Langzeittherapie beim
Menschen nicht beobachtet. Es gibt keine Hinweise auf ein derartiges Risiko für den Menschen.
Bei Ratten unterscheidet sich die Toxizität bei Jungtieren qualitativ nicht von der bei den adulten
Tieren. Die Jungtiere weisen jedoch eine erhöhte Empfindlichkeit auf. Bei therapeutischen Dosen gab
es Hinweise auf die ZNS-Effekte Hyperaktivität und Bruxismus sowie Wachstumsstörungen
(vorübergehende Hemmung der Gewichtszunahme). Auswirkungen auf die weibliche Fertilität wurden
beim 5fachen der therapeutischen Humandosis beobachtet. Verhaltens- bzw. kognitive Störungen
wurden bei den Jungtieren nach 1 bis 2 Wochen beobachtet. Dabei kam es ab dem 2fachen der
therapeutischen Humandosis zur Beeinflussung der Schreckreaktion auf akustische Reize und ab dem
5fachen der therapeutischen Humandosis zur Beeinflussung von Lernfähigkeit oder
Erinnerungsvermögen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt:
Lactose-Monohydrat
Maisstärke
Talkum
Kapselhülle:
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Natriumdodecylsulfat
Hochdisperses Siliciumdioxid
Eisen(III)-oxid (E 172)
Gereinigtes Wasser
Drucktinte:
Schellack
Eisen(II,III)-oxid (E 172)
Propylenglycol
Kaliumhydroxid
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
88
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
PVC / Aluminiumblisterpackungen mit 14, 56 und 112 (2 x 56) Hartkapseln.
100 x 1 Hartkapsel in perforierten PVC / Aluminium-Blistern zur Abgabe von Einzeldosen.
HDPE-Flasche mit 200 Hartkapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Pfizer Limited,
Ramsgate Road,
Sandwich,
Kent
CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/279/023 – 025
EU/1/04/279/029
EU/1/04/279/032
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
Datum der ersten Zulassung: 06.07.2004
Datum der letzten Verlängerung:
10.
STAND DER INFORMATION
89
ANHANG II
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER (DIE) FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST (SIND)
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
90
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER (DIE) FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST (SIND)
Name und Anschrift des (der) Hersteller(s), der (die) für die Chargenfreigabe verantwortlich ist (sind)
Pfizer GmbH Arzneimittelwerk,
GÖDECKE,
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Deutschland
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN
Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht unterliegt.
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN HINSICHTLICH DER SICHEREN
UND WIRKSAMEN ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS
Nicht zutreffend.
•
SONSTIGE BEDINGUNGEN
Der Zulassungsinhaber verpflichtet sich, die Studien und zusätzlichen Pharmakovigilanz-Maßnahmen
durchzuführen, die im Pharmakovigilanz-Plan beschrieben sind.
Ein aktualisierter Risk-Management-Plan entsprechend der CHMP-Richtlinie zu Risk-ManagementSystemen für Humanarzneimittel sollte vorgelegt werden.
91
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
92
A. ETIKETTIERUNG
93
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
Aufkleber (mit Blue Box) für die Folie der Bündelpackung (2 x 56 Hartkapseln)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 25 mg Hartkapseln
Pregabalin
2.
WIRKSTOFF
Eine Hartkapsel enthält 25 mg Pregabalin.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Enthält Lactose.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
112 (2 Packungen à 56) Hartkapseln
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
94
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pfizer Limited
Sandwich
Kent
CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/279/026
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
95
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
Faltschachtel für die Blisterpackung (14, 21, 56, 84 und 56 (Teil einer Bündelpackung)) und
perforierte Blister zur Abgabe von Einzeldosen (100) für 25 mg Hartkapseln
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 25 mg Hartkapseln
Pregabalin
2.
WIRKSTOFF
Eine Hartkapsel enthält 25 mg Pregabalin.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Enthält Lactose.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
14 Hartkapseln
21 Hartkapseln
56 Hartkapseln
84 Hartkapseln
56 Hartkapseln (Teil einer Bündelpackung)
100 x 1 Hartkapsel
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
96
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pfizer Limited
Sandwich
Kent
CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/279/001-005
EU/1/04/279/026
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
97
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN
Blisterpackung (14, 21, 56 und 84) und perforierte Blister zur Abgabe von Einzeldosen (100) für 25
mg Hartkapseln
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 25 mg Hartkapseln
Pregabalin
2.
NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pfizer Ltd ((Logo))
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
5.
WEITERE ANGABEN
98
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
Faltschachtel für die Blisterpackung (14, 21, 56 und 84) und perforierte Blister zur Abgabe von
Einzeldosen (100) für 50 mg Hartkapseln
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 50 mg Hartkapseln
Pregabalin
2.
WIRKSTOFF
Eine Hartkapsel enthält 50 mg Pregabalin.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Enthält Lactose.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
14 Hartkapseln
21 Hartkapseln
56 Hartkapseln
84 Hartkapseln
100 x 1 Hartkapsel
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
99
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pfizer Limited
Sandwich
Kent
CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/279/006-010
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
100
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN
Blisterpackung (14, 21, 56 und 84) und perforierte Blister zur Abgabe von Einzeldosen (100) für 50
mg Hartkapseln
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 50 mg Hartkapseln
Pregabalin
2.
NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pfizer Ltd ((Logo))
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
5.
WEITERE ANGABEN
101
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
Aufkleber (mit Blue Box) für die Folie der Bündelpackung (2 x 56 Hartkapseln)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 75 mg Hartkapseln
Pregabalin
2.
WIRKSTOFF
Eine Hartkapsel enthält 75 mg Pregabalin.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Enthält Lactose.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
112 (2 Packungen à 56) Hartkapseln
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
102
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pfizer Limited
Sandwich
Kent
CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/279/027
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
103
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
Faltschachtel für die Blisterpackung (14, 56 und 56 (Teil einer Bündelpackung)) und perforierte
Blister zur Abgabe von Einzeldosen (100) für 75 mg Hartkapseln
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 75 mg Hartkapseln
Pregabalin
2.
WIRKSTOFF
Eine Hartkapsel enthält 75 mg Pregabalin.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Enthält Lactose.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
14 Hartkapseln
56 Hartkapseln
56 Hartkapseln (Teil einer Bündelpackung)
100 x 1 Hartkapsel
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
104
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pfizer Limited
Sandwich
Kent
CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/279/011-013
EU/1/04/279/027
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
105
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN
Blisterpackung (14 und 56) und perforierte Blister zur Abgabe von Einzeldosen (100) für 75 mg
Hartkapseln
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 75 mg Hartkapseln
Pregabalin
2.
NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pfizer Ltd ((Logo))
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
5.
WEITERE ANGABEN
106
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
HDPE-Flasche (200) für 75 mg Kapseln
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 75 mg Hartkapseln
Pregabalin
2.
WIRKSTOFF
Eine Hartkapsel enthält 75 mg Pregabalin.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Enthält Lactose.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
200 Hartkapseln
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
107
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pfizer Limited
Sandwich
Kent
CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/279/030
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
108
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
Faltschachtel für die Blisterpackung (21 und 84) und perforierte Blister zur Abgabe von Einzeldosen
(100) für 100 mg Hartkapseln
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 100 mg Hartkapseln
Pregabalin
2.
WIRKSTOFF
Eine Hartkapsel enthält 100 mg Pregabalin.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Enthält Lactose.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
21 Hartkapseln
84 Hartkapseln
100 x 1 Hartkapsel
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
109
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pfizer Limited
Sandwich
Kent
CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/279/014 - 016
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
110
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN
Blisterpackung (21 und 84) und perforierte Blister zur Abgabe von Einzeldosen (100) für 100 mg
Hartkapseln
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 100 mg Hartkapseln
Pregabalin
2.
NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pfizer Ltd ((Logo))
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
5.
WEITERE ANGABEN
111
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
Aufkleber (mit Blue Box) für die Folie der Bündelpackung (2 x 56 Hartkapseln)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 150 mg Hartkapseln
Pregabalin
2.
WIRKSTOFF
Eine Hartkapsel enthält 150 mg Pregabalin.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Enthält Lactose.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
112 (2 Packungen à 56) Hartkapseln
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
112
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pfizer Limited
Sandwich
Kent
CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/279/028
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
113
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
Faltschachtel für die Blisterpackung (14, 56 und 56 (Teil einer Bündelpackung)) und perforierte
Blister zur Abgabe von Einzeldosen (100) für 150 mg Hartkapseln
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 150 mg Hartkapseln
Pregabalin
2.
WIRKSTOFF
Eine Hartkapsel enthält 150 mg Pregabalin.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Enthält Lactose.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
14 Hartkapseln
56 Hartkapseln
56 Hartkapseln (Teil einer Bündelpackung)
100 x 1 Hartkapsel
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
114
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pfizer Limited
Sandwich
Kent
CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/279/017 – 019
EU/1/04/279/028
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
115
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN
Blisterpackung (14 und 56) und perforierte Blister zur Abgabe von Einzeldosen (100) für 150 mg
Hartkapseln
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 150 mg Hartkapseln
Pregabalin
2.
NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pfizer Ltd ((Logo))
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
5.
WEITERE ANGABEN
116
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
HDPE-Flasche (200) für 150 mg Kapseln
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 150 mg Hartkapseln
Pregabalin
2.
WIRKSTOFF
Eine Hartkapsel enthält 150 mg Pregabalin.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Enthält Lactose.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
200 Hartkapseln
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
117
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pfizer Limited
Sandwich
Kent
CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/279/031
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
118
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
Faltschachtel für die Blisterpackung (21 und 84) und perforierte Blister zur Abgabe von Einzeldosen
(100) für 200 mg Hartkapseln
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 200 mg Hartkapseln
Pregabalin
2.
WIRKSTOFF
Eine Hartkapsel enthält 200 mg Pregabalin.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Enthält Lactose.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
21 Hartkapseln
84 Hartkapseln
100 x 1 Hartkapsel
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
119
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pfizer Limited
Sandwich
Kent
CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/279/020 - 022
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
120
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN
Blisterpackung (21 und 84) und perforierte Blister zur Abgabe von Einzeldosen (100) für 200 mg
Hartkapseln
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 200 mg Hartkapseln
Pregabalin
2.
NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pfizer Ltd ((Logo))
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
5.
WEITERE ANGABEN
121
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG S
Faltschachtel für die Blisterpackung (14 oder 56) und perforierte Blister zur Abgabe von Einzeldosen
(100) für 225 mg Hartkapseln
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 225 mg Hartkapseln
Pregabalin
2.
WIRKSTOFF
Eine Hartkapsel enthält 225 mg Pregabalin.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Enthält Lactose.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
14 Hartkapseln
56 Hartkapseln
100 x 1 Hartkapsel
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
122
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pfizer Limited
Sandwich
Kent
CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/279/033 - 035
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
123
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN
Blisterpackung (14 und 56) und perforierte Blister zur Abgabe von Einzeldosen (100) für 225 mg
Hartkapseln
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 225 mg Hartkapseln
Pregabalin
2.
NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pfizer Ltd ((Logo))
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
5.
WEITERE ANGABEN
124
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
Aufkleber (mit Blue Box) für die Folie der Bündelpackung (2 x 56 Hartkapseln)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 300 mg Hartkapseln
Pregabalin
2.
WIRKSTOFF
Eine Hartkapsel enthält 300 mg Pregabalin.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Enthält Lactose.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
112 (2 Packungen à 56) Hartkapseln
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
125
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pfizer Limited
Sandwich
Kent
CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/279/029
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
126
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG S
Faltschachtel für die Blisterpackung (14, 56 und 56 (Teil einer Bündelpackung)) und perforierte
Blister zur Abgabe von Einzeldosen (100) für 300 mg Hartkapseln
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 300 mg Hartkapseln
Pregabalin
2.
WIRKSTOFF
Eine Hartkapsel enthält 300 mg Pregabalin.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Enthält Lactose.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
14 Hartkapseln
56 Hartkapseln
56 Hartkapseln (Teil einer Bündelpackung)
100 x 1 Hartkapsel
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
127
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pfizer Limited
Sandwich
Kent
CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/279/023-025
EU/1/04/279/029
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
128
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN
Blisterpackung (14 und 56) und perforierte Blister zur Abgabe von Einzeldosen (100) für 300 mg
Hartkapseln
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 300 mg Hartkapseln
Pregabalin
2.
NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pfizer Ltd ((Logo))
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
5.
WEITERE ANGABEN
129
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
HDPE-Flasche (200) für 300 mg Kapseln
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LYRICA 300 mg Hartkapseln
Pregabalin
2.
WIRKSTOFF
Eine Hartkapsel enthält 300 mg Pregabalin.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Enthält Lactose.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
200 Hartkapseln
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
130
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pfizer Limited
Sandwich
Kent
CT13 9NJ
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/279/032
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
131
B. PACKUNGSBEILAGE
132
GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER
LYRICA 25, 50, 75, 100, 150, 200, 225 und 300 mg Hartkapseln
(Pregabalin)
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben.Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie.
Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie
Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,
informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist LYRICA und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von LYRICA beachten?
3.
Wie ist LYRICA einzunehmen?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist LYRICA aufzubewahren?
6.
Weitere Informationen
1.
WAS IST LYRICA UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
LYRICA gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die in der Behandlung von neuropathischen
Schmerzen, bei Epilepsie und bei generalisierten Angststörungen eingesetzt wird.
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Pregabalin bei Patienten mit peripheren neuropathischen
Schmerzen, Epilepsie und generalisierten Angststörungen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
Bei peripheren neuropathischen Schmerzen: Mit LYRICA werden lang anhaltende Schmerzen
behandelt, die durch Schädigungen der Nerven ausgelöst wurden. Periphere neuropathische
Schmerzen können durch viele verschiedene Erkrankungen verursacht werden wie z. B. Diabetes oder
Gürtelrose. Der empfundene Schmerz kann dabei mit heiß, brennend, pochend, einschießend,
stechend, scharf, krampfartig, muskelkaterartig, kribbelnd, betäubend oder nadelstichartig beschrieben
werden. Periphere neuropathische Schmerzen können auch mit Stimmungsschwankungen,
Schlafstörungen oder Müdigkeit einhergehen und Auswirkungen auf physische und soziale
Funktionen sowie die Lebensqualität haben.
Bei Epilepsie: Mit LYRICA wird eine bestimmte Form der Epilepsie im Erwachsenenalter (partielle
Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung) behandelt. Ihr Arzt wird Ihnen LYRICA zur
Unterstützung Ihrer Epilepsie-Behandlung verschreiben, wenn die derzeitige Behandlung Ihrer
Erkrankung unzureichend ist. Sie müssen LYRICA zusätzlich zu Ihrer derzeitigen Behandlung
einnehmen. LYRICA ist nicht dazu gedacht, allein eingenommen zu werden, sondern sollte stets in
Kombination mit anderen antiepileptischen Behandlungsmaßnahmen angewendet werden.
Bei generalisierten Angststörungen: Mit LYRICA werden generalisierte Angststörungen behandelt.
Die Symptome von generalisierten Angststörungen sind lang anhaltende, schwer behandelbare Angstund Besorgniszustände. Generalisierte Angststörungen können auch Unruhe, Spannungszustände und
Überreiztheit, leichte Erschöpfbarkeit, Konzentrationsstörungen und Gedankenleere, Reizbarkeit,
Muskelanspannung oder Schlafstörungen hervorrufen. Diese Symptome unterscheiden sich vom
alltäglichen Stress und den damit verbundenen Belastungen.
133
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON LYRICA BEACHTEN?
LYRICA darf nicht eingenommen werden,
wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegen Pregabalin oder einen der sonstigen Bestandteile
von LYRICA sind.
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von LYRICA ist erforderlich
LYRICA wurde mit Benommenheit und Schläfrigkeit in Verbindung gebracht, was bei älteren
Patienten zum häufigeren Auftreten von unfallbedingten Verletzungen führen könnte. Deshalb müssen
Sie so lange vorsichtig sein, bis Sie sich an alle Auswirkungen, die das Arzneimittel haben könnte,
gewöhnt haben.
Bei einigen Patienten mit Diabetes, die bei Behandlung mit Pregabalin an Gewicht zunehmen, kann es
notwendig werden, die Diabetes-Arzneimittel entsprechend anzupassen.
Bei Einnahme von LYRICA zusammen mit anderen Arzneimitteln
Bevor Sie irgendwelche neuen Arzneimittel zusammen mit LYRICA einnehmen, müssen Sie dies mit
Ihrem Arzt besprechen. Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere
Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht
verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
LYRICA und bestimmte andere Arzneimittel können sich gegenseitig beeinflussen
(Wechselwirkungen). Benommenheit, Schläfrigkeit und Unkonzentriertheit können sich verstärken,
wenn LYRICA zusammen mit Arzneimitteln eingenommen wird, die
Oxycodon (ein Schmerzmittel)
Lorazepam (ein Beruhigungsmittel) enthalten.
LYRICA kann zusammen mit der „Antibabypille“ (orale Kontrazeptiva) angewendet werden.
Bei Einnahme von LYRICA zusammen mit Nahrung und Getränken
LYRICA-Hartkapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Es wird empfohlen, während der Einnahme von LYRICA keinen Alkohol zu sich zu nehmen.
Schwangerschaft und Stillzeit
Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. LYRICA
darf in der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, es sei denn, Ihr Arzt hat es Ihnen
ausdrücklich empfohlen. Frauen, die schwanger werden können, müssen eine wirksame
Verhütungsmethode anwenden. Suchen Sie sofort Ihren Arzt auf, wenn Sie während der Behandlung
mit LYRICA schwanger werden, glauben schwanger zu sein oder eine Schwangerschaft planen.
Da nicht bekannt ist, ob LYRICA in die Muttermilch übergeht, wird das Stillen während der
Behandlung mit LYRICA nicht empfohlen. Fragen Sie in der Stillzeit vor der Einnahme von allen
Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
LYRICA kann Benommenheit, Schläfrigkeit und Unkonzentriertheit verursachen. Sie sollten so lange
nicht Auto fahren, komplizierte Maschinen bedienen oder andere möglicherweise gefährliche
Tätigkeiten ausüben, bis Sie wissen, ob dieses Arzneimittel Sie hierbei beeinflusst.
Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von LYRICA:
Wenn Ihr Arzt Ihnen mitgeteilt hat, dass Sie eine Unverträglichkeit gegenüber einigen Zuckern haben,
halten Sie Rücksprache mit Ihrem Arzt, bevor Sie dieses Arzneimittel einnehmen.
134
3.
WIE IST LYRICA EINZUNEHMEN ?
Nehmen Sie LYRICA immer genau nach der Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem
Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.
Ihr Arzt entscheidet, welche Dosierung am besten für Sie geeignet ist.
Peripherer neuropathischer Schmerz, Epilepsie oder generalisierte Angststörungen: Nehmen Sie
nach den Anweisungen Ihres Arztes die entsprechende Anzahl Hartkapseln ein. Auf Sie und Ihr
Befinden abgestimmt, wird die Dosis üblicherweise zwischen 150 mg und 600 mg pro Tag liegen. Ihr
Arzt wird Ihnen erklären, ob Sie LYRICA zweimal oder dreimal am Tag einnehmen sollen. Bei
zweimaliger Einnahme nehmen Sie LYRICA einmal am Morgen und einmal am Abend, jeden Tag
ungefähr zur gleichen Zeit. Bei dreimaliger Einnahme nehmen Sie LYRICA einmal am Morgen,
einmal am Nachmittag und einmal am Abend, jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit.
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von
LYRICA zu stark oder zu schwach ist.
Wenn Sie älter (über 65 Jahre) sind, nehmen Sie LYRICA ganz normal ein, es sei denn, Sie haben
Probleme mit Ihren Nieren.
Wenn Sie Probleme mit den Nieren haben, kann es sein, dass Ihr Arzt Ihnen einen anderen
Einnahmerhythmus und / oder eine andere Dosierung verordnet.
Schlucken Sie die Hartkapsel im Ganzen mit Wasser.
Nehmen Sie LYRICA so lange ein, bis Ihr Arzt Ihnen sagt, dass Sie aufhören sollen.
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) wurde nicht
untersucht. Deshalb darf Pregabalin in dieser Altersgruppe nicht angewendet werden.
Wenn Sie eine größere Menge von LYRICA eingenommen haben, als Sie sollten
Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt oder suchen Sie die Notfallambulanz im nächst gelegenen
Krankenhaus auf. Nehmen Sie dabei Ihre Packung oder Flasche LYRICA mit.
Wenn Sie die Einnahme von LYRICA vergessen haben
Es ist wichtig, dass Sie Ihre LYRICA-Hartkapseln regelmäßig jeden Tag zur gleichen Zeit einnehmen.
Wenn Sie eine Einnahme vergessen haben, nehmen Sie die Dosis dann ein, wenn Sie es bemerken, es
sei denn, es ist bereits Zeit für die nächste Einnahme. In diesem Fall machen Sie dann mit der nächsten
normalen Einnahme weiter. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige
Einnahme vergessen haben.
Wenn Sie die Behandlung mit LYRICA abbrechen
Beenden Sie die Einnahme von LYRICA nur auf Anweisung Ihres Arztes. Wenn Ihre Behandlung
beendet wird, muss dies allmählich über mindestens eine Woche erfolgen.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder
Apotheker.
135
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann LYRICA Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten
müssen.
Sehr häufige Nebenwirkungen, die bei mehr als 1 von 10 Personen auftreten können, sind
•
Benommenheit, Müdigkeit
Häufige Nebenwirkungen, die bei mehr als 1 von 100 Personen auftreten können, sind
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Gesteigerter Appetit
Euphorie, Verwirrtheit, Veränderung des Geschlechtstriebs, Reizbarkeit
Nachlassende Aufmerksamkeit, Schwerfälligkeit, Gedächtnisstörung, Zittern,
Sprechschwierigkeiten, Missempfindungen wie Kribbeln
Verschwommenes Sehen, Doppeltsehen
Drehschwindel
Mundtrockenheit, Verstopfung, Erbrechen, Blähungen
Erektionsstörungen
Anschwellen der Extremitäten, Trunkenheitsgefühl, abnormer Gang
Gewichtszunahme
Gelegentliche Nebenwirkungen, die bei mehr als 1 von 1000 Personen auftreten können, sind
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Appetitlosigkeit
Beeinträchtigung des Persönlichkeitsgefühls, Ruhelosigkeit, Depressionen, körperliche Unruhe,
Stimmungsschwankungen, gesteigerte Schlaflosigkeit, Wortfindungsprobleme, Halluzinationen,
abnorme Träume, Panikattacken, Teilnahmslosigkeit
Denkstörungen, Taubheitsgefühl, ungewöhnliche Augenbewegungen, ruckartige Bewegungen,
verringerte Reflexe, Hyperaktivität, Schwindel beim Lagewechsel, erhöhte Empfindlichkeit der
Haut, Geschmacksverlust, brennendes Gefühl, bewegungsabhängiges Zittern,
Bewusstseinstrübung, plötzliche Ohnmacht
Trockene Augen, angeschwollene Augen, Augenschmerzen, Schwachsichtigkeit, wässrige
Augen
Erhöhung der Herzschlagrate
Gesichtsrötung, Hautrötung mit Wärmegefühl
Atemprobleme, trockene Nase
Aufgeblähter Bauch, vermehrter Speichelfluss, Sodbrennen, verminderte Empfindlichkeit in der
Mundregion
Schwitzen, Hautausschlag
Muskelzucken, Gelenkschwellungen, Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen,
Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Steifigkeit der Muskulatur
Schwierigkeiten oder Schmerzen beim Wasserlassen, Harninkontinenz, Verringerung der
Harnmenge
Kraftlosigkeit, Stürze, Durst, Engegefühl in der Brust
Seltene Nebenwirkungen, die bei weniger als 1 von 1000 Personen auftreten können, sind
•
•
•
•
•
•
Niedriger Blutdruck, kalte Hände und Füße, hoher Blutdruck
Husten, verstopfte Nase
Muskelschäden
Übelkeit
Kopfschmerzen
Brustschmerzen, Unterbrechung der Regelblutung
136
•
•
•
•
•
•
Hoher Blutzucker
Erhöhte Lärmempfindlichkeit
Herzrhythmusstörungen
Übermäßige Empfindsamkeit
Geschwollenes Gesicht
Geschwollene Zunge
Falls Sie Schwellungen im Gesicht oder an der Zunge bemerken, holen Sie bitte sofort medizinischen
Rat ein.
Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie
erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation
angegeben sind.
5.
WIE IST LYRICA AUFZUBEWAHREN?
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
LYRICA für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Sie dürfen LYRICA nach dem auf der Faltschachtel oder dem Blister angegebenen Verfallsdatum
nicht mehr anwenden.
Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren
Apotheker wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese Maßnahme
hilft die Umwelt zu schützen.
6.
WEITERE INFORMATIONEN
Was LYRICA enthält
-
Der Wirkstoff ist Pregabalin. 1 Hartkapsel enthält 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200
mg, 225 mg oder 300 mg Pregabalin.
-
Die sonstigen Bestandteile sind Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Talkum, Gelatine,
Titandioxid (E 171), Natriumdodecylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid, schwarze Drucktinte
(enthält Schellack, Eisen(II,III)-oxid (E 172), Propylenglycol, Kaliumhydroxid) und Wasser.
Die 75-, 100-, 200-, 225- und 300 mg Kapseln enthalten zusätzlich Eisen(III)-oxid (E 172).
Wie LYRICA aussieht und Inhalt der Packung
-
Die 25-mg-Stärke von LYRICA sind weiße Hartkapseln mit einem Aufdruck „Pfizer“ auf dem
Oberteil und “PGN 25“ auf dem Unterteil.
Die 50-mg-Stärke von LYRICA sind weiße Hartkapseln mit einem Aufdruck „Pfizer“ auf dem
Oberteil und “PGN 50“ auf dem Unterteil. Das Kapselunterteil ist mit einem schwarzen Band
markiert.
Die 75-mg-Stärke von LYRICA sind weiß- und orangefarbene Hartkapseln mit einem Aufdruck
„Pfizer“ auf dem Oberteil und „PGN 75“ auf dem Unterteil.
Die 100 mg Stärke von LYRICA sind orangefarbene Hartkapseln mit einem Aufdruck „Pfizer“
auf dem Oberteil und „PGN 100” auf dem Unterteil.
Die 150-mg-Stärke von LYRICA sind weiße Hartkapseln mit einem Aufdruck „Pfizer“ auf dem
Oberteil und “PGN 150“ auf dem Unterteil.
Die 200-mg-Stärke von LYRICA sind hellorangefarbene Hartkapseln mit einem Aufdruck
„Pfizer“ auf dem Oberteil und „PGN 200” auf dem Unterteil.
137
-
Die 225-mg-Stärke von LYRICA sind weiß- und orangefarbene Hartkapseln mit einem
Aufdruck „Pfizer“ auf dem Oberteil und „PGN 225“ auf dem Unterteil.
Die 300-mg-Stärke von LYRICA sind weiß- und orangefarbene Hartkapseln mit einem
Aufdruck „Pfizer“ auf dem Oberteil und „PGN 300“ auf dem Unterteil.
LYRICA ist in sechs Packungsgrößen, in Blisterpackungen aus PVC mit einer Rückseite aus
Aluminiumfolie, erhältlich: eine 14er-Packung mit einem Blisterstreifen, eine 21er-Packung mit einem
Blisterstreifen, eine 56er-Packung mit 4 Blisterstreifen, eine 84er-Packung mit 4 Blisterstreifen, eine
112er-Packung (2 x 56) und 100 x 1 perforierte Blister zur Abgabe von Einzeldosen.
Zusätzlich ist LYRICA in HDPE-Flaschen mit 200 Kapseln erhältlich für die Stärken 75 mg, 150 mg
und 300 mg.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller
Pharmazeutischer Unternehmer :
Pfizer Limited, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Vereinigtes Königreich.
Hersteller:
Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Deutschland.
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
Pfizer S.A. / N.V.
17 Boulevard de la Plaine / Pleinlaan 17
B-1050 Bruxelles / Brussel / Brüssel
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A.
17 Boulevard de la Plaine
B-1050 Bruxelles / Brüssel
Belgique / Belgien
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Česká republika
Pfizer spol s.r.o.
Stroupežnického 17
150 00 Praha 5
Tel: +420-283-004-151
Magyarország
PFIZER Kft.
Alkotás u. 53. MOM Park "F" Épület.
H-1123 Budapest
Tel. + 36 1 488 37 00
Danmark
Pfizer ApS
Lautrupvang 8
DK-2750 Ballerup
Tlf: +45 44 20 11 00
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd.,
79, Simpson Street,
Marsa HMR 14,
Malta
Tel :+356 21220174
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Pfizerstraße 1
D-76139 Karlsruhe
Tel: +49 (0)721 6101 9000
Nederland
Pfizer bv
Rivium Westlaan 142
NL-2909 LD Capelle aan den IJssel
Tel: +31 (0)10 406 42 00
138
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pirita tee 20
10127 Tallinn
Tel: +372 6 405 328
Norge
Pfizer AS
Strandveien 55
N-1366 Lysaker
Tlf: +47 67 52 61 00
Ελλάδα
Pfizer Hellas A.E.
Λ. Μεσογείων 243,
GR-154 51 Ν. Ψυχικό
Τηλ.: +30 210 67 85 800
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Floridsdorfer Hauptstrasse 1
A-1210 Wien
Tel: +43 (0)1 521 15-0
España
Pfizer S.A.
Avenida de Europa 20-B
Parque Empresarial La Moraleja
E-28108 Alcobendas (Madrid)
Tel: +34 91 490 99 00
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.,
ul. Rzymowskiego 28,
PL – 02-697 Warszawa
Tel.: +48 22 549 38 00
France
Pfizer
23-25, Av. du Dr. Lannelongue
F-75014 Paris
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Lagoas Park, Edificio 10
P-2740-271 Porto Salvo
Tel: +351 21 423 5500
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
9 Riverwalk
National Digital Park
Citywest Business Campus
Dublin 24
Tel: +353 1800 633 363
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL,
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Letališka cesta 3c, 1000 Ljubljana
Tel: + 386/1/52 11 400
Ísland
Vistor hf.
Hörgatún 2
IS-210 Garðabær
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL,
Dúbravská cesta 2
841 04 Bratislava
Tel: +421–2–5941 8500
Italia
Pfizer Italia S.r.l.
Via Valbondione, 113
I-00188 Roma
Tel: +39 06 33 18 21
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Tietokuja 4/Datagränden 4
FI-00330 Helsinki/Helsingfors
Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40
Κύπρος
GEO. PAVLIDES & ARAOUZOS LTD,
Λεωφ. ∆ηµοσθένη Σεβέρη 25-27,
CY-1080 Λευκωσία
Τηλ: +35722818087
Sverige
Pfizer AB
Box 501
SE-183 25 Täby
Tel: +46 (0)8 519 062 00
139
United Kingdom
Pfizer Limited,
Walton Oaks,
Dorking Road,
Tadworth,
Surrey
KT20 7NS- UK
Tel: +44 (0)1737 331111
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
pārstāvniecība Latvijas Republikā
J.Alunāna ielā 2
LV-1010 Rīga
Tel: +371 70 35 775
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje,
Goštauto 40a, LT-2001 Vilnius
Tel. +3705 2514000
Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt am
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