ESMO 2016 - Aerzteverlag medinfo AG

7.–11.10.2016
ESMO 2016
COPENHAGEN
Kongressausgabe der info@onkologie
ED ITO R IAL
D i e D y n a m i k in d er On kologie ist u n geb r och en
S
CIENCE, EDUCATION, NETWORKING – dies die
Ziele der diesjährigen Jahrestagung der European
Society for Medical Oncology (ESMO), von denen
sich mehr als 20‘000 Onkologen aus 124 Ländern angesprochen fühlten und nach Kopenhagen gereist waren.
Auch dieses Jahr wurde der Kongress diesem umfassenden Anspruch – mit 1639 akzeptierten Abstracts, 515
Referenten, 194 Sessions und zahlreichen late-breakingSessions – voll gerecht. Neueste wissenschaftliche Daten
wurden präsentiert und diskutiert, von denen einige Eingang in die tägliche Praxis finden dürften.
Sicherlich stehen die Checkpoint-Inhibitoren PD-1- bzw.
PD-L1-Inhibitoren im Mittelpunkt des Interesses, zumal
diese innovativen Substanzen nach den überzeugenden
Ergebnissen bei fortgeschrittenen bzw. metastasierten
Tumoren nun auch in das adjuvante bzw. neoadjuvante
Setting vordringen. Welche grossen Erwartungen diese
neue Therapiestrategie begleiten, mögen folgende Zahlen
veranschaulichen: Im Moment werden 20 verschiedene
Substanzen im Rahmen von 803 Studien bei insgesamt
www.medinfo-verlag.ch
166.736 Patienten untersucht. Ein in diesem Zusammenhang heiss diskutiertes Thema ist die Frage, in wieweit die
PD-L1-Expression des Tumors einen prädiktiven Biomarker darstellt, der das Ansprechen auf eine solche Substanz zuverlässig voraussagen kann. Es stellen sich hier eine Reihe von Fragen: Welcher Prozentsatz an Tumorzellen
muss PD-L1 exprimieren, damit man von einem positiven
Befund sprechen kann? Kann eine solche Substanz überhaupt wirken, wenn das entsprechende Target fehlt? Unterliegt die PD-L1-Expression einer gewissen Dynamik?
Aber auch bei der «targeted therapy» gibt es Fortschritte
durch die Einführung neuer Substanzen wie beispielsweise des CDK4/6-Inhibitors Ribociclip bei postmenopausalen
Frauen mit einem metastasierten hormonsensitiven Mammakarzinom und des Tyrosinkinaseinhibitors Cabozantinib
beim metastasierten Nierenzellkarzinom. Auch diesmal
war das Redaktionsteam von «info@onkologie» dabei. Vor
Ort haben wir viele namhafte Schweizer Onkologen getroffen und einige davon um ihre persönliche Einschätzung
der neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisse gebeten so
PD Dr. Cathomas, Prof. Dummer, Dr. Hottinger, Dr. Meier,
Dr. Siano und PD Dr. von Moos – lesen Sie‘s nach in unserer Kongresszeitung !
Es freut uns sehr, dass wir mit Hilfe dieser Experten erneut eine höchst interessante Kongresszeitung vom ESMO
zusammenstellen konnten und Ihnen, verehrte Leserinnen und Leser, wieder eine aktuelle Plattform auf hohem
wissenschaftlichem Niveau präsentieren dürfen.
In der Hoffnung, dass wir diesem Anspruch gerecht werden, wünsche ich Ihnen viel Spass aber auch viele neue
Erkenntnisse beim Lesen.
Ihre
Eleonore E. Droux,
Verlegerin
ESMO 2016
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info@onkologie ESMO Kongress 2016
ESMO 2016
HR+ HER2- metastasiertes Mammakarzinom
Fulvestrant ist Anastrozol überlegen
In einer vergleichenden Studie (FALCON-Studie) erwies sich bei Patientinnen mit
einem Hormon-Rezeptor+ HER2- lokal fortgeschrittenen bzw. metastasierten Mammakarzinom der Östrogen-Rezeptor Antagonist Fulvestrant einem Aromataseinhibitor
nämlich Anastrozol als eindeutig überlegen. Somit dürfte diese Substanz der neue
Standard für solche Patientinnen in der First line-Therapie werden.
A
ls First-line-Therapie bei postmenopausalen Frauen mit einem lokal
fortgeschrittenen oder metastasierten Hormon-Rezeptor (HR)-positiven
und HER2-negativen Mammakarzinom
wird die Gabe eines Anti-Östrogens nämlich ein Aromatase-Inhibitor oder Tamoxifen als First line-Therapie empfohlen. Der
Östrogen-Rezeptor-Antagonist Fulvestrant
(Faslodex®) wird als Second line-Therapie
propagiert, wenn es unter der primären
Anti-Östrogen-Therapie zu einer Progression kommt. Bereits in einer früheren offenen Phase II-Studie (FIRST-Studie) erwies
sich Fulvestrant im Vergleich mit Anastrozol als gleichwertig. Im Rahmen der jetzt
vorgestellten FALCON-Studie sollte die
Überlegenheit von Fulvestrant dokumentiert werden.
Aufgenommen in diese randomisierte
doppelblinde multizentrische Phase IIIStudie wurden 450 postmenopausale
Patientinnen mit einem HR+ und HER2lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom, die bisher keine
Anti-Östrogen-Therapie erhalten hatten
und bei denen keine lebensbedrohliche
viszerale Metastasierung bestand. Ausser
einer Chemotherapie sollte keine systemische Behandlung vorausgegangen sein.
Die Patientinnen erhielten randomisiert
entweder 500 mg Fulvestrant i.m. am Tag
0, 14 und 28 und dann alle 28 Tage plus
Placebo oder 1 mg Anastrozol täglich plus
Placebo. Als primärer Endpunkt wurde
das PFS festgelegt. Sekundäre Endpunkte der Studie waren OS und ORR. Unter
Fulvestrant lag das mediane PFS bei 16,6
Monate, unter Anastrozol dagegen nur bei
13,8 Monate (HR: 0,797: 95% KI: 0,637–
0,999; p=0,0486). Dies entspricht einer
signifikanten Risikoreduktion von 21%.
Alle Subgruppen profitierten von Fulvestrant. Bei Patientinnen ohne Leber- und/
oder Lungenmetastasen war der Benefit
für Fulvestrant noch ausgeprägter. Bei ihnen betrug das PFS unter Fulvestrant 22,3
Monate im Vergleich zu 13,8 Monate unter Anastrozol. Das entspricht einer Risikoreduktion von 41%. Bei Vorliegen von
viszeralen Metastasen ergab sich kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Bzgl. des OS fand sich
ein nicht signifikanter Benefit von 12%
für Fulvestrant (29,1% vs. 32,3%). Beim
ORR ergab sich kein signifikanter Unterschied.
Die Verträglichkeit beider Therapiestrategien war sehr gut und auch bei der Lebensqualität ergab sich kein signifikanter
Unterschied. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Arthralgien (16,7% unter
Fulvestrant vs. 10,3% unter Anastrozol)
und Flush (11,4% vs. 10,3%). «Die Verträglichkeit von Fulvestrant ist sicherlich
besser als die einer Chemotherapie oder
eines CDK4-Inhibitors», so der Studienautor Dr. Matthew Ellis, Houston.
w PS
Quelle: Ellis M et al. FALCON: A phase III randomised trial of fulvestrant 600 mg vs. anastrozole for
hormone receptor-positive advanced breast cancer. LBA14-PR, ESMO 2016, 8.10.2016 und Satellitensymposium «Next Generation Management of
ER+ve, HER2-ve Advanced Breast Cancer» im Rahmen des ESMO 2016, 10.10.2016, Veranstalter Fa.
Astra Zeneca
Progression beim NSCLC
Wie kann die T790M-Mutation
überwunden werden?
Bei Patienten mit einem fortgeschrittenen NSCLC kommt es nach der Erstlinientherapie mit einem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor nach einer gewissen Zeit immer zur
Progression. Verantwortlich dafür ist meist eine inhibitorische T790M-Mutation. Sie
erfordert die Gabe einer neuen Klasse von EGFR-Inhibitoren wie Osimertinib.
F
ür die primäre Therapie des fortgeschrittenen NSCLC stehen bei
Nachweis einer EGFR-Mutation die
EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren Gefitinib,
Erlotinib und Afatinib zur Verfügung. Unter
einer solchen Therapie kommt es jedoch
nach einer gewissen Zeit immer zu einer
Tumorprogression. Ursache ist in über 60%
der Fälle eine inhibitorische Mutation im
EGFR-Gen (T790M). Man nimmt an, dass
diese Mutation in der ATP-Bindungstasche
der katalytischen Region der EGFR-Tyrosinkinase die ATP-Affinität von EGFR erhöht,
wodurch die Bindung zwischen der Tyrosinkinase und dem dagegen gerichteten Tyro-
info@onkologie ESMO Kongress 2016
sinkinase-Inhibitor erschwert wird. Deshalb
empfiehlt sich bei einer Tumorprogression
immer die Bestimmung dieser Mutation
entweder aus bioptischem Material oder
aus dem Blut (liquid biopsy). Findet sich
eine T790M-Mutation, so stehen heute für
solche Patienten EGFR-Tyrosin-Inhibitoren der dritten Generation wie Osimertinib
(Tagrissa®) als Zweitlinientherapie zur Verfügung.
«Sollte nach dem Versagen der EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren der zweiten Generation eine platinbasierte Chemotherapie eingeleitet werden, so ist es nicht sinnvoll, die
Gefitinib-Therapie fortzusetzen, da diese so-
gar die Ergebnisse verschlechtert», so Prof.
Jean-Charles Soria, Villejuif. Dies zeigen die
endgültigen Daten der IMPRESS-Studie.
Das mediane OS lag unter der Kombination Cisplatin/Pemetrexed+Gefitinib bei 13,4
Monate, bei der Chemotherapie allein dagegen bei 19,5 Monate (HR: 1,44; p=0,016).
Der neue Standard für solche Patienten sei
aber ein EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor mit
der T790M-Mutation als Target.
w PS
Quelle: Soria J C et al.: Gefitinib/chemotherapy vs
chemotherapy in EGFR mutation positive NSCLC after progression on 1st line gefitinib (IMPRESS study):
Final overall analysis. Abstract 12010, ESMO 2016,
9.10.2016
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ESMO 2016
Interview
Fragen zum ESMO 2016 an Dr. med. Marco Siano, St. Gallen
? Welches waren die diesjährigen High-
? Welche neuen Erkenntnisse werden Sie unmittelbar in der
lights beim ESMO aus Ihrem Fachgebiet?
täglichen Praxis umsetzen können?
Bei «Head and Neck» Tumoren wurden interessante updates bzgl. Nivolumab in der Zweitlinie
gezeigt. Vor allem die eindrückliche Verbesserung der Lebensqualität gegenüber «Investigatorchoice» ist doch eindrücklich und entsprach
den Erwartungen. Die wichtigste Meta-Analyse
MACH-NC (Pignon et al.) wurde aktualisiert, wobei dort bzgl. der Induktion mit TPF noch Analysen ausstehend sind.
Wir haben erstmalig eine Evidenz-basierte Zweitlinien-Behandlung mit «SurvivalBenefit» bei unseren Patienten. Diese sollten rasch zur Zulassung kommen und
bereits heute als Therapie Anwendung finden.
? In wieweit haben die neuen Checkpoint-Inhibitoren in Ihrem
Fachgebiet bereits Eingang gefunden?
? Bei welchen Studien wurden Ihre Erwartungen nicht erfüllt?
Bei keinen
? In welchen Bereichen besteht noch ein
grosser Forschungsbedarf?
Bei allen anderen histologischen Tumorentitäten im «Head and Neck» Bereich,
welche nicht eine plattenepitheliale Differenzierung zeigen, konnten nur bedingt
Fortschritte erzielt werden.
Wie bereits erwähnt sind anti-PD1-Antikörper und im Moment Nivolumab neuer
Standard bei Platin-vorbehandelten Patienten.
w Eleonore E. Droux
Nivolumab bei Kopf-Hals-Tumore
Höhere Lebensqualität durch weniger Symptome
und bessere Funktion
Bei Patienten mit einem platinresistenten metastasierten Kopf-Hals-Tumor verlängert der PD-1-Inhibitor Nivolumab nicht nur das Leben im Vergleich zu einer Chemotherapie, sondern verbessert auch die Lebensqualität, nämlich die
funktionellen Beeinträchtigungen und die Symptomatik.
I
m Rahmen der CheckMate 141-Studie wurden 361 Patienten mit einem rezidivierten
platinresistenten metastasierten Kopf-HalsTumor randomisiert entweder mit Nivolumab
oder einer anderen Chemotherapie (Methotrexat, Docetaxel) bzw. Cetuximab behandelt. Eine
frühere Auswertung ergab einen OS-Vorteil von
2,5 Monaten für Nivolumab.
Jetzt wurden die Studienergebnisse von 129
Studienpatienten im Hinblick auf die Lebensqualität des Patienten incl. der funktionellen
Beeinträchtigung beim Essen bzw. Sprechen
und der Symptomatik ausgewertet und zwar
4
mit Hilfe eines Fragebogens, den die Patienten zu Beginn der Therapie und nach
6 und 15- wöchiger Behandlung ausfüllten. Dabei wurden neben der physischen Leistungsfähigkeit auch soziale,
emotionale und kognitive Parameter erfasst. Auch wurde nach Symptomen wie
Fatigue, Übelkeit, Schmerz und Atemnot
gefragt.
Alle diese Faktoren fanden dann Eingang
in eine Score-Bewertung i.S. einer Patienten-outcome-Betrachtung. «Sowohl in der
Gesamtbewertung als auch in den ein-
zelnen Bereichen, nämlich Funktion und
Symptome schnitten die Patienten unter
Nivolumab signifikant besser ab als unter der Standardchemotherapie», so der
Studienautor Prof. Kevin Harrington, London. Nivolumab verlängerte bei diesen
Patienten nicht nur das Leben, sondern
verbesserte auch die Lebensqualität und
verringerte die Symptome. Dabei spielt sicherlich auch die im Vergleich zur Chemotherapie bessere Verträglichkeit von
Nivolumab eine wichtige Rolle.
w PS
Quelle: Harrington et al. Patient-Reported Outcomes
in Recurrent or Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck Treated with Nivolumab
or Investigator`s Choice: CheckMate 141. LBA4_PR,
ESMO 2016, 9.10.2016
info@onkologie ESMO Kongress 2016
ESMO 2016
Metastasiertes Prostatakarzinom
son in einem 3-wöchigen Zyklus über insgesamt 10 Zyklen oder bis zur Progression. «Das Ergebnis ist enttäuschend», so
Prof. Karim Fizazi, Villejuif. Es fand sich
kein signifikanter Unterschied zwischen
beiden Behandlungsgruppen. Das mediane OS lag unter Custirsen bei 14,2 Monate, unter der alleinigen Chemotherapie
bei 13,4 Monate (p=0,529).
Custirsen enttäuscht
In einer ersten Studie bei Patienten mit einem metastasierten Prostatakarzinom konnte durch die zusätzlich Gabe des Protein-Inhibitors Custirsen
das Outcome nicht verbessert werden.
D
ie Wirksamkeit einer Chemotherapie bei Patienten mit einem
fortgeschrittenen
metastasierten
Hormon-resistenten
Prostatakarzinom
ist begrenzt, meist kommt es nach einer
gewissen Zeit zu einer Progression. Beim
Clusterin handelt es sich um ein zytoprotektives Protein, das unter einer Chemotherapie in den
Tumorzellen hochreguliert
wird.
Custirsen blockiert
die Bildung von
Clusterin, welches
in die Karzinogenese, das Tumorwachstum und die
Resistenz gegen-
über Chemotherapeutika involviert ist.
Dies ist die Rationale für den Einsatz dieser Substanz beim metastasierten Prostatakarzinom.
Im Rahmen einer klinischen Phase III-Studie (AFFINITY-Studie) wurde
Clusterin bei 635 Patienten mit einem
metastasierten Hormon-resistenten Prostatakarzinom, die mit Docetaxel vorbehandelt waren, zusammen mit Cabazitaxel/Prednison eingesetzt und zwar
placebokontrolliert im Vergleich mit der
alleinigen Gabe von Cabazitaxel/Predni-
Auch bei der Untergruppe von Patienten
mit schlechter Prognose war Custirsen
nicht wirksam (OS: 11,1 vs. 10,9 Monate). Und die Zahl der Patienten, die die
Therapie wegen einer Progression beendeten, war ebenfalls gleich: 28,9% unter
Custirsen vs. 25% unter Placebo.
w PS
Quelle: Fizazi K et al. Final overall survival (OS) from
the AFFINITY phase 3 trial of custirsen and cabazitaxel/prednisone in men with previously treated metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).
LBA9_PR, ESMO 2016, 10.10.2010
Interview
Fragen zum ESMO 2016 an Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, Zürich
? Welches waren die diesjährigen Highlights beim ESMO aus Ihrem Fachgebiet?
Das absolute Highlight für die onkologische Dermatologie ist die adjuvante Studie EORTC, bei
der Ipilimumab zu Placebo verglichen wurde.
Die Studie hat einen eindrucksvollen Effekt auf
das Gesamtüberleben der Population gezeigt mit
einer Hazard Ratio von 0.72. Das bedeutet eine
28%-ige Verbesserung des Gesamtüberlebens,
die als stabil angesehen werden kann. Damit ist
die Behandlung mit Ipilimumab adjuvant die mit Abstand wirksamste und sollte
dem Patienten so schnell wie möglich zur Verfügung stehen.
? In wieweit haben die neuen Checkpoint-Inhibitoren in Ihrem
Fachgebiet bereits Eingang gefunden?
? Welche neuen Erkenntnisse werden Sie unmittelbar in der
täglichen Praxis umsetzen können?
Keine. Hier müssen wir auf die Zulassung warten.
? Bei welchen Studien wurden Ihre Erwartungen nicht erfüllt?
Hier kann ich keine nennen.
? In welchen Bereichen besteht noch ein grosser Forschungsbedarf?
Es ist offensichtlich, dass es bei Patienten mit metastasierendem Melanom eine
Population von therapieresistenten Patienten gibt, die weder auf eine Immun- noch
auf eine zielgerichtete Behandlung mit Kinase-Inhibitoren ansprechen. Wir sehen
jetzt erste molekulare Daten, die diese Population charakterisieren. Kreative Ideen,
wie diese Melanome behandelt werden können, sind gefragt.
w Eleonore E. Droux
Die neuen Checkpoint-Inhibitoren sind bereits Standard. Die Erstlinienbehandlung mit Anti-PD1-Antikörpern bei metastasierendem Melanom ist auch in den
nationalen und internationalen Guidelines umgesetzt.
info@onkologie ESMO Kongress 2016
5
ESMO 2016
Targeted therapy bei kindlichen Hirntumoren
Dabrafenib ist eine neue vielversprechende Option
Erste Studienergebnisse zeigen, dass eine zielgerichtete Therapie mit dem
BRAF V600-Inhibitor Dabrafenib bei Kindern mit einem rezidivierten oder
refraktären low grade-Gliom eine neue wirksame Therapieoption darstellt.
K
inder mit einem low-grade Gliom
haben eine sehr grosse Chance,
geheilt zu werden. «Doch viele betroffene Kinder leiden ein Leben lang zwar
nicht an dem Tumor selbst aber an den
Folgen und zwar in Form kognitiver Beeinträchtigungen und ausserdem besteht ein
erhöhtes Risiko für ein sekundäres Malignom als Folge der Strahlentherapie», so
Dr. Mark Kieran, Paediatric Medical NeuroOncology, Boston. Die Entwicklung innovativer Substanzen, die eine an der Mutation
orientierte zielgerichtete Therapie ermöglichen und dies ohne toxische Langzeitef-
fekte, sei ein wesentlicher Fortschritt bei
dieser Erkrankung.
In ca. 10% der Fälle eines low-grade Glioms
findet sich eine BRAF-Mutation. Dabrafenib
ist ein selektiver Inhibitor dieses mutierten
Proteins. Im Rahmen einer Phase I- und
Phase II-Studie wurde diese Substanz bei
32 Patienten in einem Alter zwischen 1 und
16 Jahren mit einem BRAF V600 mutierten low-grade rezidivierten oder refraktären
Gliom untersucht. In der Phase I-Dosisfindungsstudie fand sich keine Dosis-limitierende Toxizität. Bei Berücksichtigung der
pharmakokinetischen Aktivität wurde als
adäquate Dosis 4.5 mg/kg/Tag bis zu einem
Alter von 12 Jahren und älter, bei jüngeren
unter 12 Jahren 5.25 mg/kg/Tag ermittelt.
In der Phase II-Studie fand sich eine Ansprechrate von 72% (23 von 32 Patienten).
Bei 2 Patienten verschwand der Tumor vollständig und bei 11 Patienten schrumpfte
er um mehr als die Hälfte. Bei 13 Patienten konnte eine Stabilisierung über bisher
6 Monate erreicht werden, von denen noch
11 z.Zt. weiter behandelt werden.
Die Therapie wurde gut vertragen. Ein Plattenepithelkarzinom der Haut, welches bei
Erwachsenen mit einem malignen Melanom unter dieser Substanz gelegentlich beobachtet wurde, trat bei Kindern nicht auf.
Bei einem Patienten wurde eine allergische
Reaktion beobachtet. Leichtere Nebenwir-
kungen wie Fatigue, Exanthem oder vorübergehendes Fieber wurden in derselben
Häufigkeit berichtet wie bei Erwachsenen.
In entsprechenden Studien bei Erwachsenen mit einem BRAF V600E-mutierten
malignen Melanom zeigte sich, dass die
Kombination des BRAF-Inhibitors Dabrafenib mit einem MEK-Inhibitor wirksamer und
auch weniger toxisch ist. Nun will man diese Kombination auch bei Kindern mit einem
low grade-Gliom im Rahmen einer Studie
untersuchen. «Wir haben grosse Hoffnung,
mit dieser Kombination noch wirksamer den
Tumor bekämpfen zu können und dies bei
geringerer Toxizität», so Kieran. Eine solche
kombinierte Therapie könne die Behandlung solcher Tumore entscheidend verändern. Doch bisher könne man noch keine
Angaben zur Langzeittoxizität von Dabrafenib machen, doch dieser Gesichtspunkt sei
bei Kindern besonders wichtig.
w PS
Quelle: Kieran MW et al. The first study of dabrafenib in pediatric patients with BRAF V600-mutant relapsed or refractory
low-grade gliomas. LBA 19_PR, ESMO 2016, 7.10.2016
Fortgeschrittenes Mammakarzinom
Fortgeschrittenes NSCLC
Ribociclip verbessert das
progressionsfreie Überleben
Ceritinib ist der
Chemotherapie überlegen
Für postmenopausale Patientinnen mit einem Hormon-Rezeptor+ HER2Mammakarzinom ist eine Antiöstrogen-Therapie der First line-Standard.
Im Rahmen der MONALEESA-Studie konnte gezeigt werden, dass durch die
zusätzliche Gabe von Ribociclip das PFS verbessert werden kann.
Für ALK+ NSCLC-Patienten mit einer Crizotinib-Resistenz ist Ceritinib im
Vergleich zu einer Chemotherapie die bessere Alternative.
E
ingeschlossen in diese Studie wurden
668 Patientinnen, die randomisiert
entweder nur den Aromatase-Inhibitor Letrozol in einer Dosierung von 2,5 mg
täglich oder die Kombination Letrozol plus
Ribociclip (600 mg täglich über 3 Wochen
gefolgt von einer 1-wöchigen Pause) erhielten. Bei Ribociclip handelt es sich um einen
selektiven CDK4/6-Inhibitor, der die Entwicklung einer Resistenz gegen die Anti-Östrogene verzögert; denn Riboci-clip blockiert
die Cyclin-abhängige Kinase, deren Aktivität durch genetische Veränderungen beim
Mammakarzinom erhöht ist mit der Folge,
dass sich eine Resistenz gegen die hormonelle Therapie entwickelt. Endpunkt der
Studie war das progressionsfreie Überleben. Dieses konnte mit Ribociclip um 44%
verlängert werden, d.h. sie lag bei 14,7
Monaten unter Placebo und war unter
Ribociclip noch nicht erreicht (HR: 0,556;
info@onkologie ESMO Kongress 2016
p=0,000000329). Die remissionsfreie Überlebensrate betrug nach 12 Monaten in der
Placebo-Gruppe 60,9%, unter Ribociclip 72,8%, nach 12 Monaten 42,2% bzw.
63,3%. Alle Subgruppen profitierten von
Ribociclip. Die häufigsten Nebenwirkungen waren hämatologische Veränderungen
wie Neutropenien (21 vs. 1%), Leukopenien
(22 vs. 1%) und Lymphopenien (7 vs. 1%).
Auch Leberwerterhöhungen, Diarrhö, Nausea, Erbrechen und Alopezie traten häufiger
auf. «Ribociclip ist ein Durchbruch in der
Behandlung des HR+ HER2- postmenopausalen Mammakarzinoms und wird die klinische Praxis bei diesen Frauen verändern»,
so der Studienleiter Prof. Gabriel Hortobagyi,
Houston.
w PS
Quelle: Hortobagyi G et al. Ribociclip + letrozole for
postmenopausal women with hormone recetor-positive, HER2-nrgative advanced breast cancer who received no prior therapy for advanced disease. LBA1_
PR, ESMO 2016, 8.10.2016
D
ie Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen NSCLC mit Translokation
der anaplastischen Lymphomkinase
(ALK+) ist der ALK-Inhibitor Crizotinib.
Doch die meisten Patienten entwickeln
eine Resistenz gegen diese Substanz. Bisher wurde dann als Second line-Therapie
eine Chemotherapie eingeleitet. Eine sinnvolle Alternative in solchen Situationen ist
nach den Ergebnissen der ASCEND-5-Studie Ceritinib, ein ALK-Inhibitor der zweiten
Generation, der in pharmakologischen Studien eine 20-fach stärkere Wirkung zeigte.
Eingeschlossen in diese Studie wurden
121 Patienten mit einem fortgeschrittenen
ALK+ metastasierten NSCLC, bei denen es
unter der Therapie mit Crizotinib zu einer
Progression gekommen war. Sie erhielten
randomisiert entweder Ceritinib oder eine
Chemotherapie (Pemetrexed oder Docetaxel). Die Therapie mit Ceritinib konnte im
Durchschnitt über 30,3 Wochen, die Chemotherapie nur über 6,3 Wochen durchge-
führt werden. Das PFS lag unter Ceritinib
bei 5,4 Monate, unter der Chemotherapie
bei 1,6 Monate (HR; 0,49; p<0,001). Die
ORR betrug bei Ceritinib 39,1% vs. 6,9%
bei der Chemotherapie. Bzgl. OS gab es
keinen signifikanten Unterschied. «Im Verlauf der Studie wechselten aber 75 Patienten aus dem Chemotherapie-Arm in den
Ceritinib-Arm, was die Ergebnisse zu Ungunsten der Ceritinib-Gruppe beeinflusst
haben dürfte», so der Studienautor Prof.
Giorgio Scagliotti, Turin. Die häufigsten
Nebenwirkungen unter Ceritinib waren Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen, unter der
Chemotherapie Fatigue, Übelkeit, Alopezie
und Neutropenie.
w PS
Quelle: Scagliotti G et al.: Ceritinib vs chemotherapy
in patients with advanced anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearranged (ALK+) non-small cell lung
cancer (NSCLC) previously treated with CT and crizotinib: results from the confirmatory phase 3 ASCEND-5 study. LBA42_PR, ESMO 2016, 9.10.2016
7
ESMO 2016
Fortgeschrittenes NSCLC mit EGFR-Mutationen
Afatinib verbessert signifikant das
Outcome Therapie-naiver Patienten
Frühes Testen auf EGFR-Mutationen ermöglicht es, den Lungenkrebs-Patienten optimal zu therapieren, wobei wirksame Therapieoptionen für NSCLCPatienten mit EGFR Mutationen noch benötigt werden. Die LUX-Lung 7-Studie zeigte einen Benefit der irreversiblen ErB-Blockade durch Afatinib über
die reversible EGFR-Hemmung mit Gefitinib bei der Behandlung Therapienaiver EGFR-mutationspositiver NSCLC-Patienten.
M
ehr als zwei Drittel aller Lungenkarzinome werden in einem
fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Die relativen 5-Jahresüberlebensraten hängen vom Stadium der
Erkrankung bei Erstdiagnose ab und betragen in der Regel 10-15%, erläuterte Prof.
Keunchil Park, Seoul. Das Lungenkarzinom tritt mit einer Häufigkeit von 80-85%
als nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
(NSCLC) auf, während das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) mit 15% wesentlich
seltener ist. Die häufigste Histologie des
NSCLC ist das Adenokarzinom (40-50%),
gefolgt vom Plattenepithelkarzinom (2540%) und zwei relativ selten auftretenden
weiteren Untergruppen. Internationale Guidelines empfehlen bei fortgeschrittenem
NSCLC einen EGFR-Mutationstest durchzuführen, um abhängig vom Testergebnis
zielgerichtet dem Mutationstyp entsprechend therapieren zu können.
NSCLC mit EGFR Mutation
Die häufigsten bei NSCLC auftretenden
EGFR-Mutationen sind mit 80-90% del19
und L858R Mutationen. Diese treten häufiger bei asiatischen NSCLC-Patienten
(40%) als bei kaukasischen (10–15%) auf.
Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI)
Diese zielgerichtete Therapieoption blockiert die Signalkaskade, die der Tumor
für das Zellwachstum benötigt. Der TKI
bindet an der Tumor-Zelloberfläche an die
EGFR-Tyrosinkinase und stoppt so Wachstum und Teilung der Tumorzelle. Eine Erstlinien-Therapieoption für EGFR-mutierte
NSCLC ist Afatinib, ein TKI der zweiten
Generation. Dieser bindet als erster TKI irreversibel an Rezeptoren der ErbB-Familie
und hemmt so irreversibel die Signalkaskade der ErbB-Familie.
LUX-Lung 7-Studie
Dies ist die erste globale head-to-headStudie, die EGFR gerichtete Therapieoptionen der ersten (Gefitinib) und zweiten
Generation (Afatinib) direkt miteinander
verglich. 319 Therapie-naive Patienten mit
fortgeschrittenem oder metastatischem
EGFR-mutationspositivem (del19 oder/und
L858R) NSCLC wurden in zwei Arme randomisiert und bis zum 8.4.2016 median
42.6 Monate nachbeobachtet. Die mediane
Behandlungsdauer betrug 13.7 Monate für
Afatinib und 11.5 Monate für Gefitinib. Primäre Endpunkte der Studie waren progressionsfreies Überleben (PFS) (unabhängige
Prüfung), Gesamtüberleben (OS) und die
Zeit bis zum Therapieversagen (TTF). Afatinib senkte 18 Monate nach Therapiebeginn das Progressionsrisiko signifikant um
27.3% im Vergleich zu 15.7% für Gefitinib
(HR 0.74; 95% CI, p=0.0178) respektive
um 16% vs. 7.3% nach 24 Monaten. Das
Mortalitätsrisiko senkte Afatinib im Vergleich zu Gefitinib um 14%. Das mediane
OS betrug für alle mit Afatinib therapierte
Patienten 27.9 Monate und für Gefitinib
therapierte Patienten 24.5 Monate. Dieser
Unterschied war nicht signifikant (HR 0.86,
CI 95%, p=0.2580). Jedoch zeigte sich ein
numerischer positiver OS-Trend zugunsten
von Afatinib, der in allen Subgruppen inklusive der EGFRm+ Patienten konstant war.
Untersucht nach dem EGFR-Mutationstyp
zeigte die Del19-Subgruppe eine HR von
0.83 (95% CI, p=0.2841) mit 30.7 Monaten
für Afatinib und 26.4 Monaten für Gefitinib.
Die Subgruppe mit L858R-Mutation zeigte
8
info@onkologie ESMO Kongress 2016
ESMO 2016
eine HR von 0.91 (95% CI, p=0.6585) mit
25 Monaten für Afatinib und 21.2 Monaten
für Gefitinib. Das Risiko für Therapieversagen senkte Afatinib um 25%. Die mediane
Zeit bis zum Therapieversagen betrug für
Afatinib 13.7 Monate und für Gefitinib 11.5
Monate (HR 0.75, CI 95%, p=0.0136).
Die sekundären Endpunkte der Studie waren ORR (objective response rate), Zeit bis
und Dauer der Therapieantwort, Dauer der
Krankheitskontrolle, Tumorschrumpfung,
gesundheitsassoziierte Lebensqualität und
Sicherheit. Die ORR der Gesamtpopulation betrug für Afatinib 73% und 56% für
Gefitinib und die der jeweiligen EGFR-Mutationssubgruppen 75% vs. 66% für del19
und 69% vs. 42% für L858R. Die Dauer
der Therapieantwort war mit median 10.1
Monaten für Afatinib länger als für Gefitinib (8.3 Monate). Von einer Therapie mit
Afatinib profitierten in erster Linie folgende
Subgruppen: EGFR Mutationen del19 und
L858R, ohne Gehirnmetastasen, jüngere
Patienten (<65 Jahre) und Nichtraucher
oder ehemalige schwere Raucher. In Bezug
auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (EQ-5D und EQ-VAS) berichteten mit
Afatinib und mit Gefitinib therapierte Pa-
Metastasiertes kolorektales Karzinom
Nintedanib verlängert PFS
Die Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mCRC) hat
dank innovativer Behandlungsstrategien in den letzten Jahren deutliche
Fortschritte gemacht, so dass Betroffene heute ca. 3–4 Jahre überleben
können. Trotzdem besteht Bedarf für neue Therapieoptionen. Zu diesen
zählt der die Angiogenese hemmende Tyrosinkinase-Inhibitor Nintedanib.
D
as CRC ist mit einem Anteil von ca.
10% aller Krebserkrankungen weltweit bei Männern die dritthäufigste
und bei Frauen die zweithäufigste Krebsart.
Die geographische Verteilung ist uneinheitlich und 55% der Fälle
treten in der industriell
entwickelten Welt auf,
so Prof. Eric Van Cutsem,
Leuven. Jährlich sterben
weltweit 694‘000 Menschen an einem Kolorektalkarzinom. Effektives
Screening und frühzeitige Diagnose sind essenziell für eine Reduzierung
der Krankheitslast. Hier-
bei hängen die Überlebenschancen der
CRC-Patienten stark vom Krankheitsstadium ab, denn die Überlebensraten sinken
je später das CRC diagnostiziert wird. Das
5-Jahresüberleben frühzeitig diagnostizierter CRC liegt bei über 90%, das von Patienten mit metastasierter Erkrankung zum
Zeitpunkt der Diagnose hingegen bei unter
10%. Es besteht dringender Bedarf an verbesserten Therapieoptionen für Patienten
mit fortgeschrittener Erkrankung.
Nintedanib
Bei Nintedanib handelt es sich um einen
oralen Angiokinase-Inhibitor, der VEGFR1-3, FGFR1-3 und PDGFRα/β durch
kompetitive Verdrängung von ATP hemmt.
Mammakarzinom-Screening
Sinnvoll oder gefährlich?
Das Thema wird weiterhin kontrovers diskutiert. Die Rede ist vom Mammakarzinom-Screening. Für die Einen ist es ein wirksames Instrument,
um die Mammakarzinom-bedingte Mortalität zu senken. Andere weisen
auf die nicht so selten erhobenen falsch positiven Befunde mit den sich
daraus ergebenden Risiken hin und plädieren für eine Frühdiagnose bei
entsprechenden Beschwerden.
D
as Mammakarzinom-Screening, also die Suche nach diesem Tumor bei asymptomatischen Patientinnen, kann Leben retten. Dies gilt vor allem für die Mammographie,
da die klinische Untersuchung zu unzuverlässig ist. Deshalb haben weltweit 76%
aller Länder ein Mammographie-Screening eingeführt, doch nur in wenigen Ländern werden die Ergebnisse auch zuverlässig erhoben und ausgewertet. Mit einem solchen Mammographie-Screening wird die Brustkrebssterblichkeit um 19% gesenkt. In der Schweiz
werden damit jährlich 250 Patientinnen gerettet. Doch das Screening kann auch schaden;
denn in 1 von 800 Fällen ist das Ergebnis falsch-negativ, bei 1 von 33 Patientinnen falschpositiv. Damit liegt die Schweiz deutlich besser als andere Länder, in denen die falsch
positiven Raten zwischen 20 und 30% liegen. Die Zuverlässigkeit der Untersuchung wird
info@onkologie ESMO Kongress 2016
tienten über vergleichbare Verbesserungen.
Arzneimittel-assoziierte Nebenwirkungen
waren vorherseh- und handhabbar. Nur
ca. 6% der Patienten brachen in beiden
Behandlungsarmen die Therapie aufgrund
von Nebenwirkungen ab. Eine Dosisanpassung von Afatinib zur Kontrolle behandlungsbedingter Nebenwirkungen verminderte die Wirksamkeit nicht (HR 1.34; 95%
CI, p=0.1440 mit einer medianen PFS für
<40 mg von 12.8 Monaten und für ≥40 mg
von 11 Monaten). Diese Daten führen dazu,
die Erstlinientherapie von EGFR-mutierten
NSCLC-Patienten in der täglichen Praxis
zu überdenken und lassen vermuten, dass
EGFR-TKI der ersten und zweiten Generation nicht austauschbar sind.
In Kombination mit gebräuchlichen Chemotherapeutika erwies sich das Sicherheitsprofil von Nintedanib als handhabbar.
Nintedanib wurde gut toleriert und die
Nebenwirkungen waren gleichbleibend
zu denen vorangegangener Studien mit
Nintedanib und führte zu keinen neuen
Sicherheitshinweisen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Fatigue und Leberwerterhöhungen. Eine abschliessende Bewertung des Stellenwertes von Nintedanib
erlaubt diese Studie noch nicht.
LUME-Colon 1
Im Rahmen einer ersten doppelblinden
Phase-III-Studie (LUME-Colon 1-Studie)
wurde diese Substanz in Kombination mit
BSC (best supportive care) in einem randomisierten Placebo-kontrollierten Design bei
768 Patienten mit einem gegenüber anderen Standardtherapien refraktären mCRC
geprüft.
Primäre Endpunkte der Studie waren PFS
und OS. Das mediane progressionsfreie
Überleben wurde von 1.38 Monaten unter
Placebo auf 1.51 Monate unter Nintedanib
verlängert (HR 0.58; 95% CI; p<0.0001).
Das Gesamtüberleben wurde durch Nintedanib jedoch nicht verlängert (6.44 Monate unter Nintedanib vs. 6.05 Monate unter
Placebo) (HR 1.01; 95% CI; p=0.8659).
Sekundäre Endpunkte der Studie waren DC
(disease control) und ORR. Eine Stabilisierung der Erkrankung (>43 Tage) erreichten
25.6% der Patienten des Nintedanib-Arms
und 10.5% des Placebo-Arms. Die Odds
Ratio für das beste Therapieansprechen
betrug 3.0 (p<0.0001).
FAZIT:
Afatinib verbessert signifikant PFS,
TTF und ORR von EGFR-mutationspositiven NSCLC-Patienten
 Afatinib senkt das Mortalitätsrisiko


Ergebnisse sind konstant in verschiedenen Subgruppen

Vorhersehbares und handhabbares
Sicherheitsprofil
w HD
Quelle: Satellitensymposium der Firma Boehringer
Ingelheim « Updates from the pivotal LUX and LUME
clinical programmes» im Rahmen des ESMO 2016,
Kopenhagen, 10.10.2016
FAZIT:

Nintedanib zeigte klar antitumoröse Aktivität bei Patienten, die keine
Fortsetzung einer Behandlung oder
weitere Behandlung tolerierten.

Untersuchungen zum Verständnis
der Bedeutung von Nintedanib für
das OS sind im Gange. Möglicherweise ist ein OS-Benefit an die
Wirkung nachfolgender Therapien
gekoppelt.

Gute Verträglichkeit von Nintedanib
– die Nebenwirkungen waren gleichbleibend zu denen vorangegangener
Studien ohne neue Sicherheitshinweise
wesentlich von Brustdichte, Ausrüstung und Erfahrung des Untersuchers bestimmt. Die
Number Needed To Screen liegt bei 84. Und die relative Abnahme der Sterblichkeit um
ca. 20% entspricht einer absoluten Risikoreduktion von nur 1%. Deshalb ist eine ausführliche Aufklärung der Frau über die Vor- und Nachteile des Mammographie-Screenings
erforderlich. Aber trotz dieser Risiken ist die Mammographie ab dem 50. Lebensjahr in
2-jährlichen Abständen durchaus empfehlenswert, bei Risikopatientinnen sogar schon ab
dem 40.Lebensjahr. Und dies entspricht auch den offiziellen WHO-Empfehlungen, soweit
die entsprechenden Ressourcen dafür zur Verfügung stehen. Ein Screening mittels SelbstUntersuchung oder ärztlicher Brustuntersuchung ist deutlich weniger effektiv.
Eine Alternative ist die Frühdiagnose, also die Diagnosestellung, wenn irgendwelche
Symptome auftreten. Dann ist das Risiko für eine falsch positive Diagnose deutlich geringer. Auch mit dieser Strategie konnte in einer Studie die Rate an entdeckten Karzinomen
in fortgeschrittenen Stadien von 70% auf 30% reduziert werden. «Doch ein solches Vorgehen geht immer noch mit Verzögerungen, für die Patienten und Ärzte verantwortlich
sein können, einher; denn viele Frauen zögern, den erhobenen Befund ihrem Arzt zu
zeigen und im System vergeht nicht selten wertvolle Zeit, bis die Diagnose gesichert bzw.
die Therapie eingeleitet wird», so Dr. Marilys Corbex, Lausanne. Ob ein solches Vorgehen
dem generellen Screening im Hinblick auf die Prognose unterlegen sei, dafür gebe es
bisher keine Evidenz.
w PS
Quelle: Vortrag im Rahmen des Symposiums «To screen or not to screen for breast cancer?» ESMO 2016,
7.10.2016
9
ESMO 2016
Extranodales Marginalzonen-Lymphom (EMZL)
Clarithromycin ist eine wirksame
und sehr gut verträgliche Option
B
ereits in früheren Studien zeigte
sich, dass das Makrolid Clarithromycin beim EMZL eine antitumoröse Wirkung entfaltet. Unklar sind
bisher die optimale Dosis und das konkrete Behandlungsregime. Jetzt wurden
die Daten von 55 Patienten mit einem
EMZL retrospektiv ausgewertet. Dabei
wurde das Makrolid in 3 verschiedenen
Regimen gegeben: 2 x 500 mg täglich
über 6 Monate, 2 x 500 mg Tag 1 bis 21
alle 5 Wochen über 3 Zyklen und 2 g täglich Tag 1 bis 14 alle 3 Wochen über 4
Zyklen. Insgesamt ergaben sich keine rele-
vanten Unterschiede bei den verschiedenen Regimen. Die ORR betrug 47%,
eine komplette Remission erreichten
24% und eine partielle ebenfalls 24%.
Die PFS nach 3 Jahren betrug 52%.
Die Verträglichkeit war ausgezeichnet.
Nur 5 Patienten mussten die Therapie
wegen schwerer Übelkeit oder Hautausschlag beenden.
w PS
Quelle: Cechetti C et al. 907O-Safety and efficacy of clarithromycin monotherapy in patients with extranodal marginal zone lymphoma. Proffered Paper session 907O, ESMO 2016,
9.10.2016
Diffuses grosszelliges
B-Zell-Lymphom (DLBCL)
ZNS-Prophylaxe
gelingt mit
hochdosiertem
Methotrexat
Kommt es bei einem DLBCL zu einer Dissemination ins ZNS, so führt
dies meist rasch zum Tod. Deshalb
muss man alles daransetzen, eine
Ausbreitung des Tumors in das ZNS
zu verhindern.
I
m Rahmen einer retrospektiven Analyse wurden die Daten von 242 Patienten mit einem DLBCL ausgewertet,
wobei eine Risikostratifizierung im Hinblick auf das Risiko für eine Ausbreitung
ins ZNS erfolgte. Die Patienten hatten alle
eine Chemotherapie nach dem R-CHOPoder einem vergleichbaren Schema mit
und ohne Strahlentherapie erhalten. Von
den 95 Hoch-Risikopatienten (39% des
Gesamtkollektivs) wurde bei 47 die Indikation für eine ZNS-Prophylaxe gesehen,
aber nur 36 Patienten erhielten eine solche mit hochdosiertem Methotrexat (3g/
m2) über 3–4 Zyklen und zwar mit oder
ohne intrathekaler Chemotherapie. Nach
einem medianen Follow-up von 51 Monaten kam es bei 11% in der Hochrisikogruppe zu einem Rezidiv im ZNS, in der
Niedrigrisikogruppe war das nur <1% der
Fall.
Von den insgesamt 11 Patienten mit einer ZNS-Manifestation verstarben 8. Ein
ZNS-Rezidiv wurde bei 17% der Patienten
ohne jegliche ZNS-Prophylaxe beobachtet
im Vergleich zu 18%, die nur eine intrathekale Chemotherapie erhielten, und 0%
bei denjenigen, die sowohl hochdosiertes Methotrexat als auch eine intrathekale Chemotherapie bekommen hatten. Die
zusätzliche Gabe von Methotrexat verbesserte das PFS nach 3 Jahren von 46% auf
81% (p=0,001) und das OS stieg von 48%
auf 86% (p=0,00005).
w PS
Quelle: Calimeri T et al. High-dose methotrexate as CNS prophylaxis significantly improves outcome in patients with highrisk diffuse large B-cell lymphoma. Proffered Paper session
908O, ESMO 2016, 9.10.2016
10
info@onkologie ESMO Kongress 2016
ESMO 2016
Interview
Fragen zum ESMO 2016 an PD Dr. med. Richard Cathomas, Chur
? Welches waren die diesjährigen Highlights beim ESMO aus Ihrem Fachgebiet?
Ich war am diesjährigen ESMO Kongress besonders angetan von der positiven Aufbruchstimmung. Nachdem vor wenigen Jahren vor allem
für Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom grosse Fortschritte erzielt werden
konnten, stehen nun grosse Umwälzungen und
Verbesserungen beim metastasierten Urothelkarzinom (mUC) und Nierenzellkarzinom (mRCC)
im Vordergrund. Dies hängt primär mit der rasanten Entwicklung der Immuntherapie zusammen, welche bei beiden Erkrankungen
bereits einen sehr wichtigen Stellenwert einnimmt. Seit 2014 werden an jedem
grossen Kongress in rascher Folge die Resultate von Studien mit Immun-Checkpoint Inhibitoren beim mRCC und mUC präsentiert und das scheint erst der Anfang zu sein.
? In wieweit haben die neuen Checkpoint-Inhibitoren in
Ihrem Fachgebiet bereits Eingang gefunden?
Neben dem Melanom und dem nichtkleinzelligen Bronchuskarzinom sind die Studien bei den Checkpoint-Inhibitoren beim Nierenzellkarzinom und Urothelkarzinom am weitesten fortgeschritten und haben als Zweitlinientherapien Einzug in die
Praxis gehalten. Beim Nierenzellkarzinom wurden auch bereits Resultate von verschiedenen Phase-1-Studien mit Kombinationen von Checkpoint-Inhibitoren und
TKI gezeigt (alleine an diesem ESMO vier Studien). Dabei finden sich Ansprechraten von 60–90%, was für die bereits laufenden randomisierten Phase-3-Studien
viel erhoffen lässt (mehrere Studien prüfen Kombinationen von Immuntherapie mit
VEGF-Inhibitoren gegenüber Sunitinib in der Erstlinientherapie). Auch beim Urothelkarzinom hat sich die Immuntherapie in der Zweitlinientherapie mittlerweile
praktisch etabliert – und auch für die Erstlinienbehandlung liegen für gewisse Patientengruppen schon Daten aus Phase-2-Studien vor. Derzeit laufen viele Phase3-Studien in allen denkbaren klinischen Situationen und es ist zu erwarten, dass
diese Resultate die Behandlungsstandards in den kommenden Jahren verändern
werden. Beim Prostatakarzinom wurden an diesem ESMO erste Daten zur Immuntherapie gezeigt und sie erscheinen besser zu sein als bislang angenommen
wurde. Hier ist jedoch noch ein weiter Weg zu gehen. Dasselbe gilt für das Hodenkarzinom, wo allerdings auch schon Studien für Therapie-refraktäre Patienten
gestartet wurden.
? Welche neuen Erkenntnisse werden Sie unmittelbar in der
täglichen Praxis umsetzen können?
Das ESMO 2016 hat viele bereits bekannte Erkenntnisse noch vertieft, aber Resultate, die unmittelbar «Practice-changing» sind, wurden nicht gezeigt. Sicherlich
wurde die Wertigkeit der Immuntherapie in der Zweitlinienbehandlung beim mUC
nochmals unterstrichen mit positiven Daten einer grossen Phase-2-Studie mit Nivolumab, welche die Resultate mit Atezolizumab bestätigen. Für einen Einsatz in
info@onkologie ESMO Kongress 2016
der ersten Therapielinie ist es jedoch noch zu früh. Die randomisierte Studie von
Cabozantinib gegenüber Sunitinib in der Erstlinienbehandlung von intermediär/high
risk mRCC war zwar formal positiv für den primären Endpunkt des progressionsfreien Überlebens, aber klinisch erscheint der Benefit bescheiden und Cabozantinb
stellt wohl nur für wenige ausgewählte Patienten eine gute Wahl in der Erstlinienbehandlung dar. Für die Praxis wichtig war die Erkenntnis, dass Patienten mit metastasiertem Hodenkarzinom mit grossen retroperitonealen Lymphknotenmetastasen (>3.5cm) ein signifikant erhöhtes Risiko für Thromboembolien haben und dass
diese Patienten während der Chemotherapie eine Antikoagulation erhalten sollten.
? Bei welchen Studien wurden Ihre Erwartungen nicht erfüllt?
Die S-TRAC Studie mit adjuvantem Sunitinib bei Patienten mit Nephrektomie eines
lokalisierten Hochrisiko-Nierenzellkarzinoms wurde in der Presidential Session gezeigt und gleichentags im NEJM publiziert – dies aufgrund eines erstmalig nachgewiesenen Vorteils beim krankheitsfreien Überleben (DFS). Diese Resultate stehen
im Gegensatz zu den 2015 präsentierten Daten der ASSURE Studie mit doppelt so
vielen Patienten, die überhaupt keinen Benefit einer adjuvanten Therapie mit Sunitinib zeigten. Die Studien sind eigentlich bezüglich Patientenpopulation und Therapie weitgehend vergleichbar und es ist unklar, warum es zu diesen diskrepanten
Resultaten gekommen ist. Aufgrund der Tatsache, dass man mit einer einjährigen
adjuvanten Therapie mit Sunitinib das DFS einzig um 1.2 Jahre verlängert und dass
über 50% der Patienten auch in der Placebogruppe innert 5 Jahren gar kein Rezidiv
erleiden, besteht eigentlich Einigkeit darüber, dass diese Behandlung aktuell keinen
Standard darstellt. Hier sind die Auswertungen von weiteren abgeschlossenen Studien abzuwarten.
? In welchen Bereichen besteht noch ein
grosser Forschungsbedarf?
Das Thema Biomarker bleibt natürlich ganz zuoberst auf der Agenda. Für die Immuntherapien wurden beim Urothelkarzinom interessante Ansätze gezeigt, wonach
die verschiedenen molekularen Subtypen mit unterschiedlichem Ansprechen vergellschaftet sind, ebenso kann der Tumorload prädiktiv sein. Noch kann dies in der
Praxis aber nicht umgesetzt werden. PD-L1 erscheint sowohl beim mRCC als auch
beim mUC kein guter prädiktiver Biomarker zu sein. Wie auch beim Melanom und
Bronchuskarzinom müssen die optimale Kombination und Frequenz (welche Kombinationen, konkomittierend oder sequentiell, Häufigkeit und Dauer der Applikation) weiter erforscht werden. Hier stehen wir erst am Anfang. Ein weiteres Feld ist
die Therapie nach Progression unter Checkpoint-Inhibitoren. Beim Urothelkarzinom
wurden hier zwei vielversprechende Möglichkeiten (antibody drug conjugates und
Pan-FGFR Inhibitoren) vorgestellt. Und beim Prostatakarzinom bleiben noch sehr
viele Fragen offen. Aktuell konzentriert sich die Forschung hier auf das lokal fortgeschrittene Prostatakarzinom, auf die Therapie von oligometastatischen Patienten
sowie Patienten mit metastasierter Hormon-sensitiver Erkrankung.
w Eleonore E. Droux
11
ESMO 2016
12
info@onkologie ESMO Kongress 2016
ESMO 2016
Metastasiertes Prostatakarzinom
Unter Enzalutamid liegt Fatigue-Rate im
Placebobereich
Im Rahmen einer Metaanalyse konnte bei Patienten mit einem metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom gezeigt werden, dass
unter Enzalutamid eine schwere Fatigue nicht häufiger auftritt als unter
Bicalutamid oder Placebo.
A
usgewertet wurden die Ergebnisse
von vier grossen randomisierten
kontrollierten Studien (STRIVE,
TERRAIN, PREVAIL, AFFIRM) mit insgesamt ca. 4.500 Patienten mit einem
metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom. In diesen Studien wurde
die Wirkung und Verträglichkeit von Enzalutamid gegenüber Placebo oder Bicalut-
amid verglichen. In den beiden Studien, in
denen Enzalutamid mit Placebo verglichen
wurde (PREVAIL, AFFIRM), betrug die
Fatigue- Inzidenz pro 100 Patientenjahre
unter Enzalutamid 28,2 bzw. 47,4 im Vergleich zu 42.0 bzw. 71,1 unter Placebo. Im
Vergleich mit Bicalutamid (STRIVE, TERRAIN) lagen die Fatigue-Raten pro 100
Patientenjahre unter Enzalutamid bei 35,5
Neoadjuvante Chemotherapie bei Weichteilsarkomen
Massgeschneidert ist nicht
besser als Standard
Bei einem lokal begrenzten Weichteilsarkom am Stamm oder den Extremitäten scheint nach einer Interimsanalyse einer neuen Studie eine von der
Histologie unabhängige neoadjuvante Standardchemotherapie mit Anthracyclin plus Ifosfamid einer differenzierten an der Histologie-orientierten
massgeschneiderten Chemotherapie überlegen.
I
n einer früheren Studie konnte gezeigt
werden, dass eine adjuvante postoperative Chemotherapie mit 5 Zyklen Epirubicin plus Ifosfamid bei Patienten mit einem
lokalisierten high-risk-Weichteilsarkom am
Stamm oder den Extremitäten die Prognose verbessert. Später zeigte sich, dass
3 Zyklen ausreichen. Jetzt wurde im Rah-
men einer Studie im neoadjuvanten Setting
eine Standardkombination Anthracyclin
plus Ifosfamid mit einer an der Histologie orientierten, also massgeschneiderten
Chemotherapie (Gemcitabin + Docetaxel bei einem pleomorphen Sarkom, Trabectidin bei einem high-grade myxoiden
Liposarkom, hoch dosiertes Ifosfamid bei
bzw. 24,2 im Vergleich zu 41,2 und 27,9
unter Bicalutamid. Ebenso zeigte sich kein
nennenswerter Unterschied im Hinblick
auf die Zeit bis zum Auftreten der FatigueSymptomatik. Auch der Anteil der Patienten, die wegen Fatigue die Behandlung
abbrachen, war in allen Behandlungsgruppen gleich. Bei über 75-Jährigen trat die
Fatigue unter allen Behandlungsstrategien
etwas häufiger auf.
w PS
Quelle: Chowdhury S et al. Fatigue in men with metastatic castration-resistant prostata cancer treated
with enzalutamide: data from randomised clinical trials. Poster 739P; ESMO 2016, 9.10.2016
einem synovialen Sarkom, Etoposid + Ifosfamid bei peripheren Nervenscheidentumore, Gemcitabin + Dacarbazin bei einem
Leiomyosarkom) verglichen. Eine Interimsanalyse bei einem medianen Follow
up von 12,3 Monaten ergab einen Vorteil
für die Standardchemotherapie mit Epirubicin + Ifosfamid, nämlich ein rezidivfreies Überleben nach 46 Monaten von
62% vs. 38% unter der Histologie-orientierten Therapie. Die Vergleichszahlen für
das OS nach dieser Zeit sind 89% unter
dem Standard vs. 64% bei einem massgeschneiderten Vorgehen. «Die Prognose lässt sich damit insgesamt um ca.
20% verbessern», so der Studienautor
Dr. Alessandro Gronchi, Mailand.
w PS
Quelle: Gronchi A et al. Full-dose neoadjuvant
anthrcycline+ifosfamide chemotherapy is associated with
a relapse free survival and overall benefit in localized
high-risk adult soft tissue sarcom of the extremities and
trunk wall: interim analysis of a prospective randomized
trial. LAB6_PR, ESMO 2016, 10.10.2016
Metastasiertes Nierenzellkarzinom
Adjuvantes Cabozantinib
verlängert PFS
In einer vergleichenden Studie bei Patienten mit einem metastasierten
Nierenzellkarzinom erwies sich der Tyrosinkinase-Inhibitor Cabozantinib,
der bisher nur in der Second line-Therapie nach einem Sunitinib-Versagen
eingesetzt wird, dem Sunitinib im Rahmen der First line-Therapie überlegen
und könnte deshalb der neue Therapiestandard werden.
C
abozantinib ist ein neuer Tyrosinkinase-Inhibitor. Er unterscheidet sich von Sunitinib dadurch, dass dieser nicht nur den vascular endothelial growth factor rezeptor (VEGFR) hemmt, sondern auch andere Pathways nämlich MET und AXL. Eine
Resistenz der Tumorzellen gegenüber VEGFR entsteht dann, wenn sie sich andere Signalwege wie AXL und MEK suchen. Daraus ergibt sich die Rationale, dass Cabozantinib
Sunitinib überlegen sein könnte.Im Rahmen einer multizentrischen Studie (CABOSUN-
info@onkologie ESMO Kongress 2016
Studie) bei 157 nicht vorbehandelten Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom und einem intermediären oder geringen Risiko wurde Cabozantinib in einer
Dosierung von 60 mg täglich mit Sunitinib in einer Dosierung von 50 mg täglich über 4
Wochen mit einer anschliessenden 2-wöchigen Pause verglichen.
Durch Cabozantinib wurde im Vergleich zu Sunitinib das Risiko für Progression oder
Tod um 31% gesenkt. Die Zeit bis zum Auftreten eines solchen Ereignisses stieg von
5,6 auf 8,2 Monate (p=0,012). Auch die Gesamtansprechrate war höher, nämlich 46%
bei Cabozantinib vs. 18% unter Sunitinib. Bzgl. Nebenwirkungen fanden sich keine signifikanten Unterschiede. Solche mit ≥ Grad 3 traten bei 70,5% in der CabozantinibGruppe und bei 72,2% in der Sunitinib-Gruppe auf. Die häufigsten Nebenwirkungen
waren Diarrhö, Fatigue, Hypertonie, palmar-plantare Erythrodysästhesie und hämatologische Veränderungen. In beiden Armen mussten 16 Patienten die Behandlung wegen
Nebenwirkungen beenden. «Bisher ist Sunitinib der Standard in der First line-Therapie
und Cabozantinib wird erst in der Second line bei einem Sunitinib-Versagen eingesetzt,
aber diese Ergebnisse zeigen, dass Cabozantinib durchaus das Potential für die Erstlinientherapie hat», so der Studienautor Dr. Toni Choueiri, Boston.
w PS
Quelle: Choueiri et al. CABOzantinib versus SUNitinib (CABOSUN) as initial targeted therapy for patients with metastatic renal cell carzinom of poor ad intermediate risk grroups: Results from ALLIANCE A031203 trial. LBA30_
PR, ESMO 2016, 10.10.2016
13
ESMO 2016
Fortgeschrittene urogenitale Karzinome
Immuntherapie ist eine neue vielversprechende Option
Die Behandlungsmöglichkeiten bei
Patienten mit einem metastasierten
Nierenzell- oder Blasenkarzinom sind
begrenzt. Nach neuen Studien ist der
PD-1-Inhibitor Nivolumab bei solchen
Patienten eine wirksame Option und
wird deshalb jetzt auch als Secondline-Therapie empfohlen.
D
Platin-basierten Chemotherapie eine Progression zeigten. In der Phase II CheckMate 275 Studie wurde die Wirksamkeit
und Sicherheit von Nivolumab bei 275
Patienten mit einem metastasierten Blasenkarzinom, bei denen es unter einer
Platin-basierten Chemotherapie zu einer
Progression gekommen war, untersucht.
Die objektive Ansprechrate lag bei 19,6%.
Bei 2,3% kam es zu einer Vollremission,
bei 17,4% zu einer partiellen Remission
und bei 22,6% konnte eine Stabilisierung
erreicht werden. Die mediane Dauer des
Ansprechens wurde bisher nicht erreicht
bei einem mittleren Follow up von 7 Monaten. «Die Überlegenheit von Nivolumab
im Vergleich mit Ergebnissen aus früheren Chemotherapie-Studien war unab-
hängig von der PD-L1-Expression», so
Prof. Sergio Bracarda, San Donato.
w PS
Quelle: Satellitensymposium «Immuno-Oncology in GU
Cancer: Where Are We Today? Where Do We Go From
Here?» ESMO 2016, 8.10.2016, Veranstalter: BMS
Literatur:
1. Motzer RJ et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl;
Abstract 4552, ASCO 2016, Chicago
2. Galsky M et al. Abstract LBA31, ESMO 2016,
Kopenhagen
ie Immuntherapie mit CheckpointInhibitoren hat die Behandlungsmöglichkeiten bei fortgeschrittenen
bzw. metastasierten Tumoren wesentlich
bereichert. Dies gilt auch für urogenitale
Karzinome wie das Nierenzell- und Blasenkarzinom. In der CheckMate 025-Studie wurde der PD-1-Inhibitor Nivolumab
(Opdivo®) bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom mit dem
mTOR-Inhibitor Everolimus verglichen.
Dabei erwies sich Nivolumab mit einer
Gesamtüberlebensrate (OS) von 25 Monaten Everolimus mit einer OS von 19,6
Monaten überlegen.
Die durchschnittliche Zeit bis zum Ansprechen auf die Therapie betrug bei Nivolumab 3,5 Monate, unter Everolimus 3,7
Monate. Die Überlegenheit von Nivolumab
war bei allen Subgruppen, auch bei denen
mit hohem Risiko-Score und multiplen
Metastasen nachweisbar. Nach 4 Monaten
zeigten 21,5% der Patienten unter Nivolumab eine partielle oder komplette Remission, unter Everolimus nur 3,9%. «Das
gute Ansprechen auf Nivolumab nach vier
Monaten war ein Indikator für ein besseres OS», erläuterte Professor Manuela
Schmidinger, Wien. Eine Stabilisierung der
Erkrankung unter Nivolumab verbesserte
ebenso wie ein Erreichen einer partiellen
oder kompletten Remission das Gesamtüberleben1.
Auch beim
Blasenkarzinom wirksam
Über Jahrzehnte gab es keinen Therapiestandard für Patienten mit einem metastasierten Blasenkarzinom, die unter einer
14
info@onkologie ESMO Kongress 2016
ESMO 2016
Malignes Melanom
Adjuvante Gabe von Ipilimumab ist wirksam
Erstmals konnte jetzt im Rahmen einer Studie gezeigt werden, dass die adjuvante Gabe eines Checkpoint-Inhibitors
nämlich Ipilimumab die Heilungsrate beim malignen Melanom verbessert.
I
m Rahmen der EORTC 18071-Studie
wurde der Checkpoint-Inhibitor Ipilimumab (Yervoy®) im adjuvanten Setting
geprüft. Eingeschlossen in diese Studie
wurden 951 Patienten mit einem mali-
gnen Melanom (20% Stadium IIIA, 44%
Stadium IIIB und 36% Stadium IIIC). Sie
erhielten randomisiert nach der in kurativer Absicht durchgeführten operativen
Therapie Ipilimumab in einer Dosierung
von 10 mg/kg alle 3 Wochen, insgesamt
viermal, gefolgt von einer Gabe alle 3
Monate über insgesamt 3 Jahre. Als Endpunkt der Studie wurde das Rezidiv-freie
Überleben festgesetzt. Sekundäre End-
punkte waren das Metastasen-freie Überleben, das Gesamtüberleben und die
Sicherheit. Bereits 2015 zeigte sich nach
einer medianen Nachbeobachtung von
2,3 Jahren eine signifikante Verlängerung
des Rezidiv-freien Überlebens unter Ipilimumab (HR: 0,75; p=0,0013).
Jetzt wurden die Daten zum OS nach
5,3 Jahren vorgestellt. Insgesamt konnte
durch die adjuvante Therapie mit Ipilimumab das Sterberisiko um 28% gesenkt
werden (HR=0,72). Die Rezidiv-freie bzw.
Metastasen-freie Überlebensrate war unter Ipilimumab um 24% höher. In absoluten Zahlen lebten nach 5,3 Jahren noch
65% der Patienten im Ipilimumab-Arm im
Vergleich zu 54% unter Placebo, also ein
Unterschied von 11%.
Unter Ipilimumab traten allerdings die bekannten Komplikationen der Autoimmunität mit Hypophysitis, Hepatitis (11%), Kolitis (16%) und Thyreoiditis (8%) auf. «Doch
die Nutzen-Risiko-Abwägung spricht nach
diesen Daten eindeutig für die adjuvante
Gabe von Ipilimumab bei Patienten mit
einem Stadium III», so der Studienautor
Prof. Alexander Eggermont, Villejuif.
w PS
Quelle: Eggermont A M M. et al. Ipilimumab vs placebo after complete resection of stage III melanoma: final overall survival results from EORTC 18071 randomized, double-blind, phase 3 trial. LBA2_PR, ESMO
2016, 8.10.2016
info@onkologie ESMO Kongress 2016
15
ESMO 2016
Hirnmetastasen
Eine besondere therapeutische Herausforderung
Hirnmetastasen sind eine häufige Komplikation einer Tumorerkrankung,
vorrangig bei nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen. Sie signalisieren
eine sehr schlechte Prognose. Im Vordergrund der Behandlung steht immer die systemische Tumortherapie. Erste Erfahrungen gibt es auch mit
der Immuntherapie.
H
irnmetastasen sind keine seltene Komplikation eines Tumorleidens. «10–30% aller Tumoren
bei Erwachsenen siedeln ins Gehirn ab»,
sagte Prof. Roger Stupp, Zürich. Das längere Überleben dank moderner Therapien und auch der zunehmende Einsatz
moderner bildgebender Verfahren führe
dazu, dass immer häufiger, auch asymptomatische Hirnmetastasen diagnostiziert
würden. In ca. 50% sei ein nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom der Primärtumor,
aber auch beim Mammakarzinom, dem
Melanom und dem Nierenzellkarzinom
seien Hirnmetasten relativ häufig.
sei. Die intensive lymphozytäre Infiltration
des Tumors führe zur Ausbildung eines intrazerebralen Ödems.
Erste Erfahrungen mit
Immuntherapeutika
Jede Metastasierung, auch die ins Gehirn, ist Ausdruck einer Disseminierung
des Tumorleidens und somit keine Diagnose per se. Deshalb ist immer eine systemische Therapie erforderlich. «Wenn die
eingesetzte Substanz das Gehirn erreicht,
sprechen Hirnmetastasen genau so gut
Viele Besonderheiten
Hirnmetastasen sind durch einige Besonderheiten charakterisiert. «Wir wissen
wenig über die prädisponierenden Faktoren und die Rolle der Blut-Hirn-Schranke
bei der Manifestation der Metastasen», so
Stupp. Dazu komme, dass das molekulare Profil der Metastase nicht immer identisch sei mit dem des Primärtumors. Neuere Untersuchungen sprechen dafür, dass
gerade auch bei Hirnmetastasen angiogenetische Faktoren wie VEGF eine wichtige
Rolle spielen.
Hirnmetastasen sind immer hämatogen
bedingt, da das Gehirn keine Lymphgefässe hat. In den meisten Fällen sind sie multipel. Viele Hirnmetastasen bleiben asymptomatisch und werden deshalb auch erst
bei der Autopsie erfasst. Ansonsten ist die
klinische Symptomatik sehr variabel in Abhängigkeit von der Lokalisation der Metastase. Doch es gibt bei einzelnen Tumoren
durchaus Prädilektionsstellen. «Warum
das so ist, weiss man aber nicht», so
Stupp. Im Hinblick auf die Immuntherapie
sei es von besonderer Relevanz, dass das
Gehirn ein «immun-privilegiertes» Organ
auf die systemische Therapie an wie Metastasen anderer Lokalisation», so Stupp.
Die Empfehlungen bezüglich des therapeutischen Vorgehens müssten sich daher an der spezifischen Tumorerkrankung
orientieren. Was das Ansprechen auf die
verschiedenen Substanzen betrifft, ist eine
Aussage schwierig, da in den meisten Studien Patienten mit Hirnmetastasen ausgeschlossen sind. In ersten Studien mit
den Checkpoint-Inhibitoren Ipilimumab
und Pembrolizumab beim malignen Melanom und NSCLC habe sich gezeigt, so
Stupp, dass die Tumorkontrollrate zumindest nicht schlechter sei als bei anderen
Lokalisationen, wobei die Ansprechraten
beim NSCLC etwas höher waren als beim
maligen Melanom. Metastasen, die vorher
bestrahlt wurden, sprachen nicht auf die
Immuntherapie an. In einer Studie bei Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom führte die Kombination des
PD-L1-Inhibitors Atezolizumab mit Bevacizumab zu einer Verstärkung der Antigen-spezifischen T-Zell-Migration.
Abscopale Effekte der Bestrahlung
Bei der Strahlentherapie der Hirnmetastasen kommt es nicht selten zu einem abscopalen Effekt. Darunter versteht man,
dass auch ausserhalb des bestrahlten
Gebietes eine Rückbildung der Tumormasse oder von
Metastasen einsetzt. Auch wenn
der genaue Wirkmechanismus
nicht bekannt ist,
so spricht doch
vieles dafür, dass
durch die lokale
Behandlung und
die damit verbundene Freisetzung
von Mediatoren
und durch eine
Aktivierung von
T- Ly m p h o z y t e n
eine systemische
immunologische Reaktion des Körpers induziert wird. Deshalb dürfte eine kombinierte Radio-Immuntherapie sinnvoll sein,
um die Tumor-induzierte Immunsuppression synergistisch zu überwinden. «Erste Erfahrungen sprechen dafür, dass die
Bestrahlung als Immunsensitizer funktioniert», so Stupp.
Schlechte Prognose
Das Auftreten symptomatischer Hirnmetastasen signalisiert immer ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium und somit auch
eine schlechte Prognose. Bei schlechtem
Allgemeinbefinden und bei unkontrolliertem Primärtumor liegt die Überlebenszeit
bei maximal 4 Monaten. Bei jüngeren Patienten <65 Jahren mit einem KarnofskiIndex von über 70 und ohne weitere Metastasen liegt das mediane Überleben bei
ca. 7 Monaten. Mit anderen Worten, fast
jeder zweite Betroffene ist innerhalb von 3
Monaten verstorben. «Diese Zahlen muss
man sich vor Augen halten, wenn man
über besondere therapeutische Massnahmen nachdenkt», so Stupp. Bei Patientinnen mit einem Mammakarzinom sei die
Prognose aber besser als bei Patienten mit
einem Bronchialkarzinom.
Wann und wie therapieren?
Vorrangiges Ziel der Behandlung bei Hirnmetastasen ist die Verbesserung der Lebensqualität, d.h. die Symptomenkontrolle und die Verhinderung neurologischer
Ausfälle. Häufig wird bei entsprechender
Symptomatik eine Ganzhirnbestrahlung
durchgeführt. «Eine Strahlentherapie
dürfte nach vorliegenden Studienergebnissen die Lebensqualität aber nicht verbessern, auch wenn sie nur zur Symptomenkontrolle eingesetzt wird», so Stupp.
Auch die zusätzliche Therapie mit Gefitinib oder Temozolomid konnte bei Patienten mit einem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom die Lebensqualität und die
kognitiven Funktionen nicht günstig beeinflussen. Die stereotaktische Radio-Chirurgie z.B. mit einem Gamma-Knife kann
die Prognose ebenfalls nicht verbessern.
Dies gelingt nur bei singulären Metastasen
in Kombination mit einer Bestrahlung des
Gehirns, wobei die Überlebenszeit aber
nur um 1.5 Monate verlängert wird. In einer Studie konnte gezeigt werden, dass
eine adjuvante stereotaktische Radiotherapie im Vergleich zu einer adjuvanten
Ganzhirnbestrahlung im Hinblick auf das
Gesamtüberleben keinen Vorteil bringt,
aber die kognitiven Defizite geringer sind.
Asymptomatische Patienten mit multiplen
Hirnmetastasen sollten besser nicht behandelt werden.
w PS
Quelle: Vortrag: The treatment of brain metastasen in
the era of immuno-oncology. ESMO 2016, 8.10.2016
ESMO 2016
Interview
Fragen zum ESMO 2016 an PD Dr. med. Roger von Moos, Chur
? Welches waren die diesjährigen Highlights beim ESMO aus Ihrem Fachgebiet?
Es war ein ESMO der Rekorde. Über 20000 Teilnehmer aus 130 Nationen besuchten den Kongress. 730 Präsentationen wurden von 500 Rednern dargeboten. And last but not least gab es
erneut Highlights von hoher Wichtigkeit bei der
Behandlung des schwarzen Hautkrebs.
Dabei stachen vor allem die Daten der Adjuvantstudie von Eggermont et al 1 hervor, bei welcher
10 mg/kg Ipilimumab gegenüber Placebo verabreicht wurden. Hier konnten erstmals Gesamtüberlebensdaten präsentiert werden,
die positiv waren. Dabei konnte die 5-Jahres-Überlebensrate bei Patienten mit
Stadium 3 von 54% auf 65% angehoben werden. Sicherlich ein grosser Sprung.
Wehrmutstropfen ist die doch erhebliche Toxizität von Ipilimumab mit 5 Patienten,
welche auf dem Therapiearm starben (3x Colitis, 1x Myokarditis, 1x Multiorganversagen).
Nachdem wir schon glaubten, dass die Dosis bei Immuntherapien zu vernachlässigen ist und dies bei PD-1-Antikörpern auch gezeigt wurde, musste ich erstaunt
zur Kenntnis nehmen, dass diese Regel für Ipilimumab wohl nicht gilt. Eine Studie
mit über 700 Patienten zeigte, dass das mediane Überleben mit 3mg/kg 11,5 Monate betrug mit 10mg/kg aber 15.7 Monate, dies war statistisch signifikant und mit
über 4 Monaten auch klinisch relevant 2. Auch hier gilt es wieder abzuschätzen,
wie dieser Benefit in Anbetracht der erhöhten Toxizität zu bewerten ist. Es bleibt
im Moment auch offen, wie solche Dosen finanzierbar sein sollen, steigen auch die
Abb.1:MöglicheAngriffsstellenfürAn6körperinderImmuntherapie
Abb. 1: Mögliche Angriffsstellen für Antikörper in der Immuntherapie
Kosten der zugelassenen Dosis mit dem Faktor 3 an. Insgesamt ist die Toxizitätrate
geringer als in der adjuvanten Situation, dies dürfte aber vor allem mit der fehlenden Maintanance Therapie zu tun haben. Ebenfalls wurden die Daten zu COMBIv,
Dabrafenib plus Tramentinib gegen Vemurafenib 3, gezeigt, hier konnten die 3-Jahres-Überlebensraten nach wie vor den Vorteil der Kombination zeigen (45% versus
31%). Einmal mehr wurde aber klar, dass Patienten mit einer erhöhten LDH einen
deutlich schlechteren Verlauf haben, aber immer noch von der Kombi Therapie
profitieren. In der Patientengruppe mit erhöhter LDH ist nach wie vor der Bedarf an
besseren Therapien sehr hoch.
Es wurden nunmehr auch Daten gezeigt, welche eine Immuntherapie mit einem
TKI Combo kombinierten (Atezolizumab, Vemurafenib und Cobimentinib in BRAFmutierten Patienten). Bemerkenswert dabei war die hohe Anzahl an Patienten die
eine Response erreichten (13/14; 93%). Die Toxizitäten entsprachen den Erwartungen und waren handhabbar 4.
? In wieweit haben die neuen Checkpoint-Inhibitoren in Ihrem
Fachgebiet bereits Eingang gefunden?
Beim Melanom wurde als erster Erkrankung Checkpoint-Inhibitoren eingesetzt. Aktuell sind bereits Studien mit 3 Generationsinhibitoren und -aktivatoren im Gange.
Dabei werden PD-1-Antikörper mit GITR-Antikörpern, respektive LAG3 und anderen Molekülen kombiniert. Eine Übersicht der verschiedenen Moleküle finden sie in
Abbildung 1.
Es stellt sich somit die Frage, welche Patienten am besten auf eine Immuntherapie
reagieren. Dafür wird es prädiktive Faktoren brauchen. Eine in Diskussion befindliche Möglichkeit stellt das Immunogramm dar (Abb. 2).
Wer in Zukunft welche Mono oder Kombinationstherapie in welcher Sequenz und
wie lange braucht, ist zum aktuellen Zeitpunkt völlig unklar und bedarf weiterer Forschungsanstrengungen. Wir sollten deshalb wenn immer möglich alle Patienten mit
solchen Erkrankungen in klinischen Studien behandeln.
? Welche neuen Erkenntnisse werden Sie unmittelbar in der
täglichen Praxis umsetzen können?
Wie oben bereits beschrieben, wird man sich überlegen müssen, ob und wie Patienten mit Stadium-III-Erkrankungen adjuvant mit Ipilimumab behandelt werden
können. Aktuell gibt es in der Schweiz hierfür keine Zulassung. Ein off label use mit
der notwendigen Dosierung, welche hier viel höher liegt, ist mit dem aktuellen Preis
in der Schweiz schlicht nicht finanzierbar. Ich bin aber optimistisch, dass hier zwischen dem Hersteller und dem BAG eine Lösung gefunden wird.
? Bei welchen Studien wurden Ihre Erwartungen nicht erfüllt?
Abb.
2: The cancer immunogram
Abb. 2: The cancer
immunogram
Auffallend ist, dass innovative Therapien beim Melanom in der Schweiz relativ spät
vergütet werden und die Schweizer Bevölkerung im Vergleich zu anderen Ländern
erst relativ spät Zugang zu diesen Innovationen hat und dies trotz bereits in Kraft
befindlichen europäischen Guidelines. Dies ist für ein wohlhabendes Land wie die
Schweiz erstaunlich und hat mich sehr überrascht..
Tumor foreignness
Mutational load
Tumor sensitivity
to immune
effectors
MHC expression
IFN-γ sensitivity
General immune status
Lymphocyte count
Immune cell
infiltration
Intratumoral T
cells
Absence of
inhibitory tumor
metabolism
LDH, glucose
utilization
Absence of soluble
inhibitors
IL6->CRP/ESR
? In welchen Bereichen besteht noch ein grosser Forschungsbedarf?
Absence of Checkpoints
PD-L1
Blanketal.,Science2016
Abb.
3: Registration and reimbursement of innovative medicines
Abb.3:Registra/onandreimbursementofinnova/vemedicinesformetasta/cmelanomain
for metastatic melanoma in Europe until 1st May 2016
Europeun/l1stMay2016
Nach wie vor haben Melanom Patienten mit einer hohen LDH einen deutlich
schlechteren Verlauf und eine ernste Prognose. In dieser Patientengruppe sind
weitere Anstrengungen nötig. Daneben muss viel mehr Energie darauf verwendet
werden herauszufinden, welche Patienten von welcher Therapie am meisten profitieren, respektive welche Sequenz der Behandlungen die beste ist. Nur durch konsequentes Einschliessen von diesen Patienten in klinische Studien können diese
Fragen in Zukunft beantwortet werden.
w Eleonore E. Droux
Literatur :
Registered
Reimbursed
Not registered
Not reimbursed
Firstlinetreatmentper
ESMOandEDF/EORTC/EADO
guidelines
*Reimbursed, but only for first-line treatment
**Reimbursed, but with large and time-consuming administrative work needed to obtain the medicine for the patient
1. Prolonged survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab adjuvant thearpy. Eggermont A.M.M et al,
N Eng J Med 2016 (LBA2_PR)
2. Overall survival and safety results from a phase 3 trial of ipilimumab at 3mg/kg versus 10mg/kg in patients with metastatic melanoma. Ascierto PA et al, ESMO 2016, abstract 11060
3. Three year estimate of overall survival in the COMBI-v, a randomized phase 3 study evaluating first
line Dabrafenib and Tramentinib in patients with unresectable metastatic BRAF V600E/K mutant cutaneous melanoma. Robert C et al, ESMO 2016, abstract LBA40
4. Preliminary safety and clinical activity of atezolizumab combined with cobimentinib and vemurafenib
in BRAF V600 mutant metastatic melanoma. Hwu P et al, ESMO 2016, abstract 1109PD
***Reimbursed, but not fully available due to the hospital-restricted budget
****Reimbursed, but not available due to the drug shortage
info@onkologie ESMO Kongress 2016
17
ESMO 2016
NSCLC
PD-L1-Inhibitor Atezolizumab
ist Docetaxel überlegen
In einer ersten Studie erwies sich der PD-L1-Inhibitor Atezolizumab in der Second lineTherapie bei Patienten mit einem vorbehandelten fortgeschrittenen NSCLC der alleinigen Chemotherapie mit Docetaxel überlegen.
I
m Rahmen der OAK-Studie wurde der
PD-L1-Inhibitor Atezolizumab in einer
Dosierung von 1200 mg alle 3 Wochen
bei 1.225 Patienten mit einem vorbehandelten fortgeschrittenen NSCLC mit einer
Chemotherapie, genauer gesagt Docetaxel in einer Dosierung von 75 mg/m2 alle 3
Wochen verglichen. Die vorläufige Auswertung der Daten von 850 Patienten ergab
eine Verbesserung des OS um 27% unter
Atezolizumab im Vergleich zu Docetaxel
(HR: 0,73; 95% KI: 0,62–0,87; p=0,0003)
im Gesamtkollektiv. So betrug das mediane OS unter Atezolizumab 13,8 Monate
im Vergleich zu 9,6 Monate unter Docetaxel. Das Ausmass der PD-L1-Expression
spielte bei der Rekrutierung keine Rolle,
d.h. es wurden auch Patienten mit einer
PD-L1-Expression <1% eingeschlossen.
Bei ihnen lag das OS unter dem PD-L1-In-
Metastasiertes Blasenkarzinom
Atezolizumab: neue Perspektive
für vorbehandelte Patienten
Nach den Ergebnissen der IMvigor210-Studie ist die Gabe von Atezolizumab auch bei intensiv vorbehandelten Patienten mit einem metastasierten Blasenkarzinom eine wirksame und sichere Option.
D
ie Prognose von Patienten mit einem fortgeschrittenen bzw. metastasierten Blasenkarzinom ist schlecht. Die bisherige Standardtherapie ist Cisplatin. Kommt es
darunter zu einem Rezidiv, liegt die durchschnittliche Lebenserwartung bei 5 bis
7 Monaten. Auch gibt es Patienten, für die eine solche Chemotherapie wegen Nebenwirkungen nicht in Frage kommt. Für therapienaive, aber auch intensiv vorbehandelte
Patienten ist der monoklonale Antikörper Atezolizumab eine wirksame Therapieoption.
Dabei handelt es sich um einen Checkpoint-Inhibitor, d.h. es wird der Programmed
Death Ligand 1 (PD-L1) gehemmt und somit die T-Zell-Aktivität stimuliert. Erste positive
Erfahrungen mit dieser Substanz wurden bei Patienten mit einem vorbehandelten Nierenzell- und nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom gemacht. Im Rahmen der randomisierten Phase II -IMvigor210 Studie wurde Atezolizumab in einer Dosierung 1.200 mg
hibitor bei 12,6 Monate vs. 8,9 Monate
unter Docetaxel, d.h. die Risikoreduktion
betrug 24%. «Die Überlegenheit von Atezolizumab bestand somit unabhängig von
der PD-L1-Expression», so Dr. Fabrice
Barlesi, Marseille. Doch bei Patienten mit
einer starken PD-L1-Expression war der
Benefit ausgeprägter (20,5 Monate vs. 8,9
Monate). Auch war die Überlegenheit von
Atezolizumab unabhängig von der Histolo-
gie, d.h. Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom profitierten im selben Mass
wie solche mit einem Nicht-Plattenepithelkarzinom.
w PS
Quelle: Barlesi F et al. Primary analysis from OAK, a
randomized phase III study comparing atezolizumab
with docetaxel in 2L/3L NSCLC. LBA44_PR, ESMO
2016, 9.10.2016
i.v. alle 3 Wochen bei Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen bzw. metastasierten
Blasenkarzinom eingesetzt. 119 Patienten waren therapienaiv, also nicht geeignet für
eine Cisplatin-Therapie, 310 Patienten mit Cisplatin und anderen Chemotherapeutika
vorbehandelt, wobei 43% dieser Patienten 2 und mehr Vorbehandlungen hatten. Ausgewertet wurden jetzt die Daten von den vorbehandelten Patienten. Die ORR lag bei einem
durchschnittlichen Follow up von fast 2 Jahren im Gesamtkollektiv bei 18%, wobei 6%
der Patienten ein komplettes Ansprechen zeigten. Die Ansprechraten stiegen mit dem
Ausmass der PD-L1-Expression. Sie betrug bei einer Expressionsrate von ≥1 bis <5%
nur 11% und stieg auf 28%, wenn eine Expression ≥5% nachgewiesen werden konnte.
Die Vergleichszahlen bei der kompletten Remission waren 3% vs. 14%. Das mediane
OS betrug in der Gesamtgruppe 7,9 Monate und die Überlebensrate nach 12 Monaten lag bei 37%. Auch diese Werte korrelierten mit der PD-L1-Expression, d.h. sie stiegen von 6,7 Monaten bei einer Expressionsrate ≥1 bis <5% auf 11,9 Monate bei einer
Expression von ≥5% bzw. die Ein-Jahresüberlebensrate verbesserte sich von 31% auf
50%. Die Überlegenheit von Atezolizumab fand sich in allen Subgruppen. 71% der Patienten entwickelten Nebenwirkungen, aber nur 18% schwerwiegende. Die häufigsten
Nebenwirkungen waren Fatigue, Nausea, Juckreiz und Appetitlosigkeit, aber auch immunvermittelte Komplikationen wurden beobachtet wie Kolitis, Hepatitis, Nephritis und
Pneumonitis.
w PS
Quelle: Loriot Y et al. Atezolizumab in Platin-Treated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: Updated OS, Safety and Biomarkers from the Phase II IMvigor210 Study. Poster 783P. ESMO 2016, 9.10.2016
Fortgeschrittenes Blasenkarzinom
PD-L1-Inhibitor Atezolizumab
bewährt sich in der First line
I
m Rahmen der INvigor210-Studie wurden auch die Daten derjenigen 119 Patienten
ausgewertet, bei denen Atezolizumab als First line-Therapie eingesetzt wurde, da sie
nicht für eine platinbasierte Chemotherapie geeignet waren. Das mediane Follow up
betrug 17,2 Monate und die durchschnittliche Behandlungsdauer lag bei 15 Wochen.
Die ORR bei diesen Patienten unter Atezolizumab betrug 23%, eine komplette Remission erreichten 9%.
benwirkungen beendet werden. Die Wirkung war auch bei niedriger PD-L1-Expression
nachweisbar. Somit ist Atezolizumab eine wirksame und sichere Alternative für Patienten, die nicht für eine platinbasierte Chemotherapie in Frage kommen.
w PS
Das mediane OS lag bei 15,9 Monate und die OS nach 12 Monaten betrug 57%. Atezolizumab wurde gut vertragen, nur bei 8% der Patienten musste die Therapie wegen Ne-
info@onkologie ESMO Kongress 2016
Quelle: Bellmunt J et al. IMvigor210: Updated Analyses of First-Line Atezolizumab in Cisplatin-Ineligible Locally
Advanced/Metastatic Urothelial Carcinoma. Poster 782P: ESMO 2016; 8.10.2016
19
ESMO 2016
Metastasiertes kolorektales Karzinom
Bevacizumab (Avastin ) wirkt
unabhängig von der Tumorlokalisation
®
Die Prognose des kolorektalen Karzinoms wird auch von der Lokalisation des
Tumors bestimmt, d.h. bei Tumoren in der rechten Kolonhälfte ist die Prognose
schlechter als bei linksseitigen Tumoren. Ursächlich werden eine verzögerte
Diagnostik, ein anderes genetisches Profil des Tumors und auch ein unterschiedliches Ansprechen auf die Therapie diskutiert. So konnte in einer retrospektiven Analyse gezeigt werden, dass Bevacizumab aber nicht Cetuximab
auch bei Tumoren im rechten Kolon eine überzeugende Wirkung entfaltet.
D
ie Überlebensraten beim metastasierten Kolonkarzinom sind asymmetrisch, mit anderen Worten es
überleben mehr Patienten, wenn der Primärtumor im linken Kolon also im Colon
descendens, dem Sigma oder Rektum
lokalisiert ist als wenn der Tumor in der
rechten Kolonhälfte sitzt. Dies zeigte sich
durchgehend in allen Therapiestudien. Die
Lokalisation des Tumors ist somit ein Surrogatparameter für die Biologie des Tumors
und somit auch ein Surrogat für einen Biomarker mit prädiktiver und prognostischer
Aussagekraft, was Einfluss auf die Therapie haben könnte. Dies ist das Ergebnis der
CALGB/SWOG 80405 (ALLIANCE)-Studie.
Erste Hinweise dafür, dass die Tumorlokalisation die Prognose beeinflussen könnte,
gab es schon in früheren Studien. «Doch
im Rahmen dieser Phase-3-Studie konnte
dies nun auch erstmals definitiv belegt werden», so Prof. Heinz Josef Lenz, Los Angeles. Ausgangspunkt dieser Studie war der
Vergleich von Bevacizumab und Cetuximab in Kombination mit einer Chemotherapie (FOLFOX oder FOLFIRI) im Rahmen
der Erstlinientherapie bei Patienten mit
einem metastasierten kolorektalen Karzinom, wobei als Endpunkte das PFS und
das OS festgesetzt wurden. Dabei ergab
sich im Gesamtkollektiv kein signifikanter
Unterschied zwischen diesen beiden Therapiestrategien. So lag die OS unter Cetuximab bei 32,5 Monate vs. 31,2 Monate
unter Bevacizumab.
In einer retrospektiven Analyse wurde jetzt
die Wirksamkeit der beiden Therapiestrategien differenziert im Hinblick auf die Lokalisation des Tumors ausgewertet. Bei 293
Patienten lag der Primärtumor in der rechten und bei 732 Patienten in der linken Kolonhälfte, bei 66 Patienten im Colon transversum. Beim Primärtumor im linken Kolon
betrug das OS 33,3 Monate im Vergleich zu
nur 19,4 Monaten bei einem rechtsseitigen
Tumor. Dieser Unterschied war signifikant
(HR: 1,60; p<0,001) und zeigte sich in
beiden Behandlungsgruppen. Doch in der
Cetuximab-Gruppe war der Unterschied
zwischen linker und rechter Tumorlokalisation deutlich stärker ausgeprägt. Bei dieser
Substanz betrug die Gesamtüberlebensrate im Durchschnitt 20,0 Monate, und zwar
39,3 Monate beim linksseitigen und nur
13,7 Monate beim rechtsseitigen Kolonkarzinom (HR: 1,987; p=<0,001).
Das Gesamtüberleben bei einem linksseitigen Tumor lag unter Bevicizumab bei
32,6 Monaten. Somit ergab sich bei linksseitigen Tumoren kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Therapiestrategien. Bei einem rechtsseitigen Tumor
wirkte dagegen Bevacizumab deutlich besser als Cetuximab, d.h. das OS lag unter
Bevacizumab bei 29,2 Monaten im Vergleich zu 13,7 Monaten unter Cetuximab.
«Zusammenfassend kann man sagen,
dass Patienten mit einem rechtsseitigen
Kolonkarzinom von der Therapie mit dem
EGFR-Antikörper Cetuximab nicht profitieren und zwar unabhängig vom RAS-Status», so Lenz. Der Anteil an rechtsseitigen
Tumoren sei in der 80405-Alliance-Studie
mit 31,4% auch höher gewesen als in der
FIRE-3-Studie, was die vermeintliche Überlegenheit von Cetuximab in der FIRE-3-Studie erklären könnte.
w PS
Quelle: Vortrag im Rahmen des Symposiums «Right
oder left metastatic colon cancer: Will the side
change your treatment?» ESMO 2016, 10.10.2016
info@onkologie ESMO Kongress 2016
ESMO 2016
Malignes Melanom
Tausende von Patienten ohne
innovative Therapie
Obwohl die moderne medikamentöse Therapie des malignen Melanoms
das Überleben drastisch verlängert, kommen viele Betroffene nicht in den
Genuss einer solchen Behandlung.
1
von 100 Personen erkrankt während seines Lebens an einem malignen Melanom. In
Europa werden jährlich ca. 20.000 Patienten mit diesem Tumor behandelt. Die Inzidenz dieser Erkrankung nimmt zu, wobei Frauen häufiger betroffen sind als Männer. Auch ist das maligne Melanom in der Schweiz mit einer Inzidenz von 20 auf 100.000
Menschen häufiger als in anderen Ländern.
Die Einführung innovativer Substanzen hat die Lebenszeit der Betroffenen in den letzten
5 Jahren wesentlich verlängert nämlich auf im Durchschnitt 18 Monate und einige Patienten leben sogar noch nach 10 Jahren. Doch vielen von ihnen, nämlich fast einem Drittel
wird eine moderne medikamentöse Therapie mit der BRAFi + MEKi-Kombination bzw. eine
Immuntherapie mit einem PD-1-Inhibitor vorenthalten, so das Ergebnis einer aktuellen Erhebung. «Dabei gibt es in Europa grosse Unterschiede zwischen den einzelnen Ländern»,
so Dr. Lidija Kandolf-Sekulovic, Belgrad. In Süd- und Osteuropa seien viel mehr Patienten
unterversorgt. Hier erhielten die Patienten häufig weiterhin eine palliative Chemotherapie,
die jedoch das Gesamtüberleben nicht verlängere. «Während in West-Europa 70% der
Patienten leitliniengerecht behandelt werden, sind es in Ost-Europa weniger als 10%», so
Kandolf-Sekulovic. Die BRAFi+MEKi-Kombination werde in 75% der West-europäischen
Ländern, aber nur in 42% der Ost-europäischen eingesetzt und nur in 18% dieser Länder
voll erstattet. Angesichts dieser Unterversorgung seien gemeinsame Anstrengungen aller
Beteiligten zwingend erforderlich, um diese Missstände zu beheben.
w PS
Quelle: Kandolf Sekulovic L et al. More than 5000 patients with metastatic melanoma in Europe per year do not
have access to the new life-saving drugs. 13890_PR, ESMO 2016, 7.10.2016
Orale antitumoröse Therapie
Kognitive Beeinträchtigung
verschlechtert die Adhärenz
D
ie moderne Tumortherapie umfasst vorwiegend Substanzen, die oral eingenommen werden müssen. Im Unterschied zu Medikamenten, die i.v. verabreicht werden, kann es bei einer oralen Medikation zu einer Störung der Adhärenz kommen
mit daraus resultierenden schwerwiegenden Konsequenzen bzgl. des Therapieerfolgs.
Kurzum die Adhärenz kann über Leben und Tod entscheiden. Im Rahmen einer Studie wurde untersucht, in wieweit psychische Komorbiditäten wie kognitive Defizite oder
Depressionen die Therapietreue ungünstig beeinflussen können. Die Patienten wurden
zunächst einer intensiven neuropsychologischen Begutachtung unterzogen, wobei Selbständigkeit und das Vorliegen einer Depression bzw. von Angst erfasst wurden. Die Adhärenz wurde mittels Selbstbefragung an Hand eines Fragebogens 1 und 3 Monate nach
Therapiebeginn überprüft
Eingeschlossen in diese Studie wurden 126 Patienten mit einem Alter über 70 Jahre,
wovon 111 (88%) die Fragebögen komplett ausfüllten Bei jedem Zweiten fanden sich
kognitive Defizite. Und was befürchtet wurde, zeiget sich dann auch bei der Auswertung:
Gedächtnisstörungen und Depressionen waren mit einer signifikant schlechteren Adhärenz assoziiert. «Daraus ergibt sich, dass insbesondere bei älteren Tumorpatienten vor
Beginn einer oralen Therapie nach kognitiven Störungen bzw. einer depressiven Verstimmung gefahndet werden sollte», so Prof. Florence Joly, Caen. Bei Patienten mit solchen
Begleiterkrankungen sei ein Selbstmanagement der Therapie nicht zu verantworten. Solche Patienten bräuchten entsprechende Hilfestellungen. Doch das Problem der Adhärenz
bestehe auch bei psychisch Gesunden, die aus nicht immer nachvollziehbaren Gründen
die Therapie nicht so befolgten, wie ärztlicherseits empfohlen. Um die Adhärenz zu verbessern, müssten bei der Gestaltung der Therapie die Präferenzen der Patienten stärker
berücksichtigt und der Patient über die Auswirkungen unzureichender Therapietreue aufgeklärt werden, so Joly.
w PS
Quelle: Dos Santos M et al. Impact of cognitive functions on oral anticancer therapies adherence. Poster 1597P,
ESMO 2016, 8.10.2016
info@onkologie ESMO Kongress 2016
21
ESMO 2016
Fortgeschrittenes NSCLC
Pembrolizumab ist eine Option
für die First line-Therapie
Pembrolizumab senkt im Rahmen
der Erstlinientherapie bei Patienten mit einem fortgeschrittenen
NSCLC im Vergleich zu einer Platin-basierten Chemotherapie das
Risiko für Tod oder Progression um
ca. 50%.
D
ie bisherige First line-Standardtherapie beim fortgeschrittenen NSCLC
ohne eine für eine zielgerichtete
Therapie in Frage kommende Mutation
ist eine Platin-basierte Chemotherapie.
Im Rahmen einer offenen Phase III-Studie (KEYNOTE-024) wurde der Anti-PD-
1-Antikörper Pembrolizumab (Keytruda®)
im Rahmen einer First line-Therapie bei
305 Patienten mit dieser Indikation eingesetzt und mit der Chemotherapie verglichen. Voraussetzung war, dass ≥50% der
Tumorzellen PD-L1 exprimierten und keine
Driver-Mutation vorlag, die eine zielgerichtete Therapie ermöglicht hätte.
Die Patienten erhielten randomisiert 200
mg Pembrolizumab alle 3 Wochen über
35 Zyklen oder eine Platin-basierte Chemotherapie (Cisplatin + Pemetrexed, Carboplatin oder Cisplatin + Gemcitabin oder
Carboplatin + Paclitaxel). Primärer Endpunkt war das PFS, sekundäre Endpunkte
OS, ORR und Sicherheit. Patienten konnten von der Chemotherapie zu Pembrolizumab wechseln. Nach einer mittleren
Beobachtungsdauer von 11,2 Monaten
waren noch 48% in der PembrolizumabGruppe, 10% in der Chemotherapie-Gruppe und 42% waren von der Chemotherapie zu Pembrolizumab gewechselt.
Das progressionsfreie Überleben lag unter
Pembrolizumab bei 10.3 Monate im Vergleich zu 6,0 Monate unter der Chemotherapie (HR 0,50; 95% KI: 0,37-0,68,
p<0,001). Auch das OS war unter Pembrolizumab signifikant höher, nach 6 Monaten
lebten noch 80% unter Pembrolizumab,
aber nur 72% unter der Chemotherapie
(HR: 0,60). Das entspricht einer Risikoreduktion von 40%. Bei der ORR waren die
Vergleichszahlen 45% bei Pembrolizumab
vs. 28% bei der Chemotherapie. Auch erwies sich der PD-1-Antikörper als sehr viel
verträglicher. Die Häufigkeit schwerwiegender Nebenwirkungen lag bei Pembrolizumab bei 27% im Vergleich zu 53%
bei der Chemotherapie. «Insgesamt wurde
durch Pembrolizumab das Risiko für Tod
oder Progression um ca. 50% reduziert»,
so der Studienautor Prof. Martin Reck,
Grosshannsdorf. Angesichts dieser Daten
könne Pembrolizumab zum neuen Standard in der Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen NSCLC mit PD-L1-Expression
und ohne Treibermutation werden.
w PS
Quelle: Reck M et al. KEYNOTE-024: Pembrolizumab
vs platinum-based chemotherapy as first-line therapy
for advanced NSCLC with a PD-L1 tumor proportion
score ≥ 50%. LBA8_PR, ESMO 2016, 9.10.2016
22
info@onkologie ESMO Kongress 2016
ESMO 2016
Kopf-Hals-Tumore
Cetuximab ist eine in Leitlinien anerkannte
Therapieoption
K
opf-Hals-Tumore sind die sechsthäufigste Tumorentität, wobei Männer viermal häufiger betroffen sind
als Frauen. Bekannte Risikofaktoren sind
Rauchen, Alkohol, schlechte Mundhygiene bzw. Ernährung und Belastungen
durch Asbest, Holzstaub und Lackdämpfe.
«Ein wichtiger zusätzlicher Risikofaktor ist das Humane Papillom-Virus, das
durch oralen Sex übertragen wird», so
Prof. Christian Simon, Lausanne. Bei den
HPV-assoziierten Tumoren sei ein deutlicher Anstieg zu erkennen. In der Regel
handele es sich um Plattenepithelkarzinome, die von Mundhöhle,
Rachen oder Kehlkopf ausgehen. Die Diagnostik und
die Therapie erforderten ein
interdisziplinäres Vorgehen.
Die Therapie orientiert sich
am Tumorstadium, Lokalisation und Allgemeinzustand
des Patienten. Das Spektrum umfasst die Operation,
die Bestrahlung, die Chemound die Antikörpertherapie
mit Cetuximab (Erbitux®).
Dabei handelt es sich um einen monoklonalen Antikörper, der gegen den Epidermal Growth Factor-Receptor (EGFR)
gerichtet ist. Er durchbricht die zelluläre
Signalübermittlung über den EGFR und
verhindert so ein unkontrolliertes Tumorwachstum.
In den Leitlinien wird dieser Antikörper
bei lokal fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren in Kombination mit einer Bestrahlung empfohlen und bei rezidivierten bzw.
metastasierten Tumoren gilt Cetuximab
in Kombination mit einer platinbasierten
Chemotherapie sogar als aktueller Therapiestandard.
w PS
Quelle: Vortrag: Challenges in the management of
HPV-associated OPC. ESMO 2016; 10.10.2016
Genprofilanalyse bei malignen Tumoren
MassARRAY®System: Einfach, schnell und sehr sensitiv
Der Einsatz einer targeted therapy setzt die Kenntnis des molekularen Tumorprofils voraus. Mit der Massen-Spektrometrie (MassARRAY®System),
einem neuen biotechnischen Verfahren, können molekulare Tumormarker
einfach, schnell und zuverlässig analysiert werden, ein wesentlicher Gewinn für Arzt und Patient.
D
ie targeted therapy hat die Therapie
maligner Erkrankungen in revolutionärer Weise verbessert, und zwar
im Sinne einer individualisierten Therapie.
Voraussetzung für den Einsatz einer solchen Substanz, die gezielt TyrosinkinaseRezeptoren oder intrazelluläre Signalwege
blockiert, ist, dass das Genprofil des zu
behandelnden Tumors bekannt ist. Dabei
werden ständig neue molekulare Biomarker entdeckt, mit anderen Worten die
molekulare Profilierung der Malignome
geht mit grosser Dynamik voran. Schon
heute sind solche personalisierten Therapieprinzipien bei fast allen Malignomen zu
einem integralen Bestandteil der multimodalen Therapiealgorithmen geworden.
Die Bestimmung des Genotyps ist sowohl
prädiktiv für die Wahl und Dosierung dieser
neuen Medikamente ebenso unverzichtbar wie für die prognostische Beurteilung.
Kurzum eine personalisierte targeted-
info@onkologie ESMO Kongress 2016
orientierte Krebstherapie ist sinnvoll und
notwendig, um eine nutzlose Überbehandlung, gefährliche Nebenwirkungen
und unnötige Kosten zu vermeiden.
Massen-Spektrometrie:
Ein grosser Fortschritt
Mit einem höchst-sensitiven und zugleich kosteneffektiven neuen Verfahren, nämlich der Massen-Spektrometrie
(MassARRAY®System) der Fa. Agena
Bioscience steht eine Technologie zur
Verfügung, welche schnell und mit grösstmöglicher Zuverlässigkeit das molekulare
Tumorprofil sowohl aus Biopsien als auch
aus dem Blut («liquid biopsies») analysieren kann. Darüberhinaus bietet sich
das Verfahren auch an für die Diagnostik
von Erbkrankheiten, phamakogenetische
Untersuchungen und auch für die klinische Forschung. Besonders vorteilhaft
ist, dass mit einer einzigen Probe alle für
eine etwaige Therapie relevanten Gen-
marker analysiert werden können. «Tumoren, bei denen die Möglichkeiten der
targeted therapy schon besonders weit
fortgeschritten sind, sind das kolorektale
und das Lungenkarzinom», erläuterte Dr.
Elisa Chidin, Meldola. Beim Lungenkarzinom sind bereits 300 somatische Mutationen in 10 verschiedenen Genen bekannt,
beim kolorektalen Karzinom sind es 200
Mutationen in 4 potenziellen Onkogenen.
Die Analyse mittels MassARRAY®System
umfasst beim Lungenkarzinom (MassARRAY® Dx Lung Panel) ALK, BRAF, DDR2,
EGFR, KRAS, MAP2K1, NRAS, PIK3CA
und RET. Beim kolorektalen Karzinom
(MassARRAY® Dx Colon Panel) wird nach
Mutationen im BRAF-, KRAS-, NRASund PIK3CA-Gen gefahndet.
«Der Workflow ist mit der Massen-Spektrometrie sehr viel einfacher geworden»,
so Chidin.
Das MassARRAY®System ist, so Chidin,
ein wesentlicher Fortschritt, da früher die
molekulare Diagnostik sehr viel aufwendiger und komplexer war, d.h. die Erfassung
der verschiedenen Genmarker war nur
sequentiell möglich, so dass meist mehrere Untersuchungen erforderlich waren,
wodurch wiederum viel Ziel verloren ging,
bis das Ergebnis vorlag. Auch war die
Sensitivität deutlich niedriger, d.h. einige
Tumormarker wurden gar nicht erfasst.
Quelle: Pressegespräch der Fa. Agena Bioscience im
Rahmen des ESMO 2016, 8.10.2016
Die Untersuchung sei einfach und schnell
durchführbar, und vor allem angesichts
der hohen Sensitivität auch sehr zuverlässig. Auch mache die vollständig integrierte Software die Analyse der Daten sehr
einfach. Das Ergebnis steht bereits nach
spätestens 8 Stunden zur Verfügung, so
dass die Einleitung bzw. Umstellung der
Therapie zeitnah erfolgen kann. Insgesamt ist das Verfahren somit auch kosteneffektiv. «Sowohl für den behandelnden
Arzt als auch den Patienten ist diese innovative Technologie ein grosser Gewinn»,
so Chidin.
w PS
Literatur: Peters S et al. Metastatic non-smallcell lung cancer (NSCLC). ESMO Clinical Practice
Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.
Annals of Oncology 23 suppl 7(2012): vii56-vii64
; Van Cutsem E et al.: Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology (2014):
mdu260
23
ESMO 2016
Ernährungstherapie bei Tumorpatienten
Morbidität und Mortalität werden gesenkt
Eine wichtige supportive Massnahme bei Tumorpatienten ist die Ernährungstherapie. Eine solche sollte möglichst früh einsetzen; denn dadurch
wird auch das Ansprechen auf die Therapie und somit die Prognose verbessert.
G
ewichtsabnahme und Mangelernährung sind ein häufiges Problem bei Tumorpatienten. «Dass eine Malnutrition die Prognose verschlechtert, dafür gibt es
eindeutige Daten», so Prof. Jann Arends, Freiburg i.B. So sinkt beispielsweise
die 5-Jahresüberlebensrate bei Patienten mit einem Kopf-Hals-Tumor, die eine defini-
tive Radio-/Chemotherapie erhalten, von
71% auf 42%, wenn sie mehr als 10%
des Körpergewichts abnehmen. Entscheidend für die Prognose sei die Gewichtsabnahme vor Einleitung der Therapie,
weniger der Gewichtsverlust unter der
Therapie. Die besten Überlebenschancen
hätten Patienten, die keine Ernährungstherapie bräuchten. Ähnliche Ergebnisse
fanden sich auch bei Patienten mit einem
kolorektalen Karzinom im Rahmen einer
Radio-/Chemotherapie.
Aber nicht nur die Prognose quo ad vitam
verschlechtert sich durch eine Mangelernährung sondern der damit einhergehende Abbau Muskelmasse verringert auch
die Kraft und die physische Leistungsfähigkeit. Dazu kommen eine erhöhte Infektanfälligkeit, Störungen der Wundheilung, schlechteres Ansprechen auf die
Chemotherapie, eine höhere Rate an Nebenwirkungen und eine Verlängerung des
Krankenhausaufenthaltes. «Insgesamt bedeutet Mangelernährung immer eine wesentliche Verschlechterung der Lebensqualität», so Arends.
Priorität der oralen Ernährung
Wenn eine Mangelernährung diagnostiziert wird, muss sie auch behandelt werden, um einen weiteren Gewichtsverlust
zu vermeiden. «Eine Ernährungsberatung
allein reicht nicht, es muss dann schon
eine intensive Ernährungstherapie einsetzen», so Arends. Grundsätzlich gilt: Oral
vor Sonde und enteral vor parenteral.
Dabei sollte auch auf eine ausreichende
Supplementation mit Vitaminen und Spurenelementen geachtet werden. Dagegen
werden Antioxidantien, Glutamin und
Probiotika nicht empfohlen, da für diese
Substanzen keine ausreichende Evidenz
vorliegt. Eine Sondenernährung sollte nur
dann eingeleitet werden, wenn z.B. bei
einer Obstruktion im oberen Gastrointestinaltrakt eine orale Nahrungsaufnahme
nicht möglich ist. «Wenn eine Sonde erforderlich ist, sollte eine solche auch frühzeitig gelegt werden», so Arends. Das sei im
Hinblick auf einen weiteren Gewichtsverlust effektiver und verhindere Unterbrechungen der Therapie bzw. Krankenhausbehandlungen. Ansonsten sei es auch
wichtig, den Schluckreflex zu trainieren
und zu unterstützen.
w PS
Quelle: Vortrag: The role of nutritional support during
radio-/chemotherapy, im Rahmen des ESMO 2016,
7.10.2016 in Kopenhagen
ESMO 2016
Interview
Fragen zum ESMO 2016 an Dr. med. Andreas Hottinger, CHUV, Lausanne
? Welches waren die diesjährigen Highlights beim ESMO aus Ihrem Fachgebiet?
Ich war besonders an zwei wichtigen Arbeiten auf
dem Gebiet der Neuro-Onkologie interessiert:
Bei der ersten Arbeit, von Dr. Lombardi von der Universität Padua präsentiert, handelt es sich um eine
Meta-Analyse aller Studien, die antiangiogene Medikamente bei Hirntumoren untersuchten. Wie Sie
wissen, ist dies ein heisses Thema in der NeuroOnkologie, da Bevacizumab bei Glioblastom-Rezidiven zwar in der Schweiz und den USA zugelassen
ist, aber nicht von den europäischen Gesundheitsbehörden, da die Daten als nicht
stark genug beurteilt wurden. Tatsächlich haben die beiden randomisierten klinischen Phase-III-Studien, die Bevacizumab in Kombination mit einer Strahlentherapie und Temozolomid als Erstlinientherapie untersucht hatten, einen klaren Vorteil
im progressionsfreien Überleben (PFS) gezeigt, dies aber ohne Übertragung auf das
Gesamtüberleben (OS) der Patienten. Darüber hinaus wurden im Frühjahr diesen
Jahres die Ergebnisse der EORTC 26101-Studie auf dem ASCO-Kongress vorgestellt.
Diese Phase-III-Studie verglich die Lomustin in Monotherapie mit Lomustin in Kombination mit Bevacizumab bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastoma multiforme. Auch diese Studie zeigte einen Vorteil bezüglich PFS, aber keinen Nutzen für
das OS. In diesem Zusammenhang lieferte die Meta-Analyse einige wichtige Fakten,
die weiter erörtert werden sollten: Zunächst bestätigte die Meta-Analyse eindeutig
den Vorteil in Bezug auf das PFS für antiangiogene Medikamente. Dieser Vorteil wurde jedoch durch Bevacizumab allein erzielt. Alle anderen Substanzen mit antiangiogenen Eigenschaften (wie Cediranib, Vandetanib oder Enzastaurine oder Cilengitid)
brachten keinen Nutzen bezüglich PFS. Zweitens ist die Stärke der beobachteten
Wirkung gleich, egal ob die antiangiogene Behandlung als Erstlinie oder in nachfolgende Linien eingesetzt wurde. Drittens zeigten die verfügbaren Studien keinen PFSBenefit für die Kombination aus Bevacizumab mit Standard-Chemotherapie gegenüber der Bevacizumab-Monotherapie. Schliesslich zeigte die Meta-Analyse keinen
OS-Vorteil für antiangiogene Substanzen. Diese Daten sind nicht unbedingt neu und
bestätigen, was wir bereits wussten. Ich denke jedoch, dass sie auch zeigen, dass
Bevacizumab weiterhin eine wichtige Rolle in der Neuro-Onkologie spielt: Wenngleich keine Notwendigkeit, zur systematischen Anwendung von Bevacizumab bei
Glioblastom-Rezidiv besteht, ermöglicht dieses Medikament eine wirksame Kontrolle
grossvolumiger Tumoren und damit assoziierter starker Ödeme und neurologischer
Degeneration.
Die zweite interessante Studie, von Prof. M. van den Bent vorgestellt, zeigte die Ergebnisse der Phase-I-Studie ABT-414 bei Glioblastom-Rezidiv. Bei ABT-414 handelt
es sich um ein Konjugat eines monoklonalen Antikörpers mit einem Taxan-Analog.
Der Antikörper ist gegen den Rezeptor EGFR gerichtet, der in etwa der Hälfte aller
Glioblastome amplifiziert wird. Dies erlaubt eine gezielte Selektion von Tumorzellen,
Internalisierung und Aktivierung des Taxans. So wird die Zerstörung der Tumorzelle
vom Zellinneren heraus herbeigeführt. Die Studie zeigte, dass diese Behandlung
ohne wesentliche Nebenwirkungen toleriert wird (abgesehen von der Notwendigkeit, eine okulare Toxizität möglichst eng zu überwachen). Erste Ergebnisse zeigten
Ansprechen auf die Behandlung mit einer Stabilisierung der Erkrankung bei mehr
als 54% der Patienten, sowie ein vielversprechendes PFS nach 6 Monaten (PFS6 =
23.5% [95% CI = 12.8, 36.1]). Eine randomisierte Studie ist im Gange, um diese
Ergebnisse zu bestätigen.
? In wieweit haben die neuen Checkpoint-Inhibitoren in Ihrem
Fachgebiet bereits Eingang gefunden?
In der Neuro-Oonkologie leben wir in einer interessanten Situation, da wir so gut wie
keine präklinischen Daten zur möglichen Rolle der neuen Checkpoint-Inhibitoren besitzen. Theoretisch spricht einiges gegen einen möglichen Erfolg dieser Substanzen
beim Einsatz gegen Glioblastome. Tatsächlich weist dieser Tumor nicht unbedingt eine
erhöhte Mutationsrate auf und damit verbunden eine möglicherweise ungenügende
Anzahl spezifischer Tumorantigene, um das Immunsystem ausreichend zu aktivieren.
Daneben limitiert die Blut-Hirn-Schranke die Erreichbarkeit möglicher Tumorzellen
durch Immunzellen. Andererseits stellt die kürzlich publizierte Beschreibung eines
zerebralen Lymphsystems diese Annahme in Frage. Einige klinische Studien sind
bereits mit diesen Mitteln durchgeführt worden. Die am weitesten fortgeschrittene
Studie ist eine Phase-III-Studie von BMS, die Nivolumab bei primärem GlioblastomRezidiv untersucht. Die Ergebnisse dieser Studie werden für Anfang nächsten Jahres
erwartet. Wir werden also in Kürze eine erste Antwort auf diese wichtige Frage erhalten.
? In welchen Bereichen besteht noch ein grosser Forschungsbedarf?
Es gibt noch viele Möglichkeiten, die Behandlung von Patienten mit Hirntumoren zu
verbessern. Aus meiner Sicht ist es am wichtigsten die Krebstherapien zu verbessern
und die Überlebenserwartung zu ehöhen. Man muss deshalb unbedingt neue therapeutische Ansätze identifizieren und validieren. Zum Glück sind nach einigen mageren Jahren Fortschritte erzielt worden. So werden die endgültigen Ergebnisse der
Phase-III-EF-14 auf der Tagung der American Society of Neurooncology in Scottsdale
in wenigen Wochen vorgestellt werden. Zur Erinnerung haben die Zwischenergebnisse dieser Studie (publiziert im Dezember 2015) gezeigt, dass bei Patienten mit Glioblastom die Kombination elektrischer Wechselfeldern mit einer Temozolomid-Erhaltungstherapie im Vergleich zur Standardtherapie das PFS verbessert, das OS um fast
3 Monate verlängert und die Chance nach 2 Jahren noch am Leben zu sein um 15%
erhöht. Die endgültigen Ergebnisse dieser Studie, die alle Patienten einschliessen
werden, wird dies bestätigen und zeigen, dass dieser Überlebensvorteil auch noch 4
Jahre nach Therapieanfang aufrechterhalten werden kann.
Ferner ist es wichtig, mögliche prädiktive Marker für ein Therapieansprechen zu identifizieren. So erlaubt der Methylierungsstatus des Promotors des Enzyms Methyl-Guanin-Methyltransferase (MGMT) vermutlich eine prädiktive Aussage über das Ansprechen auf die Behandlung mit Alkylierungsmitteln (wie Temozolomid) bei Patienten mit
Glioblastomen. Es wäre wichtig, einen Marker zu finden, der es erlaubt, Patienten zu
identifizieren, die am ehesten auf eine der verfügbaren Behandlungen ansprechen,
unter anderen auch Patienten, die ein radiologisches Ansprechen auf die Behandlung mit Bevacizumab zeigen. Was ein mögliches Ansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren anbelangt, zeigten die von E. Bronsart und Kollegen auf dem ESMO-Kongress
präsentierten Arbeiten einen möglichen Weg, wesentliche Marker für die Behandlung
mit Immunmodulatoren zu identifizieren. Diese Arbeitsgruppe hat das Expressionsniveaus von PD-L1 und IL-17 bei Glioblastomen mit dem Überleben der Patienten
korreliert. Dabei zeigte sich, dass eine hohe Expression von PD-L1 mit einer besseren
Prognose korreliert, während eine massive Infiltration von T-Zellen und damit verbunden IL-17 mit einer schlechten Prognose korreliert. Diese Ergebnisse stellen jedoch
erst den Anfang dar und weitere Studien sind in diesem Bereich notwendig.
w Eleonore E. Droux
ESMO 2016
Rezidiviertes Ovarialkarzinom
Längeres progressionsfreies
Überleben mit Niraparib
Der neue PARB-Inhibitor Niraparib verlängert bei Patientinnen mit einem
Ovarialkarzinom das PFS unabhängig vom BRCA-Status. Es bedeutet für
betroffene Patientinnen einen wahren Durchbruch.
T
rotz gewisser Fortschritte ist das
Ovarialkarzinom
weiterhin
ein
Tumor mit schlechter Prognose. Es
verursacht die häufigsten Todesfälle unter
den gynäkologischen Tumoren. Auch
wenn der fortgeschrittene Tumor initial gut
auf die Platin- oder Taxan-haltige Therapie anspricht, so kommt es doch in den
meisten Fällen zu einem Rezidiv, das wiederum mit einem Platinpräparat behandelt werden kann. Doch die Wirksamkeit
der Platintherapie schwächt sich im weiteren Verlauf immer mehr ab. Bevacizumab kann nur einmal gegeben werden
und verlängert das PFS nur um einige
Monate, so dass die Frauen schliesslich
an der Erkrankung sterben. Somit besteht
dringender Bedarf an neuen weniger toxischen Substanzen, die die Behandlungsintervalle verlängern.
Ein neuer vielversprechender therapeutischer Ansatz sind Inhibitoren des Enzyms
Poly-AD-Ribose-Polymerase, auch PARBInhibitoren genannt. Dieses Enzym kann
Rezdiviertes oder refraktäres multiples Myelom
Zusätzliche Gabe von Daratumumab
verbessert das PFS
Patienten mit einem multiplen Myelom, die einen refraktären oder rezidivierten Krankheitsverlauf zeigen, haben eine sehr schlechte Prognose. Für solche Patienten bietet der Anti-CD38-Antikörper Daratumumab
(DarzalexTM) eine neue vielversprechende Option, die auch in der Kombination mit der Standardtherapie eine überzeugende Wirksamkeit mit guter
Sicherheit verspricht.
D
aratumumab ist ein monoklonaler
Antikörper, der gegen den Oberflächenrezeptor CD38 gerichtet ist.
CD38 wird von Myelomzellen verstärkt
exprimiert. Die Bindung von Daratumumab an CD38 führt dazu, dass Immunzellen die Myelomzellen über direkte und
indirekte Mechanismen zerstören können. Als Monotherapie wurde Daratumumab auf der Basis der GEN501- und
SIRIUS-Studie für Patienten mit einer
refraktären oder rezidivierten Erkrankung
im November 2015 zugelassen. In diesen beiden Studien führte die Substanz
26
bei insgesamt 148 Patienten mit einem
refraktären oder rezidivierten Krankheitsverlauf zu einer schnellen, tiefen und
anhaltenden Response.
Im Rahmen einer randomisierten Phase
3-Studie (CASTOR-Studie) wurde Daratumumab bei 498 vortherapierten Patienten
mit einem refraktären oder rezidivierten
MM auch zusätzlich zur Standardtherapie Bortezomib plus Dexamethason
gegeben. Dabei erhielten die Patienten
16 mg/kg Daratumumab als Infusion
zunächst wöchentlich Tag 1–3 während
Schäden in der DNA entdecken und reparieren, was die Tumorprogression erleichtert. Ein erster Vertreter dieser neuen
Substanzgruppe nämlich Olaparib ist nur
bei Patientinnen mit einer BRCA-Mutation
in der Keimbahn getestet, so dass diese
Substanz nur für 10 bis 15% der Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom überhaupt in Frage kommt. Ein neuer selektiver PARB-Inhibitor nämlich Niraparib
in einer Dosierung von 300 mg täglich
wurde im Rahmen einer Phase III-Studie
(ENGOT-OV16/NOVA-Studie) mit einem
randomisierten und placebokontrollierten
Design bzgl. Wirksamkeit und Sicherheit
bei 553 Patientinnen untersucht, von denen 203 eine BRCA-Mutation hatten, 350
nicht. Zusätzlich wurden Frauen ohne
BRCA-Mutation auf das Vorliegen eines
homologen Rekombinationsdefekts (HRD)
untersucht.
Mit Niraparib konnte das PFS bei Vorliegen einer BRCA-Mutation signifikant verlängert werden, nämlich von 5,5 Monate
unter Placebo auf 21,0 Monate unter Niraparib (HR: 0,27; 95% KI: 0,173-0,410;
p<0,0001). Die günstige Wirkung von Niraparib war aber unabhängig vom BRCAStatus. Bei Frauen ohne BRCA-Mutation
wurde das PFS signifikant von 3,9 auf 9,3
Monate (p<0,0001) und in der Subgruppe ohne BRCA-Mutation mit HRD von 3,8
sogar auf 12,9 Monate (p<0,0001) verlängert. Das relative Risiko für eine Krankheitsprogression verringerte sich unter Niraparib somit um 73%, 55% bzw. 62%.
Auch die Chemotherapie-freie Zeit und
das Intervall bis zur folgenden Therapie
wurden signifikant verlängert.
Bei mehr als 10% der mit Niraparib
behandelten Patienten traten schwere Nebenwirkungen Grad 3/4 auf (28%
Thrombopenie, 25% Anämie, 11% Neutropenie). «Niraparib bedeutet für die betroffenen Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom einen wahren Durchbruch und
sollte deshalb nach der Zulassung für alle
Betroffene unabhängig vom BRCA-Status
in Erwägung gezogen werden», so der Studienautor Dr. Mansoor Raza Mirza, Kopenhagen. Auch wenn noch keine diesbezüglichen Daten vorlägen, so könne man doch
davon ausgehen, dass Niraparib auch das
Gesamtüberleben verbessere.
w PS
Quelle: Mirza MR et al. A randomized, douple-blind
phase 3 trial of maintenance therapy with niraparib vs placebo in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer (ENGOT-OV16/NOVA trial).
LBA3_PR, ESMO 2016, 8.10.2016
der ersten 3 Therapiezyklen, dann nur
an Tag 1 der Zyklen 4–8 und dann einmal monatlich. Diese Therapie wurde bis
zur Progression oder dem Auftreten nicht
akzeptabler Nebenwirkungen fortgeführt.
Eine Interimsanalyse ergab folgende Ergebnisse: Bei einem medianen Follow-up
von 7,4 Monate konnte durch die zusätzliche Gabe von Daratumumab das PFS
um 61% reduziert werden. Unter der
Standardtherapie lag es bei 7,2 Monate, in der Daratumumab-Gruppe war es
noch nicht erreicht (HR: 0,39; 95% KI:
0,28–0,53; p<0,0001). Die Gesamtansprechrate unter Daratumumab betrug
83% vs. 63% bei der Standardtherapie.
Die Vergleichszahlen bei der kompletten
Remission waren 19% vs. 9%. Die häufigsten Nebenwirkungen Grad ¾ waren
Thrombozytopenie (45% vs. 33%), Anämie (14% vs. 16%) und Neutropenie
(13% vs. 4%).
w PS
Quelle: Weisel K et al. Phase 3 randomised study of daratumumab, bortezomib and dexamethasone vs bortezomib and dexamethasone in patients
with relapsed or refractory multiple Myeloma. CASTOR. Proffered Paper Session, 906, ESMO 2016;
9.10.2016
info@onkologie ESMO Kongress 2016
ESMO 2016
Interview
Fragen zum ESMO 2016 an Dr. med. Urs R. Meier, Winterthur
? Welches waren die diesjährigen Highlights beim ESMO aus Ihrem Fachgebiet?
Wichtige Studien zu meinem Fachgebiet, der
Radioonkologie, werden in Europa an der ESTRO
und in USA an der ASTRO präsentiert. Beim
ESMO sind es eher kombiniete Therapien in denen die Bestrahlung eine Rolle spielt. Breite Akzeptanz hat die stereotaktische ablative Radiotherapie (SABR) nun gefunden und ist jetzt in den
Therapieschemen der Behandlung von Lungenund ZNS-Metastasen integriert.
? In wieweit haben die neuen Checkpoint-Inhibitoren in Ihrem
Fachgebiet bereits Eingang gefunden?
Wir finden sie zunehmend in den kombinierten Behandlungen. Grosse Veränderungen sind noch nicht erfolgt, allerdings gibt es erste kleinere Anpassungen. Die
Feststellung, dass sie mindestens begrenzt liquorgänig sind, erlaubt uns heute
eine prioritäre Behandlung des Primärtumors bei der Erstdiagnose mit synchronen
ZNS-Metastasen und die Bestrahlung dieser zu einem späteren Zeitpunkt.
? Welche neuen Erkenntnisse werden Sie unmittelbar in der täglichen
Praxis umsetzen können?
? Bei welchen Studien wurden Ihre Erwartungen nicht erfüllt?
Es sind Tumore wie das lokal fortgeschrittene Rektum- und HNO-Karzinom, bei denen die interdisziplinäre Behandlung sehr hohe lokale Kontrollraten erreicht, aber
trotzdem noch immer ein beachtlicher Teil der Patienten an Fernmetastasen verstirbt. Da sind wir noch nicht wirklich weiter gekommen.
? In welchen Bereichen besteht noch ein grosser Forschungsbedarf?
Wiederbestrahlungen haben in der Behandlung der Lokalrezidive eine neue Bedeutung erlangt. In der Vergangenheit wurde die Strahlentoleranz des gesunden Gewebes eher unterschätzt. Es fehlen uns aber Phase-III-Studien.
Eine andere Lücke sehe ich bei den Immunotherapien. Sie sind zukünftig einer der
«Motoren» für die weitere Erforschung des menschlichen Immunsystems. Davon
kann auch die Strahlenbiologie profitieren.
Der Abscopaleffekt wird seit 50 Jahren in der Literatur erwähnt und auch öfters am
diesjährigen ESMO. Nun kann er besser erforscht werden. Es ist eine selten beobachtete Immunantwort auf eine Bestrahlung einer Tumormasse, bei der ein nicht
bestrahlter Herd ebenfalls kleiner wird. Anderseits wissen wir, dass sehr grosse Bestrahlungsvolumina lokal das Immunsystem supprimieren können. Wahrscheinlich
werden in den nächsten Jahren einzelne Kapitel der Strahlenbiologie neu geschrieben werden können.
Einige Präsentationen befassten sich mit dem «oligometastatischen Patienten». Er
leidet unter nur wenigen Metastasen. Es gibt eine Gruppe von Patienten, die bei
einer konsequenten Behandlung dieser Herde, einen Profit bezüglich Lebensqualität und Überleben haben kann. Diese Gruppe behandeln wir bereits heute entsprechend, aber ESMO hat sicher mein Augenmerk darauf geschärft.
w Eleonore E. Droux
Nierenzellkarzinom
Adjuvante Gabe von Sunitinib verbessert
die Prognose
Im adjuvanten Setting konnte Sunitinib im Rahmen der S-TRAC-Studie bei Patienten mit einem Z.n. nach Nephrektomie bei einem Nierenzellkarzinom mit
hohem Rezidivrisiko das krankheitsfreie Überleben signifikant verlängern und
das bei einem tolerablen Nebenwirkungsprofil.
N
achdem sich der Tyrosinkinase-Inhibitor Sunitinib beim
metastasierten bzw. lokal fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom bewährt
hat, wurde die Substanz jetzt erstmals
im adjuvanten Setting im Rahmen einer
Studie eingesetzt; denn nicht alle betroffene Patienten werden durch die in kurativer Absicht durchgeführte Operation
dauerhaft geheilt. Die Rezidivrate liegt in
Abhängigkeit vom Risiko bei bis zu 50%.
In die Phase III-Studie (S-TRAC-Studie)
wurden 615 Postnephrektomie-Patienten
mit einem hohen Rezidivrisiko aufgenommen. Sie erhielten über ein Jahr entweder
50 mg Sunitinib für 4 Wochen gefolgt von
info@onkologie ESMO Kongress 2016
einer Pause über 2 Wochen, wobei die
Dosierung bei Verträglichkeitsproblemen
auf 37,5 mg reduziert werden konnte,
oder Placebo. Patienten mit Verdacht auf
Metastasen waren ausgeschlossen. Als
Endpunkt wurde das Auftreten eines lokalen Rezidivs oder von Lymphknoten- oder
Fernmetastasen oder ein Zweittumor festgelegt, wobei die Beurteilung durch den
Untersucher und ein unabhängiges Team
erfolgte. Bis zum Auftreten eines solchen
Ereignisses vergingen in der SunitinibGruppe 6,8 Jahre, in der Placebo dagegen nur 5,6 Jahre (HR: 0,761; 95% KI:
0,594–0,975; p=0,03). Bei Patienten
mit einem sehr hohen Rezidivrisiko ver-
längerte sich das krankheitsfreie Überleben unter Sunitinib sogar von 4,0 auf 6,2
Jahre. Zwischen der Auswertung durch
die Untersucher und der mittels neutraler Experten war kein wesentlicher Unterschied. Nebenwirkungen Grad ≥3 traten
unter Sunitinib bei 62,1%, unter Placebo
bei 21,1% der Patienten auf. «Sunitinib
hat das Potential für eine adjuvante Therapie beim Nierenzelkarzinom bei einem
akzeptablen Nebenwirkungsprofil», so der
Studienautor Prof. Alain Ravaud, Bordeaux.
w PS
Quelle: Ravaud A et al. Phase III trial of sunitinib vs
placebo as adjuvant treatment for high-risk renal cell
carcinoma after nephrectomy (S-TRAC). LBA11_PR,
ESMO 2016, 10.10.2016
27
Tumorkachexie
Ghrelin ist ein neues
vielversprechendes Wirkprinzip
Die Tumorkachexie ist ein Krankheitsbild mit sehr komplexer Pathophysiologie. Den ungewollten Gewichtsverlust medikamentös zu stoppen, war
bisher kaum möglich. In ersten Studien erwies sich der Ghrelin-RezeptorAgonist Anamorelin als eine neue vielversprechende Therapieoption.
D
ie Tumor-assoziierte Anorexie bzw.
Kachexie ist eine häufige Begleiterkrankung bei Tumorpatienten,
welche die Lebensqualität und auch die
Prognose ungünstig beeinflusst, mit anderen Worten die Tumorkachexie ist in über
30% die eigentliche Todesursache. Betroffen sind 60 bis 80% aller Patienten mit
einem soliden Tumor. Dabei handelt es sich
um ein sehr komplexes Krankheitsbild, in
welches viele unterschiedliche Organe nämlich Muskulatur, Darm, Leber, Blut, Immunsystem, Gehirn und Fettgewebe involviert
sind. Charakterisiert ist das Krankheitsbild
durch eine verringerte Nahrungsaufnahme
und metabolische bzw. hormonelle Veränderungen, und zwar als Folge einer Freisetzung von Tumorsubstanzen und Zytokinen,
die einen Entzündungsprozesse induzieren.
Aber auch die Tumorbehandlung kann eine
kausale Rolle spielen.
Welche Kriterien?
«Klinisch manifestiert sich dieses Syndrom
vorrangig in einer Anorexie mit Gewichtsverlust, aber auch in Kraftlosigkeit, Anä-
mie, Immobilität und Ödemen», so Dr. Matti
S. Aapro, Genolier. Der Verlust an Muskelmasse und Fettgewebe, der nicht vollständig durch eine vermehrte Nahrungsaufnahme ausgeglichen werden kann, führe zu
zunehmenden funktionellen Beeinträchtigungen. Das Schlüsselsymptom ist die Gewichtsabnahme. Definitionsgemäss spricht
man von einer Tumorkachexie dann, wenn
das Gewicht ohne sonstige Erklärung >5%
innerhalb von 6 Monaten abnimmt oder der
Gewichtsverlust >25% bei einem BMI <20
kg/m2 beträgt oder wenn bei einer Sarkopenie der Gewichtsverlust bei >2% liegt.
Entscheidende Rolle spielt
die Inflammation
Die Tumorkachexie durchläuft verschiedene Stadien. Am Anfang steht die Präkachexie mit einer Gewichtsabnahme von
<5%, wobei die Anorexie im Vordergrund
steht und metabolische Veränderungen
greifen. Dann kommt das Stadium der Kachexie mit einer Gewichtsabnahme >5%
bei reduzierter Nahrungsaufnahme, wobei
jetzt ein inflammatorisches Geschehen die
Medizinische und gesellschatliche Herausforderungen
Ist Heilung in greifbarer Nähe?
Immer mehr Patienten überleben eine Krebserkrankung. Dies ist auf neue
und optimierte alte Therapieoptionen zurückzuführen. Systemische Therapien umfassen heute neben Chemo- und Radiotherapie, ImmuncheckpointInhibition, gezielte Therapien und Krebsvakzinen. Auch die diagnostische
Praxis trägt dazu bei. Screening ist besonders bei langsam wachsenden
Tumoren von Vorteil. Nachteile sind dagegen Überdiagnose und -behandlung von Patienten, die nie an ihrer Krebserkrankung gestorben wären.
N
eue wissenschaftliche Erkenntnisse
und technologische Errungenschaften lassen mehr denn je einen derartigen Erfolg erwarten, erläuterte Prof.
Jean-Charles Soria, Villejuif. Immer besser wird das Zusammenspiel – oder besser
das Gegeneinander – von Immunsystem
und Tumoren verstanden. Obwohl jeder
Tumor seine einzigartige molekulare Signatur besitzt, sind einige Signalwege immer
wieder von Veränderungen/Mutationen
betroffen, und werden von verschiedenen
Krebsarten geteilt.
«New tools»
«Liquid biopsy» stellt zusammen mit dem
«Ultra Deep Sequencing» ein Instrumentarium dar, mit dem Erkrankungen und
behandelbare genetische Veränderungen
früher diagnostiziert werden und minima-
le Resterkrankungen überwacht werden
können. Mittels «Superparamagnetic iron
oxide nanoparticles» (SPIONs) lassen sich
Krebserkrankungen, kleiner als 300 µm im
Durchmesser, nachweisen. Daneben bewährt sich die Präzisionsmedizin mit zielgerichteten molekularen Therapien im metastatischen und teilweise auch im adjuvanten
Setting. Adaptive Immunantwort, die polyklonal ist und ein Gedächtnis besitzt, ermöglicht bessere Kontrolle heterogener Tumoren
und eine dauerhafte Remission. Aufgrund
der Tumorantigen-Spezifität der adaptiven
Immunantwort kommt es zu weniger «offtarget» Toxizitäten als bei konventionellen
Therapien. Daneben können Immunzellen
die Blut-Hirn-Schranke passieren, während dies den meisten Medikamenten nicht
möglich ist. Einen Paradigmenwechsel stellen die immunstimulierenden Antikörper
Symptomatik verstärkt. Am Ende steht die
refraktäre Kachexie, die durch prokatabolische Mechanismen charakterisiert ist
und durch die Tumortherapie auch nicht
mehr beeinflusst werden kann. «Der Entzündungsprozess mit vermehrter Freisetzung von Mediatoren wie TNF-alpha, Interleukin 6 und 1 und Interferonen führt
zu einer Abnahme des Proteinanabolismus und einem vermehrten Proteinkatabolismus, zu einer Zunahme der Insulinresistenz und einer gesteigerten Lipolyse»,
so Aapro. Dies könne auch durch eine
«aggressive» Kalorienzufuhr nicht durchbrochen werden.
Ghrelin: Ein neuer Ansatz
Das Problem der Tumorkachexie wird
nicht selten bagatellisiert, ja die Gewichtsabnahme wird als «normales» Begleitphänomen des Tumorleidens interpretiert, an
dem sich nichts ändern lasse. Folge ist ein
therapeutischer Nihilismus. Oft wird das
Problem auch gar nicht mit dem Patienten kommuniziert. Dazu kommt, dass bisher nur Kortikosteroide bzw. Progestine als
medikamentöse Therapie zur Verfügung
stehen, die zwar den Appetit steigern und
das Gewicht anheben, aber die Kachexie
nicht wesentlich beeinflussen können.
Ausserdem sind sie mit einer Reihe von
dar, die nicht die Tumorzelle als Ziel haben,
sondern die die Tumorzelle angreifenden TLymphozyten, NK-Zellen, DC, B-Lymphozyten und TAM-Rezeptoren. Daneben stehen
weitere Immuntherapien, wie orale Immunmodulatoren, onkolytische Viren, CAR-TZellen, BiTe-Antikörper und Krebsvakzinen
zur Verfügung. Nicht vergessen werden darf
die Tatsache, dass ein Therapievorteil im
metastatischen Setting nicht automatisch
auch einen Therapiebenefit im adjuvanten
Setting bedeutet. Die Biologie der Resterkrankung kann widersprüchlich sein
und ist wenig charakterisiert. Hier sollte
eine Forschungspriorität gesetzt werden.
Bessere Bildgebung, frühere Diagnose,
Verstehen aussergewöhnlicher Responder und Immuntherapie ermöglichen es,
nicht nur die «Macro-», sondern auch die
«Micro-»Erkrankung zu therapieren und
die Heilungsrate zu erhöhen.
«Old tools»
Diese zeigen im metastatischen Setting oft
gute Wirksamkeit z.B. als Chirurgie bestimmter metastatischer Krebserkrankungen, als
stereotaktische Radiotherapie bestimmter
oligometastatischer Erkrankungen oder als
postoperative Radiotherapie der Operationsstelle bei bestimmten Krebstypen.
Andere grosse Herausforderungen
Das Zusammenführen und ein Miteinander
der «Cancer care community» würde Ener-
ungünstigen Nebenwirkungen assoziiert
wie Katabolismus und Muskelatrophie.
In der Entwicklung sind eine Reihe neuer
Wirkprinzipien wie Zytokin-Antagonisten,
Anti-Myostatin, Androgen-Rezeptor-Agonisten und der Ghrelin-Rezeptor-Agonist Anamorelin. Ghrelin bindet sich an spezifische
Rezeptoren und dies führt zu einer Stimulation der Appetit-Zentren im Gehirn, zu einer
vermehrten Ausschüttung von Wachstumshormon und IGF-1 und somit zu einer Zunahme der Muskulatur und der Fettmasse.
Ausserdem wird die gastrointestinale Motorik angeregt und auch der Entzündungsprozess supprimiert. In ersten placebokontrollierten Studien (ROMANA 1, 2 und 3-Studie)
führte die Gabe des Ghrelin-Rezeptor-Agonisten Anamorelin bei kachektischen Patienten mit einem NSCLC zu einer signifikanten
Zunahme der Fett- und Muskelmasse und
auch Symptome wie Kraftlosigkeit wurden
günstig beeinflusst. «Doch die Therapie der
Tumorkachexie sollte nie nur medikamentös
erfolgen, gefragt ist vielmehr ein multimodales Vorgehen, welches auch die Ernährung,
körperliches Training und eine psychotherapeutische Begleitung umfasst», so Aapro.
w PS
Quelle: Vortrag im Rahmen eines Symposiums: News
drugs to treat patients with cancer anorexia cachexia
syndrome. ESMO 2016, 7.10.2016
gien bündeln und Kosten sparen und zusätzlich Spannungen zwischen denen, die
Krebs therapieren und denen, die Krebs
vorbeugen wollen, abbauen. Die Therapie
von Krebspatienten sollte generell weniger
geschäfts- und mehr wissenschaftsorientiert geprägt sein.
Auch das regulatorische Umfeld müsste
den Bedürfnissen angepasst werden. So
sollten neue Krebstherapien Patienten vor
Markteinführung zugänglich gemacht werden. FDA und EMA garantieren nicht mehr
nur die Sicherheit neuer Medikamente,
sondern regulieren ebenfalls Forschung
und onkologische Praxis, indem neue Medikamente bei intensiv vorbehandelten Patienten getestet und dann nach Krebstyp,
Erkrankungsstadium etc., zugelassen werden. Daneben sollten klinische Studien
leichter und benutzerfreundlicher identifizierbar sein.
Sicher ist Heilung das grosse Therapieziel,
jedoch sollte die Remissionsstrategie dahingehend überdacht werden, ein normales Leben als ultimatives Therapieziel anzustreben. Ein erster Schritt in diese Richtung
wäre die Senkung der Rate an Langzeit-Nebenwirkungen und das Niederreissen sozialer Barrieren, wie die Vergabe von Krediten
an ehemalige Krebspatienten und deren
professionelle Wiedereingliederung.
w HD
Quelle: Soria JC. The patient journey: Is cancer cure
around the corner ? Keynote lecture; ESMO 2016,
10.10.2016
ESMO 2016
Neoadjuvante Immuntherapie beim frühen NSCLC
NSCLC
PD-1-Inhibitor Nivolumab macht
eine pathologische Regression
Genaue
Patientenselektion
wichtig
Ein direkter Vergleich von Nivolumab mit einer platinbasierten Chemotherapie bei Patienten mit einem fortgeschrittenen NSCLC bei einer PD-L1-Expression ≥5% ergab keinen signifikanten Unterschied.
Ursächlich dafür dürfte die bzgl. der PD-L1-Expression zu ungenaue
Patientenselektion sein.
I
n einer Phase I-Studie (CheckMate
012) konnte für den PD-1-Inhibitor Nivolumab (Opdivo®) eine antitumoröse Wirksamkeit bei Patienten mit
einem fortgeschrittenen NSCLC bei einer
PD-L1-Expression ≥1% nachgewiesen
werden. Dies war die Rationale für die
CheckMate 026-Studie. In dieser Phase
III-Studie wurde Nivolumab mit einer
platinbasierten doppelten Chemotherapie im Rahmen einer First line-Therapie verglichen. Aufgenommen in diese
randomisierte Studie wurden 541 Patienten mit einer PD-L1-Expression ≥1%,
die aber bei einer Progression unter
der Chemotherapie in den NivolumabArm wechseln konnten. Endpunkt
der Studie war das PFS bei Patienten
mit einer PD-L1-Expression ≥5% Insgesamt ergab sich kein signifikanter
Unterschied zwischen beiden Behandlungsgruppen. Unter Nivolumab betrug
das PFS 4,2 Monate im Vergleich zu 5,9
Monate unter der Chemotherapie (HR:
1,15; 95% KI: 0,91–1,45; p=0,25) Die
Gesamtüberlebenszeit lag unter Nivolumab bei 14,4 Monate, unter der Chemotherapie bei 13,2 Monate (HR: 1,02;
95% KI: 0,80-1,30). Die Gesamtrate an
Nebenwirkungen lag unter Nivolumab
bei 71% vs. 92% unter der Chemotherapie. Die Vergleichszahlen bzgl. schwerwiegender Nebenwirkungen waren 18%
unter Nivolumab vs. 51% unter der Chemotherapie. «Die fehlende Überlegenheit von Nivolumab dürfte einerseits dem
Umstand geschuldet sein, dass einige Patienten aus der Chemotherapie-Gruppe in
die Nivolumab-Gruppe wechselten, aber
auch der Tatsache, dass die Einschlusskriterien bzgl. PD-L1-Expression zu niedrig angesetzt waren», so der Studienautor
Dr. Mark A. Socinski, Pittsburgh. Die Gabe
von Nivolumab erfordere eine genauere
Patientenselektion, d.h. eine überzeugende Wirkung sei nur zu erwarten, wenn
das Target auch in ausreichendem Mass
in Form der PD-L1-Expression vorhanden
sei. Positiv anzumerken sei aber, dass
Nivolumab eine deutlich bessere Verträglichkeit im Vergleich zur Chemotherapie
zeigte.
w PS
Quelle: Socinski M et al. CheckMate 026: A Phase 3 Trial of
Nivolumab vs Investigator´s Choice of Platinum-Based Doublet Chemotherapie as First-Line Therapy for Stage IV/Recurrent Programmed Death Ligand-Positive NSCLC. LBA7_
PR, ESMO 2016, 9.10.2016
Bisher wurde eine Immuntherapie mit Anti-PD-1 bzw. Anti-PD-L1-Substanzen nur bei Patienten mit einem fortgeschrittenen bzw. metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) eingesetzt. Jetzt wurde
die Wirksamkeit des PD-1-Inhibitors Nivolumab erstmals in einem frühen Stadium der Erkrankung neoadjuvant vor der Operation an Hand von
bioptischem Material untersucht. Dabei zeigte sich bei 80% der Patienten eine pathologische Regression.
Z
iel dieser Studie war es, zu erfahren,
ob nach den positiven Erfahrungen
mit dem PD-1-Inhibitor Nivolumab
beim fortgeschrittenen bzw. metastasierten nichtkleinzelligen Lungenkarzinom,
auch der präoperative neoadjuvante Einsatz dieser Substanz in einem frühen Stadium der Erkrankung möglich und sicher
ist», so Prof. Patrick Forde, Baltimore.
Durch diese neoadjuvante Therapie sollte
sich die Operation nicht verzögern. Eingeschlossen in die Studie wurden 20 Patienten mit einem frühen Stadium des
NSCLC. Sie erhielten 4 und 2 Wochen
vor der Operation Nivolumab. Ausgewertet wurden verschiedene pathologische
Parameter – immunhistochemische und
molekulare – in den vor und nach der
Nivolumab-Therapie gewonnenen Biopsien wie PD-L1-Staining, immunhistochemische Nachweis von T-Zellen und
T-Zell-Rezeptor-Sequencing. Eine majorpathologische Regression wurde so definiert, dass nach der Therapie nur noch
weniger als 10% PD-L1-exprimierende
Tumorzellen vorhanden sein durften. Bisher konnten die Daten der ersten 15 Patienten ausgewertet werden. 12 der 15
Patienten (80%) zeigten unter Nivolumab
eine pathologische Regression und 6 von
15 Patienten (40%) sogar eine major
pathologische Regression mit einer dich-
ten Infiltration von zytotoxischen T-Zellen.
Unter Nivolumab traten nicht vermehrt
Komplikationen bei der Operation auf.
«Diese Ergebnisse zeigen, dass eine
neoadjuvante Immuntherapie mit einer
Anti-PD-1-Substanz wie Nivolumab eine
antitumoröse Aktivität entfaltet», so Forde.
Nach diesen vielversprechenden Ergebnissen wurde die Studie jetzt erweitert und
zwar dahingehend, dass 3 Dosen von Nivolumab verabreicht werden oder Nivolumab mit Ipilimumab kombiniert wird.
Doch nach Meinung von Prof. Pieter
Postmus, Chair of Thoracic Oncology at
the University von Liverpool, müssen diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert
werden, da eine Biopsie nicht für den gesamten Tumor repräsentativ sei. Auch wisse man noch nicht, ob ein pathologisches
Ansprechen auch die Prognose quo ad vitam günstig beeinflusse.
w PS
Quelle: Forde P M et al.: Neoadjuvant anti-PD1, nivolumab, in early stage resectable non-small-cell
lung cancer. LBA41-PR, ESMO 2016, 7.10.2016
27. Ärzte-Fortbildungskurs in Klinischer Onkologie
Donnerstag 16. bis Samstag 18. Februar 2017, Kantonsspital St. Gallen
Grosser Hörsaal, Haus 21, St. Gallen / Schweiz
Zielgruppe:
Deutschsprachig-Europäische
Schule für Onkologie (deso)
Dieser jährliche, intensive Fortbildungskurs ist für onkologisch tätige Kliniker
(Onkologen, Radiotherapeuten, Internisten) konizpiert.
Prof. Dr. U. Güller, St. Gallen, Prof. Dr. S. Gillessen, St. Gallen, Prof. Dr. T. Cerny, St. Gallen
Kursleitung:
Wissenschaftliche
Leitung:
Prof. Dr. M. Fey, Bern, Prof. Dr. H. Ludwig, Wien / AT, Prof. Dr. J. Beyer, Zürich
Prof. Dr. A. Neubauer, Marburg / DE, Prof. Dr. L. Plasswilm, St. Gallen
Inhalt:
Mit praxisrelevanten Referaten, Mini-Symposien und interaktiven „Meet-the-Expert“Sessions sowie Arbeitsgruppen werden wichtige Themen der aktuellen klinikorientierten
Onkologie aufgegriffen. Dabei werden neben der krankheitsorientierten „state of the art“Präsentation auch lebensqualitätsbezogene Aspekte und neueste Entwicklungen kritisch dargestellt.
Angefragte Akkreditierung: CME, SGMO, SGIM und SGH-SSH und SRO
Infos + Anmeldung
Deutschsprachig-Europäische Schule für Onkologie (deso)
Frau Gabi Laesser, c/o Tumor- und Brustzentrum ZeTuP, Rorschacherstrasse 150, CH-9006 St. Gallen
Tel.: +41-(0)71-243 0032, Fax: +41-(0)71-245 6805 – [email protected]
info@onkologie ESMO Kongress 2016
Aktuelles Programm, Infos und Anmeldung unter: www.oncoconferences.ch (Rubrik deso) oder www.kssg.ch (Rubrik Veranstaltungen)
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3.– 6.12.2016
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3.– 6.12.2016
16.–18.2.2017
6.– 10.12.2016
14.–17.6.2017
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 ASCO
 ICML
Chicago:
Lugano:
 ASCO
 ESMO
Chicago:
Madrid:
2.–6.6.2017
Madrid:
8.–12.9.2017
 ESMO
2.–6.6.2017
14.–17.6.2017
8.–12.9.2017
Die nächsten Kongresszeitungen vom medinfo Verlag:
Als Beilage der Fachzeitschrift info@onkologie
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ESMO 2016
Metastasiertes NSCLC
Pembrolizumab verbessert auch das
Patienten-bezogene Outcome
Im Rahmen der KEYNOTE-010-Studie konnte gezeigt werden, dass bei vorbehandelten Patienten mit einem metastasierten NSCLC Pembrolizumab
der Chemotherapie mit Docetaxel überlegen ist. Der PD-1-Inhibitor verbessert aber nicht nur die Prognose sondern auch die Lebensqualität, wie
eine Patienten-Outcome Analyse zeigt.
I
m Rahmen der offenen KEYNOTE010-Studie wurde der PD-1-Inhibitor
Pembrolizumab (Keytruda®) in zwei
Dosierungen (2 mg und 10 mg) bei vorbehandelten Patienten mit einem metastasierten NSCLC mit der bisherigen
Standardtherapie nämlich einer Docetaxel-Chemotherapie verglichen. Primäre
Endpunkte der Studie waren PFS und OS,
sekundäre Endpunkte die ORR und die
Wirkdauer.
Die aktualisierten Daten von 1.034 Patienten zeigten bei einem durchschnittli-
chen Follow up nach 19,2 Monaten eine
Überlegenheit von Pembrolizumab bzgl.
OS, PFS und ORR unabhängig von der
Höhe der PD-L1-Expression. Das OS
nach 18 Monaten lag unter 2 mg/kg Pembrolizumab bei 37% und unter 10 mg bei
43% im Vergleich zu 24% unter der Chemotherapie. Die Vergleichszahlen für die
mittlere Überlebenszeit waren 10,5 Monate bzw. 13,6 Monate unter Pembrolizumab vs. 8,6 Monate unter Docetaxel.
Bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression (≥50%) betrugen die Werte für das
OS 46% bzw. 52% unter Pembrolizumab
vs.24% unter Docetaxel. Die Zahlen für
das mediane Überleben waren 15,8 bzw.
18,8 Monate vs. 8,2 Monate. Auch im
Hinblick auf das Patienten-Outcome war
Pembrolizumab der Chemotherapie überlegen. Dies gilt sowohl im Hinblick auf die
Symptome als auch die Lebensqualität.
Einbezogen in die Auswertung wurden
neben den Symptomen auch physische,
emotionale, kognitive und soziale Parameter. Insgesamt verbessert Pembrolizumab also nicht nur die Lebenszeit sondern auch die Lebensqualität.
w PS
Quelle: Herbst R et al. Pembrolizumab vs docetaxel
for previously treated, PD-L1-expressing NSCLC: updated outcomes of KEYNOTE-010. Poster Discussion
LBA48; ESMO 2016; 9.10.2016 und Barlesi F et al.
Assessment of health-related quality of life in KEYNOTE-010: A phase 2/3 study of pembrolizumab vs
docetaxel in patients with previously treated advanced NSCLC: updated outcomes of KEYNOTE-010.
Poster 1219P; ESMO 2016; 9.10.2016
Fortgeschrittenes NSCLC
Pembrolizumab verbessert
Wirkung der Chemotherapie
A
anen Follow up von 10,6 Monaten lag die
ORR unter der Kombination mit Pembrolizumab bei 55% im Vergleich zu 29% bei
alleiniger Chemotherapie (p=0,0016). Bei
dem PFS waren die Vergleichswerte 13.0
Monate vs. 8,9 Monate (HR: 0,53; 95%
KI: 0,31–0,91; p=0,0102). In der kombiniert behandelten Gruppe waren die Patienten im Durchschnitt 8 Monate, in der
IMPRESSUM
ufgenommen in diese randomisierte
Studie wurden 123 therapienaive
Patienten mit einem fortgeschrittenen Nicht-Plattenepithel-NSCLC Stadium
IIIB/IV ohne EGFR-Mutation bzw. ALKTransformation. Pembrolizumab wurde in
einer Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen
übe 2 Monate appliziert. Als Chemotherapie wurden 4 Zyklen Carboplatin plus
Pemetrexed (500 mg/m2 alle 3 Wochen)
eingesetzt. Endpunkte der Studie waren
die ORR und das PFS. Nach einem medi-
Die Wirksamkeit des PD-1-Inhibitors Pembrolizumab (Keytruda®) beim
fortgeschrittenen NSCLC konnte bereits in früheren Studien belegt werden. Jetzt konnte erstmals im Rahmen der KEYNOTE-021-Cohort G-Studie
gezeigt werden, dass die kombinierte Gabe des PD-1-Inhibitors zusammen
mit einer Chemotherapie in der First line-Therapie der alleinigen Chemotherapie überlegen ist.
info@onkologie ESMO Kongress 2016
Chemotherapie-Gruppe nur 4,9 Monate
unter der Therapie. Bei Patienten mit
einer PD-L1-Expression ≥50% war die
Ansprechrate mit ca. 80% noch höher.
Das OS war allerdings nicht unterschiedlich und lag in beiden Gruppen nach 6
Monaten bei 92%.
Die Nebenwirkungsrate war in der kombiniert behandelten Gruppe höher als unter
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Tel. 044 915 70 80 · Fax: 044 915 70 89
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Berichterstattung und Redaktion:
Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen (WFR)
Dr. med. Peter Stiefelhagen (PS)
Dr. Heidrun Ding (HD)
Eleonore E. Droux (ED)
VERLEGERIN & PUBLIZISTISCHE LEITUNG
Eleonore E. Droux (ED)
COPYRIGHT
Aerzteverlag medinfo AG Erlenbach.
Alle Rechte beim Verlag. Nachdruck,
Kopien von Beiträgen und Abbildungen,
auch auszugsweise, nur mit schriftlicher
Genehmigung des Verlags.
WISSENSCHAFTLICHE LEITUNG
Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen (WFR)
CHEFREDAKTION
Thomas H. Becker (tb)
der alleinigen Chemotherapie. Grad ≥3
Nebenwirkungen traten unter der Kombination bei 39%, unter der alleinigen Chemotherapie bei 26% auf, aber bzgl. Therapieabbruch gab es keine Unterschiede:
10% bei der Kombination vs. 13% bei der
alleinigen Chemotherapie. Fatigue und
Nausea traten im Pembrolizumab-Arm,
Anämie im Chemotherapie-Arm häufiger
auf. «Dies ist die erste Studie, die überzeugend zeigen konnte, dass bei Patienten mit einem fortgeschrittenen NSCLC
die Ergebnisse der Chemotherapie durch
die zusätzlich Gabe eines PD-1-Inhibitors
nämlich Pembrolizumab im Rahmen der
Erstlinientherapie verbessert werden können und der Therapiegewinn ist durchaus
für die Patienten relevant», so der Studienautor Dr. Cory Langer, Pensylvania.
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Quelle: Langer C et al. Randomized, phase 2 study
of carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab as first-line therapy advanced NSCLC:
KEYNOTE-021 cohort G. LBA46_PR, ESMO 2016,
9.10.2016
GERICHTSSTAND&ERFÜLLUNGSORT
Zürich
DRUCK:
Werner Druck & Medien AG
Kanonengasse 32 · 4001 Basel
ISSN: 1664–8390
Beilage zu «info@onkologie»
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