Inzidenz und klinische Relevanz des anterior lokalisierten

Aus der urologischen Klinik mit Poliklinik
der
Friedrich – Alexander – Universität Erlangen – Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. B. Wullich
Durchgeführt im
Akademischen Lehrkrankenhaus Klinikum Martha – Maria Nürnberg
der
Friedrich – Alexander – Universität Erlangen – Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. R. Kühn
Inzidenz und klinische Relevanz des anterior lokalisierten
Prostatakarzinoms
Inaugural – Dissertation
zur Erlangung der Doktorwürde
an der medizinischen Fakultät
der Friedrich – Alexander – Universität Erlangen – Nürnberg
vorgelegt von Matthias Tröltzsch
aus Duisburg
Gedruckt mit Erlaubnis der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Dekan:
Prof. Dr. J. Schüttler
Referent:
Prof. Dr. R. Kühn
Korreferent:
Prof. Dr. B. Wullich
Tag der mündlichen Prüfung:
15.Dezember 2010
Widmung
Diese Arbeit ist meinem Bruder Markus und meinen Eltern gewidmet. Ohne diese Menschen
hätte ich die Arbeit nie zu Ende gebracht.
Inhaltsverzeichnis
I.
ZUSAMMENFASSUNG ......................................................................................... 1
II.
ABSTRACT .......................................................................................................... 3
III.
EINLEITUNG ...................................................................................................... 5
1.
Epidemiologie des Prostatakarzinoms ............................................................................................. 5
2.
Makroskopische und mikroskopische Anatomie der Prostata ...................................................... 6
2.1.
Topographische Anatomie der Prostataloge ............................................................................... 6
2.2.
Zonale Einteilung und Pathologie der Prostata.......................................................................... 7
2.3.
Neoplasien der Prostata .............................................................................................................. 10
3.
Diagnostik und Staging des Prostatakarzinoms ........................................................................... 13
4.
Problematik bei der Diagnose von Prozessen im anterioren Bereich der Prostata ................... 15
4.1.
Definition der anterioren Prostata............................................................................................. 15
4.2.
Problematik bei der Diagnostik des anterior lokalisierten Prostatakarzinoms ..................... 15
5.
Kurative Behandlungsmöglichkeiten des Prostatakarzinoms ..................................................... 16
6.
Zielsetzung der vorliegenden Arbeit .............................................................................................. 16
IV.
PATIENTENGUT UND METHODEN ........................................................... 18
V. ERGEBNISSE ........................................................................................................ 22
5.1 Topographisches Verteilungsmuster der Karzinome ..................................................................... 22
5.2 Altersverteilung .................................................................................................................................. 23
5.3 Positive Familienanamnese................................................................................................................ 24
5.4 Prostatagewicht .................................................................................................................................. 24
5.5 Präoperative PSA – Werte ................................................................................................................ 24
5.6 Anzahl der Biopsietermine und Histologie der Stanzen ................................................................. 25
5.6 Zur topographischen Verteilung der tumorpositiven Prostatastanzen ........................................ 25
5.7 Gleason Score nach radikaler Prostatektomie ................................................................................. 26
5.8 Klinisches und pathohistologisches Tumorstaging .......................................................................... 27
5.9 Koinzidente pathohistologische Begleiterkrankungen .................................................................... 29
5.10 Exakte Lokalisation der Tumoren am Operationspräparat......................................................... 30
5.11 Postoperative PSA – Werte ............................................................................................................. 31
5.12 Zusammenfassung der Eigenschaften des anterior lokalisierten
Prostatakarzinoms ................................................................................................................................... 32
VI.
DISKUSSION ..................................................................................................... 33
VII.
SCHLUSSFOLGERUNGEN ............................................................................ 39
VIII.
IX.
QUELLENVERZEICHNIS .......................................................................... 40
ANHANG - ERHEBUNGSBOGEN ................................................................. 49
X. DANKSAGUNG..................................................................................................... 53
XI.
LEBENSLAUF ................................................................................................... 54
1
I.
Zusammenfassung
1. Hintergrund und Ziele
Bis vor Kurzem galten Karzinome der Prostata im anterioren Bereich der
Vorsteherdrüse als Ausnahme und Rarität. Allerdings beobachtete man
bei der radikalen Prostatektomie häufig eine Induration der ventralen
Anteile. Damit stellte sich die Frage, wie häufig sich im klinischen Alltag
ein anterior lokalisiertes Prostatamalignom nachweisen lässt unter
besonderer Berücksichtigung der diagnostischen und klinischen Relevanz
und daraus resultierender prognostischer Wertigkeit.
2. Methoden
Bei 146 radikalen Prostatektomien in der Zeit zwischen Januar 2008 und
August 2009 wurde die Vorsteherdrüse durch den Pathologen mittels
Großflächenschnitt zonenmäßig aufgearbeitet und der Tumor hinsichtlich
der Lokalisation, Malignität und Volumen beurteilt.
.
3. Ergebnisse und Beobachtungen
Die Inzidenz des rein anterior lokalisierten Prostatakarzinoms errechnete
sich mit 15%, kombiniert mir posterioren Tumorarealen ergab sich ein
Prostensatz von 55%. Der präoperative PSA – Wert war im Durchschnitt
höher als bei den rein posterioren Prostatakarzinomen, 41% wurden
präoperativ als T1c eingestuft. Nach pathohistologischer Begutachtung
zeigten 36% der anterioren Karzinome einen
Gleason – Grad 7 ( = 4 + 3) – 10, bei 35 % fand sich eine
Kapselüberschreitung.
2
4. Praktische Schlussfolgerungen
Das rein anteriore Prostatakarzinom ist häufig, mehrheitlich mit
posterioren Malignomen vergesellschaftet. Aufgrund der schwierigen
Diagnostik sind in der Regel mehrere Stanzbiopsieserien erforderlich.
Histologisch finden sich mehr entdifferenzierte Malignome als bei den
rein posterioren. Aufgrund der bevorzugten apikalen ventralen
Lokalisation ist eine lokalkurative Prostatektomie (R0) nur eingeschränkt
möglich.
3
II.
Abstract
1. Aims and Scope
Just until recently, carcinomas of the anterior prostate were considered to
be scarce. However, indurations in the anterior portion of the prostate
after radical prostatectomy were observed frequently. That raised the
question how often malignant tumors of the anterior prostate can be
detected with special respect to diagnostic challenge, clinical relevance
and prognosis.
2. Methods
146 radical prostatectomy specimens were examined by the pathologist
and the tumor was analyzed in terms of localization and malignancy.
3. Results and observations
The incidence of APC was 15% in 18 months. However, in 55% of the
cases tumor foci could be detected anteriorly to the urethra. All APCs
identified constituted clinically significant cancers due to high Gleason
Grade, extracapsular extension, infavourable staging characteristics,
perineural space invasion or lymph node metastases. The average PSA –
level of APC was higher than the PPC’s PSA – levels. Even though
APCs predominantly showed benign features in digital – rectal
examinations, their histological characteristics were quite malignant.
36 % of the APCs were assigned a Gleason Grade above 7 and ECE was
diagnosed in 35 % of the cases.
4. Conclusions
The anteriorly located prostate carcinoma is a common tumor, which
appears in combination with posteriorly located tumor foci most of the
time. Since its diagnosis is challenging, it may be necessary to resort to
repeated needle biopsy. Histologically, APC appear less differentiated
4
than PPC. Due to the fact that APC are mainly located anterior – apically,
the chance to achieve complete tumor removal (R0) may be limited.
5
III. Einleitung
1. Epidemiologie des Prostatakarzinoms
Neben den Herz – Kreislauferkrankungen stellen Erkrankungen der Prostata (Benigne
Prostatahyperplasie und Prostatakarzinom) die häufigsten Erkrankungen des älteren
Mannes dar (Abbildung 1) [80]. Das Prostatakarzinom ist vor dem Lungen – und
Darmkrebs die häufigste Neoplasie des Mannes (20 % aller malignen Tumoren). Einer
von 14 Männern wird im Laufe seines Lebens an einem Prostatakarzinom erkranken
[12]. Bei einer Inzidenz von 120 pro 100.000 Männern ergeben sich somit 49.000
Neuerkrankungen pro Jahr [80]. Die spezifische Sterberate des Prostatakarzinoms liegt
bei 24 pro 100.000 Männer – es liegt somit an dritter Stelle hinter Lungen- und
Abbildung 1 aus [§80]: Darstellung der Inzidenz und Mortalität des Prostatakarzinoms (altersspezifisch)
Darmmalignomen [80]. Die Inzidenz des Prostatakarzinoms hat in den vergangen
Jahren zugenommen [22, 23, 80]. Dies ist vor allem der Einführung der Screening
Methode auf erhöhte Prostata – spezifisches Antigen - Titer (PSA) im Jahre 1986
zuzuschreiben [23, 80], mit der eine Vermehrung von Prostatagewebe mit hoher
Sensitivität nachgewiesen werden kann. Durch die routinemäßige Untersuchung der
Serum – PSA Werte wurde allgemein die Erkennungsrate des Prostatakarzinoms
gesteigert [13, 44], so dass Patienten auch ohne klinische Symptomatik einer kurativen
Therapie zugeführt werden konnten. Der Erfolg von Diagnostik und Therapie zeigt im
Absinken der Mortalität (Abbildung 2). Johansson konnte nachweisen, dass nach 15
Jahren in Abhängigkeit des Tumorstadiums noch zwischen 70% und 87% der
Patienten am Leben sind [44]. Die "Number needed to treat" beträgt bei einem
operativen Vorgehen für das Prostatakarzinom 75 [44].
6
Abbildung 2 aus [§80]: Verlauf von Inzidenz und Mortalität zwischen 1970 und 2001
2. Makroskopische und mikroskopische Anatomie der Prostata
2.1.Topographische Anatomie der Prostataloge
Die Prostata befindet sich im kleinen Becken. Ihre Loge wird kranial
(Prostatabasis) von der Blase, ventral von der Symphyse, kaudal
(Prostataapex) vom Diaphragma pelvis und dorsal vom Rektum begrenzt.
Die enge topographische Beziehung zum Rektum ermöglicht die digitale
rektale Untersuchung (DRU) der Prostata. Ihr liegen dorsal eng die
Vesiculae seminales an und sie steht dorsal in enger topographischer
Abbildung 3 aus [§74]: Topographische Anatomie der Prostataloge
Beziehung zu den Ductus deferentes. Durch die Prostata wird die Pars
prostatica der Urethra gebildet. Ventral verbinden die Ligamenta
puboprostatica die Prostata mit dem Os pubis. Lateral liegen der Prostata die
7
Mm. levatores prostatae an, die Teil des M. levator ani sind. Dorsal bildet
das Septum rectovesicale (Denonvillier’s Faszie) die Grenze zwischen
Prostata und Rektum [74, 81]. Die Prostata wird unvollständig von einer
bindegewebigen Kapsel eingehüllt (Capsula prostatae) [42, 81]. Zwischen
dieser Kapsel und der Fascia pelvis befinden sich anterior – apikal der
Plexus venosus prostaticus (Santorini), posterolateral die Äste des Plexus
iliohypogastricus [40, 93], die versorgenden Arterien (neurovaskuläres
Bündel – Abbildung 4), sowie dorsal die Samenblasen [33, 42, 74, 81]. Der
Santorini’sche Venenplexus drainiert die Penisvenen und vereinigt sich mit
dem Plexus venosus vesicalis zum Plexus vesicoprostaticus. Dieser fließt in
die V. iliaca interna ab.
Abbildung 4 aus [93]: posterolaterale Ansicht des Nervenbündels des Plexus iliohypogastricus (NB); vertikaler
Ast des oberen Stiels (SP V-N), horizontaler Ast des oberen Stiels (SP H-N) und unterer Stiel (IP)
Die arterielle Versorgung der Prostata erfolgt aus Ästen der A. vesicalis
superior, inferior und der A. rectalis media. Dir premären
Lymphknotenstationen befinden sich entlang den Venae iliacae externae
und internae sowie in der Fossa obturatoria[71].
2.2. Zonale Einteilung und Pathologie der Prostata
McNeal wies in seinen Arbeiten eine klare zonale Gliederung des
Prostatagewebes nach [57, 58, 59, 60]. Er definierte vier Zonen:
8
Die periphere Zone (PZ), die zentrale Zone (CZ), die Transitionalzone (TZ)
und das anteriore fibromuskuläre Stroma (AFMS). Die Lokalisation der
Zonen in der Prostata ist in Abbildung 5 dargestellt. Er zeigte, dass 70% des
Abbildung 5 aus [§75]: Zonale Gliederung der Prostata
glandulären Gewebes der PZ zuzuordnen sind. Dabei erstreckt sich die PZ
über den gesamten dorsal der Urethra gelegenen Bereich sowie in den
Bereich des anterioren Apex mit den anterioren apikalen Hörnern. Fast die
gesamte Basis der Prostata wird durch die CZ gebildet. Sie umgibt die Ductus
deferentes in der Prostata. Die proximale Urethra ist vor allem ventral in die
TZ eingebettet. Diese stellt nur etwa 5 – 10% des Drüsengewebes dar.
Zwischen der TZ und der PZ befindet sich eine bindegewebige Grenzzone
[32, 36, 61, 65, 69]. Die Drüsen bestehen je nach Zone aus unterschiedlich
großen Azini und Ausführungsgängen, die allesamt in die Pars prostatica der
Urethra münden [60]. Den verringert – drüsigen Teil der Prostata bilden das
AFMS, die glattmuskulären Anteile der Prostata sowie die Kapsel. Das
AFMS bedeckt den größten Teil der Urethra ventral und enthalt neben
Bindegewebe sowohl glatte Muskelzellen als auch quergestreifte Muskulatur
[60, 68]. Die glatte Muskulatur ist Teil einer Ausstülpung des M. detrusor
vesicae nach ventrokaudal [68]. Die quergestreifte Muskulatur gehört zum
Diaphragma pelvis. Die Existenz einer Kapsel im eigentlichen Sinne wird in
9
der Literatur kontrovers diskutiert [6, 33, 42, 96]. Histologisch ist keine
Kapsel aus straffem Bindegewebe nachweisbar. Als Kapsel wird ein 2 - 3mm
breiter Streifen Bindegewebe bezeichnet, der die Drüsen der Prostata vom
umgebenden Gewebe trennt. Obwohl dieses Bindegewebe wie eine scharfe
Trennung von der Umgebung imponiert, bewiesen Ayala et al., dass aus
diesem Gewebe überall glatte Muskelfasern entspringen und mit dem
periprostatischen Gewebe verschmelzen [6]. Schon McNeal stellte fest, dass
selbst diese schlecht definierte Kapsel im Bereich des Apex und der Basis
nicht mehr nachweisbar ist [60]. Sie geht am Apex in das AFMS sowie den
Beckenboden, an der Basis in den Blasenboden über. Diese Aussagen wurden
von Ishidoya et al. [42] und Ayala et al. [60] belegt. Frühere Ansichten über
eine gelappte Struktur der Prostata, wie sie von Lowsley 1912 postuliert [52]
oder von Franks [31] modifiziert wurden, widerlegte McNeal [58]. Er stellte
fest, dass Lowsley ausschließlich mit embryonalen Prostatae gearbeitet hatte,
was für die histologische Gliederung der Prostata des Erwachsenen keine
Relevanz hat. Ferner bewies er, dass Franks mit den Schnitten in seinen
Untersuchungen nicht alle Zonen hätte sehen können und stellte seine
modifizierte Schnitttechnik parallel zur Urethra vor [58]. Diese histologische
Unterscheidung hat auch Einfluß auf die Pathologie der Prostata. McNeal
sowie Greene et al. stellte in ihren Arbeiten nicht nur zonale Unterschiede der
histologischen Gliederung der Prostata fest, sondern zeigten auch, dass sich
die Zonen histopathologisch unterschiedlich verhielten [36, 57, 58, 59, 60, 61,
62, 64, 65]. McNeal et al. [65] untersuchten 104 Patienten. In diesen stellten
sie fest, dass Adenokarzinome am häufigsten in der PZ auftraten (68%),
gefolgt von der TZ (24%) und CZ (8%). Wie McNeal [61] und Greene et al.
[36, 37, 38] nachweisen konnten, zeigten die Tumoren der PZ öfter eine
positive DRU, einen höheren Gleason Score, häufigere SVI, ein größeres
Tumorvolumen und dadurch häufiger ein kapselüberschreitendes Wachstum
(ECE – extracapsular extension) als TZ Karzinome. Tumoren, die
ursprünglich der PZ entstammen, gehen oft aus high – grade PINs hervor [17]
und wachsen schnell in andere Zonen ein. Durch ihre Fähigkeit,
Nervscheiden als Wachstumsschiene zu benutzen, zeigen sie auch eine
ausgeprägte vertikale Ausbreitungstendenz [62]. TZ Karzinome überschreiten
nur bei sehr großem Volumen oben genannte bindegewebige Begrenzung der
10
Transitionalzone [32, 36, 61, 62, 65, 69]. Sie breiten sich also selten nach
dorsal in Richtung PZ als mehr nach anterior in Richtung AFMS aus [61]. Im
Allgemeinen wird von TZ Tumoren ein weniger aggressives Verhalten aus
von PZ Tumoren vermutet [4]. Cohen et al. [17] fanden heraus, dass sich
Adenokarzinome, deren Ursprung die CZ ist, am aggressivsten verhalten. In
726 untersuchten Prostatakarzinomen diagnostizierten sie 22 CZ Tumoren,
deren Tumorvolumina, Gleason Scores, Lymphknotenmetastasierung, SVI
und ECE signifikant höher waren als bei allen anderen Tumoren. Die
anteriore Zone galt früher als Karzinom – frei.
2.3. Neoplasien der Prostata
Die häufigste Neoplasie der Prostata ist das Adenokarzinom [22, 23]. Es
kann entweder de novo oder auf dem Boden einer prostatischen wenig
differenzierten intraepithelialen Neoplasie (high grade PIN) oder einer
„atypical small acinar proliferation“ (ASAP) entstehen [22]. Oftmals ist das
Prostatakarzinom nicht auf einen Bereich der Prostata beschränkt, sondern es
existieren mehrere unabhängige Foci [9, 14, 16]. Klinisches und
pathohistologisches Staging des Prostatakarzinoms wird durch das 2002
überarbeitete TNM System der "International Union Against Cancer"
(IUCC) ermöglicht (Tabelle 1).
11
TX
Primärtumor nicht bestimmbar
T0
Kein Hinweis auf Primärtumor
T1
Klinisch inapparenter Tumor, nicht
palpabel oder durch bildgebende Verfahren nachweisbar
T1a
Inzidenteller Tumor: histologisch
in 5% oder weniger des Resektionsgewebes
nachweisbar
T1b
Inzidenteller Tumor: histologisch in
mehr als 5% des Resektionsgewebes
nachweisbar
T1c
Tumor identifiziert durch Nadelbiopsie
bei z.B. erhöhtem PSA-Wert
T2
Tumor beschränkt auf die Prostata
T2a
Tumor erfasst einen Seitenlappen mit
weniger als 50%
T2b
Tumor erfasst einen Seitenlappen mit
mehr als 50%
T2c
Tumor erfasst beide Seitenlappen
T3
Tumor überschreitet die Prostatakapsel
T3a
Extrakapsulärer Tumor
T3b
Tumor infiltriert die Samenblase(n)
T4
Tumor ist fixiert oder infiltriert benachbarte Strukturen
NX
Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0
Kein Anhalt für regionäre Lymphknotenmetastasen
N1
Regionärer Lymphknotenbefall
MX
Fernmetastasen können nicht beurteilt werden
M0
Kein Anhalt für Fernmetastasen
M1a
Extraregionärer Lymphknotenbefall
M1b
Knochenmetastasen
M1c
Andere Manifestationen
Tabelle 1 nach [3, 12, 77]: TNM System für das Adenokarzinom der Prostata in der Version
von 2002
12
Der Differenzierungsgrad dieser
Karzinome wird nach dem von
Gleason 1974 eingeführten
Schema festgelegt [34]. Dabei
werden die Tumorzellen bei
geringer Vergrößerung einfach
nach dem Muster der
Drüsenarchitektur eingeteilt,
ohne dass zytologische Kriterien
Abbildung 6 aus [§23]: Darstellung der
Drüsenarchitektur je nach Gleason Grad
eine Rolle spielen [23]. Je nach
Differenzierungsgrad wird dem Drüsenmuster ein Wert zwischen eins und
fünf zugewiesen [22]. Dabei ist Gleason Grad 1 die höchste und Gleason
Grad 5 die geringste Differenzierungsstufe (Abbildung 6).
Der begutachtende Pathologe
teilt nun die beiden im
Präparat häufigsten
Architekturformen ein und
summiert deren Gleason
Grade. Dieses einfache
Vorgehen ermöglichte eine
hohe Reproduzierbarkeit der
Diagnose durch
unterschiedliche Untersucher
[22]. Prostatakarzinome
Abbildung 7: Adenokarzinom der Prostata (HE - Färbung),
Gleason Grade 7 = 3 + 4 (Bild freundlicherweise zur Verfügung
gestellt durch Frau OÄ Weigert, Pathologie Klinikum Fürth,
Leiter: Prof. Dr. O. Dworak
wachsen nicht nur lokal
invasiv, sondern haben neben
adenoid – zystischen
Karzinomen anderer Drüsen sowie Schilddrüsenkarzinomen die Fähigkeit,
sich entlang von Nervscheiden auszubreiten [22, 93]. Als
Metastasierungswege kommen die Lymphbahnen und die Blutbahn in Frage.
Die häufigsten Orte für Metastasierung sind die Lymphknotenstationen um
die V. iliaca interna, externa und in der Fossa obturatoria. Primärer Ort
hämatogener Metastasierung ist das Skelettsystem [22, 23]. Abbildung 7
zeigt ein typisches Adenokarzinom der Prostata im histologischen Bild.
13
Wichtige Faktoren für die Risikostratifizierung des Adenokarzinoms der
Prostata sind neben dem TNM Stadium vor allem der Gleason Score [22, 23,
45, 46, 86].
Auch andere Tumorentitäten kommen vor [22, 23]. Je nach Ursprung lassen
sich Urothelkarzinome,
Plattenepithelkarzinome,
diverse Sarkome und das
kleinzellige Prostatakarzinom
unterscheiden, das von den
neuroendokrinen Zellen
ausgeht und hormonell aktiv
ist (Abbildung 8). Es zeichnet
sich durch besonders
aggressives Verhalten und
schlechte Prognose aus
Abbildung 8: kleinzelliges Karzinom der Prostata (HE Färbung), Gleason Grade 10 (Bild freundlicherweise zur
Verfügung gestellt durch Frau OÄ Weigert, Pathologie
Klinikum Fürth, Leiter: Prof. Dr. O. Dworak)
[22,
23]
3. Diagnostik und Staging des Prostatakarzinoms
Die Diagnostik des Prostatakarzinoms beginnt bei einer verdächtigen
Screeninguntersuchung [12]. Teil solcher Untersuchungen sind neben DRU und
PSA – Wert Bestimmung auch die Sonographie. Als verdächtig wird ein
positiver DRU – Befund bzw. ein PSA – Wert über 4 ng/ml im Serum sowie
echoarme Läsionen im Ultraschall eingestuft [12]. Ein positver DRU – Befund
(Induration) gilt allerdings als unspezifisch. Frühstadien von Prostatakarzinomen
entgehen der DRU. Bei PSA handelt es sich um eine Serinprotease, die in den
Azini der Prostatadrüsen gebildet wird [13]. Hier liegt sie in hohen
Konzentrationen vor und tritt nur geringfügig in das Serum über. Eine PSA –
Erhöhung im Serum weist allgemein eine Veränderung der normalen
Architektur der Prostata nach [13] so wie das bei einer benignen
Prostatahyperplasie (BPH), nach DRU oder Stanzbiopsie, nach entzündlichen
Veränderungen aber auch bei Vorliegen eines Prostatakarzinoms sein kann.
Allerdings führt nicht jede Neoplasie der Prostata zu einer Erhöhung des PSA –
Werts im Serum [13]. Bei Konsens mit dem Patienten zieht eine solche
14
Karzinom – verdächtige Screeninguntersuchung eine Stanzbiopsie der Prostata
nach sich. Als Standardvorgehen hat sich die von Hodge et al. [41] beschriebene
Sextantenbiopsie der Prostata zunächst bewährt. Die klassische Sextantenbiopsie
ist heutzutage durch mehreren Stanzbiopsien pro Sextant ersetzt. Dabei werden
zwischen 10 und 20 Stanzen entnommen. Die Treffsicherheit dieses Verfahrens
wird durch transrektalen Ultraschall (TRUS) erhöht [12, 13]. Diese scheint mit
Zunahme des Drüsenvolumens abzunehmen. Ferner berichteten Orikasa et al.
[73], Meng et al. [66] und Bott et al. [10], dass Tumoren, die sich ventral der
Harnröhre befinden, mit dieser Technik zu selten diagnostiziert werden können.
Zur Steigerung der Sensitivität wird vorgeschlagen, die Anzahl der Stanzen zu
erhöhen sowie gezielt in die Transitionalzone und andere anteriore Bereiche der
Prostata zu stechen. So konnten beispielsweise Keetch und Catalona [47] ihre
Detektionsrate um 10% steigern, indem sie zwei zusätzliche Stanzzylinder aus
der Transitionalzone entnahmen. Als weitere diagnostische Methode steht das
MRT zur Verfügung [12, 101], idealerweise mit transrektaler Spule
durchgeführt. In T2 – gewichteten Bildern kann eine intraprostatische
Tumorausdehnung, sowie ein organüberschreitendes Wachstum im Bereich des
Blasenhalses dargestellt werden. Die T1 – gewichteten Bilder eignen sich zur
Diagnostik von ECE. Darüber hinaus kann ein möglicher Befall des NVB und
der Lymphknoten im kleinen Becken beurteilt werden. Nuklearmedizinische
Verfahren, zum Beispiel Cholin – PET, kommen nicht nur zur lokalen
Diagnostik, sondern auch zur Diagnostik einer möglichen Fernmetastasierung in
Frage [3, 12].
15
4. Problematik bei der Diagnose von Prozessen im anterioren Bereich
der Prostata
4.1.Definition der anterioren Prostata
Nach den Arbeiten von Bott et al. [10], Al-Ahmadie et al. [2], Koppie et al.
[50], Bouyé et al. [11], Meng et al. [66] und Orikasa et al. [73] wird die
anteriore Prostata als der gesamte Bereich ventral der Urethra definiert
(Abbildung 9).
Abbildung 9 aus [§50]: graphische Darstellung der anterior gelegenen Prostatabereiche
Aus histologischer Sicht sind darin die anterioren apikalen Hörner der PZ,
das AFMS, die TZ sowie periurethrales Gewebe enthalten. Den größten Teil
bildet hier die TZ [53].
4.2. Problematik bei der Diagnostik des anterior lokalisierten Prostatakarzinoms
Durch die Entfernung der anterioren Prostata zum Rektum ergeben sich
unterschiedliche Probleme. Anterior lokalisierte Prostatakarzinome (APC –
anterior prostate cancer) liegen in der Regel zu weit ventral für eine positive
DRU [2, 89, 90]. Die Durchführung der Stanzbiopsie ist wegen der
Angulation der Biopsienadel in Relation zur anterioren Prostata ebenfalls
erschwert. Häufig kann das APC beim ersten Stanztermin nicht
nachgewiesen werden. Zur Diagnostik des APC in der Stanzbiopsie ist ein
gezieltes Einstechen in die TZ beziehungsweise in die anterioren apikalen
Hörner der PZ notwendig [66, 73]. Für eine deutliche Darstellung dieses
Bereiches ist Aufgrund der Entfernung der rektalen Sonden das Rauschen
bei MRT und TRUS zu groß, so dass hier ebenfalls eine sensitive Diagnostik
16
nicht möglich ist [50, 101]. Um einen Tumor in diesem Bereich zu
diagnostizieren müssen nach Bott et al. [10] sowie Koppie et al. [50]
signifikant öfter biopsiert werden. Die Autoren sehen diesen Tumortyp daher
als Herausforderung an.
5. Kurative Behandlungsmöglichkeiten des Prostatakarzinoms
Als Behandlungsoptionen stehen neben der Radikaloperation (entweder
retropubisch, perineal, laparoskopisch intra – oder extraperitoneal,
roboterassistiert), noch die perkutane sowie die interstitielle Radiotherapie
(Brachytherapie) zur Verfügung [12, 19]. Alternativ kann im Sinne eines "active
surveillance" bei wenig – aggressiven Tumoren der Krankheitsverlauf
engmaschig überwacht werden. Da alle Patienten der vorliegenden Arbeit primär
operiert wurden, soll hier ausschließlich das operative Vorgehen näher erläutert
werden.
Die Radikaloperation ist bei kurativer Intention für Männer, die noch mindestens
zehn Jahre Lebenserwartung haben, aufgrund gut dokumentierter Erfolgsraten
die Therapie der Wahl [12, 19, 44]. Nach zehn Jahren sind operativ behandelte
Männer in 82% der Fälle frei von Tumorprogress gegenüber maximal 64% bei
perkutaner Radiotherapie [12]. Der operative Zugang zur Prostata kann entweder
retropubisch oder perineal gewählt werden. Klarer Vorteil des retropubischen
Zugangs ist die gleichzeitig mögliche Entfernung der Lymphknoten um die V.
iliaca interna, externa sowie obturatoria [19].
6. Zielsetzung der vorliegenden Arbeit
Ziel der Arbeit war, die diagnostische Problematik und klinische Wertigkeit des
anterioren Prostatakarzinoms zu erfassen und dies im Vergleich mit den rein
dorsal liegenden Karzinomen darzustellen. Aufgrund der erklärten
diagnostischen Herausforderungen, die durch das APC dem Untersucher gestellt
werden und der bisher wenig verfügbaren Literatur über Inzidenz und klinisches
Verhalten dieses Tumortyps, wurde die vorliegende Arbeit durchgeführt. Ziel
17
war es, Inzidenz und klinisches Verhalten von APC im Vergleich zu rein dorsal
gelegen Prostatakarzinomen (PPC – posterior prostate cancer) und Tumoren, die
sich sowohl ventral als auch dorsal befanden, festzustellen (APPC – anterior and
posterior prostate cancer).
18
IV. Patientengut und Methoden
Die untersuchte Population in dieser Arbeit stellten 146 Patienten der
urologischen Hauptabteilung des Krankenhauses Martha – Maria in Nürnberg
(Leiter: Prof. Dr. R. Kühn) dar. Alle Patienten wurden zwischen dem 1. Januar
2008 und dem 5. August 2009 aufgrund eines stanzbioptisch gesicherten, nicht
metastasierten Prostatakarzinoms in der urologischen Klinik operativ behandelt.
Präoperativ hatte bei allen Patienten ein klinisches Tumorstaging stattgefunden,
das entweder durch die Mitarbeiter der urologischen Klinik oder die
zuweisenden Ärzte durchgeführt worden war. Dieses bestand neben der Eigenund Familienanamnese aus DRU, Sonographie und PSA – Wert Bestimmung.
Das Prostatavolumen ermittelte man sonographisch. Zusätzlich wurde bei 35
Patienten die Diagnostik durch MRT – Untersuchungen ergänzt. Dies geschah
zum Ausschluss einer ECE, eines Befalls der NVB und zur Beurteilung der
Lymphknoten des kleinen Beckens. Bei Verdacht auf einen neoplastischen
Prozess der Prostata erfolgte in der urologischen Hauptabteilung des
Krankenhauses Martha – Maria eine TRUS unterstützte Stanzbiopsie mit
mindestens 18 Stanzzylindern. Die zuweisenden Ärzte führten in der Regel eine
12 – fach TRUS – gesteuerte Stanzbiopsie durch. Patienten, bei denen die
klinische Untersuchung einen systemischen Tumorbefall vermuten lies, wurden
nicht in diese Arbeit eingeschlossen. Je nach klinischem Befund wurde eine
antiandrogene, neoadjuvante Behandlung mit Bicalutamid durchgeführt. Bei
allen Patienten wurde eine radikale, retropubische Prostatektomie mit
Lymphadenotomie durchgeführt. Bei der Lymphknotendissektion wurde das
paravasale Gewebe der V. iliaca interna, externa und Fossa obturatoria entfernt.
Das NVB wurde immer dann geschützt, wenn präoperativ eine
Organüberschreitung ausgeschlossen werden konnte, eine LK – Metastasierung
unwahrscheinlich war, der Gleason Score 7 = 3 + 4 und ein PSA – Wert von
10 ng/ml nicht überschritten wurde. Intraoperativ wurden Schnellschnittproben
zur pathohistologischen Untersuchung in das pathologische Institut des
Klinikums Fürth (Leiter: Prof. Dr. O. Dworak) geschickt. Diese entstammten
dem Prostataapex ventral und dorsal, Grenze Bündel rechts und links sowie dem
Blasenhals. Bei Befall erfolgte eine gründliche Nachresektion.
19
Alle Gewebeproben wurden in 40% Formalinlösung konserviert und zur
pathohistologischen Begutachtung in
das pathologische Institut des
Klinikums Fürth gesendet (Leiter:
Prof. Dr. O. Dworak). Postoperativ
wurde bei allen Patienten bei
Abbildung 10: Mit Silbernitratlösung behandeltes Präparat
Entlassung der PSA – Wert nochmals
bestimmt und erfasst. Nach 24 –
stündiger Lagerung in 40% - Formalinlösung erfolgte die weitere Bearbeitung
der Präparate. Die Präparate
wurden zunächst gewogen
und vermessen. Zur
Markierung der
Resektatränder wurden die
Präparate in Silbernitrat –
Lösung eingetaucht.
Danach trennte man die
Samenblasen an ihrem
Austrittsort aus der Prostata
Abbildung 11: Prostatektomiepräparat nach Abtrennung der
Samenblasen
ab und bearbeitete diese separat
weiter. Bei Tumornachweis in der
Muskulatur des
Absetzungsrandes der
Samenblase wurde ein pT3b
Stadium festgestellt. An das
Abtrennen der Samenblasen
schloss sich die
Volumenbestimmung der
Abbildung 12: Lamellierung des Prostatektomiepräparats
Prostata an. Dafür kam das
archimedische Prinzip zur
20
Anwendung. Zur späteren anatomischen Orientierung am histologischen
Präparat wurde die rechte Hälfte
grün, die dorsale Seite mit Tusche
bestrichen. Nach dem Trocknen der
Markierungsfarbe erfolgte die
Lamellierung der Prostata in 5 mm
Lamellen senkrecht zum Verlauf
des Rektums und die
makroskopische Inspektion der
Abbildung 103: lammeliertes Prostatektomiepräparat
Lamellen. Bis Ende Oktober 2008
wurden die Prostatae geviertelt. Ab Anfang
November 2008 erfolgte die Herstellung von
Großflächenschnitten. Nach Entwässerung
und Paraffineinbettung wurden die Präparate
mit Mikrotomen geschnitten und auf
Glasobjektträger aufgezogen. Vor der Färbung
mit Hämatoxylin - Eosin entparaffinierte und
Abbildung 14: Prostatalamellen mit Tumorinfiltrat
links dorsal - periphere Zone
entwässerte man die Präparate wieder. Das
Vorgehen im pathologischen Institut ist in den
Abbildungen 10 – 15 dargestellt.
Die pathohistologische Begutachtung
wurde von Mitarbeitern des
pathologischen Instituts durchgeführt.
Im Kommentar zum pathologischen
Präparat wurde neben dem
pathohistologischen Staging und dem
Gleason Score die genaue
Lokalisation des Tumors angegeben.
Zur Gewährleistung der
Reproduzierbarkeit des Befundes
Abbildung 15: Großflächenschnitt eines
Prostatektomiepräpatats
wurden zwölf mögliche Lokalisationen festgelegt, die zur Beantwortung unserer
Fragestellung angemessen gewählt wurden. Diese waren jeweils „rechts“ und
„links ventral“ oder „dorsal“ in der Horizontalebene sowie „apikal“, „Mitte“
oder „basal“ in der Vertikalebene. Alle Befunde, bei denen die Lokalisation des
21
Tumors nicht genau angegeben wurde blieben in dieser Arbeit unberücksichtigt.
Nur dann, wenn sich keine Tumorfoci dorsal befanden wurde ein Tumor als
APC klassifiziert. In gleicher Weise war es für die Diagnose eines PPC
zwingend notwendig, dass sich keine Tumorfoci ventral befanden. Ventral und
dorsal mit Tumorinfiltraten befallene Prostatae bildeten eine eigene Gruppe.
Eventuelle Nebenbefunde wie Prostatits oder high – grade PIN wurden ebenfalls
registriert. Eine ECE wurde diagnostiziert, wenn Tumorinfiltrate im
periprostatischen Fettgewebe sichtbar waren. Im Bereich des Diaphrama pelvis
waren Tumorinfiltrate bei gleichzeitigem Auftreten quergestreifter Muskulatur
ein Zeichen für ECE. Voraussetzung für die Feststellung eines positiven
Resektionsrandes waren Tumorzellen, die nicht an der Silbernitrat – markierten
Oberfläche endeten.
Alle Daten wurden mit Hilfe eines vor Beginn der Untersuchung erstellten
Erhebungsbogens (siehe Anhang) systematisch erfasst. Die erhobenen Größen
wurden nach prognostisch relevanten Faktoren für das Prostatakarzinom
ausgewählt, so wie sie von Eastham et al. [19] sowie Kattan et al. [45]
beschrieben worden sind. Die statistischen Auswertungen der Daten wurde mit
SPSS 16.0 (Chicago, Ill.) und Microsoft Excel durchgeführt. Je nach
Skalenniveau kamen folgende statistische Testverfahren zum Einsatz: für
metrisch-/intervallskalierte Daten der T – Test nach Student, für ordinalskalierte
Daten der U – Test nach Mann und Whitney sowie für alle nominal skalierten
Variablen der χ² - Test im Rahmen von Kreuztabellen. Wo es nötig war wurden
Normalverteilungsannahmen rechnerisch mit dem Kolmogorov – Smirnov Test
sowie graphisch durch Histogramme überprüft. Nach Zusammenhängen wurde
je nach Skalenniveau mit dem Spearman’schen Korrelationskoeffizienten, dem
Kontingenzkoeffizienten oder Cramer – V Koeffizienten gesucht.
22
V.
Ergebnisse
5.1 Topographisches Verteilungsmuster der Karzinome
Bei 22 (15%) Patienten ein rein anteriores Prostatakarzinom nachgewiesen.
nachgewiesen Bei
65 (45%) Patienten lagen die Tumorinfiltrate ausschließlich posterior der Urethra
und bei 59 (40%) Patienten fanden sich die Tumormassen sowohl anterior
anterio als
auch posterior (Abbildung 16).
16). Diese Unterschiede waren statistisch signifikant
(p ≤ 0,001) (Tabelle 2).
2)
Gesamtzahl alle Lokalisationen
n = 146 (100%)
rein anterior
n = 22 (15%)
rein posterior
n = 65 (45%)
anterior und posterior
n = 59 (40%)
Tabelle 2:: Anzahl der Karzinome nach Lokalisation
Lokalisation der Karzinome (n = 146)
anterior
posterior
anterior/posterior
45%
15%
40%
Abbildung 16: prozentuale Verteilung der Karzinome in den einzelnen Gruppen
23
5.2 Altersverteilung
Der Altersmedian im gesamten Patientengut errechnet sich mit 67 Jahren. Dabei
betrug der Median des Alters für Patienten mit einem rein anterioren Karzinom 68
Jahre, für Patienten mit rein dorsalem Karzinom 66 Jahre – kombiniert mit 67
Jahren. Patienten, bei denen sowohl anterior als auch posterior der Harnröhre
Tumorinfiltrate gefunden wurden, waren im Median 67 Jahre alt. Diese
Unterschiede waren statistisch nicht signifikant (p ≤ 0,52). Die Histogramme der
Altersverteilung lassen auf eine Normalverteilung schließen (Abbildung 17).
Abbildung 17: Histogramme der Altersverteilung der untersuchten Patienten
24
5.3 Positive Familienanamnese
Im Rahmen der gesamten Arbeit konnte nur bei fünf Patienten in der
Familienanamnese ein Prostatakarzinom identifiziert werden. Bei keinem der
Patienten, mit einem APC, fand sich eine positive Familienanamnese.
5.4 Prostatagewicht
Im Mittel betrug das Gewicht der entfernten Prostatapräparate 38,66 g. Tabelle 3
zeigt die Gewichte der Prostatektomiepräparate je nach Tumorlokalisation. Der
Unterschied war nicht signifikant.
Gewicht in g
PPC
Signifikanz
APC
Signifikanz
APPC
39,57
p ≤ 0,9
39,77
p ≤ 0,49
37,3
(± 19,6)
(± 17,4)
(± 13,3)
Tabelle 3: Prostatagewicht je nach Tumorlokalisation
5.5 Präoperative PSA – Werte
Der Mittelwert aller präoperativen PSA – Werte betrug 12,3 ng/ml (Tabelle 4).
Bei den APC war der Titer signifikant höher als bei den PPC
PPC
PSA
präoperativ
9,12
(± 7,8)
Signifikanz
p ≤ 0,05
APC
13,8
(± 13,8)
ng
in /ml
Tabelle 4: präoperative PSA - Werte je nach Tumorlokalisation
Signifikanz
p ≤ 0,7
APPC
15,27
(± 16,2)
25
5.6 Anzahl der Biopsietermine und Histologie der Stanzen
Bei Patienten mit einem APC wurde im Median erst in der dritten Biopsieserie
(maximal bis 6 Serien) ein Karzinom histologisch nachgewiesen (Tabelle 5). Zur
definitiven Diagnose eines PPC und APPC reichte im Median ein Biopsietermin
aus (maximal bis 4).
Biopsietermine
1
2
3
4
5
6
APC = 22
2
7
10
2
0
1
PPC = 65
39
15
9
2
0
0
APPC = 59
50
7
2
0
0
0
Tabelle 5: Anzahl der Biopsietermine je nach Lokalisation
Die Tumordurchsetzung der Stanzen lag für APC bei 30 %, für PPC und APPC
bei etwa 50 %. Im Median waren bei APC 7 Stanzen tumorbefallen, bei PPC nur
6. Alle diese Unterschiede waren ohne statistische Signifikanz.
5.6 Zur topographischen Verteilung der tumorpositiven Prostatastanzen
Tabelle 6 zeigt die lokale Verteilung der befallenen Stanzen. Die meisten APC
wurden in den apikalen Stanzen entdeckt. Hingegen waren die rein posterioren
Karzinome in allen drei Regionen gleich häufig zu finden. Die Unterschiede
waren nicht signifikant.
APC
PPC
APPC
Apikal
14 (58,3%)
41 (29,7%)
37 (31,4%)
Mitte
8 (33,3%)
51 (34,4%)
54 (46%)
Basal
4 (16,7%)
46 (31,5%)
27 (22,6%)
Tabelle 6: Lokalisation der tumorbefallenen Stanze
26
Lokalisation der tumorbefallenen
Stanzen
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Apikal
Mitte
Basal
Abbildung 22: Lokalisation der tumorbefallenen
tumorbe
Stanzen
5.7 Gleason Score nach radikaler Prostatektomie
Unabhängig von der Tumorlokalisation wurde der Gleason Score 7 = 3 + 4 (OP
Präparat) am häufigsten diagnostiziert. Der Anteil der G 3 Tumoren
(Gleason 4 +3, 8 – 10) lag bei 40 % (Tabelle 7). Obwohl ohne statistische
Signifikanz waren die Gleason
Gleas Scores von 8 – 10 unter den APC mit 31,8%
deutlich höher vertreten
v
als bei den PPC mit 18,5%. Tabelle 8 zeigt die
Gesamtübersicht.
Gleason
PPC
p ≤ 0,48
APC
p ≤ 0,77
APPC
Score
2–6
19 (29,2%)
6 (27,3%)
13 (22%)
7=3+4
28 (43,1%)
8 (36,4%)
22 (37,3%)
7=4+3
6 (9,2%)
1 (4,5%)
7 (11,9%)
8 – 10
12 (18,5%)
7 (31,8%)
17 (28,8%)
Tabelle 7:: Gleason Scores nach pathohistologischer Begutachtung
Gleason Score
Absolutzahlen
Prozent
2–6
38
26 %
7=3+4
58
40 %
7=4+3
14
10 %
8 – 10
36
34 %
Tabelle 8:: Gesamtübersicht Gleason Scores nach pathohistologischer Begutachtung
27
5.8 Klinisches und pathohistologisches Tumorstaging
Bei den meisten Patienten war der Palpationsbefund unauffällig (cT1), bei rein
anterioren Karzinomen mit 40,9% deutlich häufiger als bei PPC (33,8%) und
APPC (23,7%).
Bei der pathohistologischen Aufarbeitung wurde das Tumorstadium pT2c am
häufigsten diagnostiziert (Tabellen 9 und 10). Dabei unterschieden sich die
Stadien der rein anterior lokalisierten Tumoren von denen, die sowohl anterior als
auch posterior der Urethra Infiltrate zeigten. Die APPC zeichneten sich zwar
durch die höchsten gefundenen Tumorstadien aus. Allerdings war der Anteil der
Tumoren mit Kapselüberschreitung oder Samenblaseninfiltration bei den APC mit
fast 36% häufiger vertreten als bei den PPC. Hingegen war der Anteil der
organüberschreitenden Karzinome (pT3) bei den anterioren Karzinomen und
APPC signifikant höher als bei den PPC. Die Tumorstadien der APC und PPC
unterschieden sich nicht signifikant. Nur in einem Fall kam es bei den APC zu
einer Samenblaseninfiltration.
PPC
p ≤ 0,7
APC
p ≤ 0,37
APPC
T1c
22 (33,8%)
9 (40,9%)
14 (23,7%)
T2a
8 (12,2%)
2 (9,1%)
9 (15,3%)
T2b
13 (20%)
1 (4,5%)
8 (13,6%)
T2c
17 (26,2%)
6 (27,3%)
15 (25,4%)
T3
4 (6,2%)
4 (18,2%)
13 (22%)
Tabelle 9: Ergebnisse des klinischen Tumorstadiums (cT)
PPC
p ≤ 0,85
APC
p ≤ 0,035
APPC
pT2a
8 (12,3%)
4 (18,2%)
4 (6,8%)
pT2b
3 (4,6%)
0
2 (3,4%)
pT2c
32 (49,2%)
10 (45,5%)
27 (45,8%)
pT3a
14 (21,5%)
7 (31,8%)
11 (18,6%)
pT3b
8 (12,3%)
1 (4,5%)
10 (16,8%)
pT4
0
0
5 (8,5%)
Tabelle 10: Tumorstadien nach pathohistologischer Asuwertung
28
Bei nur 13 (8,8%) Patienten konnten Lymphknotenmetastasen festgestellt werden.
Hier bestanden keine statistischen Unterschiede zwischen Tumoren
unterschiedlicher Lokalisation (Tabelle 11). Jedoch war eine
Lymphknotenmetastasierung bei APC mit 9,2% häufiger als bei PPC (6,2%).
Lymphknotenstatus
PPC
N0
61
20
52
(93,8%)
(90,9%)
(88,1%)
4 (6,2%)
2 (9,1%)
7 (11,9%)
N+
p ≤ 0,64
APC
p ≤ 0,63
APPC
Tabelle 11: Lymphknotenstatus nach pathohistologischer Begutachtung
Bei der Resektion von APC wurde signifikant seltener eine R0 Situation erreicht
als bei PPC. Bei APC konnte in 36,3% der Tumor nicht vollständig entfernt
werden, wohingegen nur bei knapp 10% der PPC keine vollständige Resektion
des Tumors möglich war (Tabelle 12). Als besonders problematisch erwies sich
hier der anterior apikale Bereich. Insgesamt lag bei 117 Patienten (80,1%) eine R0
Situation vor, R1 bei 20 (13,7%) und R2 bei 9 Patienten (6,2%). In nur 3 Fällen
fand sich eine R + Situation bei Tumorstadien unter pT3.
Resektionsgrad
PPC
p ≤ 0,02
APC
p ≤ 0,39
APPC
R0
59 (90,8%)
14 (63,6%)
44 (74,6%)
R1
3 (4,6%)
5 (22,7%)
12 (20,3%)
R2
3 (4,6%)
3 (13,6%)
3 (5,1%)
Tabelle 12: Resektionsgrad nach pathohistologischer Begutachtung
Eine Invasion der Lymphgefäße (L +) konnte signifikant häufiger in APPC als in
PPC und APC nachgewiesen werden (Tabelle 13).
Lymphgefäßinvasion
PPC
L0
32
12
19
(49,2%)
(54,5%)
(32,2%)
33
10
40
(50,8%)
(45,5%)
(67,8%)
L+
p ≤ 0,82
APC
Tabelle 13: Lymphgefäßinvasion nach pathohistologischer Begutachtung
p ≤ 0,05
APPC
29
5.9 Koinzidente pathohistologische Begleiterkrankungen
High – grade PINs fanden sich als Zusatzbefund bei 78 Präparaten (53,4%). Bei
den APC war der Anteil niedriger. Eine ASAP lag nur bei 2 Präparaten vor
(1,4%). Tabelle 14 zeigt die Verteilung nach Lokalisation.
Zusätzliche
PPC
p ≤ 0,23
APC
p ≤ 0,32
APPC
pathologische
Befunde
Keine
32 (49,2%)
16 (72,7%)
30 (50,8%)
High – grade
26 (40%)
5 (22,7%)
20 (33,9%)
6 (9,2%)
1 (4,5%)
8 (13,6%)
1 (1,5%)
0
1 (1,7%)
PIN
chronische
Prostatitis
ASAP
(atypical
small acinar
proliferation)
Tabelle 14: zusätzliche pathologische Befunde
In der vorliegenden Arbeit wurden von 146 Fällen 145 Adenokarzinome
unterschiedlicher Gleason Scores diagnostiziert. In einem Fall konnte durch die
neoadjuvante Vorbehandlung ein Downstaging zum Stadium pT0 erreicht
werden. In einem anderen Fall wurde immunhistochemisch ein kleinzelliges
Prostatakarzinom mit neuroendokriner Differenzierung diagnostiziert.
30
5.10 Exakte Lokalisation der Tumoren am Operationspräparat
Innerhalb der regionären Gruppen war die Tumorlokalisation unterschiedlich: Die
APC fanden sich am häufigsten apikal (59%), wohingegen die PPC mehrheitlich
(39 %) im mittleren Drittel der Prostata zu finden waren. Die genaue örtliche
Verteilung der untersuchten Tumoren zeigen Tabelle 15 und Abbildung 23.
Tumorlokalisation
Anterior
rechts
Posterior
Links
Nicht
befallen
4
(18,2%)
0 (0%)
Basal
1 (7,7%)
0 (0%)
Mitte
Rechts
anterior und posterior Gesamt
Links
12 (18,5%) 11 (16,9%)
1 (2,1%)
0 (0%)
Rechts
4 (6,8 %)
0 (0%)
links
rechts
Links
4 (6,8%)
20
(13,7%)
15
(10,3%)
1 (1,7%) 2 (1,4%)
1 (0,7%)
17
13 (8,9%)
(11,6%)
1 (4,5%)
1 (4,5%) 14 (21,5%) 11 (16,9%)
5
(22,7%)
8
(36,4%)
6 (9,2%)
7 (10,8%) 10 (16,9%) 5 (8,5%)
basal und
Mitte
0 (0%)
2 (9,1%)
6 (9,2%)
10 (15,4%)
3 (5,1%)
2 (3,4%) 9 (6,2%) 14 (9,6%)
Mitte und
apikal
4
(18,2%)
4
(18,2%)
3 (4,6 %)
5 (7,7%)
9 (18%)
9
(18,8%)
basal, Mitte
und apikal
7
(31,8%)
7
37
22 (33,8%) 19 (29,2%) 31 (52,5%)
(31,8%)
(62,7%)
Apikal
2 (3,4%)
1 (1,7%)
Tabelle 15: Exakte Verteilung der Tumorfoci nach pathohistologischer Begutachtung
21
(14,4%)
20
(13,7%)
16
(11%)
18
(12,3%)
60
(41,1%)
63
(46,2%)
31
Häufigkeit
exakte pathohistologische Lokalisation der
Tumoren (n = 146)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Apikal
Mitte
Basal
Rechts ventral
Rechts dorsal
Links ventral
Links dorsal
Lokalisation
Abbildung 23: graphische Darstellung
D
der Verteilung der Tumorfoci
Die Zahlen verdeutlichen, dass sich das APC mehrheitlich apikal, das PPC aber
vermehrt mittig und basal befinden. Der linke „Lappen“ der Prostata war
insgesamt häufiger befallen als der rechte. Die Ermittlung des
Kontigenzkoeffizienten zeigte signifikante Zusammenhänge zwischen den
Ereignissen „APC“ oder „PPC“ und der entsprechenden
entsp
Prostataregion
Prostataregion.
5.11 Postoperative
ostoperative PSA – Werte
Die Beobachtung des PSA – Wert Verlaufs nach der Operation erfolgte nur über
den Zeitraum der stationären Behandlung. Die Werte in den verschiedenen
Gruppen unterschieden sich
si nicht signifikant (Tabelle 16). Allerdings war zum
32
Zeitpunkt der Entlassung aus der stationären Behandlung war der PSA – Wert
von Patienten mit APC mit 0,94 ng/ml deutlich höher als der Wert von Patienten
mit Tumoren anderer Lokalisation.
PSA
PPC
p ≤ 0,13
APC
p ≤ 0,3
APPC
postoperativ
0,52 (± 0,8)
0,94 (± 1,7)
0,62 (±
0,96)
Tabelle 16: postoperative PSA – Werte in ng/ml
5.12 Zusammenfassung der Eigenschaften des anterior lokalisierten
Prostatakarzinoms
Das anterior lokalisierte Prostatakarzinom zeichnet sich durch folgende
Besonderheiten aus:
1. Etwa 15% aller Prostatakarzinome liegen ausschließlich anterior der Urethra. In
55% finden sich Tumore anterior und posterior kombiniert.
2. Der präoperative PSA – Wert ist bei APC höher als bei PPC
3. Für die Diagnostik des APC werden in der Regel mehr Biopsieserien
erforderlich als bei Tumoren anderer Lokalisation.
4. In der pathohistologischen Diagnostik zeigen die APC ein höheres
Tumorstadium (pT3) und auch häufiger einen Lymphgefäßeinbruch (L +) als die
rein posterioren Karzinome
5. Die Häufigkeit einer inkompletten Resektion (R +) ist nach radikaler
Prostatektomie bei den anterioren Karzinomen höher
6. Die Prädilektionsstelle des APC ist anterior – apikal: dementsprechend
Probleme in Diagnostik (Stanze) und Therapie (R)
33
VI. Diskussion
In unserer Untersuchung wurde das rein anteriore Prostatakarzinom (APC) in
Übereinstimmung zu Koppie et al. [50] folgendermassen definiert: Alle
Karzinome ventral der Harnröhre. Pathohistogenetisch beinhaltet diese Region
basal ventrale Anteile Anteile der Transitionalzone (TZ), im mittleren Drittel
Anteile des anterioren, fibromuskulären Stromas (AFMS) und apikal Anteile der
peripheren Zone (PZ). Eine genauere Unterscheidung dieser Areale ist wie auch
bei anderen Untersuchern nicht möglich. Galt bis Ende der 90 er Jahre die
anteriore Zone als frei von Karzinomen, wurde 2002 zum ersten Mal von Bott et
al. [10] von Malignomen in diesem Bereich berichtet. In früheren Studien
widmete man sich haupstächlich der zonalen Verteilung und Herkunft von
Karzinomen – 50 % aus PZ dorsal und 25% aus TZ. Als Karzinome anterioren
Ursprungs wurden vor allem die TZ Karzinome bezeichnet [2, 4, 5, 10, 11, 15,
17, 47, 54, 85, 89, 90].
Die folgende Tabelle zeigt eine Zusammenstellung der bisher berichteten Daten
über APC und PPC (Tabelle 17).
Autoren
Al – Ahmadie
et al. [2]
Anzahl der
untersuchten
Patienten
1312
APC
PPC
multifokale
Tumoren
Kommentar und
Definition
197
(15%)
NA
NA
46 (9%)
TZ – Ca
53
(17,3%)
62
(13%)
140
(27,8%)
233
(75%)
61
(12%)
319 (63%)
APC, wenn sich die
überwiegende Tumormasse
anterior befand
APC wurde nicht explizit
angegeben
Augustin et
al. [4]
Augustin et
al. [5]
Bott et al.
[10]
505
Bouyé et al.
[11]
73
91
(41%)
129
(59%)
NA
Cheng et al.
[15]
62
10
(16%)
52
(84%)
NA
307
505
NA
Anterior: TZ CA
NA
≥ 75% der Tumormasse
anterior als APC
bezeichnet; keine
komplette Auswertung
jeder Tumorfokus anterior
oder posterior wurde als
einzelner Tumor gewertet
nur Tumoren mit ≤ 0,5 ml
Volumen wurden
untersucht; Lokalisation
richtete sich nach dem
Hauptanteil der
Tumormasse
34
Autoren
Cohen et al.
[17]
Anzahl der
untersuchten
Patienten
1703
APC
PPC
multifokale
Tumoren
Kommentar
842
(33,8%)
1652
(66%)
64 (3,8%)
TZ ventral Urethra
Tumoren stellten die APC
dar; jeder Tumorfokus
wurde einzeln gewertet;
Zuweisung zur jeweiligen
Zone je nach
Haupttumormasse
nur Patienten, mit negativer
erster Biopsie wurden
ausgewertet; ursprüngliche
Probandenzahl 166; TZ
anterior Urthra als APC
APC: Tumor ventral der
Urethra
Keetch et
Catalona [47]
19
2 (10%)
14
(74%)
3 (16%)
Koppie et
Scardino [50]
Mai et al. [54]
1290
259
(20%)
39
(36%)
594
(46%)
69
(64%)
437 (33,8%)
Takashima et
al. [87]
224
785
67,7%
(apikal),
72,6%
(Mitte),
41,9%
(Basis)
459
(58%)
NA
Tiguert et al.
[89]
71%
(apikal),
59,7%
(Mitte),
25,8%
(Basis)
107
(14%)
Tiguert et al.
[90]
Eigene Daten
94
13
(14%)
22
(15,1%)
NA
NA
65
(44,5%)
59 (40,4%)
108
146
NA
219 (28%)
APC: TZ Karzinome und
Karzinome der peripheren
Zone ventral derUrethra;
zur Zuordnung wurde die
Lage der Haupttumormasse
herangezogen
nur T1c Tumoren wurden
begutachtet; keine genaue
Definition
Einordnung zur jeweiligen
Lokalisation nach
Haupttumormasse; APC:
Tumoren ventral der
Urethra
Autopsiestudie
APC: Tumoren bentral der
Urethra
Tabelle 17: Zusammenstellung von Studienergebnissen im Vergleich von APC und PPC
In Übereinstimmung mit anderen Studien (Tabelle 17) fanden auch wir in
unserer Arbeit in 15 % der Fälle rein anteriore Prostatakarzinome. In 40,4 %
waren diese zusätzlich mit posterioren Tumoren kombiniert. Dies ergibt eine
Gesamtinzidenz anteriorer Prostatakarzinome von 56%. Damit ist bei jedem 2.
Karzinom ein Malignomherd ventral der Urethra zu finden.
Die anatomische Lage erschwert eine frühzeitige Diagnose [5, 11, 50, 55, 70,
100]. Der Tastbefund ist mehrheitlich unauffällig (cT1c). Die Kategorie cT1
35
fand sich in unserem Untersuchungsgut bei 41% der APC. Deutlich geringer war
die Kategorie cT1 bei PPC mit nur in 34% und bei APPC gar nur in 24%.
Die Führung der Biopsienadel bei vornehmlich apikaler Position ist schwierig.
Dementsprechend erscheinen APC bei der Palpation und Stanzbiopsie eher
unauffällig. Die erste Stanzbiopsie war mehrheitlich ohne Karzinomnachweis.
Im Median wurde erst beim dritten Biopsietermin das APC diagnostiziert.
Koppie et al. [50] stellten in Ihrem Patientengut fest, dass bei APC signifikant
weniger Stanzzylinder Tumorinfiltration zeigten. In unserer Arbeit
unterschieden sich die Mediane der tumorbefallenen Biopsien nicht. Um die
Sensitivität der Diagnostik zu erhöhen, schlagen Meng et al [66], Bott et al. [10],
Matsumoto et al. [55], Miyake et al. [67] und Orikasa et al. [73] die gezielte
Entnahme von Stanzzylindern aus dem anterior – apikalen Bereich der Prostata
vor. Insbesondere in Prostatae, die bei der DRU blande erschienen und
wiederholt biopsiert wurden, ergab sich dabei ein Benefit der anterioren Biopsie
[55, 66, 73]. Diese Region entspricht der Lokalisation der anterioren Ausläufer
der von McNeal [58, 59, 60] beschriebenen peripheren Zone. McNeal gab in
seinen Arbeiten an, dass die meisten Karzinome der Prostata dieser Zone
entstammen [58, 59, 60, 61]. In unserem Patientengut fanden sich APC
signifikant öfter apikal als basal. Die apikale Häufung ventral lokalisierter
Tumoren wird auch dadurch erklärt, dass durch eine gleichzeitig bestehende
BPH die Tumormassen in diese Richtung verdrängt werden [ 2, 11, 61]. Eine
ähnliche Tumorverteilung wurde von Tiguert et al. [89, 90] gefunden.
Im Allgemeinen kann die Sensitivität der Stanzbiopsie durch eine Erhöhung der
Zahl an entnommenen Stanzzylindern verbessert werden [3, 7, 67, 87, 70]. In
der urologischen Klinik Martha – Maria wurden im Regelfall zwischen 18 und
21 Biopsien entnommen.
Takashima et al [87] kamen in ihrer Studie zu ähnlichen Ergebnissen.
Der präoperative PSA – Wert lag bei den anterioren Karzinomen mit
durchschnittlich 14 ng/ml im Vergleich zu PPC (PSA – Mittelwert 9,5 ng/ml)
höher.
Koppie et al. [50] fanden in ihrem Patientengut, dass sich APC weniger
aggressiv verhielten als PPC. Sie verglichen das Verhalten der APC mit dem der
reinen TZ – Karzinome [27, 37]. In ihrer Studie an 1290 Patienten identifizierten
sie 259 APC. Diese zeigten hoch signifikant seltener höhere Gleason Scores,
36
höhere Tumorstadien und Kapselüberschreitungen im Vergleich zu den PPC. In
nur einem Fall hatte der Tumor bereits in die pelvinen Lymphknoten
metastasiert. Zu ähnlichen Ergebnissen kam die Arbeitsgruppe um Magheli et al.
[53]. In keinem Fall des APC trat bei Koppie et al [50] eine SVI auf. Dies
scheint aber grundsätzlich möglich zu sein wie die Daten von Tiguert et al. [89]
belegen. Hier war es bei anteriorer Tumorlokalisation zu SVI gekommen, was
mit der Fähigkeit des Prostatakarzinoms begründet wurde, sich entlang der
Ductus ejaculatorii auszubreiten. Allerdings stellte auch diese Autorengruppe
klar, dass es sich dabei um seltene Ereignisse handelt. Dieses entspricht auch
unseren Ergebnissen.
Die APCs in unserem Untersuchungsgut waren durchwegs signifikant und
gehörten in einem hohen Prozentsatz der Hochrisikogruppe an. Nach
pathohistologischer Begutachtung waren 36,6 % der Karzinome bereits
organübschreitend (≥ pT3), in 35 % lag der Gleason Score bei ≥ 4 + 3. Neben
einer SVI wurde bei zwei Patienten auch ein Befall der pelvinen Lymphknoten
festgestellt. In dieser Untersuchung wurde fand der Pathologe bei 23 % der APC
eine Infiltration der Prostatakapsel, jedoch keine Organüberschreitung.
Allerdings ist im anterior – apikalen Bereich die scharfe Definition einer Kapsel
problematisch. Nach McNeal [60], Ayala et al. [6] und Ishidoya et al. [42] lässt
sich anterior – apikal überhaupt keine kapsuläre Struktur nachweisen. Im
Bereich des AFMS ist die Prostata mit dem M. detrusor vesicae verwachsen
[68]. Somit ist auch hier die Definition einer Kapsel nicht möglich. Epstein [25,
26] definierte eine ECE als den Nachweis von Tumorzellen im periprostatischen
Fettgewebe. Da sich aber nicht überall um die Prostata herum Fettgewebe findet
[42], ist auch diese Definition für den anterior – apikalen Bereich nicht immer
geeignet. Es liegt somit sicherlich zum großen Teil im Auge des betrachtenden
Pathologen, ob im anterioren Bereich eine ECE festgestellt wird. Allerdings ist
Organüberschreitung beim Prostatakarzinom prognostisch ungünstig [ 44. 45].
Wie bei Koppie et al. [50] fand sich auch in unserem Untersuchungsgut ein im
Vergleich zu PPC signifikant häufigerer R + Status nach radikaler
Prostatektomie. Dabei war vornehmlich der anterior – apikale Absetzungsrand
betroffen. Die Problematik der R + Situation am Apex ist weit bekannt. Knapp
die Hälfte aller positiven Resektionsränder (R +) entfallen auf diese Region [8,
20, 43, 83, 94].
37
In unserem Patientengut fand sich bei 29 Patienten (20%) ein R + Status. Dabei
konnte bei den posterior gelegenen Karzinomen in 91% der Tumor komplett
entfernt werden (R0). Bei den rein anterioren Karzinomen lag der entsprechende
Anteil bei nur 64%, bei den kombinierten Formen bei 75%. Im Allgemeinen ist
in die inkomplette Resektion (R +) prognostisch ungünstig und mit einem
höheren Progress vergesellschaftet [7, 8, 19, 28, 35, 49, 71, 91, 99].
Da in dieser Arbeit jeder Patient nur über den Zeitraum seiner Hopsitalisation
beobachtet wurde, können über das Auftreten von Rezidiven oder Progress keine
Aussagen gemacht werden. Einhellig ist aber die Meinung darüber, dass
präoperativ hohe PSA – Werte, entdifferenziertere Tumoren, ein höheres
Tumorstadium, SVI, ECE und Auftreten von pelvinen Lymphknotenmetastasen
die Gefahr von Rezidiven erhöhen [19, 86]. Es gibt ebenfalls Daten, dass PSM in
anderen Lokalisationen – insbesondere posterior und posterolateral – die Prognose
des Patienten verschlechtern könnten [20, 99]. Glodenberg et al. [35] berichten,
dass durch neoadjuvante Androgendeprivation die Rate an apikal – anterioren
PSM signifikant gesenkt werden konnte. In einer randomisierten Studie konnte
das Auftreten von PSM anterior apikal von 47,8% ohne Androgendeprivation auf
17% mit Androgendeprivation gesenkt werden. Eine derartige Unterscheidung ist
in unserem Patientengut nicht möglich. Allerdings wurden 58 % unserer Patienten
neoadjuvant vorbehnadelt, interessanterweise dabei 73% unserer Patienten mit
R +. Soloway und Wieder [99] haben hohe präoperative PSA – Werte und
verdächtige DRU sogar als Prädiktoren für das Auftreten von PSM definiert.
Greene et al. [36] bezeichneten das AFMS als den nicht – drüsigen Teil der
Prostata, aus dem Adenokarzinome nicht entstehen. Wir selbst beobachteten
jedoch bei 6 Patienten Malignome in dieser Region, vom Pathologen als isolierte
Tumornester mit ausreichendem Abstand zur Harnröhre.
Auch Tiguert et al. [90] fanden in den von Ihnen untersuchten Präparaten
vereinzelt Drüsen im AFMS, erachteten diese allerdings nicht als Ausgangspunkt
für ein Karzinom. Natürlich können auch ausgedehnte Karzinome der PZ/TZ –
Region durch ihr Größenwachstum in das AFMS einbrechen. Bouyé et al [11]
berichten von einer Tumorinvasion des AFMS aus den anterioren Ausläufern der
PZ. McNeal und Haillot [62] zeigten, dass eine Infiltration des AFMS auch durch
sehr große TZ Tumoren möglich ist.
38
Epstein erklärte [22], dass PZ – Tumoren regelmäßig aus high – grade PINs
hervorgehen. In unserem Patientengut konnte insgesamt in 41% der Fälle eine
high – grade PIN neben einem Karzinom diagnostiziert werden. Daraus kann
geschlossen werden, dass diese Tumoren aus der PZ entstanden sind. Bei den
APC existierte in 23% der Fälle eine high – grade PIN neben einem Karzinom.
Allerdings wurde in dieser Arbeit keine Differenzierung der Zonen
vorgenommen.
39
VII. Schlussfolgerungen
In unserem Patientengut lässt sich in 55 % der Fälle ein Karzinom ventral
der Harnröhre nachweisen, in 15 % der Fälle ausschließlich dort. Die
Ergebnisse decken sich mit den Angaben aus der Literatur. Die Problematik
des anterioren Karzinoms, zumal es mehrheitlich apikal lokalisiert ist, ist
eine damit erschwerte Diagnostik mittels Stanzbiopsie. Mehrheitlich lassen
sich diese Karzinomen erst in wiederholten Rebiospien nachweisen.
Dementsprechend sind die Tumoren in einem fortgeschrittenen Stadium.
Auch in ihrer Malignitätsform finden sich häufiger entdifferenzierte Arten
im Vergleich zu den rein posterior gelegenen Malignomen. Die apikale
Manifestation ist auch das Problem der radikalen Prostatektomie, da hier die
Radikalität durch den Sphinkter externus limitiert ist. Dementsprechend ist
die Häufigkeit der inkompletten Resektion (R+) höher als bei anders
gelegenen Karzinomen. Die Zunahme des PSA-Titers bei unauffälligem
Tastbefund und bereits karzinomnegativer Stanzbiopsie, sollte an das
anteriore Karzinom denken lassen und dementsprechend auch die Führung in
der Biopsienadel beeinflussen. Die Bildgebung mittels Kernspin ist dabei
ausreichend sensitiv.
40
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IX. Anhang - Erhebungsbogen
Patientendaten
Name
Alter
OP – Datum
Ätiologische Faktoren
Ja
Nein
A
B
< 50
> 50
<2
2–4
Familiäre Disposition
Diagnostik
Lokalisation des Tumors DRU
C
T2
T3
T4
Prostatagewicht in g
ng
PSA – Wert ( /ml)
>4
>6
>8
50
MRT – Befund
re lateral
re mediolateral
re medial
li medial
li mediolateral
li lateral
Re medial
Li medial
Li mediolateral
Li lateral
Re medial
Li medial
Li mediolateral
Li lateral
Apikal ventral
Apikal dorsal
Mitte ventral
Mitte dorsal
Basis ventral
Basis dorsal
Pathologischer Befundbericht
Stanzbiopsie – Lokalisation positiver Stanzen
Re lateral
Re mediolateral
Apikal
Mitte
Basal
Stanzbiopsie – Länge der Tumorausdehnung je Stanze
Re lateral
Re mediolateral
Adenocarcinom
Anderer Tumor
Apikal
Mitte
Basal
Tumortyp
51
7=4+
Gleason Score
5
6
9=4+
7= 3 + 4 3
8 5
Histologie
TNM – Klassifikation
A
B
C
pT 2
pT 3
pT4
X
0
1
2
N
Kapselinfiltration (KI)
Ventral
dorsal
Recht lateral
Links lateral
0
1
Blutgefäßinvasion (pV)
0
1
Lymphspalteninvasion (pL)
0
1
Nervscheideninvasion (Pn)
0
1
3
9=5+
4
10
52
Tumorlokalisation
Rechts ventral
Rechts dorsal
Links ventral
Links dorsal
Apikal
Mitte
Ja
Nein
Ja
Nein
<2
2–4
Basal
Relevante Vorbefunde
HGPIN
Unspezifische Prostatitis
Granulomatöse Prostatitis
ASAP (atypical small acinar
proliferation)
Therapie
neoadjuvante Hormontherapie
Entlassungsbefund
ng
PSA – Wert ( /ml)
>4
>6
>8
53
X.
Danksagung
Ich möchte allen Mitarbeitern der urologischen Hauptabteilunge des Krankenhauses
Martha – Maria für die Durchführung der für diese Arbeit nötigen Untersuchungen
und Eingriffe danken. Das trifft vor allem für den Leiter der Klinik Herrn Professor
Dr. R. Kühn zu, der mit viel Geduld diese Arbeit betreute und wesentlich an ihrer
Fertigstellung beteiligt war.
Ebenfalls danken möchte ich Frau Inge Wolfs und Schwester Lydia für Ihre
unermüdliche Hilfe.
Nicht zuletzt bin ich insbesondere Herrn Professor Dr. O. Dworak und Frau OÄ
Weigert sowie allen Mitarbeitern des pathologischen Instituts des Klinikums Fürth
für die histopathologische Begutachtung der Präparate zu Dank verpflichtet.
54
XI. Lebenslauf
Name: Matthias Tröltzsch
wohnhaft: Ulmenweg 3, 91054 Erlangen
Geburtstag: 14. 01. 1982
Eltern: Dr. Dr. Volker Tröltzsch, Dr. Dagmar Tröltzsch
Geschwister: 1 Bruder (Dr. Markus Tröltzsch)
1992 – 2001: Platen – Gymnasium Ansbach
2001: Abitur am Platen – Gymnasium Ansbach
WS 2001/02 – WS 2006/07: Studium der Zahnmedizin an der FAU Erlangen –
Nürnberg
Seit SS 2007: Studium der Humanmedizin an der FAU Erlangen – Nürnberg
April 2008: 1. Abschnitt der ärztlichen Prüfung
Seit Januar 2007: Assistenzzahnarzt in der Praxis für Mund – Kiefer und
Gesichtschirurgie von Dr. Dr. Volker Tröltzsch
September 2008 – Mai 2010: Curriculare Weiterbildung im Fach Parodontologie
(APW der DGZMK)
Mai 2010: Erlangung des Tätigkeitsschwerpunktes Parodontologie der APW