Sonographisches Erscheinungsbild von Fibroadenomen der

Aus der Universitäts-Frauenklinik
der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br.
Sonographisches Erscheinungsbild von Fibroadenomen
der Mamma in Abhängigkeit von klinischen und
histologischen Faktoren
INAUGURAL – DISSERTATION
zur
Erlangung des Medizinischen Doktorgrades
Der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br.
Vorgelegt 2009
von Benjamin Osterloh
geboren in Hamburg
2
Dekan
Prof. Dr. med. Christoph Peters
1. Gutachter
Prof. Dr. med. Dirk Watermann
2. Gutachter
Prof. Dr. med. Arnd-Oliver Schäfer
Jahr der Promotion 2008
3
Sonographisches Erscheinungsbild von
Fibroadenomen der Mamma in Abhängigkeit von
klinischen und histologischen Faktoren
4
Inhaltverzeichnis
Inhaltverzeichnis _________________________________________________________ 4
1.
Einleitung ____________________________________________________________ 7
1.1.
2.
Allgemeiner Teil ________________________________________________________ 7
1.1.1.
Das Fibroadenom ________________________________________________________ 7
1.1.2.
Fibroadenom und Brustkrebs _____________________________________________ 9
1.1.3.
Mammakarzinom ________________________________________________________ 10
1.1.4.
Diagnostik ______________________________________________________________ 10
1.1.5.
Sonographisches Erscheinungsbild ______________________________________ 12
1.1.6.
Makroskopisches Erscheinungsbild ______________________________________ 13
1.1.7.
Mikroskopisches Erscheinungsbild _______________________________________ 13
1.1.8.
Therapie ________________________________________________________________ 15
1.2.
Hypothese ____________________________________________________________ 17
1.3.
Fragestellung _________________________________________________________ 17
1.4.
Ziel___________________________________________________________________ 17
Material, Methoden ___________________________________________________ 18
2.1.
Studienart ____________________________________________________________ 18
2.2.
Patientinnen __________________________________________________________ 18
2.3.
Materialien____________________________________________________________ 18
2.4.
2D-Mammasonographie _______________________________________________ 19
2.5.
Untersucher __________________________________________________________ 19
2.6.
Untersuchungsablauf__________________________________________________ 20
2.7.
Datenerhebung _______________________________________________________ 21
2.7.1.
Datenbank ______________________________________________________________ 22
2.7.2.
Ultraschallkriterien ______________________________________________________ 23
2.7.2.1.
Form _________________________________________________________________ 23
2.7.2.2.
Tumorachse ___________________________________________________________ 23
2.7.2.3.
Echogenität ___________________________________________________________ 23
2.7.2.4.
Wandkontur ___________________________________________________________ 24
2.7.2.5.
Begrenzung ___________________________________________________________ 24
2.7.2.6.
Binnenstruktur _________________________________________________________ 24
2.7.2.7.
Hyperechogene Spots __________________________________________________ 24
2.7.2.8.
Randsaum ____________________________________________________________ 25
5
2.7.2.9.
2.7.2.10.
Lateraler Schallschatten ______________________________________________ 25
2.7.2.11.
Umgebungsreaktion __________________________________________________ 26
2.7.2.12.
Vaskularisation (Doppler-Sonographie) _________________________________ 26
2.7.2.13.
Bildbeispiele Fibroadenome ___________________________________________ 27
2.7.3.
2.8.
3.
Histologische Klassifizierung ____________________________________________ 30
Statistik ______________________________________________________________ 31
Ergebnisse __________________________________________________________ 32
3.1.
Altersverteilung _______________________________________________________ 32
3.2.
Tumorgröße __________________________________________________________ 33
3.3.
Histologische Klassifizierung __________________________________________ 34
3.4.
Ultraschallkriterien und Erkrankungsalter _______________________________ 35
3.4.1.
Alterskategorie und dorsales Schallverhalten ______________________________ 37
3.4.2.
Alterskategorie und Wandkontur _________________________________________ 37
3.4.3.
Alterskategorie und Binnenstruktur _______________________________________ 38
3.4.4.
Alterskategorie und Vaskularisation ______________________________________ 39
3.4.5.
Alterskategorie und lateraler Schallschatten _______________________________ 39
3.4.6.
Alterskategorie und Histologie ___________________________________________ 40
3.5.
Ultraschallkriterien und Tumordurchmesser ____________________________ 41
3.5.1.
Tumorgröße und dorsales Schallverhalten ________________________________ 43
3.5.2.
Tumorgröße und Vaskularisation _________________________________________ 43
3.5.3.
Tumorgröße und hyperechogene Spots ___________________________________ 44
3.5.4.
Tumorgröße und Binnenstruktur__________________________________________ 44
3.5.5.
Tumorgröße und Tumorachse ____________________________________________ 45
3.5.6.
Tumorgröße und Wandkontur ____________________________________________ 45
3.5.7.
Tumorgröße und lateraler Schallschatten _________________________________ 46
3.5.8.
Tumordurchmesser und Histologie _______________________________________ 46
3.5.9.
Tumordurchmesser und Alter der Patientin ________________________________ 47
3.6.
4.
Schallfortleitung ________________________________________________________ 25
Ultraschallkriterien und Histologie______________________________________ 48
3.6.1.
Histologie und Wandkontur ______________________________________________ 50
3.6.2.
Histologie und Binnenstruktur ____________________________________________ 50
3.6.3.
Histologie und dorsales Schallverhalten __________________________________ 51
3.6.4.
Histologie und Vaskularisation ___________________________________________ 51
Diskussion __________________________________________________________ 53
4.1.
Ultraschallkriterien ____________________________________________________ 54
6
4.2.
Vergleich Fibroadenom – Mammakarzinom _____________________________ 56
4.3.
Vaskularisation _______________________________________________________ 58
4.4.
Einschlusskriterien ____________________________________________________ 60
4.5.
Materialien____________________________________________________________ 60
4.6.
Auswertung der Ultraschallbilder _______________________________________ 60
4.7.
Histologie ____________________________________________________________ 61
5.
Zusammenfassung __________________________________________________ 62
6.
Literatur _____________________________________________________________ 63
7
1. Einleitung
1.1. Allgemeiner Teil
1.1.1. Das Fibroadenom
Das Fibroadenom ist der häufigste benigne Tumor der weiblichen Mamma. Er kommt in
jedem Lebensalter vor, ist jedoch der typische Mammatumor der jüngeren Frau. Meist stellt
er sich dar als ein runder, scharf begrenzter Knoten, der zum normalen Mammagewebe gut
verschieblich ist. Der Altersgipfel liegt bei ca. 30-35 Jahren (Weyerstahl und Ganz, 2007).
Stehr et al. (2004) berichten schon vom Auftreten eines juvenilen Fibroadenoms mit Beginn
der Brustentwicklung bei einem 11-jährigen Mädchen.
In den meisten Fällen entdeckt die Patientin selber den schmerzlosen, festen, gut
umschriebenen Tumor. Nach Foster et al. ist die linke Brust etwas häufiger betroffen, die
häufigste Lokalisation ist der obere äußere Quadrant. Multiple Fibroadenome traten in ihrer
Studie in 15% der Fälle auf. Sie fanden außerdem heraus, dass bei multiplen
Fibroadenomen 36% der folgenden Knoten in demselben Quadranten entstehen, in dem
auch das erste Fibroadenom auftrat, nach einem mittleren Intervall von 4 Jahren (Foster et
al., 1988). Normalerweise treten Fibroadenome innerhalb des Brustdrüsengewebes auf,
selten präsentieren sie sich jedoch auch als subareoläre Masse. In zwei Fällen des Armed
Forces Institute of Pathology (AFIP) waren die Fibroadenome innerhalb der Ductus lactiferi
lokalisiert.
In ihrem Review über die Epidemiologie benigner Brusterkrankungen berichten Goehring
und Morabia (1997) über die Prävalenz von Fibroadenomen aus verschiedenen
Autopsiestudien, die je nach Studie von 15% (Bhathal et al, 1985) bis 23% (Nielsen et al,
1987) variiert. Diese Daten deuten darauf hin, dass es etwa bei jeder fünften Frau zum
Auftreten eines Fibroadenom kommt. Im Gegensatz zu diesen postmortal durch Autopsie
gewonnenen
Daten
ist
die
Inzidenz
bioptisch
gesicherter
Fibroadenome
aus
Kohortenstudien (Ory et al, 1976; Cole et al, 1978; Flemming et al, 1982; Jick et al, 1986)
viel niedriger. Sie liegt bei etwa 2,2%. Nur ein Anteil aller Fibroadenome scheint also
klinisch manifest und von einem Arzt entdeckt zu werden (Goehring und Morabia, 1997).
Fibroadenome im Allgemeinen und speziell die juvenile Variante scheinen eine höhere
Prävalenz unter der farbigen Bevölkerung aufzuweisen. Auch multiple Fibroadenome treten
bei farbigen Patientinnen häufiger als bei weißen oder asiatischen Frauen auf (Obermann,
1979).
8
Gewöhnlich handelt es sich bei Fibroadenomen um eine Erkrankung der weiblichen Brust,
selten können sie jedoch auch beim Mann auftreten (Ansah-Boateng et al., 1992). In der
männlichen Brust treten sie in der Regel bei Patienten auf, die einen erhöhten
Östrogenspiegel aufweisen.
Canny et al. (1988) führten eine Fallkontrollstudie an 251 Frauen mit Fibroadenomen und
1081 Frauen in der Kontrollgruppe in Conneticut durch, bei der die Assoziation von
Fibroadenomen und exogener Hormontherapie untersucht wurde. Bei Frauen unter 45
Jahren konnte eine negative Assoziation zur Einnahme oraler Kontrazeptiva und dem
Auftreten von Fibroadenomen festgestellt werden (OR 0.57, 95% KI 0.42-0.79). Frauen über
45 Jahren und mit Fibroadenomen hatten hingegen tendenziell eher jemals orale
Kontrazeptiva eingenommen als Frauen der Kontrollgruppe, jedoch erzielten die Werte
keine statistische Signifikanz. Eine signifikante positive Korrelation bei Frauen über 45
Jahren konnte zwischen der Entwicklung von Fibroadenomen und exogener ÖstrogenErsatztherapie festgestellt werden (OR 2,83, 95% KI 1,21-6,60). Diese Daten deuten darauf
hin, dass entweder die Effekte exogener Hormone mit dem Alter variieren, oder dass die
veränderte
Komposition
exogener
Hormontherapien
unterschiedliche
Assoziationen
abhängig von der jeweiligen Kohortengruppe bedingt.
Die hormonelle Empfindlichkeit von Fibroadenomen manifestiert sich klinisch in der
Tendenz, sich am Ende des Menstruationszyklus und während der Schwangerschaft zu
vergrößern. In 72% der 31 von Giani et al. (1986) untersuchten Fibroadenome konnten
durch biochemische Analyse Östrogen- und/oder Progesteron-Rezeptoren festgestellt
werden.
Fibroadenome
können
partielle,
subtotale
oder
totale
Infarzierung
durchlaufen.
Schwangerschaft und Laktation sind die stärksten prädisponierenden Faktoren (Schnitt und
Connolly, 2000). Frisch aufgetretene Beschwerden eines zuvor schmerzfreien Tumors sind
Anzeichen einer Infarzierung. Haagensen fand Infarkte in 0,5% der von ihm untersuchten
Fibroadenome (1986).
Das Fibroadenom ist der typische Mammatumor der jüngeren Frau, Kalzifizierungen
innerhalb eines Fibroadenoms treten allerdings hauptsächlich bei älteren Patientinnen auf.
Vor allem bei den älteren Frauen zeigen Fibroadenome regressive Tendenzen und
Hyalinisierung. Dabei kann eine Kalzifizierung auftreten. In der Mammographie zeigen sich
diese Kalzifizierungen morphologisch als grobkörnige, Popcorn-artige Strukturen. Sie
können als benigne angesehen werden (Tse et al, 2007).
9
1.1.2. Fibroadenom und Brustkrebs
Zwar haben Fibroadenome nur eine geringe Tendenz, maligne zu entarten, das
Gesamtrisiko, an Brustkrebs zu erkranken, scheint jedoch gegenüber der Kontrollgruppe
leicht erhöht zu sein. Verschiedene epidemiologische Studien kommen jedenfalls zu dieser
Einschätzung. Dupont et al. (1994) stellten ein 2,17fach erhöhtes Risiko für invasives
Mamma-Karzinom
unter
den
Patientinnen
mit
Fibroadenomen
gegenüber
der
Kontrollgruppe fest (95% KI, 1.5 bis 3.2). Außerdem fanden sie heraus, dass das erhöhte
Risiko abhängig ist vom histologischen Typ des Fibroadenoms, vom Vorhandensein
proliferativer Veränderungen und von einer positiven Brustkrebs-Familienanamnese. Das
relative Risiko stieg auf 3.1 bei Patienten mit komplexen Fibroadenomen (95% KI 1.9 bis
5.1) und blieb über Jahre erhöht. Als komplexe Fibroadenome galten dabei Fibroadenome
mit Zysten, sklerosierender Adenosis, epithelialer Kalzifikation oder papillären apokrinen
Veränderungen. Patienten mit benigner Proliferation im benachbarten Parenchym wiesen
ein relatives Risiko von 3.88 auf (2.1 bis 7.3). Bei Patienten mit Brustkrebs in der
Familienanamnese und Auftreten eines Fibroadenoms konnte ein 3,72fach erhöhtes Risiko
(1.4 bis 10) gegenüber der Kontrollgruppe mit ebenfalls positiver Familienanamnese
festgestellt werden. Die Patienten mit nicht-komplexen FA und leerer Familienanamnese
hatten kein erhöhtes Risiko, an Brustkrebs zu erkranken (Dupont et al., 1994).
Die Entstehung eines Karzinoms aus einem Fibroadenom sollte unterschieden werden von
der
sekundären Beteiligung eines
Fibroadenoms
durch invasive
Karzinome des
angrenzenden Brustdrüsengewebes. Tavassoli (1999) berichtet aus verschieden Studien
von 225 gemeldeten Karzinomen, die ein Fibroadenom involvierten. Die Patientinnen waren
im Alter von 15 bis 86 Jahren, bei einem mittleren Erkrankungsalter von 43 Jahren.
Detaillierte histologische Befunde lagen bei 209 der 225 Fälle vor. Lobuläre Neoplasie
(LCIS) wurde in 126 Fällen (60%) diagnostiziert und war somit die häufigste Läsion. In 59
Fällen (28%) wurde ein duktales Carcinoma in situ (DCIS) festgestellt. Die Koexistenz dieser
beiden trat in etwa 5% der Fälle auf. In den verbliebenen Fällen traten verschiedene
invasive Karzinome auf.
Die Dominanz der lobulären Neoplasien in dieser Patientengruppe steht im Gegensatz zu
der
Tatsache,
dass
lobuläre
Läsionen
nur
etwa
5-15%
der
Gesamtheit
der
Mammakarzinome ausmachen. Dieses Phänomen kann am besten mit dem lobulären
Ursprung der Fibroadenome erklärt werden. Das vermehrte Auftreten von in situ
Karzinomen findet Erklärung in dem allgemein früheren Diagnosezeitpunkt infolge des
Auftretens innerhalb eines schon detektierbaren Knotens (Tavassoli, 1999).
10
1.1.3. Mammakarzinom
In Deutschland erkranken jährlich über 55100 Frauen an Brustkrebs, davon etwa 23.200 im
Alter unter 60 Jahren. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei etwas über 62 Jahren, damit
knapp 7 Jahre unter dem mittleren Erkrankungsalter bei Krebsleiden allgemein
(Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V., Stand 2006).
Insgesamt macht
das Mammakarzinom
etwa 25%
aller
auftretenden bösartigen
Neubildungen bei Frauen aus und ist damit die häufigste maligne Erkrankung der Frau in
den industrialisierten Ländern. Bei den Krebserkrankungen unter 60jähriger Frauen steigt
der Anteil von Brustkrebs sogar auf 35% (Robert-Koch-Institut, 1999). Diese Zahlen
unterstreichen die Wichtigkeit der Diagnostik.
Watermann et al. (2005) stellten einen signifikanten Einfluss von Alter, Größe und
Lymphknotenstatus auf das morphologische Ultraschall-Erscheinungsbild von duktal
invasiven Mammakarzinomen fest. Dorsale Schallabschwächung, eines der klassischen
Zeichen für Malignität, trat bei Frauen unter 50 Jahren in nur 46,2% der Tumoren auf,
während bei den älteren Patientinnen dieses Phänomen in 62,8% der Fälle beschrieben
werden konnte (p = 0.008). Hypoechogenität des Tumorgewebes zeigte eine stark positive
Korrelation zur Tumorgröße. Interessanterweise erschienen Kalzifikationen, bekannt als
Zeichen einer Nekrose beim duktalen Carcinoma in situ, weniger häufig in größeren
Tumoren (44,8% zu 62,3% bei kleineren Tumoren, p = 0,002). Patientinnen, die einen
positiven Lymphknotenbefund aufwiesen, hatten häufiger ein hyper- oder isoechogenes
Karzinom im Ultraschallbefund als Patientinnen ohne Lymphknotenbefall (55,8% vs 34,0%, p
= 0,001).
1.1.4. Diagnostik
Als primäre Untersuchungsmethode beim Brustkrebs-Screening hat sich die Mammographie
durchgesetzt. Suspekte Mikrokalkansammlungen, die mit Hilfe der Mammographie
dargestellt werden können, sind ein Charakteristikum von malignen Veränderungen im
frühen Stadium. Durch das American College of Radiology wurde zur Standardisierung der
Untersuchung 1998 in der 3. Auflage das mittlerweile weit verbreitete BI-RADS-System
(Breast Imaging Reporting and Data System) veröffentlicht und damit eine deutliche
Verbesserung der Qualität von Mammographiebefunden erreicht. Mit dem Ziel einer
Standardisierung,
Objektivierung
und
einer
einheitlicher
Terminologie
in
der
Mammadiagnostik wurde 2003 in der 4. Auflage auch die BI-RADS-Klassifikation für den
Ultraschall und die Kernspintomographie aufgenommen. Bei den BI-RADS-Kategorien
11
handelt es sich um die Dignititätseinstufung von Mammaläsionen, die eine Einschätzung
des Befundes abgibt, und das Prozedere empfiehlt.
Für alle drei Methoden gilt folgende Kategorisierung (Fischer und Baum, 2005):
o
BI-RADS 0: keine Diagnose möglich, ergänzende Untersuchung notwendig
o
BI-RADS 1: kein beschreibenswerter Befund (Karzinomrisiko 0%)
o
BI-RADS 2: beschreibenswerter benigner Befund (Karzinomrisiko 0%)
o
BI-RADS 3: wahrscheinlich benigner Befund (Karzinomrisiko ≤ 2%)
o
BI-RADS 4: wahrscheinlich maligner Befund (Karzinomrisiko 3 – 94%)
o
BI-RADS 5: hochsuspekter Befund (Karzinomrisiko ≥ 95%)
o
BI-RADS 6: Karzinom histologisch verifiziert
Bei der Mammographie wird die Brust systematisch in 2 Ebenen untersucht, als Vorteile
gelten die kurze Untersuchungszeit und eine relative Untersucherunabhängigkeit. In
mehreren vor allem in Skandinavien großangelegten Screening Untersuchungen konnte
eine Senkung der Mortalität von Brustkrebs durch regelmäßige, qualitätsgesicherte
Mammographie um bis zu 30 Prozent gezeigt werden (Nystrom et al., 1993). Allerdings
zeigten Jackson et al. (1993), dass gerade bei der röntgendichten Brust die Beurteilung
immer noch äußerst schwierig sein kann. Bei bis zu 15% der tastbaren Tumore kam es aus
diesem Grund in der Mammographie zu falsch-negativen Ergebnissen.
Die Mamma-Sonographie ist daher seit vielen Jahren neben der Mammographie als
wichtigste Methode zur Abklärung von Brustbefunden etabliert. Vorteile gegenüber der
Mammographie sind die bessere Weichteildifferenzierung, die höhere Sensitivität bei
röntgendichtem Brustgewebe sowie die nicht vorhandene Strahlenbelastung für das
untersuchte Gewebe. Die beiden Methoden sind allerdings nicht als konkurrierende,
sondern als komplementäre Untersuchungstechniken bei der Aufdeckung und Aufklärung
suspekter Herde anzusehen. Zonderland et al. (1999) erzielten eine Steigerung der
Sensitivität von 7,4% nach Kombination der beiden Methoden im Vergleich zur alleinigen
mammographischen Untersuchung. Schelling et al. (1997) beobachteten, dass der
zusätzliche Einsatz der Farbdoppler-Sonographie die Sensitivität und Spezifität der
Untersuchung auf 97% bzw. 96% erhöht. In ihrer Studie wurden 89 Frauen mit tastbaren
Mammatumoren präoperativ sowohl im B-Mode als auch mit dem Dopplerverfahren
sonographisch untersucht. 59 Tumore wurden später histologisch als maligne eingestuft, 30
als benigne. Die B-Mode-Sonographie alleine erreichte eine Sensitivität von 88% und
Spezifität von 96% mit Hilfe der Einteilung der gängigen Ultraschall-Parameter. Die FarbDoppler-Sonographie erreichte als alleiniges Verfahren ebenfalls nur eine Sensitivität von
85% und Spezifität von 79%. Die Kombination der beiden Verfahren führte zu einer
Verbesserung der Ergebnisse mit einer Sensitivität von 97% und einer Spezifität von 96%.
Neben der Darstellung einer Raumforderung kann im Ultraschall auch deren Konsistenz
12
(fest oder flüssig) dargestellt werden. So wurde zu Beginn der Entwicklung die
Mammasonographie fast nur zur Unterscheidung zwischen solidem und zystischem Tumor
eingesetzt. In einer Studie erreichte Jackson bereits 1990 bei der Diagnose von einfachen
Zysten eine Treffsicherheit von 96-100%.
Durch die rasche Weiterentwicklung der Gerätetechnologie hat sich der Aufgabenbereich
der Sonographie jedoch über die einfache Differenzierung zwischen solidem oder
zystischem Tumor erweitert. Mit hochfrequenten Schallköpfen kann man heute feinste
Gewebestrukturen darstellen. Kleinste Gefäße werden mit Hilfe der Dopplersonographie
sichtbar, dadurch kann die Vaskularisierung quantitativ und morphologisch berurteilt
werden. Die 3D-Sonographie verbessert die Möglichkeiten bei der differentialdiagnostischen
Einschätzung von Tumoren und der Steuerung von minimal-invasiven Eingriffen.
Die
Mammasonographie
ist
mittlerweile
fester
Bestandteil
der
komplementären
Mammadiagnostik. Nach der deutschen Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin (DEGUM,
2004) ergeben sich Indikationen bei:
•
•
auffälligen Befunden der
o
Palpation und Inspektion
o
Mammographie
o
Kernspintomographie
der Früherkennung
o
bei jungen Patientinnen mit hohem Risiko oder Karzinophobie
o
ergänzend bei strahlendichtem Brustdrüsenkörper
o
bei Kontraindikationen zur Mammographie
Außerdem bildet die Steuerung minimal-invasiver Biopsie- und Markierungstechniken eine
Domäne der Mammasonographie.
1.1.5. Sonographisches Erscheinungsbild
Die Bedeutung des Fibroadenoms liegt in der manchmal schwierigen Abgrenzung zu glatt
begrenzten malignen Tumoren, die anhand des Ultraschallbildes allein oft nicht möglich ist.
Typisch für das sonographische Erscheinungsbild eines Fibroadenoms sind die ovale Form
und die horizontale Tumorachse. Es hat in der Regel eine glatte Wandkontur mit meist
scharfer Begrenzung. Im umliegenden Gewebe ist oft ein verdrängendes Wachstum
festzustellen (Watermann und Stickler, 2004). In dieser Studie soll nun festgestellt werden,
ob die Faktoren Alter der Patientin, Größe des Tumors sowie histologische Einteilung die
morphologischen Kriterien im Ultraschallbefund des Fibroadenoms signifikant beeinflussen.
13
1.1.6. Makroskopisches Erscheinungsbild
Fibroadenome sind charakteristischer Weise scharf abgegrenzt zum umliegenden Gewebe.
Oft scheinen sie von einer Pseudokapsel umgeben zu sein, die von komprimiertem
Parenchym gebildet wird. Sie weisen im Allgemeinen eine Größe von 2-3 cm auf, können
jedoch auch deutlich größer werden. Fibroadenome mit einem Tumordurchmesser > 4cm
treten signifikant häufiger bei Patienten jünger als 21 Jahren auf als bei älteren Patienten
(Foster et al., 1988). Die Tumorextirpation erfolgt durch stumpfe Dissektion, um sie aus dem
umgebenden Gewebe herauszuschälen. Die Schnittfläche der Fibroadenome erscheint
wulstig und prall, in weißlicher bis gräulicher Kolorierung. Seltener können sie auch myxoid
oder gallertartig erscheinen. Diskrete Zysten können auftreten, normalerweise nicht größer
als 1 bis 2 mm im Durchmesser. Allerdings wurden auch schon Zysten von bis zu 1cm
Durchmesser entdeckt (Rosen 1997).
Abb. 1.1.6: Makroskopisches Erscheinungsbild eines Fibroadenoms
1.1.7. Mikroskopisches Erscheinungsbild
Fibroadenome entstehen als kombinierte Proliferation von epithelialen und mensenchymalen
Elementen. Das Stroma proliferiert um tubuläre, rund bis oval gewucherte Drüsenanteile
(perikanikulär) oder komprimiert die Drüsen zu hirschgeweihartig verzweigten, spaltförmigen
Hohlräumen (intrakanikulär). Beim perikanikulären Wachstumsmuster kommt es zur
willkürlichen oder konzentrischen Proliferation stromaler Elemente um die epithelialen
14
Strukturen. Beim intrakanikulären Muster weist das Stroma radiales Wachstum auf, mit
Ablagerung von Retikulinfasern orthogonal zu den epithelialen Elementen. Allerdings hat
diese strukturelle Einteilung keine prognostische oder klinische Relevanz. Beide Muster
können in demselben Fibroadenom gleichzeitig auftreten, meist überwiegt dabei aber eine
Variante (Tavassoli, 1999).
Das Stroma kann myxoide oder muzinöse Veränderungen aufweisen, die den Tumor in
einen gelatinösen Knoten verwandeln. In hyalinisierten Läsionen kann es zu Kalzifizierung
kommen. Myxoide Fibroadenome traten bei einigen Patienten auf, bei denen das Carney’s
Syndrom diagnostiziert wurde. Carney’s Syndrom ist ein Komplex aus kardialen und kutanen
Myxomen, diffusen Lentigines im Gesicht, an Lippen und Mundschleimhaut, sowie erhöhter
endokriner Aktivität. Daher sollte das Auftreten myxoider Fibroadenome auch an die anderen
Komponenten dieses Symptomkomplexes denken lassen (Carney und Toorkey, 1991).
Das fibroadenomatöse Stroma ist normalerweise recht homogen. Das charakteristische
adulte Fibroadenom besitzt ein ausgeglichenes Verhältnis von Epithel und Stroma. Die
stromale Zelldichte ist nicht abhängig von der Größe des Tumors. Tumore von jüngeren
Frauen (unter 20 Jahre) scheinen jedoch zelldichteres Stroma aufzuweisen als Tumore von
älteren Patienten (Foster et al., 1988).
In der Literatur werden verschiedene Typen von Fibroadenomen unterschieden. Der
klassische fibroadenomatöse Tumor wird als adultes Fibroadenom beschrieben. „Giant
Fibroadenomas“ sind histologisch eigentlich konventionelle Fibroadenome, die jedoch
außergewöhnliche Größen erreichen (Rosen, 1997).
Komplexe Fibroadenome beinhalten Zysten größer als
3 mm im
Durchmesser,
sklerosierende Adenosis, epitheliale Kalzifikationen oder papilläre apokrine Veränderungen.
In einem Review von insgesamt etwa 2500 Fibroadenomen wurden solche Veränderungen
in 23% der Läsionen festgestellt (Schnitt und Connolly, 2000). Sie sollen nach Dupont et al.
(1994) mit erhöhtem Brustkrebsrisiko assoziiert sein.
Die juvenilen Fibroadenome machen etwa 4% aller Fibroadenome aus. Die betroffenen
Frauen sind jünger als Patientinnen mit adulten Fibroadenomen. Mies und Rosen (1987)
berichten von Patientinnen mit juvenilen Fibroadenomen im Alter von 10 bis 72 Jahren. 50%
der Patientinnen waren in dieser Studie jünger als 21 Jahre, was einem signifikant jüngeren
Erkrankungsalter als bei adulten Fibroadenomen entspricht (p< 0,001). Das mikroskopische
Charakteristikum der juvenilen Fibroadenome ist die diffuse Hyperzellularität und epitheliale
Hyperplasie. Die zelluläre Dichte des Stromas kann variieren, von Bereichen mit dichter
Kollagenisierung zu sehr zellreichen Foci. Myxoide Mucopolysaccharide als signifikante
Komponenten des Stromas adulter Fibroadenome sind bei den juvenilen im Allgemeinen
nicht zu finden. Trotz der stromalen Zellularität der juvenilen Fibroadenome sind die
epithelialen Elemente normalerweise homogen über den Tumor verteilt, ohne stromale
15
Überwucherung wie sie bei Zystosarkomen charakteristisch ist. Juvenile Fibroadenome
zeigen meist schnelles Wachstum und teilweise venöse Dilatation in der darüberliegenden
Haut (Rosen, 1997).
Adulte Fibroadenome können einen unterschiedlichen Grad an Regression aufweisen. Es
treten Tumoren mit florider Proliferation bis zu fibrotisch-azellulären Tumoren mit hyalinen
Veränderungen auf, je nach Alter des Fibroadenoms und dem Proliferationsgrad (Bellocq
und Magro, 2003)
Außerdem
kann
man
noch
zwischen
floriden
und
regressiven
Fibroadenomen
unterscheiden. Floride Fibroadenome zeigen sich in der Histologie zellreicher als die
regressiven Tumoren. Sie weisen eine myxoide Grundstruktur und stromale Hyperzellularität
auf. Es treten mesenchymale Verdrehungen auf, die dem Präparat eine gewisse Dynamik
verleihen. Dabei kommt es häufig zu einer Verformung und Kompression der duktulolobulären Gangsegmente. Außerdem zeigen sie weniger kollagene Fasern. Regressive
Fibroadenome weisen diffuse Hyalinisierung oder Fibrose auf. Sie erscheinen eher starr und
hypozellulär. Fibroblasten und kollagenes Bindegewebe vermehren sich nicht mehr. Einige
Tumoren
zeigen
Kalzifikationen.
Ein
florides
Fibroadenom
tendiert
zu
weiterem
Größenwachstum, wohingegen ein regressives Fibroadenom in seiner Größe eher konstant
bleibt.
1.1.8. Therapie
Ranieri et al. (2006) berichten in ihrem Review von 1350 Fällen in über 20 Jahren, bei denen
zytologisch die Diagnose Fibroadenom gestellt wurde. In 420 Fällen musste nach unklarer
Zytologie noch eine histologische Untersuchung folgen. Dabei stellte sich nur eine Läsion
(0,24%) letztendlich als maligne heraus. Eine operative Entfernung erfolgte, wenn eine
histologische Untersuchung notwendig war und bei dem Fibroadenom Wachstumstendenzen
oder morphologische Veränderungen beobachtet wurden. In diesen Fällen empfiehlt die
Arbeitsgruppe um Ranieri die operative Behandlung. Wenn die Diagnose sicher ist und das
Fibroadenom
keinerlei
Veränderungstendenzen
zeigt,
empfehlen
sie
konservatives
Vorgehen und regelmäßige Kontrolluntersuchungen (Ranieri et al, 2006).
Carty et al. (1995) evaluierten das Management von Fibroadenomen der Brust mit dem Ziel,
besonders die natürliche Entwicklung bei abwartendem Vorgehen ohne chirurgische
Therapie über einen 5-Jahres-Zeitraum zu beurteilen. In ihrer Studie wurden 70 Frauen mit
insgesamt 87 Fibroadenomen aufgenommen, davon wurde bei 34 Fibroadenomen keine
Exzision durchgeführt. 25 dieser Fibroadenome wurden nach einem Zeitraum von
mindestens 5 Jahren nochmals untersucht. Bei 13 Fibroadenomen (52%) konnte eine
16
Größenreduktion festgestellt werden, 4 (16%) veränderten ihre Größe nicht und 8 (32%)
waren in der Zwischenzeit gewachsen. Bei keiner Patientin entwickelte sich ein Karzinom an
der Stelle des vermuteten Fibroadenoms. Insgesamt scheint also ein abwartendes Vorgehen
bei Fibroadenomen ein probates Mittel zu sein, durch das viele Frauen eine Exzision
vermeiden können.
Zu dem gleichen Ergebnis kommen auch Greenberg et al. (1998). Sie empfehlen ein
konservatives Vorgehen regelmäßige Kontrolluntersuchungen bei histologisch gesichertem
Fibroadenom. Weist der Tumor während der Kontrolluntersuchungen jedoch eine
Wachstumstendenz auf, sollte die Exzisionsbiopsie erfolgen.
17
1.2. Hypothese
Fibroadenome verändern abhängig von Alter der Patientin, Größe des Tumors und
histologischer Einteilung ihr typisches morphologisches Erscheinungsbild in UltraschallAufnahmen.
1.3. Fragestellung
Zeigen Fibroadenome vermehrt maligne Beurteilungskriterien in Abhängigkeit von klinischen
und pathohistologischen Parametern? Lassen sich signifikante Korrelationen zwischen
bestimmten morphologischen Faktoren und dem Alter der Patientin, der Größe des Tumors
und der histologischen Einteilung nachweisen?
1.4. Ziel
Ziel dieser Arbeit ist es, die Diagnostik von Tumoren der Mamma zu verbessern. Damit soll
die Zahl der falsch-positiven bzw. falsch-negativen US-Diagnosen bei Brustveränderungen
weiter verringert werden.
18
2. Material, Methoden
2.1. Studienart
Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine retrospektive Beobachtungsstudie.
2.2. Patientinnen
Aus dem Gesamtkollektiv der Patientinnen, die in der Zeit von 1999 bis 2007 in die
Ultraschall-Sprechstunde der Universitätsfrauenklinik (UFK) Freiburg kamen, wurden die
Patientinnen herausgesucht, bei denen ein Fibroadenom diagnostiziert werden konnte.
Weitere Vorraussetzung zum Einschluß in diese retrospektive Beobachtungsstudie war, das
ein histologischer Nachweis des Fibroadenoms im Pathologischen Institut der Universität
Freiburg vorlag. Patientinnen, bei denen ein Fibroadenom zwar sonographisch eindeutig
diagnostiziert wurde, von denen jedoch kein Präparat vorlag, wurden aus der Studie
ausgeschlossen. Insgesamt wurden somit 221 Patientinnen in die Studie eingeschlossen.
2.3. Materialien
Die Daten für die Studie wurden anhand der Akten der Patientinnen erhoben, die in der Zeit
von 1999 bis 2007 in der UFK Freiburg untersucht und behandelt wurden. Dabei wurden
insbesondere
die
vorliegenden
Thermoprintbilder
und
die
dazugehörigen
Untersuchungsbögen sowie die Histologie-Befunde und Präparate des Pathologischen
Instituts ausgewertet.
Es wurde immer nur jeweils ein Fibroadenom pro Patientin ausgewertet. Bei Vorliegen
multipler Fibroadenome einer Patientin wurde grundsätzlich nur der Tumor mit dem größten
sonographisch gemessenen Tumordurchmesser
untersucht. Die Beschreibung
der
Ausprägung der Ultraschallkriterien erfolgte retrospektiv anhand der vorliegenden
Thermoprintbilder.
19
2.4. 2D-Mammasonographie
Die 2D-Mammasonographie im B-Mode-Verfahren ist mittlerweile als Standarduntersuchung
in der Brustdiagnostik integriert. Sie wird von den Patientinnen sehr gut angenommen und
toleriert.
Beim
B-Mode-Verfahren
wird
die
Signalintensität
des
Echos
über
Graupunkte
zusammengesetzt zu einem 2D-Bild. Eingesetzt werden in der Mammasonographie lineare
Schallköpfe mit meist hohen Frequenzen (um 10 MHz). Dadurch kommt es zu einer guten
Nahauflösung, bei allerdings nur geringer Eindringtiefe.
Zur Darstellung der Vaskularisation wurde die farbcodierte Doppler-Sonographie eingesetzt.
Die Untersuchungen in der UFK Freiburg wurden mittels folgender Ultraschallgeräte
durchgeführt:
•
Kretz V 530 (4-10 MHz Sonde)
•
GE Voluson 730 (6-12 MHz Sonde)
2.5. Untersucher
Die
Untersuchungen
wurden
von
zahlreichen
unterschiedlichem Ausbildungsstand durchgeführt.
Ärzten
der
UFK
Freiburg
mit
20
2.6. Untersuchungsablauf
Patientinnen, bei denen die Indikation zur Mammasonographie gegeben ist, werden zur
Ultraschallsprechstunde einbestellt, wo zunächst die Erhebung der Anamnese, die
sorgfältige Inspektion sowie die palpatorische Untersuchung beider Mammae durchgeführt
wird. Im Anschluß erfolgt die eigentliche sonographische Untersuchung der beiden
Mammae und der Axillae. Während der Untersuchung liegt die Patientin auf dem Rücken,
die Hände sind hinter dem Kopf verschränkt. Dadurch wird die Brust immobil und
abgeflacht, was zu einer besseren Schallpenetration führt.
Die Brust wird mit Gel bestrichen und die gesamte Brust wird senkrecht zur Hautoberfläche
mit meanderförmigen Bewegungen des Schallkopfs systematisch geschallt. Durch
Kompression des Brustdrüsengewebes kann die Schallpenetration verbessert werden.
Die Befunde werden auf Thermoprintbilder festgehalten und in der Patientenakte
dokumentiert. Befunde werden grundsätzlich in zwei Ebenen aufgenommen.
Die bioptische Sicherung erfolgt dann bei Bedarf durch ultraschallgesteuerte Stanzbiopsie,
in seltenen Fällen auch durch Tumorextirpation oder Feinnadelpunktion.
21
2.7. Datenerhebung
Grundlage für die Datenerhebung bildeten die Krankenakten der Patientinnen, die in den
Jahren 1999 bis 2007 in der UFK Freiburg untersucht wurden, insbesondere die
vorliegenden Thermoprintbilder.
Da die detaillierte Beschreibung der Ausprägung der Ultraschallkriterien während der
Untersuchung nicht vollständig dokumentiert werden kann, erfolgte diese retrospektiv
anhand der ausgedruckten Thermoprintbilder in den Patientenakten. Folgenden Kriterien
fanden dabei Verwendung:
•
größter sonographisch gemessener Tumordurchmesser
•
Form (rund, oval, polymorph)
•
Tumorachse (waagerecht, senkrecht, indifferent)
•
Echogenität (echoleer, echoarm, echoreich)
•
Wandkontur (glatt, unregelmäßig, lobuliert, Spiculae)
•
Wandbegrenzung (scharf, unscharf)
•
Binnenecho (homogen, inhomogen)
•
hyperechogene Spots (vorhanden, nicht vorhanden)
•
Randsaum (Pseudokapsel, diffus hyperechogen, nicht vorhanden)
•
dorsales Schallphänomen (Abschwächung, Verstärkung, indifferent, unklar)
•
lateraler Schallschatten (vorhanden, nicht vorhanden, unklar)
•
Umgebungsreaktion (Verdrängung, Strukturdefekt, unklar)
•
Vaskularisation (keine, geringe, starke, keine Daten vorhanden)
22
2.7.1. Datenbank
Mit
den
ausgewerteten
Daten
Datenbearbeitungssystems
wurde
Access
eine
Datenbank
angelegt.
Access
auf
ist
der
Grundlage des
ein
relationales
Datenbankmanagementprogramm, das man sich als Kollektion von Tabellen (den
Relationen) vorstellen kann, in welchen Datensätze abgespeichert sind. Folgende Tabellen
wurden miteinander verknüpft:
•
Tabelle „Patientin“: Von jeder Patientin wurde Name und Vorname, sowie
Geburtstdatum und das Datum der Ultraschall-Untersuchung festgehalten. Den
Patientinnen wurde zusätzlich eine Laufnummer, der Patienten-Code, zugeteilt.
Außerdem wurde für jede Patientin die PIZ (Patientenidentifikationszahl) der
Uniklinik Freiburg notiert.
•
Tabelle „Patientin/Herd“: In dieser Relation wird das untersuchte Organ (Brustdrüse,
Axilla etc) festgehalten, außerdem wird die Lokalisation beschrieben durch
Dokumentation der Seite (rechts, links) und der genaueren Lage (Uhrzeit von 1 Uhr
bis 12 Uhr). Ebenfalls wird hier das Ergebnis der histologischen Untersuchung sowie
die Journalnummer des Präparats im Pathologischen Institut der Uniklinik Freiburg
dokumentiert.
•
Tabelle „Herdbefund/Ultraschall“: In dieser Tabelle wird nochmals die histologische
Diagnose festgehalten, diesmal ergänzt durch genauere Beschreibungen zum
histologischen Befund, sofern vorhanden. Außerdem erfolgt die Aufnahme der
detaillierten
Tumorachse,
Beschreibung
Echogenität,
der
Ultraschallkriterien
Wandkontur,
wie
Durchmesser,
Wandbegrenzung,
Form,
Binnenstruktur,
hyperechogene Spots, Randsaum, dorsales Schallphänomen, Vorhandensein eines
lateralen Schallschattens, Umgebungsreaktion und Vaskularisation.
23
2.7.2. Ultraschallkriterien
Im Folgenden werden die verschieden in der Studie verwendeten und auch in der Literatur
gängigen Ultraschallkriterien vorgestellt. Sie orientieren sich an den von Watermann und
Stickeler (2004) beschriebenen Kriterien.
2.7.2.1. Form
Als „rund“ bezeichnet man Befunde, deren Form weitgehend einem Kreis entspricht. Die
Differenz der Längs- und der Querachse des Befundes darf dabei 10% der längeren Achse
nicht überschreiten.
Als „oval“ gelten solche Befunde, die eine ovale Form besitzen, und bei der die Differenz der
Längs- und der Querachse mindestens 10% beträgt.
Die Beschreibung „polymorph“ entspricht einem Befund, der weder rund noch oval ist. Ein
Befund wird auch als polymorph eingestuft, wenn er nur in einer Ebene polymorph
erscheint.
2.7.2.2. Tumorachse
„Waagerecht“ bedeutet parallel zur Haut verlaufend. Die medio-laterale bzw. cranio-kaudale
Tumorachse ist dabei mindestens 10% größer als die anterio-dorsale Tumorachse.
Der „senkrechte“ Befund verläuft orthogonal zur Haut, die anterio-dorsale Achse ist also
mindestens 10% größer.
Als „indifferent“ gelten Befunde, bei denen die Differenz der beiden Tumorachsen weniger
als 10% beträgt.
2.7.2.3. Echogenität
Als Referenz für die Beurteilung der Echogenität des Tumors gilt der Grauwert des
Unterhautfettgewebes.
„Echoleere“
Befunde
erscheinen
erheblich
dunkler
als
das
Unterhautfettgewebe.
Entspricht der Befund überwiegend dem Grauwert des umliegenden Fettgewebes
beziehungsweise ist etwas abgeschwächt, wird er als „echoarm“ bezeichnet.
Liegt die Grauwertintensität deutlich höher, so wird der Herd als „echoreich“ beschrieben.
24
2.7.2.4. Wandkontur
Stellt sich der Umriss als glatte Linie um den gesamten Tumor dar, so wird dieser als „glatt“
beschrieben.
Der Herdbefund gilt als „lobuliert“, wenn der Umriss über 3 oder weniger Vorwölbungen
verfügt, die in ihrer tangentialen Ausdehnung deutlich größer sind als in ihrer radiären.
Die Beschreibung „unregelmäßig“ trifft dann zu, wenn der Tumor eine unregelmäßige
Wandkontur aufweist. Es reicht auch nur ein zum Teil unregelmäßiger Umriss um den
Befund insgesamt als unregelmäßig einzustufen.
„Spiculae“ sind Ausformungen, deren radiale Ausdehnung deutlich größer ist als die
tangentiale. Wiederum genügt es, wenn Spiculae in nur einem Bereich darstellbar sind.
2.7.2.5. Begrenzung
Bei diesem Kriterium wird zwischen „scharfer“ und „unscharfer“ Begrenzung unterschieden.
Gutartige Befunde wie Fibroadenome zeigen meist eine scharfe Begrenzung, das heißt, sie
lassen sich deutlich gegen die Umgebung abgrenzen. Bei der unscharfen Wandbegrenzung
besteht kein deutlicher Übergang zwischen Herdbefund und umliegenden Gewebe.
2.7.2.6. Binnenstruktur
Erscheint das Binnenecho gleichmäßig über den gesamten Herd, so wird der Tumor als
„homogen“ bezeichnet. Dazu gehört auch ein gleichmäßiges feinkörniges Muster.
Zeigt der Befund eine ungleichmäßige Grauwertverteilung im Gesamtbereich oder in
Teilbereichen, wird er als „inhomogen“ definiert. Das gilt auch bei inhomogener
Binnenstruktur in nur einer Ebene.
2.7.2.7. Hyperechogene Spots
Hyperechogene Spots sprechen für Malignität eines Herdbefundes. Trotz alledem kommen
sie auch in einigen Fibroadenomen vor. Lassen sich in der Binnenstruktur eines Herdes eine
oder mehrere stark hyperechogene Herdbefunde von 1 bis 2 mm Durchmesser darstellen,
wird dies für den Tumor als „vorhanden“ markiert.
Tauchen sie nicht auf, wird der Terminus „nicht vorhanden“ festgehalten. Meist sind
25
hyperechogene Spots von einem echoarmen Saum umgeben.
2.7.2.8. Randsaum
Der Randsaum entspricht der Reaktion des umliegenden Gewebes. Durch Kompression des
umliegenden Gewebes kann eine „Pseudokapsel“ entstehen. Diese kommt dann als
schmale, echoreiche Linie zum Ausdruck.
Ein „hyperechogener Randsaum“ entspricht histologisch meist einer leukozytären Infiltration.
Er nimmt von der Peripherie zur Begrenzung des Tumors hin an Intensität zu. Dies ist oft bei
entzündlichen oder malignen Prozessen zu beobachten.
Ist kein besonderer Randsaum festzustellen, wird der Befund als „indifferent“ bezeichnet.
2.7.2.9. Schallfortleitung
„Indiffernte Schallfortleitung“ liegt vor, wenn das Gewebe dorsal des Tumors genauso
erscheint wie Gewebe, dessen Schall den Tumor vorher nicht durchkreuzt hat.
Erscheint
das
Gewebe
dorsal
des
Tumors
echoärmer,
wird
dies
als
„dorsale
Schallabschwächung“ beschrieben. Dieses Phänomen wird hervorgerufen durch Strukturen,
die den Schall reflektieren (schollige Verkalkungen, inhomogene Strukturen).
„Dorsale Schallverstärkung“ wird notiert, wenn das Gewebe dorsal des Tumors echoreicher
erscheint. Dabei kommt es eigentlich nicht zu einer Schallverstärkung, sondern nur zu einer
geringeren Abschwächung des Ultraschalls im Bereich des Tumors als im Normalgewebe.
Auf einigen Bildern konnte das dorsale Schallverhalten nicht ausgewertet werden, da auf den
Ausschnitten das Gewebe hinter dem Tumor nicht mehr zu sehen war. Diese Fälle wurden
als „unklar“ klassifiziert.
2.7.2.10. Lateraler Schallschatten
Ein lateraler Schallschatten entsteht durch Brechung der Wellen an zur Ausbreitungsrichtung
parallel verlaufenden, glatten Oberflächen. Dieses Phänomen kann ein- oder beidseitig
auftreten. Bei nur einseitigem Befund oder einem positivem Phänomen in nur einer Ebene
wird dem Tumor das Merkmal zugeschrieben. Für den jeweiligen Befund wird er als
„vorhanden“ oder „nicht vorhanden“ notiert.
Auf einigen Bildern konnte der laterale Schallschatten nicht ausgewertet werden, da auf den
26
Ausschnitten das Gewebe hinter dem Tumor nicht mehr zu sehen war. Diese Fälle wurden
als „unklar“ klassifiziert.
2.7.2.11. Umgebungsreaktion
In dieser Kategorie wird die Beeinflussung der umliegenden Gewebestrukturen beschrieben.
Dabei wird nur das zum Schallkopf gerichtete Drittel herangezogen, da die Beurteilung in
den unteren beiden Dritteln nicht immer einwandfrei möglich ist. Am besten zu beurteilen
sind die Bindegewebssepten im Fettgewebe.
Werden Strukturen parallel zur Oberfläche des Tumors abgelenkt, wird dies als
„Verdrängung“ bezeichnet. Eine „Strukturunterbrechung“ liegt vor, wenn Bindegewebssepten
am Tumorrand wie abgeschnitten wirken. Bei der „Retraktion“ kommt es zu radiärer
Ablenkung des Gewebes in Richtung des Tumors (z.B. Einziehungen der Haut). Dies gilt als
starkes Malignitätsmerkmal. Wird die Haut oder Thoraxwand infiltriert, so dass es zur
Unterbrechung dieser Strukturen kommt, sprechen wir von „Infiltration“.
Lässt sich das Fibroadenom keiner dieser Kategorien zuordnen, wird es als „unklar“
klassifiziert.
2.7.2.12. Vaskularisation (Doppler-Sonographie)
Diese Kategorie wurde entweder anhand der Doppler-Sonographie-Bilder oder der
Kommentare der Untersucher auf dem Untersuchungsbogen ausgewertet. Die Patientinnen,
bei denen ein Doppler-Bild vorlag oder ein Kommentar des Untersuchers vermerkt war,
wurden in drei Kategorien aufgeteilt. Konnten mit dem Doppler keine Gefäße dargestellt
werden, so fielen die Befunde in die Kategorie „keine Vaskularisation“. Wurde eine geringe
Vaskularisation mit bis zu 2 Gefäßen festgestellt, fiel die Patientin in die Gruppe „geringe
Vaskularisation“. Fibroadenome mit mindestens 3 Gefäßen wurden als „stark vaskularisiert“
bezeichnet.
Bei 54 Patientinnen lagen bezüglich der Gefäßversorgung der Fibroadenome retrospektiv
keine
Daten
vor.
Bei
diesen
Patientinnen
konnte
dieses
Ultraschallkriterium
dementsprechend nicht ausgewertet werden, sie wurden als „Fehlende Daten“ klassifiziert.
27
2.7.2.13. Bildbeispiele Fibroadenome
Abb. 2.1: Form: oval
Tumorachse: waagerecht
Echogenität: echoarm
Wandkontur: glatt
Begrenzung: scharf
Dorsale Schallverstärkung
Abb. 2.2: Wandkontur: lobuliert
Begrenzung: scharf
Binnenstruktur: inhomogen
Hyperechogene Spots: vorhanden
Lateraler Schallschatten: ja
Abb. 2.3: Begrenzung: unscharf
Binnenstruktur: inhomogen
Hyperechogene Spots: vorhanden
Randsaum: indifferent
Schallfortleitung: indifferent
28
Abb. 2.4: Randsaum: Pseudokapsel
Schallfortleitung: indifferent
Lateraler Schallschatten: nein
Umgebungsreaktion: Verdrängung
Abb. 2.5: Fibroadenom
mit
starker
Vaskularisation
Die 12 Ultraschallkriterien fungieren als die unabhängigen Variablen, und werden auf
Abhängigkeit von den Faktoren Patientenalter, Tumorgröße und histologisches Grading des
Tumors überprüft. In Tabelle 2.1 werden sie noch einmal kurz zusammengefasst.
29
Tab. 2.1: Ultraschallkriterien
Parameter
Form
Tumorachse
Echogenität
Wandkontur
Begrenzung
Binnenstruktur
Hyperechogene Spots
(Kalk)
Randsaum
Schallfortleitung
Definition
oval
sphärisch, rund
polymorph
weder oval, noch rund
waagerecht
Achse des Befundes verläuft parallel zur Hautebene
senkrecht
Achse des Befundes verläuft vertikal zur Hautebene
indifferent
Differenz der beiden Tumorachsen beträgt weniger als 10%
echoleer
ohne interne Echos, schwarze Läsion
echoarm
überwiegend wie Grauwert des umliegenden Fettgewebes bzw. leicht abgeschwächt
echoreich
höhere Echogenität als umliegendes Fettgewebe
glatt
Umriss als glatte Linie
unregelmäßig
unregelmäßiger Umriss
lobuliert
Umriss mit Vorwölbungen, die tangential größer sind als radiär
Spiculae
radiäre Ausformungen
scharf
klare Abgrenzung zur Umgebung
unscharf
keine deutliche Abgrenzung zum umliegenden Gewebe
homogen
gleichmäßiges Binnenecho
inhomogen
ungleichmäßige Grauwertverteilung
vorhanden
hyperechogene Bereiche zu erkennen
nicht vorhanden
keine Spots vorhanden
Pseudokapsel
hyperechogener
Randsaum
hyperechogene Linie durch Kompression des umliegenden Gewebes
von der Peripherie zur Begrenzung des Tumors hin an Intensität zunehmend
indifferent
kein besonderer Randsaum vorhanden
indifferent
dorsale
Schallabschwächung
dorsale
Schallverstärkung
Gewebe dorsal des Tumors erscheint unverändert
Gewebe dorsal des Tumors erscheint echoärmer
unklar
auf Thermoprintbildern retrospektiv nicht auswertbar
Lateraler Schallschatten vorhanden
Umgebungsreaktion
ovale Form
rund
Gewebe dorsal des Tumors erscheint echoreicher
Schallschatten zu erkennen
nicht vorhanden
kein Schallschatten zu erkennen
unklar
auf Thermoprintbildern retrospektiv nicht auswertbar
Verdrängung
Strukturen werden parallel zur Tumoroberfläche abgelenkt
Strukturunterbrechung Bindegewebssepten am Tumorrand wie abgeschnitten
Vaskularisation
(Doppler-Sonographie)
Retraktion
radiäre Ablenkung des Gewebes in Richtung des Tumors
Infiltration
Einwachsen in umliegendes Gewebe
keine
keine Gefäße darstellbar
geringe
bis zu 2 Gefäße darstellbar
starke
3 oder mehr Gefäße darstellbar
Fehlende Daten
keine Daten vorhanden
30
2.7.3. Histologische Klassifizierung
Für Fibroadenome existieren in der Fachliteratur verschiedene histologische Einteilungen,
denen jedoch klinisch keine besondere Bedeutung zuzuweisen ist. Für diese Studie wurde
in Zusammenarbeit mit dem Pathologischen Institut der Uniklinik Freiburg entschieden, die
histologischen Schnitte in 3 Kategorien einzuordnen:
o
floride Fibroadenome
o
regressive Fibroadeome
o
Fibroadenome mit gemischten Anteilen
Ausschlaggebend dafür war der Gedanke, die Patientinnen über die Wachstumstendenz
des Fibroadenoms aufklären zu können. Ein florides Fibroadenom tendiert zu weiterem
Größenwachstum, wohingegen ein regressives Fibroadenom in seiner Größe eher konstant
bleibt.
Floride Fibroadenome zeigen sich in der Histologie zellreicher als die regressiven Tumoren.
Sie weisen eine myxoide Grundstruktur und stromale Hyperzellularität auf. Es treten
mesenchymale Verdrehungen auf, die dem Präparat eine gewisse Dynamik verleihen.
Dabei kommt es häufig zu einer Verformung und Kompression der duktulo-lobulären
Gangsegmente. Außerdem zeigen sie weniger kollagene Fasern.
Regressive Fibroadenome weisen diffuse Hyalinisierung oder Fibrose auf. Sie erscheinen
eher starr und hypozellulär. Fibroblasten und kollagenes Bindegewebe vermehren sich nicht
mehr. Einige Tumoren zeigen Kalzifikationen.
Sämtliche histologischen Schnitte der in der Studie eingeschlossenen Patientinnen wurden
schließlich im Pathologischen Institut herausgesucht und in einer Nachuntersuchung einer
der drei Kategorien zugeteilt.
31
2.8. Statistik
Die Daten wurden mit der Analysesoftware SPSS (Version 14.0, Chicago, Il, USA)
statistisch ausgewertet.
Pearsons Chi-Quadrat Test und Fisher’s Exakt Test wurden zur Auswertung der
ordinalskalierten Daten angewandt. Für kontinuierliche Daten wurden der Man-Whitney-U
Test eingesetzt.
Alle P-Werte sind zweiseitig, das statistische Signifikanzniveau wurde auf 5% festgelegt.
32
3. Ergebnisse
In der vorliegenden retrospektiven Analyse von 221 histologisch gesicherten Fibroadenomen
wurden deren Ultraschallcharakteristika mit dem Alter der Patientin, der Größe des
Fibroadenoms und der histologischen Differenzierung verglichen.
3.1. Altersverteilung
Die Verteilung des Erkrankungsalters im Patientinnenkollektiv lässt sich aus Abbildung 3.1
ersehen. Als Erkrankungsalter gilt dabei jeweils das Alter der Patientin zum Zeitpunkt der
Ultraschall-Untersuchung. Die Patientinnen waren im Median 41 Jahre alt (Minimum 17
Jahre, Maximum 73 Jahre), wobei sich eine zweigipflige Alterverteilung in der Mitte des 3.
und zu Beginn des 5. Lebensjahrzehntes beobachten ließ.
Abb. 3.1: Altersverteilung der Patientinnen
33
3.2. Tumorgröße
Die Verteilung der Tumorgröße ist in Abbildung 3.2 dokumentiert. Gewertet wurde jeweils der
größte in der Sonographie gemessene Durchmesser. Dieser betrug im Median 16 mm
(Minimum 5mm, Maximum 42mm).
Abb. 3.2: Verteilung des größten Durchmesser der Fibroadenome
34
3.3. Histologische Klassifizierung
Bei der histologischen Untersuchung wurden 91 Fibroadenome als regressiv (41,2%) und 87
(39,4%) als floride klassifiziert, 43 (19,4%) zeigten gleichzeitig regressive und floride Anteile.
Die prozentuale Verteilung wird in Abbildung 3.3 dargestellt.
beide Anteile;
19,40%
regressiv ;
41,20%
floride; 39,40%
Abb. 3.3: Prozentuale Verteilung der Histologie
35
3.4. Ultraschallkriterien und Erkrankungsalter
Bezüglich des Erkrankungsalters bei Patientinnen mit Fibroadenom zeigte sich eine
zweigipflige
Verteilung.
Daher
wurde
das
Patientenkollektiv
zur
Analyse
von
Ultraschallkriterien und Erkrankungsalter in zwei Gruppen geteilt:
•
Patientinnen ≤ 30 Jahre zum Termin der Ultraschall-Untersuchung
•
Patientinnen > 30 Jahre zum Termin der Ultraschall-Untersuchung
58 Patientinnen fielen in die erste Gruppe (≤ 30 Jahre), 163 waren über 30 Jahre zum
Zeitpunkt der Untersuchung. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3.1 aufgeführt. Signifikante
Korrelationen zeigen sich bei einigen Kriterien.
Bezüglich der Histologie zeigen die Fibroadenome von Frauen > 30 Jahren eher eine
regressives Muster, floride Fibroadenome kommen signifikant häufiger bei jüngeren Frauen
vor (p< 0,001).
Aus der Analyse lässt sich entnehmen, dass dorsale Schallverstärkung vor allem bei den
Frauen ≤ 30 Jahren auftritt, dorsale Schallabschwächung hingegen eher bei den älteren
Frauen (p= 0,008). Eine lobulierte Wandkontur ist eher bei Patientinnen ≤ 30 Jahren zu
beobachten, eine unregelmäßige Wandkontur eher in der Gruppe der älteren Patientinnen
(p= 0,038). Ein lateraler Schallschatten findet sich häufiger in der Gruppe der ≤ 30 jährigen
Patientinnen (p= 0,033).
Die meisten Fibroadenome weisen eine inhomogene Binnenstruktur auf, eine homogene
Struktur zeigt sich eher bei den älteren Frauen (p= 0,047).
Eine starke Vaskularisation des Fibroadenoms wurde tendenziell häufiger bei jungen
Patientinnen diagnostiziert (p= 0,062), allerdings erzielten die Werte keine statistische
Signifikanz.
36
Tab. 3.1: Analyse von Ultraschallkriterien und Alter der Patientin
Kriterien
Alter
P-Wert
Gesamt
≤ 30 Jahre
58
> 30 Jahre
163
Form
Oval
Polymorph
Rund
52
5
1
138
24
1
0,383
Tumorachse
Waagerecht
Senkrecht
Indifferent
57
0
1
144
7
12
0,072
Echogenität
Echoarm
Echoleer
57
1
159
4
1,000
Wandkontur
Glatt
Lobuliert
Unregelmäßig
Spiculae
31
23
4
0
80
45
35
3
0,038
Wandbegrenzung
Scharf
Unscharf
46
12
121
42
0,279
Binnenstruktur
Homogen
Inhomogen
7
51
38
125
0,047
Hyperechogene Spots
Nicht vorhanden
Vorhanden
41
17
123
40
0,292
Randsaum
Keiner
Pseudokapsel
Diffus hyperechogen
31
27
0
92
67
4
0,408
Schallfortleitung
Indifferent
Verstärkt
Abgeschwächt
Unklar
28
27
2
1
93
43
26
1
0,008
Lateraler
Schallschatten
Vorhanden
21
46
0,033
Nicht vorhanden
Unklar
34
3
116
1
Umgebungsreaktion
Verdrängung
Strukturdefekt
Unklar
55
1
2
139
8
16
0,162
Vaskularisation
Keine
Gering
Stark
Missing Data
11
14
14
19
51
52
27
33
0,062
Histologie
Regressiv
Florid
Beide Anteile
10
33
15
81
54
28
<0,001
37
3.4.1. Alterskategorie und dorsales Schallverhalten
100%
15,9%
90%
80%
46,60%
70%
26,40%
Unklar
60%
Abgeschwächt
50%
Verstärkt
40%
30%
48,30%
57,10%
Indifferent
20%
10%
0%
≤ 30 Jahre (58)
> 30 Jahre (163)
Abb. 3.4.1: Alterskategorie und dorsales Schallverhalten
Bei den Patientinnen > 30 Jahren tritt gegenüber den Jüngeren leicht gehäuft ein
indifferentes Schallverhalten auf. Dorsale Schallverstärkung findet sich deutlich vermehrt in
der jüngeren Gruppe (46,6% vs 26,4%), ein dorsaler Schallschatten öfter in der Gruppe der >
30 Jährigen (15,9% vs 3,4%). Das Signifikanzniveau liegt bei p= 0,033.
3.4.2. Alterskategorie und Wandkontur
100%
6,9%
21,5%
90%
80%
39,7%
70%
27,6%
60%
Unregelmäßig
50%
Lobuliert
40%
30%
Spiculae
53,4%
Glatt
49,1%
20%
10%
0%
≤ 30 Jahre (58)
> 30 Jahre (163)
Abb. 3.4.2: Alterskategorie und Wandkontur
Eine glatte Wandkontur findet sich in beiden Gruppen in etwa 50% der Fibroadenome.
38
Lobulierte Tumoren erscheinen mit 39,7% jedoch deutlich häufiger in der Gruppe der ≤ 30
jährigen Frauen (respektive 27,6% bei den > 30 Jährigen). Bei den älteren Frauen kommt
hingegen signifikant häufiger eine unregelmäßige Wandkontur vor. Das Signifikanzniveau
der Korrelation liegt bei p= 0,038.
3.4.3. Alterskategorie und Binnenstruktur
100%
90%
80%
70%
76,7%
60%
87,9%
Inhomogen
50%
Homogen
40%
30%
20%
23,3%
10%
12,1%
0%
≤ 30 Jahre (58)
> 30 Jahre (163)
Abb. 3.4.3: Alterskategorie und Binnenstruktur
Eine inhomgene Binnenstruktur tritt signifikant häufiger (p= 0,047) bei den Frauen ≤ 30
Jahren auf. Eine homogene Binnenstruktur ist dagegen eher bei den älteren Frauen zu
beobachten.
39
3.4.4. Alterskategorie und Vaskularisation
100,0%
90,0%
24,1%
16,6%
80,0%
70,0%
24,1%
31,9%
60,0%
50,0%
stark
gering
19,0%
keine
31,3%
40,0%
missing data
30,0%
20,0%
32,8%
20,2%
10,0%
0,0%
≤ 30 Jahre (58)
> 30 Jahre (163)
Abb. 3.4.4: Alterskategorie und Vaskularisation
Bei der Analyse von Alter der Patientin und der Vaskularisation des Fibroadenoms kam es
zu folgenden Ergebnissen. Junge Patientinnen weisen häufiger eine starke Vaskularisation
auf als Patientinnen > 30 Jahre (24,1% vs 16,6%). Bei fast einem Drittel (31,3%) der
Patientinnen > 30 Jahre zeigte sich das Fibroadenom ohne jegliche Tumordurchblutung, in
der Gruppe der jüngeren Frauen hingegen nur bei 19%. Das Signifikanzniveau liegt bei p=
0,062.
3.4.5. Alterskategorie und lateraler Schallschatten
100%
5,2%
90%
80%
70%
58,6%
71,2%
60%
Unklar
50%
Nicht vorhanden
40%
Vorhanden
30%
20%
36,2%
28,2%
10%
0%
≤ 30 Jahre (58)
> 30 Jahre (163)
Abb. 3.4.5: Alterskategorie und lateraler Schallschatten
40
Die meisten Fibroadenomen weisen im Ultraschall keinen lateralen Schallschatten auf. Falls
vorhanden, so tritt dieser eher bei den ≤ 30-Jährigen auf (36,2% vs 28,2%), bei einem
Signifikanzniveau von 0,033.
3.4.6. Alterskategorie und Histologie
100%
90%
17,2%
25,9%
80%
33,1%
70%
60%
50%
beide Anteile
56,9%
florid
40%
49,7%
30%
20%
10%
regressiv
17,2%
0%
≤ 30 Jahre (58)
> 30 Jahre (163)
Abb. 3.4.6: Alterskategorie und Histologie
Zwischen dem Alter der Patientin und der Histologie des Fibroadenoms konnte ein
signifikanter Zusammenhang festgestellt werden (p< 0,001). Floride Tumoren sind dabei
assoziiert mit einem jüngeren Erkrankungsalter, regressive Fibroadenome mit einem
höheren Erkrankungsalter. In der Gruppe der ≤ 30-Jährigen wiesen die Fibroadenome in
über der Hälfte der Fälle (56,9%) ein florides histologisches Muster auf (vs. 33,1% floride
Fibroadenome in der älteren Gruppe). In der Gruppe der > 30-Jährigen fällt der größte Anteil
(49,7%) hingegen auf das regressive histologische Muster. In der jüngeren Gruppe tritt ein
regressives Muster nur bei 17,2% auf.
41
3.5. Ultraschallkriterien und Tumordurchmesser
Der größte in der Sonographie gemessene Tumordurchmesser betrug im Median aller
Patientinnen 16mm. Um die Ultraschallkriterien auf Zusammenhänge zur Tumorgröße zu
überprüfen, wurde das Patientenkollektiv daher in zwei Gruppen geteilt:
•
Fibroadenome mit einem Durchmesser ≤ 16mm
•
Fibroadenome > 16mm
116 Patientinnen fielen in die erste Gruppe, 105 Patientinnen hatten Fibroadenome mit
einem Durchmesser > 16mm. Die Ergebnisse der Analyse sind in Tabelle 3.2 aufgeführt.
Aus der Analyse wird ersichtlich, dass die Ultraschallkriterien
o
Dorsales Schallverhalten (dorsaler Schallschatten vs dorsale Schallverstärkung, p<
0,001)
o
Vaskularisation (keine vs. starke, p< 0,001)
o
Hyperechogene Spots (vorhanden vs. nicht vorhanden, p< 0,001)
o
Binnenstruktur (homogen vs. inhomogen, p= 0,001)
o
Tumorachse (senkrecht/indifferent vs. Horizontal, p= 0,009)
o
Wandkontur (unregelmäßig vs lobuliert, p= 0,009)
o
Lateraler Schallschatten (vorhanden vs nicht vorhanden, p= 0,047)
mit der Tumorgröße signifikant korrelieren.
Bezüglich des dorsalen Schallverhaltens zeigt sich eine Schallabschwächung eher bei den
kleineren, ein Verstärkung eher bei den größeren Fibroadenomen (p< 0,001).
Bei der Vaskularisation zeigte sich, dass eine starke Durchblutung signifikant häufiger bei
den Fibroadenomen mit größerem Tumordurchmesser auftritt, ohne Vaskularisation sind
hingegen eher die Fibroadenome ≤ 16mm (p< 0,001).
Hyperechogene Spots treten bei den größeren Tumoren eher auf (p< 0,001). Eine
inhomogene Binnenstruktur weisen ebenfalls häufiger Tumore > 16mm Durchmesser auf (p=
0,001).
Eine senkrechte oder indifferente Tumorachse tritt bei den kleineren Tumoren signifikant
häufiger auf (p= 0,009), auch zeigt sie eher eine unregelmäßige Wandkontur (p= 0,047).
Laterale Schallschatten kann man häufiger bei den großen Tumoren beobachten (p= 0,047).
Ein statistisch signifikanter Zusammenhang konnte außerdem zwischen Histologie und
Tumordurchmesser sowie Alter und Tumordurchmesser festgestellt werden. Patientinnen ≤
30 Jahre zum Termin der Ultraschall-Untersuchung hatten dabei signifikant häufiger ein
großes Fibroadenom, Patientinnen über 30 Jahre häufiger einen kleineren Tumor (p< 0,001).
Die kleineren Tumoren sind vom histologischen Muster her eher regressiv, die größeren
floride (p= 0,007). Weitere Zusammenhänge waren statistisch nicht signifikant.
42
Tab. 3.2: Analyse von Ultraschallkriterien und Tumorgröße
Kriterien
Größter
Tumordurchmesser
P-Wert
Gesamt
≤ 16 mm
116
> 16 mm
105
Form
Oval
Polymorph
Rund
94
20
2
96
9
0
0,059
Tumorachse
Waagerecht
Senkrecht
Indifferent
99
6
11
102
1
2
0,009
Echogenität
Echoarm
Echoleer
113
3
103
2
0,547
Wandkontur
Glatt
Lobuliert
Unregelmäßig
Spiculae
61
26
26
3
50
42
13
0
0,009
Wandbegrenzung
Scharf
Unscharf
83
33
84
21
0,096
Binnenstruktur
Homogen
Inhomogen
34
82
11
94
0,001
Hyperechogene
Spots
Nicht vorhanden
98
66
<0,001
Vorhanden
18
39
Randsaum
Keiner
Pseudokapsel
Diffus hyperechogen
72
41
3
51
53
1
0,061
Schallfortleitung
Indifferent
Verstärkt
Abgeschwächt
Unklar
69
24
22
1
52
46
6
1
<0,001
Lateraler
Schallschatten
Vorhanden
28
39
0,047
Nicht vorhanden
Unklar
87
1
63
3
Umgebungsreaktion
Verdrängung
Strukturdefekt
Unklar
100
4
12
94
5
6
0,416
Vaskularisation
Keine
Gering
Stark
Missing Data
45
34
13
24
17
32
28
28
<0,001
Histologie
Regressiv
Florid
Beide Anteile
59
40
17
32
47
26
0,007
Alter
Unter 31 Jahre
Über 30 Jahre
17
99
41
64
<0,001
43
3.5.1. Tumorgröße und dorsales Schallverhalten
5,7%
100%
19,0%
90%
80%
20,7%
70%
43,8%
60%
Unklar
Abgeschwächt
50%
Verstärkt
40%
59,5%
30%
49,5%
Indifferent
20%
10%
0%
≤ 16 mm (116)
> 16 mm (105)
Abb. 3.5.1: Tumorgröße und dorsales Schallverhalten
Ein dorsaler Schallschatten findet sich signifikant häufiger bei den Tumoren ≤ 16mm (19% vs
5,7%), die dorsale Schallverstärkung vor allem bei den größeren Tumoren (43,8% vs
20,7%). Das Signifikanzniveau liegt bei dieser Korrelation bei p< 0,001. In beiden Gruppen
überwiegt ein indifferentes dorsales Schallverhalten, häufiger kommt es bei den kleineren
Tumoren vor.
3.5.2. Tumorgröße und Vaskularisation
100,0%
11,2%
26,7%
90,0%
80,0%
29,3%
70,0%
30,5%
60,0%
50,0%
40,0%
stark
gering
38,8%
keine
16,2%
missing data
30,0%
20,0%
10,0%
20,7%
26,7%
0,0%
Tumor ≤ 16 mm (116) Tumor > 16 mm (105)
Abb. 3.5.2: Tumorgröße und Vaskularisation
Fibroadenome > 16mm weisen deutlich häufiger eine starke Durchblutung auf als die
kleineren Tumoren ≤ 16mm (26,7% gegenüber 11,2%). Die kleineren Fibroadenome zeigen
sich dopplersonographisch häufiger ohne jegliche Vaskularisation (38,8% vs. 16,2%). Das
44
Signifikanzniveau der Korrelation liegt bei p< 0,001.
3.5.3. Tumorgröße und hyperechogene Spots
100,0%
90,0%
80,0%
62,9%
70,0%
60,0%
84,5%
kein Kalk
50,0%
Kalk vorhanden
40,0%
30,0%
37,1%
20,0%
10,0%
15,5%
0,0%
Tumor ≤ 16 mm (116) Tumor > 16 mm (105)
Abb. 3.5.3: Tumorgröße und hyperechogene Spots
Hyperechogene Spots in der Binnenstruktur als Anzeichen von Verkalkung treten vermehrt
bei den Tumoren > 16mm auf (37,1% vs 15,5%, p< 0,001). Die Mehrheit der Fibroadenome
weist jedoch in beiden Gruppen keine hyperechogenen Spots auf.
3.5.4. Tumorgröße und Binnenstruktur
100,0%
90,0%
80,0%
70,0%
70,7%
89,5%
60,0%
50,0%
inhomogen
homogen
40,0%
30,0%
20,0%
29,3%
10,5%
10,0%
0,0%
Tumor ≤ 16 mm (116)
Tumor > 16 mm (105)
Abb. 3.5.4: Tumorgröße und Binnenstruktur
Bei der Analyse von Tumorgröße und Binnenstruktur der Fibroadenome zeigte sich, dass die
kleineren Fibroadenome eher eine homogene Struktur aufweisen als die Tumoren > 16mm
45
(29,3% vs. 10,5%, p= 0.001). In beiden Gruppen überwiegt jedoch die inhomogene
Binnenstruktur.
3.5.5. Tumorgröße und Tumorachse
100,0%
90,0%
80,0%
70,0%
60,0%
85,3%
97,1%
50,0%
waagerecht
senkrecht
40,0%
indifferent
30,0%
20,0%
10,0%
5,2%
9,5%
0,0%
Tumor ≤ 16 mm
(116)
Tumor > 16 mm
(105)
Abb. 3.5.5: Tumorgröße und Tumorachse
Fibroadenome besitzen im Allgemeinen eine waagerechte Tumorachse. Wenn jedoch eine
indifferente Tumorachse auftritt, so kommt diese häufiger bei den Tumoren ≤ 16mm vor
(9,5%) als bei den größeren Fibroadenome (1,9%). Gleichartig verhalten sich die Zahlen
bei senkrechter Tumorachse. 5,2% der kleineren Tumoren zeichnen sich durch dieses
malignitätsverdächtige Kriterium aus, bei nur 1,0% in der Gruppe der Tumoren > 16mm.
Das Signifikanzniveau liegt dabei bei p= 0,009.
3.5.6. Tumorgröße und Wandkontur
100%
90%
12,4%
22,4%
80%
70%
22,4%
40,0%
60%
Unregelmäßig
50%
Lobuliert
40%
30%
Spiculae
52,6%
47,6%
20%
10%
0%
≤ 16 mm (116)
> 16 mm (105)
Abb. 3.5.6: Tumorgröße und Wandkontur
Glatt
46
Eine unregelmäßige Wandkontur zeigt sich häufiger bei den kleinen Tumoren (22,4% vs
12,4%), lobulierte erscheinen hingegen eher die größeren Tumoren 40% vs 22,4%). Das
Signifikanzniveau der Korrelation liegt bei p= 0,009. In beiden Gruppen weist etwa die Hälfte
der Fibroadenome eine glatte Wandkontur auf.
3.5.7. Tumorgröße und lateraler Schallschatten
100%
90%
80%
70%
75,00%
60%
60%
Unklar
50%
Nicht vorhanden
40%
Vorhanden
30%
20%
37,10%
24,10%
10%
0%
≤ 16 mm (116)
> 16 mm (105)
75% der Tumoren ≤ 16mm weisen keinen lateralen Schallschatten auf, in der Gruppe der
größeren Tumoren beträgt dieser Anteil nur 60%. Fibroadenome > 16mm weisen also eher
dieses Schallphänomen auf, bei einem Signifikanzniveau von p= 0,047.
3.5.8. Tumordurchmesser und Histologie
100%
14,7%
90%
24,8%
80%
70%
34,5%
60%
44,8%
beide Anteile
50%
florid
40%
regressiv
30%
50,9%
30,5%
20%
10%
0%
≤ 16 mm (116)
> 16 mm (105)
Abb. 3.5.8: Tumorgröße und Histologie
Bei der Analyse von Tumordurchmesser und Histologie ließ sich ebenfalls eine Korrelation
47
feststellen (p= 0,007). Dabei nehmen den größten Anteil der Tumoren ≤ 16mm die
regressiven Fibroadenome ein (50,9%), bei den größeren Fibroadenomen fällt dieser Anteil
mit 30,5% deutlich geringer aus. In dieser Gruppe fällt der größte Anteil auf die floriden
Fibroadenome (44,8%, respektive 34,5% bei den Tumoren ≤ 16mm). Beide histologischen
Anteile im selben Tumor treten vermehrt bei den größeren Tumoren auf (24,8% versus
14,7%).
3.5.9. Tumordurchmesser und Alter der Patientin
Abb.3.5.9: Tumordurchmesser und Alter der Patientin
Die Analyse von Alter der Patientin und der Tumorgröße des Fibroadenoms ergab ebenfalls
eine signifikante Korrelation. Je älter die Patientin ist, desto eher hat sie einen Tumor mit
einem geringeren Durchmesser. In der Gruppe der >30-Jährigen sind 60,7% der Tumoren ≤
16mm. In der Gruppe der ≤ 30-Jährigen hingegen haben 70,7% der Fibroadenome einen
Durchmesser > 16mm. Das Signifikanzniveau liegt hier bei p< 0,001.
48
3.6. Ultraschallkriterien und Histologie
Die histologische Einteilung erfolgte in 3 Kategorien:
•
Fibroadenome mit einer regressiven histologischen Struktur (91 Patientinnen)
•
Fibroadenome mit einer floriden histologischen Struktur (87 Patientinnen)
•
Fibroadenome, die beide histologischen Muster aufweisen (43 Patientinnen).
Daraufhin wurde die Verteilung der verschiedenen Ultraschallkriterien zwischen den
histologischen Kategorien analysiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3.3 festgehalten.
Bezüglich des dorsalen Schallverhaltens korreliert eine dorsale Schallverstärkung stark mit
der floriden Histologie. Regressive Tumoren zeigen dafür deutlich häufiger einen dorsalen
Schallschatten (p< 0,001).
Floride Läsionen zeigen außerdem am ehesten eine homogene Binnenstruktur. Bei den
Fibroadenomen mit beiden histologischen Mustern kann man fast ausnahmslos (97,7%) eine
inhomogene Binnenstruktur beobachten (p= 0,003).
Regressive Fibroadenome weisen signifikant häufiger eine unregelmäßige Wandkontur,
floride Tumoren signifikant häufiger eine lobulierte Wandkontur auf (p= 0,042).
Bei der Vaskularisation treten ohne Durchblutung eher die regressiven Fibroadenome auf,
wohingegen eine starke Vaskularisation vermehrt bei den floriden Fibroadenomen vorkommt
(p= 0,073).
Außerdem besteht ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem Alter der
Patientin und dem histologischen Muster. Bei den jüngere Patientinnen zeigen die
Fibroadenome häufiger ein florides Muster, Patientinnen > 30 Jahren weisen überwiegend
regressive Tumoren auf (p< 0,001).
Auch die Tumorgröße ist mit der Histologie statistisch signifikant assoziiert. Kleinere
Tumoren zeigen vermehrt eine regressive Histologie, größere Fibroadenome erscheinen
häufiger mit einem floriden Muster (p= 0,007). Fibroadenome mit beiden histologischen
Anteilen scheinen eher bei den größeren Tumoren aufzutreten.
49
Tab. 3.3: Analyse von Ultraschallkriterien und Histologie
Kriterien
Histologie
P-Wert
Regressiv
Florid
Gesamt
91
87
Beide
Anteile
43
Form
Oval
Polymorph
Rund
73
17
1
81
6
0
36
6
1
0,116
Achse
Waagerecht
Senkrecht
Indifferent
80
3
8
83
3
1
38
1
4
0,206
Echogenität
Echoarm
Echoleer
88
3
86
1
42
1
0,629
Wandkontur
Glatt
Lobuliert
Unregelmäßig
Spiculae
43
23
25
0
47
28
10
2
21
17
4
1
0,042
Wandbegrenzung
Scharf
Unscharf
65
26
65
22
37
6
0,179
Binnenstruktur
Homogen
Inhomogen
20
71
24
63
1
42
0,003
Kalk
Nicht vorhanden
Vorhanden
73
18
63
24
28
15
0,156
Randsaum
Keiner
Pseudokapsel
Diffus hyperechogen
53
36
2
51
35
1
19
23
1
0,538
Schallfortleitung
Indifferent
Verstärkt
Abgeschwächt
Unklar
61
9
21
0
39
44
2
2
21
17
5
0
<0,001
Lateraler
Schallschatten
Vorhanden
20
32
15
0,207
Nicht vorhanden
Unklar
70
1
53
2
27
1
Umgebungsreaktion
Verdrängung
Strukturdefekt
Unklar
77
4
10
78
3
6
39
2
2
0,729
Vaskularisation
Keine
Gering
Stark
Missing Data
34
24
14
19
21
27
21
18
7
15
6
15
0,073
Alter
Unter 31 Jahre
Über 30 Jahre
10
81
33
54
15
28
<0,001
Größter
Tumordurchmesser
≤ 16 mm
59
40
17
0,007
> 16 mm
32
47
26
50
3.6.1. Histologie und Wandkontur
100%
90%
11,5%
9,3%
32,2%
39,5%
27,5%
80%
70%
60%
25,3%
Spiculae
50%
Unregelmäßig
40%
30%
Lobuliert
47,3%
54,0%
48,8%
Glatt
20%
10%
0%
Regressiv (91)
Florid (87)
Beide Anteile
(43)
Zwischen Histologie eines Fibroadenoms und der Wandkontor zeigt sich eine Korrelation mit
einem Signifikanzniveau von p= 0,042. Eine unregelmäßige Wandkontur zeigt sich dabei vor
allem bei den regressiven Tumoren, lobulierte Tumoren dagegen weisen eher ein florides
histologisches Muster oder beide Histologien auf. In allen Gruppen kommt die glatte
Wandkontur am häufigsten vor.
3.6.2. Histologie und Binnenstruktur
100%
90%
80%
70%
60%
78%
72,4%
97,7%
50%
40%
Inhomogen
Homogen
30%
20%
10%
22%
27,6%
0%
Regressiv (91)
Florid (87)
Beide Anteile
(43)
Die meisten Fibroadenome weisen im Ultraschall eine inhomogene Binnenstruktur auf. Eine
homogene Binnenstruktur findet sich am ehesten bei den floriden Tumoren (27,6%).
Fibroadenome mit beiden histologischen Anteilen präsentieren so gut wie immer (97,7%)
eine inhomogene Binnenstruktur (p= 0,042).
51
3.6.3. Histologie und dorsales Schallverhalten
100%
90%
80%
70%
11,6%
23,1%
9,9%
50,6%
39,5%
60%
Unklar
50%
Abgeschwächt
40%
Verstärkt
67,0%
30%
44,8%
48,8%
Indifferent
20%
10%
0%
Regressiv (91)
Florid (87)
Beide Anteile
(43)
Das histologische Muster eines Fibroadenoms und das dorsale Schallverhalten im
Ultraschall korrelieren mit einem Signifikanzniveau von p< 0,001. Etwa die Hälfte der floriden
Tumoren weist eine dorsale Schallverstärkung auf, wo hingegen dieses Phänomen bei den
regressiven Fibroadenomen nur bei knapp 10% beobachtet werden kann. In der regressiven
Gruppe dominiert ein indifferentes Schallverhalten dorsal des Tumors (67% gegenüber
44,8% bei den floriden und 48,8% bei den Tumoren mit beiden Anteilen). Eine dorsale
Abschwächung kommt ebenfalls bei den regressiven Tumoren deutlich häufiger vor, als in
den anderen Gruppen (23,1% vs 2,3% und 11,6%).
3.6.4. Histologie und Vaskularisation
100%
15,4%
90%
80%
70%
24,1%
26,4%
34,9%
31,0%
60%
50%
40%
14,0%
stark
16,3%
37,4%
keine
24,1%
30%
missing data
34,9%
20%
10%
gering
20,9%
20,7%
0%
regressiv (91)
florid (87)
beide Anteile
(43)
Die Vaskularisation eines Fibroadenoms wird auch von der histologischen Struktur des
52
Tumors beeinflusst, wobei die floriden Tumoren stärker vaskularisiert sind als die
regressiven.
37,4%
der
Fibroadenome
mit
regressivem
Histologiemuster
zeigen
dopplersonographisch keine Vaskularisation. In der Gruppe der floriden Fibroadenome liegt
der Anteil der Tumoren ohne Perfusion hingegen bei nur 24,1%. Eine starke Vaskularisation
kommt am häufigsten bei den floriden Tumoren vor (24,1%, gegenüber 15,4% bei den
regressiven und 14,0% bei den Tumoren mit beiden histologischen Kriterien). Das
Signifikanzniveau liegt bei p= 0,073.
53
4. Diskussion
Für diese Arbeit wurden retrospektiv die Thermoprintbilder und histologischen Schnitte von
221 Patientinnen befundet, bei denen von 1999 bis 2007 an der UFK Freiburg ein
Fibroadenom diagnostiziert wurde. Die Patientinnen waren im Median 41 Jahre alt (Minimum
17 Jahre, Maximum 73 Jahre), wobei sich eine zweigipflige Alterverteilung in der Mitte des 3.
und zu Beginn des 5. Lebensjahrzehntes beobachten ließ.
Anregung der Arbeit war die Frage, ob sich das Erscheinungsbild von Fibroadenomen in
Abhängigkeit vom Alter der Patientin, von der Größe des Tumors oder von seiner
histologischen Struktur verändert oder von diesen Faktoren beeinflusst wird.
Die Bedeutung der Mammasonographie in der Diagnosestellung von Tumoren der Mamma
wird schon seit vielen Jahren diskutiert. Stavros et al. (1995) klassifizierten dafür 750
sonographisch solide Tumoren als benigne, unklar oder maligne und verglichen diese
Einteilung mit den Ergebnissen der Biopsie. Benigne galten dabei nur Befunde, die kein
einziges malignes Charakteristikum aufwiesen. Ingesamt wurden 625 (83%) histologisch als
benigne eingeteilt, 125 (17%) wiesen maligne Merkmale auf. Von den benignen Läsionen
wurden prospektiv 424 als gutartig klassifiziert, nur 2 sonographisch als benigne
erscheinende Läsion waren maligne in der Biopsie (Negativ prädiktiver Wert von 99,5%).
Von den 125 malignen Tumoren wurden 123 vorher als unklar oder maligne klassifiziert
(98,4% Sensitivität). Zu ähnlich guten Ergebnissen kommt auch die Arbeitsgruppe von
Marquet et al. (2002), die in ihrer Studie ingesamt 446 Patientinnen sonographisch
untersuchten. Die Sensitivität der Mammasonographie lag bei Ihnen bei 94%, die Spezifität
bei 91,4%, der positiv prädiktive Wert bei 95,9% und der negativ prädiktive Wert bei 99,1%.
Insgesamt zeigen diese Studien, dass die Mammasonographie zur Unterscheidung von
benignen und malignen Läsionen durchaus geeignet ist, auch wenn eine gewisse
Überlappung der einzelnen Ultraschallkriterien bekannt ist.
54
4.1. Ultraschallkriterien
In unserer Studie konnten signifikante Korrelationen zwischen bestimmten morphologischen
Faktoren der Fibroadenome in der Sonographie und dem Alter der Patientin, der Größe des
Tumors und der histologischen Einteilung beobachtet werden. Das hatten wir in unserer
Arbeitshypothese
vermutet.
Auffällig
ist
allerdings,
dass
es
häufig
dieselben
Ultraschallkriterien sind, die von den drei abhängigen Variablen beeinflusst werden.
Drei Ultraschallkriterien wurden von allen drei Parametern signifikant beeinflusst. Bei den
Kriterien dorsales Schallverhalten, Binnenstruktur und Wandkontur wurden jeweils zum
Erkrankungsalter, zum Tumordurchmesser und zur Histologie statistisch signifikante
Zusammenhänge festgestellt. Diese Kriterien scheinen also sehr unbeständig zu sein. Die
Ultraschallkriterien Form, Echogenität, Begrenzung, Randsaum und umgebendes Gewebe
hingegen wurden von keinem der drei Parameter signifikant beeinflusst. Sie tragen stabil und
unabhängig von anderen Faktoren zur Morphologie der Fibroadenome im Ultraschall bei.
Das Patientenkollektiv wurde bezüglich des Alters der Patientin in 2 Kategorien geteilt: die
Gruppe der ≤ 30 Jährigen und die Gruppe der > 30 Jährigen. Ältere Patientinnen schienen
eher regressive als floride Tumoren aufzuweisen, außerdem waren die Tumoren in dieser
Altersgruppe kleiner. Dies könnte damit zu tun haben, dass die hormonalen Stimuli in dieser
Altersgruppe nachlassen. Eine Aufteilung der Patientinnen in prä- und postmenopausale
Frauen hätte dies vielleicht noch deutlicher gezeigt. Auf Grund der Studienpopulation war
eine solche Aufteilung jedoch nicht möglich, da etwa 85% der Patientinnen der Studie jünger
als 50 Jahre und damit prämenopausal waren. Die Größe der beiden Gruppen wäre also
sehr ungleich gewesen, was die statistische Auswertung unzuverlässig gemacht hätte. Bei
der
Ultraschalluntersuchung
zeigten
Tumoren
der
älteren
Gruppe
häufiger
eine
unregelmäßige Wandkontur, eine dorsale Schallabschwächung und eine homogene
Binnenstruktur. Die ersten beiden Eigenschaften sind dabei Ultraschallkriterien, die eher für
die Malignität eines Befundes sprechen. Bei jungen Patientinnen wurden häufiger eine
lobulierte Wandkontur und eine dorsale Schallverstärkung gefunden. Beides sind Kriterien,
die den Untersucher eher an einen benignen Befund denken lassen. Die jungen Patientinnen
wiesen ebenso eher einen lateralen Schallschatten, eine starke Vaskularisation des
Fibroadenoms sowie in der histologischen Untersuchung ein florides Wachstumsmuster auf.
Das floride Wachstum könnte wie oben erwähnt mit den verstärkten hormonalen Stimuli in
dieser Gruppe zusammenhängen. Wachsende Tumoren benötigen eine entsprechende
Gefäßanbindung, wodurch sich die stärkere Vaskularisation erklären würde.
Ältere
Frauen
scheinen
also
eher
Fibroadenome
zu
präsentieren,
die
auch
Ultraschallkriterien aufweisen, die fälschlicherweise auf die Malignität des Tumors hinweisen.
Bei den jungen Patientinnen zeigen die Fibroadenome hingegen eher benigne Kriterien.
Allerdings ist die Vaskularisation als Zeichen der Malignität eines Tumors bei den jungen
Frauen eher verstärkt. Insgesamt lassen sich also einige Kriterien von dem Alter der
55
Patientin beeinflussen und sind nicht beständige Kriterien in der Gruppe der Fibroadenome.
Hinsichtlich der Tumorgröße wurden die Fibroadenome durch den Median in die Kategorien
≤ 16 mm und > 16 mm geteilt. Größere Fibroadenome waren dabei häufiger vom floriden
histologischen Wachstumstyp. Ein florider Tumor hat also demnach die Tendenz zu
progredientem Größenwachstum. In der anschließenden Analyse der Ultraschallkriterien
konnten wir diverse signifikante Korrelationen beobachten. Eine senkrechte oder indifferente
Tumorachse kam bei den kleineren Tumoren häufiger vor, ebenso eine unregelmäßige
Wandkontur und dorsale Schallabschwächung. Die kleineren Fibroadenome weisen also
auch Ultraschallkriterien auf, die man öfters bei Karzinomen findet. Bei den Tumoren >
16mm Durchmesser traten eher eine inhomogene Binnenstruktur, positive hyperechogene
Spots, dorsale Schallverstärkung, laterale Schallschatten und eine stärkere Vaskularisation
auf. Besonders die hyperechogenen Spots, die oft als Verkalkung angesehen werden,
überraschen dabei in der Gruppe der größeren Tumoren. Diese Eigenschaft hätten wir eher
in der Gruppe der kleineren, regressiven Tumoren erwartet. Bei den Mammkarzinomen
zeigen sie sich signifikant häufiger bei den Tumoren im Tumorstadium T1 im Vergleich zu
den Tumoren im Stadium T2-4 (Watermann et al., 2005).
Bezüglich des histologischen Wachstumsmusters (regressiv, florid und beide Anteile)
zeigte sich ein Einfluss auf die Kriterien dorsales Schallverhalten, Binnenstruktur und
Wandkontur. Regressive Fibroadenome (überwiegend Frauen > 30 Jahren und kleinere
Tumoren) weisen signifikant häufiger eine unregelmäßige Wandkontur auf. Diese
Eigenschaft zeigt sich auch vermehrt bei den Mammakarzinomen. Einen dorsalen
Schallschatten
präsentierten
ebenfalls
eher
die
regressiven
Tumoren.
Bei
Mammakarzinomen zeigten Watermann et al. (2005), dass der dorsale Schallschatten
signifikant häufiger bei den lobulären (85,5%) als bei den duktalen Karzinomen (62,1%)
auftritt. Regressive Fibroadenome und lobuläre Mammakarzinome ähneln sich also
bezüglich dieses Ultraschallkriteriums. Die floriden Tumore (eher jüngere Patientinnen)
hingegen zeigen öfter eine lobulierte Wandkontur, dorsale Schallverstärkung und eine
homogene Binnenstruktur.
Tavassoli (1999) berichtet aus verschieden Studien von 225 gemeldeten Karzinomen, die ein
Fibroadenom involvierten. Eine lobuläre Neoplasie (LCIS) wurde dabei in 126 Fällen (60%)
diagnostiziert und war somit die häufigste Läsion. Dieses Phänomen kann am besten mit
dem lobulären Ursprung der Fibroadenome erklärt werden. Interessant wäre die Frage, ob
die Fibroadenome, die maligne entarten, schon vorher bestimmte maligne Ultraschallkriterien
aufwiesen, oder eher einem histologischen Typ zuzuordnen waren.
56
4.2. Vergleich Fibroadenom – Mammakarzinom
Bestimmte Ultraschallkriterien können Hinweise auf die Malignität einer Läsion geben. So
weisen laut Skaane und Engedal (1998) polymorphe Form, unscharfe Begrenzung,
schwache Echogenität, hyperechogener Randsaum, dorsale Schallabschwächung und
Strukturdefekt im umgebenden Gewebe mit hohem prädiktivem Wert auf die Malignität eines
Tumors hin. Eine Pseudokapsel hingegen spricht mit größerer Wahrscheinlichkeit für einen
benignen Befund. Sie überprüften in ihrer Studie die Aussagekraft der Sonographie bei der
Differenzierung von Fibroadenomen und invasiv duktalen Mammakarzinomen. Dafür wurden
336 Tumoren (142 Fibroadenome, 194 invasiv duktale Karzinome) prospektiv bezüglich
Form, Wandbegrenzung, Binnenstruktur, Echogenität, dorsales Schallverhalten und
Umgebungsreaktion sonographisch untersucht. Insgesamt kam ein negativer prädiktiver
Wert von fast 100% bei palpablen und von 96% bei nicht palpablen Tumoren heraus.
Watermann et al. (2005) untersuchten den Einfluss von klinischen und histologischen
Faktoren auf das sonographische Erscheinungsbild von Mammakarzinomen. Sie berichten
ebenfalls vom Einfluss der Größe des Tumors auf das sonographische Erscheinungsbild.
Allerdings gibt es nur ein Ultraschallkriterium, welches sowohl in größeren Karzinomen
(stage T 2-4 vs stage T 1) als auch in größeren Fibroadenomen (> 16mm Durchmesser) mit
statistischer Signifikanz auftritt. Bei beiden Tumoren kommt häufiger eine horizontale
Tumorachse vor. Für andere Kriterien kommt es nicht zu übereinstimmenden Ergebnissen.
Größere Karzinome präsentieren sich häufiger hypoechogen in der Sonographie, bei
Fibroadenomen konnte kein Einfluss auf das Kriterium Echogenität festgestellt werden.
Hyperechogene Spots zeigten sich signifikant häufiger bei größeren Fibroadenomen, beim
Mammakarzinom im Gegensatz dazu seltener bei den größeren Tumoren. Große Karzinome
präsentierten
außerdem
häufiger
eine
polymorphe
Form,
wohingegen
größere
Fibroadenome häufiger eine ovale Form aufwiesen.
Neben der horizontalen Tumorachse scheint es also kein Ultraschallkriterium zu geben,
welches allgemein für Tumore mit der Tendenz zu verstärktem Größenwachstum zutrifft. Das
bestätigt, dass sich Ultraschalleigenschaften von Mammakarzinomen offensichtlich von
denen von Fibroadenomen unterscheiden. Allerdings hatte unsere Studie nicht das Ziel, im
Detail die Ultraschalleigenschaften von Mammakarzinomen und Fibroadenomen direkt zu
vergleichen.
Die Ultraschallkriterien Form, Echogenität, Begrenzung, Randsaum und umgebendes
Gewebe wurden von keinem der drei Parameter Alter der Patientin, Größe des Tumors oder
histologischer Wachstumstyp signifikant beeinflusst. Diese Kriterien sind also typische und
beständige Eigenschaften von Fibroadenomen und könnten daher für die Unterscheidung
zwischen Fibroadenom und Mammakarzinom hilfreich sein.
Der Vergleich mit der oben genannten Studie von Watermann et al (2005), die den Fokus auf
die Morphologie von Mammakarzinomen im Ultraschall legt, bestätigt diese Hypothese. In
57
der Studie bewerteten sie den Einfluss von Tumorstaging, Alter der Patientin und
Nodalstatus auf die Ultraschalleigenschaften des Tumors. In einer weiteren Studie von
Watermann et al. (2005) verglichen sie die Morphologie von lobulärem Mammakarzinom im
Ultraschall gegenüber anderen histologischen Subtypen. Zwei Ultraschallkriterien waren
dabei sowohl in den beiden genannten Studien von Watermann et al. (2005) als auch in
dieser Studie unabhängig von den überprüften Parametern: die Kriterien Randsaum und
umgebendes Gewebe wurden von keinem der Parameter signifikant beeinflusst. Sie
scheinen also jeweils beständige Ultraschallkriterien in ihrer Tumorentität zu sein, die sich
weder durch das Alter der Patientin, die Tumorgröße oder die Histologie des Tumors
verändern. Dies spielt für die Differenzierung zwischen gutartigen und bösartigen Tumoren
eine große Rolle, da unabhängige Kriterien besonders aussagekräftig sind. Folgende
Studien sollten daher insbesondere auf diese Kriterien (Randsaum und umgebendes
Gewebe) fokussieren, da sie gleich bleibend und stabil zur Morphologie von Fibroadenom
und Mammakarzinom im Ultraschall beitragen.
58
4.3. Vaskularisation
Sowohl Watermann et al. (2004) als auch Hsiao et al. (2008) kommen zu dem Schluss, dass
die Doppler-Sonogrophie für die Unterscheidung von gutartigen und bösartigen Läsionen der
Brust eine geeignete Ergänzung zum B-Mode-Ultraschall darstellt. Die Vaskularisation eines
Tumors nimmt nach Folkmann (1990) mit der Größe des Tumors zu, was in dieser Studie
bestätigt werden konnte. Auch in unserer Gruppe beobachteten wir stärkere Vaskularisation
bei den größeren Tumoren.
Außerdem erwarteten wir eine stärkere Vaskularisation sowohl bei den floriden
Fibroadenomen als Folge ihrer Wachstums- und Proliferationsfähigkeit als auch bei jüngeren
Frauen auf Grund der hormonalen Stimuli auf das Brustdrüsengewebe. Beide Hypothesen
konnten die Daten leider nicht statistisch signifikant belegen. Zwar weisen die Daten darauf
hin, dass eine starke Vaskularisation vermehrt bei Patientinnen ≤ 30 Jahre auftritt, allerdings
nur mit einem p-Wert von 0,062. Dies könnte an der Altersverteilung der Kohorte liegen, bei
der etwa 85% der Patientinnen der Studie jünger als 50 Jahre und damit prämenopausal
waren. Beeinträchtigt werden die Daten außerdem durch die ungleiche Verteilung der
Patientinnen, bei denen retrospektiv keine Angaben zur Vaskularisation gemacht werden
konnte (32,8% bei Patientinnen ≤ 30 Jahre vs 20,2% bei den älteren Frauen).
Wir haben 30 Jahre als Cut-Off zwischen jüngeren und älteren Patientinnen gewählt, weil die
Altersverteilung der Daten einen Gipfel jeweils in der dritten und der fünften Lebensdekade
anzeigte. Alternativ könnte man die Kohorte auch in prä- und postmenopausal aufteilen, mit
einem Cut-off bei 50 Jahren. Wie oben beschrieben beinhalten unsere Daten allerdings nur
sehr wenige Patientinnen > 50 Jahre, was die statistische Auswertung auf diese Weise
unzuverlässig machte.
Bezüglich der histologischen Einteilung zeigte sich ein Trend für stärkere Vaskularisation bei
den floriden Tumoren, allerdings ohne statistische Signifikanz (p= 0,073).
Es muss allerdings betont werden, dass auf Grund der retrospektiven Studienart die
Auswertung der Vaskularisation nicht problemlos war. Es lagen immer nur einzelne
Thermoprintbilder sowie die Befunde des jeweiligen Untersuchers vor, eigene real-time
Untersuchungen waren nicht möglich. Die Einteilung in die 3 Kategorien keine, geringe (bis
zu 2 Gefäße darstellbar) oder starke Vaskularisation (3 oder mehr Gefäße darstellbar)
konnte daher nur grob schätzend erfolgen. Die Angaben bezüglich der Vaskularisation waren
sehr inhomogen und zum Teil wenig präzise, was die Auswertung erschwerte. Eine
Unterscheidung zwischen peripherer Vaskularisation oder Blutgefäßen im Zentrum des
Tumors, wie sie z.B. von Grischke et al. (1996) vorgenommen wurde, war nicht möglich. Bei
52 von 221 Patientinnen (23,5%) lagen keine Informationen bezüglich der Vaskularisation
vor, d.h. fast ein Viertel der Studienpopulation konnte bezüglich dieses Kriteriums nicht
ausgewertet werden.
Generell gibt es bezüglich der Differenzierung von benignen und malignen Tumoren auf
59
Grund der Vaskularisation eines Tumors auch kritische Studien. Chao et al. (1999) stellten in
ihrer Studie fest, dass die Anzahl der Blutgefäße, der Resistenz-Index (RI), der PulsatilityIndex (PI) und die systolische Spitzendurchflussgeschwindigkeit (Vmax) keine definitiven
Informationen über die Aussage von der Artigkeit eines Tumors liefern können. Der RI ist
definiert als (Vmax - enddiastolische Spitzendurchflussgeschwindigkeit)/ Vmax, der PI als
(Vmax - enddiastolische Spitzengeschwindigkeit)/ Durchschnittsflussgeschwindigkeit. Die
große Überschneidung der Werte von gutartigen und bösartigen Läsionen ließ einen
definierenden Cut-Off für die Differenzierung nicht zu, jedoch lag auch bei ihnen der mittlere
Wert dieser Indices bei malignen Tumoren höher als bei benignen Läsionen. Tumoren mit
höherer Anzahl an Blutgefäßen, größerem RI, PI oder Vmax sollten also genauer untersucht
werden, um Malignität auszuschließen.
Im Allgemeinen ist die Aussagekraft stark abhängig vom Ultraschallgerät, der Einstellung
und der Erfahrung des Untersuchers. Auch kann der Anpressdruckdruck des Schallkopfs
sowie die Einschätzung, ob ein Gefäß zum Tumor oder zum umliegenden Gewebe gehört,
die Ergebnisse verändern. Diese Eigenschaften konnten in der retrospektiven Auswertung
der Befunde natürlich nicht beachtet werden.
60
4.4. Einschlusskriterien
Vor Auswertung der Daten wurde festgelegt, aus statistischen Gründen bei Patientinnen mit
multiplen Fibroadenomen immer nur den jeweils größten Tumor in die Studie einzuschließen.
Dieser Modus führt natürlich zu einer Verschiebung in Richtung größerer Tumoren und
könnte zu einer leichten Verzerrung der Daten und Ergebnisse geführt haben.
Sonographisch eindeutig benigne Tumoren, bei denen keine Biopsie notwendig war, fielen
aus dem Datensatz. Außerdem wurde bei fraglichen Befunden immer das malignere
Kriterium gewählt. Dadurch könnte eine leichte Verzerrung in Richtung der Tumoren mit
malignen Eigenschaften in der Sonographie entstanden sein.
4.5. Materialien
Grundlage
dieser
retrospektiv
durchgeführten
Studie
bildete
die
Auswertung
der
vorliegenden Thermoprintbilder der UFK. Dynamische, real-time Untersuchungen waren
dadurch nicht mehr möglich. Durch den statischen Charakter der Bilder konnten bestimmte
wichtige Kriterien wie Komprimierbarkeit oder Verschieblichkeit nicht bewertet werden, und
die optimale Auswertung war nicht immer möglich. Bei Stavros et al. (1995) ließ sich die
Pseudokapsel z.B. am besten in der real-time Untersuchung darstellen. Statische,
konventionelle Ultraschallbilder reichen laut Weismann (2000) nicht aus, um alle
Informationen zu vermitteln, die während einer dynamischen US-Untersuchung erhoben
werden können.
4.6. Auswertung der Ultraschallbilder
Die vorliegenden Thermoprintbilder wurden von einem einzigen Untersucher retrospektiv
beurteilt. Ein zweiter erfahrener Untersucher konnte bei Unsicherheiten zur Abklärung
hinzugezogen werden.
Die starke Untersucherabhängigkeit ist ein bekannter Nachteil in der Mammasonographie.
Zur Untersuchung der Interobserver-Variabilität ließen Baker et al. (1999) 60 solide
Ultraschallbefunde
unabhängig
von
5
Radiologen
auswerten.
Der
höchste
Übereinstimmungsgrad wurde dabei für das Kriterium Form erreicht, der niedrigste für die
Präsenz einer Pseudokapsel. Um die Intraobserver-Variabilität zu untersuchen, musste ein
Untersucher die Fälle nach 6 Monaten erneut auswerten. Hier zeigte sich die höchste
Übereinstimmung ebenfalls für die Form des Tumors, die niedrigste für die Beurteilung der
Binnenstruktur. Arger et al. (2001) kamen zu ähnlichen Ergebnissen. Die Auswertung von
Ultraschallbildern unterliegt also immer einer erheblichen Subjektivität.
61
4.7. Histologie
Die Klassifizierung der histologischen Muster wurde in Zusammenarbeit mit dem
Pathologischen Institut der Uniklinik Freiburg durchgeführt. Zwar existieren in der Literatur
verschiedene Einteilungen, diese sind jedoch keinesfalls einheitlich. Um eine stimmige
Auswertung zu ermöglichen, entschieden wir uns für die 3 Kategorien:
o
floride Fibroadenome
o
regressive Fibroadeome
o
Fibroadenome mit gemischten Anteilen
Dabei ist die Kategorie der Fibroadenome mit gemischten Anteilen natürlich sehr inhomogen,
da die Verhältnisse der beiden Muster sehr unterschiedlich sein können.
Nach Einführung in die pathologische Untersuchung wurden sämtliche Schnitte wieder von
einem Untersucher befundet. Dabei erfolgte regelmäßige Rücksprache und Kontrolle mit
einer erfahrenen Pathologin.
62
5. Zusammenfassung
Wie in der Hypothese vermutet, haben Tumorgröße, Alter der Patienten und der
histologische Typ des Tumors einen signifikanten Einfluss auf das sonographische
Erscheinungsbild von Fibroadenomen der Mamma. Die Ultraschallkriterien dorsales
Schallverhalten, Binnenstruktur und Wandkontur werden jeweils von allen drei Faktoren
beeinflusst, wohingegen die Kriterien Form, Echogenität, Begrenzung, Randsaum und
umgebendes Gewebe von keinem Faktor beeinflusst werden.
Bezüglich des Alters der Patientin ergaben sich signifikante Korrelationen in Bezug auf die
Wandkontur (p= 0,038), die Binnenstruktur (p= 0,047), das dorsale Schallverhalten (p=
0,008), den lateralen Schallschatten (p=0,033) und die histologische Einteilung (p<
0,001).
Hinsichtlich der Tumorgröße konnten wir signifikante Korrelationen bezüglich der
Tumorachse (p= 0,009), der Wandkontur (p= 0,009), der Binnenstruktur (p= 0,001), der
hyperechogenen Spots (p< 0,001), des dorsalen Schallverhaltens (p< 0,001), des
lateralen Schallschattens (p= 0,001) und der Vaskularisation (p< 0,001) beobachten.
Bezüglich der histologischen Einteilung (regressiv, florid und beide Anteile) konnten
signifikante Korrelationen für Wandkontur (p= 0,042), Binnenstruktur (p= 0,003), dorsales
Schallverhalten (p< 0,001) und Alterskategorie (p< 0,001) festgestellt werden.
Patientinnen mit floriden Fibroadenomen müssen aufgrund der Wachstumstendenz der
Tumore mit größerer Wahrscheinlichkeit eine chirurgische Exzision durchführen lassen. Zur
Identifizierung dieser floriden Fibroadenome können neben Tumorgröße und Alter der
Patientin (in unserer Kohorte ≤ 30 Jährigen) diese Ultraschallkriterien eine Hilfe sein. Die
Einschätzung aufgrund des sonographischen Erscheinungsbilds alleine kann eine CoreBiopsie zur histologischen Verifizierung der Diagnose jedoch nicht ersetzen.
63
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Radiology 213: 413-422
68
Danksagung
Für die freundliche Überlassung des Themas, sowie die Korrektur und Begutachtung dieser
Arbeit bedanke ich mich bei Herrn Prof. Dr. med. D. Watermann. Vielen Dank für die gute
Betreuung und ständige Unterstützung, die ich im Verlauf dieser Arbeit genossen habe.
Dank gebührt auch Herrn Prof. Dr. med. Arnd-Oliver Schäfer für die freundliche Bereitschaft,
diese Arbeit zu begutachten.
Ein großes Dankeschön gehört Frau Dr. Orlowska-Volk als meine Ansprechpartnerin im
Pathologischen Institut der Universitätsklinik Freiburg. Sie wies mich in die Auswertung der
histologischen Schnitte ein und stand auch später bei Fragen oder Problemen stets hilfreich
zur Verfügung.
Nicht zuletzt mein persönlicher Dank an meine Eltern, die mir so viel ermöglichen und mich
bei allem, was ich mache, immer unterstützen. Sie haben mich zu dem gemacht, was ich
jetzt bin. Ebenfalls danke ich Kristina und Philipp dafür, dass sie die besten Geschwister
sind, die es auf der Welt gibt. Ich bedanke mich bei Frieda, weil sie immer für mich da ist,
mich glücklich macht, und wir schon so viel Tolles gemeinsam erlebt haben.
Schließlich bedanke ich mich bei meinen großartigen Freunden, die mich auf meinem Weg
bis hierhin begleitet und stets motiviert haben: Chrische und Christian, Carolin und Anton,
Philipp, Conny und Anna, Robert und Karl, Sven und Fabian. Jeder von Euch ist ein
wichtiger Teil meines Lebens, den ich nicht mehr missen möchte.
Papa, der Weg zur Speerspitze ist nicht mehr weit…
69
LEBENSLAUF
Zur Person________________________________________________________________
Benjamin Osterloh
Geboren: 19. November 1981 in Hamburg
Familienstand: ledig
Ausbildung________________________________________________________________
Juni 2001
Abitur Stormarnschule, Ahrensburg
Juli 1998 – Juni 1999
Andalusia High School, Alabama, USA
Oktober 2001 – Juli 2002
Zivildienst beim ASB Ortsverband Stormarn
Universität________________________________________________________________
Seit Oktober 2002
Medizinstudium
an
der
Albert-Ludwigs-Universität
Freiburg
September 2004
Physikum, Note: 2,0
September 2005 – Juni 2006
Auslandsstudienjahr
(Erasmus-Stipendium)
an
der
Universidad de Complutense, Madrid, Spanien
März 2007
Beginn der Dissertation an der Universitäts-Frauenklinik
Freiburg
Famulaturen_______________________________________________________________
August 2005
Anästhesie (St. Joseph Krankenhauses Hohenlind,
Köln)
Juli 2006
Allgemeinchirurgie (Hospital de Cabueñes, Gijon)
September 2006
Pädiatrie (Hospital Materno-Infantil, Chipiriri, Bolivien)
April 2007
Gynäkologie (Praxis Dr. Jürgen Osterloh)
70
Praktisches Jahr___________________________________________________________
August – Dezember 2007
Gynäkologie und Geburtshilfe (Universitäts-Frauenklinik
Freiburg)
Dezember 2007 – April 2008
Herz-/Gefäßchirurgie und Viszeralchirurgie (Hopitaux
Universitaires de Genève)
April – Juni 2008
Hämatologie und Pneumologie (Royal North Shore
Hospital, Sydney)
Juni – August 2008
Kardiologie
und
Notaufnahme
(Universitätsklinikum
Freiburg)
Auslandsaufenthalte________________________________________________________
Juli 1998 – Juni 1999
Andalusia High School, Alabama, USA
September 2005 – Juni 2006
Universidad de Complutense, Madrid, Spanien
Dezember 2007 – April 2008
Hopitaux Universitaires de Genève, Schweiz
April – Juni 2008
Royal North Shore Hospital, Sydney, Australien
Fremdsprachen____________________________________________________________
Englisch (fließend)
Spanisch (fließend)
Französisch (sehr gute Kenntnisse)