Danone-Symposium 2008
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Editorial Board Schriftleitung G. Wolfram, Freising-Weihenstephan Herausgeber W. Druml, Wien G. Kreymann, Hamburg R. Meier, Liestal Herausgeber für die Deutsche Akademie für Ernährungsmedizin O. Adam, München Fach-Herausgeber Anästhesie: D. Balogh, Innsbruck E. Pscheidl, Landshut Chirurgie: K. W. Jauch, München M. Kemen, Herne L. Krähenbühl, Bern E. Nagel, Augsburg A. Weimann, Leipzig Ernährungswissenschaft: I. Elmadfa, Wien H. Daniel, Freising P. Stehle, Bonn Gastroenterologie: S. C. Bischoff, Stuttgart H. Lochs, Berlin M. Pirlich, Berlin Geriatrie: W. O. Seiler, Basel C. Sieber, Nürnberg D. Volkert, Erlangen Innere Medizin: H. Hauner, München G. Kreymann, Hamburg A. F. Pfeiffer, Berlin W. Scheppach, Würzburg Intensivmedizin: M. Adolph, Tübingen Lebensmittelrecht: A. H. Meyer, München Lebensmittelwissenschaft: H. Brückner, Gieûen Organschaften Nephrologie: W. Druml, Wien W. H. Hörl, Wien Neurotraumatologie: J. Piek, Rostock Onkologie: J. Arends, Freiburg Organ der Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin e. V. (DGEM) Pädiatrie: H. Böhles, Frankfurt B. Koletzko, München M. Roulet, Lausanne K. Widhalm, Wien Präventivmedizin: M. J. Müller, Kiel Stoffwechsel: U. Fauth, Kassel U. Keller, Basel E. Roth, Wien Organ der Österreichischen Arbeitsgemeinschaft für klinische Ernährung (AKE) Wissenschaftlicher Beirat P. E. Ballmer, Winterthur H. K. Biesalski, Hohenheim J. Eckart, Augsburg M. Halmµgyi, Mainz W. Heine, Rostock E. Holm, Heidelberg H. Kasper, Würzburg U. Koch, Hamburg H. Liebermeister, Neunkirchen F. Manz, Dortmund St. Mühlebach, Bern C. Puchstein, Herne V. Pudel, Göttingen U. Rabast, Hattingen E. Ritz, Heidelberg H. Rottka, Berlin D. Sailer, Bad Neustadt J. Schrezenmeir, Kiel H. B. Stähelin, Basel D. Steinkamp, Krefeld J. Wechsler, München Organ der Gesellschaft für klinische Ernährung der Schweiz (GESKES) Organ der Deutschen Akademie für Ernährungsmedizin e. V. (DAEM) Verlag Georg Thieme Verlag KG Rüdigerstraûe 14 70469 Stuttgart Postfach 30 11 20 70451 Stuttgart www.thieme-connect.de/ejournals www.thieme.de/fz/akternmed online: www.thieme-connect.de/ejournals Aktuelle Ernährungsmedizin S1 ´ 2008 Juni 2008 ´ Seite S1 ± S56 ´ 33. Jahrgang S1 S2 S3 S7 Editorial Chronische Entzündungen ± Wegbereiter vieler Krankheiten Einführung Ursachen und Verlauf chronischer Entzündungen Übersichten Vom Glimmen zur Glut ± Pathogenese und Mechanismen entzündlicher Prozesse M. Trendelenburg Mehr als nur ein Bollwerk ± Das Darmepithel als integraler Bestandteil der Barriere und Abwehrfunktion im Darm D. Haller S1 S2 S3 S7 Editorial Chronic Inflammations ± Precursor for Various Diseases Introduction Causes and Progress of Chronic Diseases Reviews From Smolder to Blaze ± Pathogenesis and Mechanisms of Inflammation More than a Fortress ± The Intestinal Mucosa is an Integral Part of the Gut Acting as Barrier and Defence S11 Die Frage nach dem Risiko ± Genetik, oxidativer Stress, Entzündungen ± gibt es Zusammenhänge? G. Rimbach, P. Hübbe S11 The Question for Risk ± Genetics, Oxidative Stress, Inflammation ± Are There Associations? S14 Wie Stress den Zellen ¹einheiztª ± Interaktionen zwischen Psyche und Immunabwehr P. Arck S14 How Stress Puts the Heat on Cells ± Interaction Between Psyche and Immune Defence S18 Fitness ist Trumpf! ± Zusammenhänge zwischen körperlicher Bewegung und dem Risiko für das Entstehen sowie den Verlauf chronischer Erkrankungen D. König S18 Fitness is the Key ± Association of Physical Activity and the Risk for Onset and Progression of Chronic Diseases S23 Gesunde Vielfalt der Natur ± Antiinflammatorische und immunmodulatorische Wirkungen von Mikronährstoffen und sekundären Pflanzenstoffen (SPS) B. Watzl S23 Healthy Variety of Nature ± Anti-Inflammatory and Immunomodulatory Activity of Micronutrients and Secondary Phytochemicals S28 Den Krebs bremsen? ± Einfluss sekundärer Pflanzenstoffe auf die adipozytenstimulierte Proliferation von HT29-Zellen T. Skurk S28 How to Slow Down Cancer? ± Influence of Secondary Plant Metabolites on the Adipocyte-Stimulated Proliferation of HT29 Cells S31 Vorbeugen, lindern oder gar heilen? ± Die gesicherten Effekte von Pro- und Präbiotika auf entzündliche Prozesse R. Meier S31 Preventing, Alleviating, or even Curing? ± The Proven Effects of Pre- and Probiotics on Inflammation online: www.thieme-connect.de Aktuelle Ernährungsmedizin Juni 2008 ´ Seite S1 ± S56 ´ 33. Jahrgang S35 Wenn Getreide krank macht ± Zöliakie ± Pathogenese und Möglichkeiten der Ernährungstherapie K.-P. Zimmer S35 When Cereals Cause Disease ± Celiac Disease ± Pathogenesis and Potential for Dietary Treatment S39 Alarm im Darm ± Chronisch entzündliche Darmerkrankungen ± Pathogenese und Möglichkeiten der Ernährungstherapie R. Meier S39 Alarm in the Gut ± Chronic Inflammatory GastroIntestinal Disease ± Pathogenesis and Prospects for a Dietary Treatment S44 Gelenke im Dauerschmerz ± Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises und Möglichkeiten der Ernährungstherapie O. Adam S44 Joints in Constant Pain ± Rheumatoid Diseases and Possibilities for a Dietary Treatment S49 Das ¹dicke Endeª zu üppiger Kost ± Adipositas als Wegbereiter für Krankheiten mit entzündlichen Komponenten wie Diabetes und Arteriosklerose H. Hauner S49 The Worse of an Opulent Diet ± Obesity as a Precursor for Inflammatory Diseases Like Diabetes and Atherosclerosis S54 Richtlinien für Autoren S55 Instructions für Authors S56 Impressum Editorial Chronische Entzündungen ± Wegbereiter vieler Krankheiten Bibliografie DOI 10.1055/s-2007-986413 Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S1 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart ´ New York ´ ISSN 1862-0736 Seit einigen Jahrzehnten schon zeichnet sich in den Industrienationen eine besorgniserregende Entwicklung ab. Statistiken belegen eindeutig: Die Häufigkeit chronisch entzündlicher Erkrankungen steigt kontinuierlich an und wird zunehmend zu einem zentralen gesundheitlichen Problem in der Bevölkerung ± mit weitreichenden sozialen wie ökonomischen Folgen. Im Grundsatz sind Entzündungen durchaus ¹normaleª Reaktionen des Körpers auf den Angriff von Bakterien, Viren oder anderen schädlichen Einflüssen auf Zellen und Gewebe. Es gelingt ihm auf diese Weise, Infektionen abzuwehren und die physiologische Homöostase wiederherzustellen. Bei immer mehr Menschen aber gerät dieses fein austarierte biologische System aus der Balance. Prozesse, die von der Natur eigentlich als unmittelbarer Schutz gedacht waren, nehmen dann einen chronischen Verlauf, bei denen die verschiedensten Organe in Mitleidenschaft gezogen und teilweise sogar irreversibel geschädigt werden können. Es kommt zu Krankheitsbildern wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Neurodermitis oder chronische Polyarthritis. Ebenso werden Leiden wie zum Beispiel Atherosklerose und Diabetes mellitus heute mit Entzündungsreaktionen in Verbindung gebracht. Auch Zöliakie ist ± anders als vielfach angenommen ± keine Stoffwechselerkrankung, sondern eine Entzündung des Darms. Wie und vor allem warum die körpereigene Abwehr in eine Krankheit umschlägt, ist schon seit Langem Gegenstand intensiver wissenschaftlicher Forschung. Gesichert ist mittlerweile, dass eine gewisse genetische Disposition von Bedeutung ist. Mit ihr allein sind die pathologischen Phänomene aber nicht zu erklären. Vieles weist darüber hinaus auf einen erheblichen Einfluss von Umweltfaktoren hin, wobei vor allem Ernährung und Lebensstil eine entscheidende Rolle spielen. Insbesondere diese Bereiche rücken auch in den Mittelpunkt des Interesses, wenn es um Fragen wirksamer Strategien zur Prävention und zur Therapie chronisch entzündlicher Krankheiten geht. Der neunte Journalisten-Workshop des Instituts Danone Ernährung für Gesundheit e. V. ± veranstaltet in Kooperation mit der Medizinischen Universitätsklinik Liestal (Schweiz) ± hat diesen Forschungsbereich zum Generalthema gewählt. Die vorliegende Dokumentation präsentiert Arbeiten zu den wichtigsten Fragestellungen und macht damit neue wissenschaftliche Erkenntnisse auch der breiten Öffentlichkeit zugänglich. Die Herausgeber Institut Danone Ernährung für Gesundheit e. V. Danone Dokumentation 2008 ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S1 S1 S2 Einführung Ursachen und Verlauf chronischer Entzündungen Bibliografie DOI 10.1055/s-2007-986414 Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S2 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart ´ New York ´ ISSN 1862-0736 Eine Entzündung ist die Antwort des Immunsystems auf Infektionen oder Irritationen und geht mit Rötung, Erwärmung, Schwellung und Schmerz einher. Der Begriff Entzündung wurde bereits vor über 2000 Jahren von Celsus definiert. Virchow fügte im Jahr 1858 ein weiteres Merkmal hinzu: die Dysfunktion, also eine Funktionseinschränkung des betroffenen Körperteils. Bei einem erfolgreichen Verlauf klingt die Entzündung mehr oder minder rasch ab und es kommt zu einer Heilung mit Narbenbildung. Anderenfalls entwickelt sich eine chronische Entzündung, die sich als chronische Krankheit etablieren kann. Bei entzündlichen Prozessen spielen verschiedene Elemente des Immunsystems eine Rolle. Zu den zentralen Akteuren des angeborenen Immunsystems gehören die Makrophagen. Sie haben ein sehr breites Reaktionsspektrum: Dringt ein infektiöses Pathogen in den Körper ein, können sie sowohl akut entzündliche als auch antientzündliche Mediatoren freisetzen. Die Zellen des angeborenen Immunsystems interagieren mit den Zellen des erworbenen Immunsystems. Weitere wichtige Vertreter sind die Lymphozyten; auch sie können sowohl entzündlich als Danone Dokumentation 2008 ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S2 auch antientzündlich reagieren. Bei chronischen Entzündungen spielen auûerdem die Fibroblasten eine Schlüsselrolle. Diese mesenchymalen Zellen sind immer am Ort der Entzündung und können im Rahmen einer chronischen Entzündung proliferieren. Eine chronische Entzündung kann auch die Reaktion des Körpers auf charakteristische Signale infektiöser oder exogener Natur sein. Entsprechend unterschiedlich kann das Endergebnis bei chronischen Entzündungen sein: Es reicht von der länger bestehenden ¹akutenª Entzündung bis zur Fibrose, die wenige oder gar keine klassischen Entzündungsmerkmale zeigt. Die zugrunde liegenden Mechanismen auf molekularer Ebene sind nur teilweise bekannt. Die Ernährung kann auf einige Krankheiten mit Zeichen einer chronischer Entzündung indirekt durch die Entlastung von Stoffwechselwegen, z. B. bei Diabetes und Atherosklerose oder direkt, z. B. durch Prä- und Probiotika bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen oder durch w-3-Fettsäuren bei Rheumatoider Arthritis Einfluss nehmen. Übersicht Vom Glimmen zur Glut Pathogenese und Mechanismen entzündlicher Prozesse From Smolder to Blaze Pathogenesis and Mechanisms of Inflammation Autor M. Trendelenburg Institut Klinik für Innere Medizin, Universitätsspital Basel Schlüsselwörter " Immunsystem l " Zytokine l " Komplementsystem l " Immundefizienzen l " MBL-Defizienz l Zusammenfassung Abstract Das Immunsystem besteht aus einer Vielzahl von Komponenten, die auf unterschiedlichen Ebenen agieren und interagieren. Die einzelnen Komponenten koordinieren ihre Funktion über direkten Kontakt oder über Kommunikationsnetzwerke, z. B. Zyto- und Chemokine. Immundefizienzen erlauben am besten, die Bedeutung einzelner Komponenten des Immunsystems zu erkennen. Sie können sowohl die erworbene als auch die angeborene Immunität betreffen und führen oft zu vermehrten, teilweise schwersten Infekten. Die häufigste Immundefizienz ist die bei ca. 25 % der Bevölkerung auftretende funktionelle Defizienz von Komplement-Mannose-bindendes-Lektin (MBL). Diese Defizienz führt in bestimmten Situationen einerseits zu einem erhöhten Infektionsrisiko, könnte aber andererseits auch bei bestimmten Krankheiten einen günstigeren Verlauf verursachen. The immune system consists of various components which act and interact on different levels. The individual components coordinate their functioning via direct contact or via communication networks, e. g. cytokines and chemokines. Immunodeficiencies are most suitable to elucidate the significance of individual components of the immune system. Immunodeficiencies can affect the innate as well as the acquired immunity and often lead to more and sometimes very severe infections. The most abundant immunodeficiency is the functional deficiency of mannosebinding lectin (MBL), affecting 25 percent of the general population. Under certain conditions this deficiency can lead to both an increased risk for infection as well as a favorable course in certain diseases. Das Immunsystem besteht aus mehreren Komponenten und kann generell in die unspezifische, angeborene Abwehr und die spezifische, erworbene Abwehr unterteilt werden. Daneben kann das Immunsystem in zelluläre Bestandteile sowie in Bestandteile der Flüssigphase (humorale Immunität) unterteilt werden. können sich also nicht spezifisch auf ein erneutes Eintreten einer Entzündung einstellen. Zu den zellulären Bestandteilen gehören Granulozyten (unterteilt in Neutrophile, Eosinophile, Basophile und Mastzellen), Killerzellen und Zellen der Monozyten-/Makrophagenreihe (inkl. dendritischer " Abb. 1). Zellen), aber auch Epithelzellen (l Neutrophile stellen das gröûte Reservoir an so genannten Fresszellen dar, können aber wie andere Granulozyten auch aggressive Substanzen freisetzen, mit denen einwandernde Bakterien bekämpft werden können. Weniger häufig, aber effizienter in ihrer Fressfunktion, sind die Zellen des Monozyten-/Makrophagensystems, die eine Schlüsselrolle in der Aktivierung und Steuerung des meist erst sekundär einsetzenden spezifischen Immunsystems einnehmen. Solche Zellen finden sich im Blut, jedoch häufiger in den verschiedenen Geweben selbst, wo sie je nach Ort Key words " immune system l " cytokine l " complement system l " immunodeficiencies l " MBL-immunodeficiency l Bibliografie DOI 10.1055/s-2007-986416 Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S3 ± S6 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart ´ New York ´ ISSN 1862-0736 Korrespondenzadresse PD Dr. Marten Trendelenburg Klinik für Innere Medizin, Universitätsspital Basel Petersgraben 4 4301 Basel, Schweiz Tel.: 061/2652525 marten.trendelenburg@ unibas.ch ! ! Immunologisch aktive Akteure auf allen Ebenen ! Die Zellen der angeborenen Immunabwehr sind von vornherein vorhanden und funktionieren, ohne einen Lernprozess durchgemacht zu haben. Sie können körperfremde Bestandteile wie Bakterien einerseits fressen oder durch die Freisetzung toxischer Substanzen zerstören. Allerdings haben diese Zellen keine Gedächtnisfunktion, Trendelenburg M. Vom Glimmen zur Glut ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S3 ± S6 S3 S4 Übersicht B-Zellen Neutrophile Plasmazellen Eosinophile Komplementsystem Basophile T-Zellen Mastzellen Zytokine/Chemokine Abb. 1 Das Immunsystem besteht aus zahlreichen Komponenten. NK-Zellen Monozyten, Makrophagen, dendritische Zellen Epithelzellen Antikörper CP MBL AP MAC unterschiedliche Namen erhalten haben (z. B. Kupffer-Zellen in der Leber). Epithelzellen kleiden nicht nur die Hautoberfläche, sondern auch sämtliche Schleimhäute aus. Sie bilden nicht nur eine einfache mechanische Barriere, sondern sind auch immunologisch aktiv, indem sie antibiotikaähnliche Substanzen freisetzen können. Daneben gibt es angeborene Bestandteile der flüssigen Phase, zu denen vor allem das Komplementsystem gehört und eine Reihe von Botenstoffen (z. B. Chemokine, die vor allem die Aufgabe haben, Entzündungszellen den Ort eines Entzündungsherdes zu signalisieren oder Zytokine, die die Reaktion der einwandernden Zellen steuern). Die Anzahl verschiedener Botenstoffe und die Komplexität des daraus gebildeten Netzwerks sind beinahe unüberschaubar geworden. Dabei können einzelne Zytokine die Funktion anderer Zytokine komplett übernehmen (in deren Abwesenheit) oder zum Beispiel auch leicht modifizieren. Zentral in diesem Netzwerk sind dabei die Zellen des bereits erwähnten Monozyten-/Makrophagensystems sowie die unten genannten T-Lymphozyten. Im Gegensatz zur angeborenen Immunabwehr können die Zellen der spezifischen Immunabwehr eine Gedächtnisfunktion entwickeln und sich spezifisch auf einen Erreger einstellen. Da sie ihn beim ersten Kontakt erst kennenlernen müssen, reagieren sie nicht sofort, sondern können erst im Verlauf bzw. bei wiederholtem Kontakt eine spezifische Immunreaktion auslösen. Dabei können die sogenannten B-Lymphozyten spezifische Eiweiûe gegen Fremdproteine produzieren (sogenannte Antikörper), die den entscheidenden Bestandteil der spezifischen Immunabwehr des Serums darstellen. Diese B-Lymphozyten stammen von knochenmarkständigen Stammzellen ab und durchlaufen im Knochenmark mehrere Reifestadien, bevor eine noch unreife B-Zelle dieses verlässt und in periphere Kompartimente des Immunsystems wandert, vor allem in die Milz, wo sie sich zu einer naiven, d. h. reifen, aber nicht aktivierten B-Zelle umwandelt. Kommt es zum Kontakt mit als fremd erkannten Eiweiûen, kann sie weiter ausreifen und zu einer spezifischen antikörperproduzierenden Zelle ausdifferenzieren (sogenannte Plasmazelle). Sie kann darüber hinaus im weiteren Verlauf Gedächtniszellen bilden, die bei erneutem Kontakt mit dem gleichen Fremdeiweiû zu einer dann schnelleren Immunantwort beisteuern. Dies ist der typische, durch klassische Impfungen angestrebte Zustand. B-Lymphozyten sind jedoch nur zum Teil alleine zu einer Immunreaktion fähig. Sie sind häufiger auf die Interaktion mit anderen Zellen des Immunsystems angewiesen, zum Beispiel auf die Hilfe von viele andere... T-Zellen, die ebenfalls wie die B-Lymphozyten einen Reifungsprozess durchlaufen müssen und wiederum auf die Unterstützung durch B-Zellen angewiesen sind. Stark vereinfacht kann man sagen, dass beide Lymphozytenpopulationen (B- und T-Zellen) nur ¹im Duettª ideal funktionieren. Das kann beispielsweise so aussehen, dass eine B-Zelle ein Antigen (Fremdeiweiû) erkennt, etwa ein Bakterium, dieses internalisiert und in prozessierter Form auf einem antigenpräsentierenden Molekül einer passenden T-Zelle präsentiert. Wenn diese das prozessierte Antigen mit ihrem eigenen Rezeptor erkennen kann, kann sie in einer Art Rückantwort an die B-Zellen diese in ihrer Funktion stimulieren und zur Antikörperantwort anregen. Aus dieser interzellulären Kommunikation kann in der Folge ein Kreislauf entstehen, weil umgekehrt auch die B-Zelle Substanzen freisetzen kann, die wiederum die T-Zelle aktiviert. Diese Art des Kreislaufes ist entscheidend, um der Immunantwort die nötige Wirkung zu geben, umgekehrt birgt es jedoch auch das Risiko einer überschieûenden Immunantwort. Ein solches Überschieûen gilt es insbesondere zur Vermeidung von Kollateralschäden zu kontrollieren, aber auch zur schlichten Beendigung einer Immunreaktion nach erfolgreicher Beseitigung des Auslösers, weshalb das Immunsystem seine Aktivierung nicht nur erschwert, sondern auch zahlreiche Kontrollmechanismen eingebaut hat. An eben genanntem Beispiel wird ersichtlich, dass trotz der formal relativ eindeutigen Einteilungsmöglichkeiten des Immunsystems in angeboren und erworben, bzw. zellulär und humoral, bei einer Entzündung durch Ineinandergreifen der Systeme meist mehrere, wenn nicht gar alle Bestandteile des Immunsystems involviert sind. Je nach Entstehungsmechanismus gibt es jedoch unterschiedliche kritische Startpunkte und eine unterschiedliche Ausprägung, in der die Bestandteile des Immunsystems aktiviert werden. Das Immunsystem ist kein starres Gebilde ! Das ganze System der Immunantwort ist kein lebenslang starres Gebilde, sondern unterliegt einem Alterungsprozess. Dieser betrifft nicht nur die Fähigkeit, Gedächtnisfunktionen zu entwickeln, sondern das ganze Immunsystem unterliegt einem Alterungsprozess. Die Konzentration von Serumimmunglobulinen steigt im Alter an, während es im Gegenzug zu einem Abfall von T- und B-Zellen mit gleichzeitiger Anhäufung von Gedächtniszellen kommt. Das Immunsystem ändert sich jedoch nicht nur quantitativ, sondern auch in seiner Funktionsfähigkeit. So Trendelenburg M. Vom Glimmen zur Glut ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S3 ± S6 Übersicht weiû man, dass die zellulären Fressfunktionen mit zunehmendem Alter nicht mehr so gut funktionieren und zum Beispiel Impfantworten im höheren Alter insgesamt schlechter ausfallen [1 ± 4]. Diese Alterungsprozesse sind nicht zu verwechseln mit angeborenen oder erworbenen Immundefizienzen, bei denen einzelne Bestandteile des Immunsystems wegen genetischer Fehler oder äuûeren Einflussfaktoren fehlen beziehungsweise nicht angemessen funktionieren [5]. Immundefizienzen der erworbenen Immunität I £ Severe combined immunodeficiency (SCID) X-linked (II-2 u.a. Rezeptordefekt) oder autosomal rezessiv (JAK3-Defizienz) Defekt von T- und (sekundär?) B-Zellen schwere Infekte in der frühen Kindheit mit eher ungewöhnlichen Erregern (Candida, Pneumozystis, etc.) evtl. Bild ähnlich der graft-versus-host disease (Omenns Syndrom) £ Primärer CD4 +-Mangel (< 300/mm3) opportunistische Infekte (wie bei AIDS), v.a. extrapulmonale Kryptokkosen evtl. reversibel Immundefizienzen der spezifischen Abwehr ! Abb. 2 Patienten mit defekten T-Zellen leiden schon in der Kindheit an schwersten Infekten. Die Bedeutung bestimmter Komponenten des Immunsystems lässt sich am besten anhand von Immundefizienzen erkennen. Ein Defekt der T-Lymphozyten-Linie wird zum Beispiel X-chromosomal (Rezeptordefekte für Interleukin-2 und andere) oder " Abb. 2). autosomal rezessiv (JAK3-Defizienz) vererbt (l Durch diese Defizienzen kommt es vor allem zu einem Defekt der T-Zellen und möglicherweise sekundär auch der B-Zellen. Die Patienten erkranken typischerweise schon in der frühesten Kindheit an schwersten Infekten mit ungewöhnlichen Keimen, wie etwa Pilzinfektionen, Toxoplasmose oder bestimmten Viren. Ist sowohl die B- als auch die T-Zell-Linie defekt, kann sich ein Krankheitsbild namens Omenn's Syndrom entwickeln, das Reaktionen ähnlich wie nach einer hämatopoietischen Stammzelltransplantation auslösen kann. Bei einem primären Mangel einer Subpopulation der T-Lymphozyten, zum Beispiel dem selektiven CD4-Mangel, kommt es ebenfalls zu opportunistischen Infekten, so wie dies auch bei HIV-Patienten beobachtet wird. Diese opportunistischen Infekte sind sonst eher ungewöhnliche Erreger, die sich nur ausbreiten können, wenn eine Immunstörung vorliegt. Auf der Seite der B-Lymphozyten ist das Common variable immunodeficiency syndrome (CVID) vermutlich am häufigsten. Unter diesen Begriff fallen verschiedene Immundefekte, die alle mit einer erniedrigten Konzentration an Immunglobulinen (Antikörper) einhergehen. Die Patienten entwickeln vor allem bakterielle Infekte der oberen Luftwege inklusive der Nasennebenhöhlen und können eine Vergröûerung von Milz und Lymphknoten aufweisen. Interessanterweise erkranken sie auch häufiger an bösartigen Tumoren, was möglicherweise bedeutet, dass Immunglobuline tumorprotektiv wirken könnten. Zudem leiden die Patienten an gastrointestinalen Problemen, was wahrscheinlich mit einer verminderten Konzentration an Immunglobulin IgA zusammenhängt. Keine Erklärung gibt es bislang für die Tatsache, dass die Störung ebenfalls gehäuft mit Autoimmunerkrankungen einhergeht. Neutrophile sind zahlenmäûig die häufigsten Immunzellen und spielen für die Bekämpfung von Infekten aller Art eine wichtige Rolle. Mangelt es an diesen Zellen, spricht man von Neutropenie. Fehlen sie ganz, liegt das Krankheitsbild der Agranulozytose vor. Solche Zustände können durch bestimmte Medikamente ausgelöst werden (wie Antibiotika oder Schilddrüsenmedikamente) oder auch im Rahmen von Infekten auftreten oder durch Autoimmunkrankheiten ausgelöst werden. Des Weiteren kommen sie im Kontext von Krankheiten vor, die das Knochenmark schädigen, etwa bei Leukämien, und auch bei bestimmten Vitaminmangelkrankheiten. Patienten mit einem Mangel an Neutrophilen leiden an schwersten Infekten von sonst eher harmlosen Erregern, etwa Bakterien der Haut oder der natürlichen Darmflora. Immundefizienzen der angeborenen Abwehr Das Komplementsystem Zu den Komponenten der angeborenen Immunität zählen: " Epithelzellen " Toll-Like und NOD " Zytokine " Chemokine " natürliche Killerzellen " Phagozyten/Fresszellen: Monozyten, Makrophagen, Neutrophile " Komplement. Die Komplementkaskade ist eine Kaskade von Proteinen mit zahlreichen Funktionen, die auf zumindest drei Wegen aktiviert " Abb. 3). werden kann (l Der klassische Weg wird über das C1-Molekül aktiviert und basiert auf der vorangegangenen Bindung von Antikörpern. Er stellt somit eine Verbindungsstelle zwischen erworbener und angeborener Immunität dar. Binden sich Antikörper an eine Zellmembran, kann das relativ groûe C1-Molekül andocken und die Komplementkaskade aktivieren. Fehlen bestimmte Proteine der Komplementkaskade auf dem klassischen Weg, häufen sich vor ! MBL-Weg klassischer Weg - Zuckerendigungen (Mannose) - Immunkomplexe C1 MASP C4 C2 C4 C2 alternativer Weg - aktivierende Oberflächen C3b Faktor B Faktor D C3-Konvertase C3a C5-Konvertase C5a C5b9 membranattackierender Komplex (MAK) Abb. 3 Das menschliche Komplementsystem besteht aus über 30 Proteinen. ! Trendelenburg M. Vom Glimmen zur Glut ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S3 ± S6 S5 S6 Übersicht allem bakterielle Infektionen und Autoimmunerkrankungen wie der systemische Lupus erythematodes (SLE). Beim Mannose-bindenden Lektin (MBL)-Weg kann ein dem C1 ähnliches Protein der Komplementkaskade die Oberflächenzucker auf Bakterien oder fremden Zellen direkt erkennen. Im Gegensatz dazu wird der alternative Weg durch aktivierende bzw. ungeschützte Oberflächen aktiviert. Alle Wege münden in der Aktivierung des Komplementproteins C3, in dessen Folge es zur Produktion eines membranattackierenden Komplexes kommt, der ein Loch in eine Zellmembran bohrt und dadurch zum Untergang der attackierten Zelle führt. Durch den membranattackierenden Komplex können Bakterien und Zellverbände effektiv zerstört werden, indem sie regelrecht gelöchert werden. Viren können auf diese Weise jedoch nur dann entsorgt werden, wenn sie ähnlich einer Zelle eine Hülle aufweisen. Vor allem bei Meningokokkeninfekten spielen diese ¹Löcherª in der Zellmembran eine wichtige Rolle, denn Patienten mit Defizienzen des membranattackierenden Komplexes sind dafür besonders gefährdet. Bei der Aktivierung der Kaskade entstehen jedoch auch Botenstoffe bzw. Spaltprodukte, die ähnlich wie Chemokine einwandernden Entzündungszellen eine Orientierung bieten (C3a, C4a und vor allem C5a). Auûerdem markiert die Komplementkaskade körperfremde Substanzen, damit Fresszellen diese besser erkennen können. Das Binden der Komplementfaktoren an Zellen, Bakterien und Viren kann auûerdem zu deren Inaktivierung oder Neutralisierung führen sowie zu deren Aggregation, was nicht nur funktionsstörend ist, sondern auch eine erleichterte Elimination durch Makrophagen ermöglicht. Im bereits diskutierten Zusammenspiel der einzelnen Komponenten des Immunsystems spielt das Komplementsystem darüber hinaus eine wichtige Rolle bei der Bildung spezifischer Antikörper [6, 7]. Der häufigste Immundefekt ! Das Mannose-bindende Lektin (MBL), das vor allem Mannosestrukturen auf der Oberfläche von Erregern erkennt und bindet, ist ein weniger bekannter Bestandteil der Komplementkaskade. MBL spielt bei zahlreichen Infekten eine eher untergeordnete Rolle, jedoch entwickeln Kinder ohne bzw. mit zu wenig MBL häufiger Infekte und eine ähnliche Neigung ist auch bei schwerer Immunsuppression (zum Beispiel infolge schwerer hämatologischer Erkrankungen oder infolge einer Organtransplantation) zu beobachten. In diesen Situationen, bei denen die erworbene Immunität nicht mehr ausreichend funktioniert, scheint die Rolle von MBL weiter in den Vordergrund zu treten. Interessanterweise besteht bei ca. einem Viertel der hiesigen Bevölkerung ein funktioneller Defekt dieses Proteins, womit er vermutlich der häufigste Immundefekt des Menschen ist [8 ± 12]. Haben Immundefizienzen auch Vorteile? ! Mit verschiedenen Mechanismen versuchen Krankheitserreger die Komplementkaskade zu umgehen oder gar auszunutzen. Viren können Proteine aus dem menschlichen Körper ausnutzen, um sich direkt zu schützen und auch dafür sorgen, dass sich von ihnen infizierte Zellen gegen einen Immunangriff schützen. Zudem gibt es Viren, die das Komplementsystem für ihre Zwecke direkt ausnutzen. Das Epstein-Barr-Virus (EBV) zum Beispiel verwendet einen Komplementrezeptor auf der Zelle, um in diese einzudringen. Auch das HI-Virus kann sich mithilfe der Komplementfaktoren und deren Rezeptoren im Organismus ausbreiten. Man kann daher vermuten, dass Komplementdefizienzen in bestimmten Situationen einen vorteilhaften Effekt haben, zum Beispiel indem sie vor der Ausbreitung von bestimmten Erregern schützen. Die ungewöhnlich hohe Frequenz der funktionellen MBL-Defizienz lässt speziell vermuten, dass es Situationen gibt, in denen diese Abwesenheit von MBL einen gewissen Überlebensvorteil bietet, über den sich der Defekt genetisch ausbreiten konnte. Obwohl dieser Vorteil noch durch laufende Studien geklärt werden muss, lassen erste Ergebnisse vermuten, dass die Abwesenheit von MBL zu günstigeren Verläufen bei Patienten mit Tuberkulose und Lepra führt, indem es entweder ein Ausbreiten der Erreger im Körper einschränkt oder eine überschieûende Immunantwort mit unerwünschtem Kollateralschaden verhindert [13]. Literatur 1 Hirokawa K. Immunity and Ageing. In: Pathy MSJ (eds): Principles and Practice of Geriatric Medicine, 3rd Edition, Volume 1. Chichester: John Wiley & Sons, 1998: 35 ± 47 2 Franceschi C, Monti D, Sansoni P, Cossarizza A. The immunology of exceptional individuals: the lesson of centenarians. Immunology Today 1995; 16: 12 ± 16 3 Melez KA, Fries LF, Bender BS et al. Decline in rates of clearance of IgGsensitised erythrocytes with increasing age. Blood 1988; 71: 1726 ± 1730 4 Boren E, Gershwin ME. Inflamm-aging: Autoimmunity, and the immune-risk phenotype. Autoimmunity Reviews 2004; 3: 401 ± 406 5 Primary Immunodeficiency Diseases. Report of a WHO Scientific group. Clin Exp Immunol 1995; 99, Suppl 1: 1 ± 24 6 Walport MJ. Complement. First of two parts. New Engl J Med 2001; 344: 1058 ± 1066 7 Walport MJ. Complement. Second of two parts. New Engl J Med 2001; 344: 1140 ± 1144 8 Thiel S et al. Clinical manifestations of mannan-binding lectin deficiency. Mol Immunol 2006; 43: 86 ± 89 9 Super M et al. Association of low levels of mannan-binding protein with a common defect of oppsonisation. Lancet 1989; 334: 1236 ± 1239 10 Mullighan CG, Heatley S, Doherty K, Szabo F, Grigg A, Hughes TP, Schwarer AP, Szer J, Tait BD, To LB, Bardy PG. Mannose-binding lectin gene polymorphisms are associated with major infection following allogeneic hemopoietic stem cell transplantation. Blood 2002; 99: 3524 ± 3529 11 Manuel O, Pascual M, Trendelenburg M, Meylan PR. Association Between Mannose-Binding Lectin Deficiency and Cytomegalovirus Infection After Kidney Transplantation. Transplantation 2007; 83: 359 ± 362 12 Bouwman LH, Roos A, Terpstra OT, De Knijff P, Van Hoek B, Verspaget HW, Berger SP, Daha MR, Fröhlich M, Van der Slik AR, Doxiadis II, Roep BO, Schaapherder AFM. Mannose binding lectin gene polymorphisms confer a major risk for severe infections after liver transplantation. Gastroenterology 2005; 129: 408 ± 414 13 Eisen DP, Minchinton RM. Impact of Mannose-binding lectin on susceptibility to infectious diseases. Cin Infect Dis 2003; 37: 1496 ± 1505 Trendelenburg M. Vom Glimmen zur Glut ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S3 ± S6 Übersicht Mehr als nur ein Bollwerk ± Das Darmepithel als integraler Bestandteil der Barriere und Abwehrfunktion im Darm More than a Fortress ± The Intestinal Mucosa is an Integral Part of the Gut Acting as Barrier and Defence Autor D. Haller Institut Zentralinstitut für Ernährungs- und Lebensmittelforschung, Lehrstuhl für Biofunktionalität der Lebensmittel, TU München Schlüsselwörter " metabolischer Stress l " Entzündung l " chronisch entzündliche l Darmerkrankungen " Darmflora l " Darmepithel l " endoplasmatisches l Retikulum Zusammenfassung Abstract Die Häufigkeit entzündlicher, atopischer oder metabolischer Erkrankungen nimmt in industrialisierten Ländern dramatisch zu. Die Interaktion von Stoffwechsel und Immunsystem sind wichtige Faktoren bei der Entstehung dieser chronisch degenerativen Krankheiten. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa gehören zu den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Obwohl deren ¾tiologie noch weitestgehend unbekannt ist, sind Umweltfaktoren in Kombination mit einer genetischen Prädisposition der Patienten entscheidend für die Entstehung dieser Krankheitsbilder. Darmepithelzellen, die als Einzelzellschicht die gesamte Oberfläche der Darmschleimhaut überziehen, werden nicht mehr nur als ¹inerte und mechanischeª Barriere zwischen Darmbakterien und Körperinnerem angesehen, sondern sind vielmehr ein integraler Bestandteil der Immunantwort im Darm. Zelluläre Stressmechanismen sind Teil der Pathogenese chronischer Entzündungsprozesse und die unkontrollierte Aktivierung von Zelltod (Apoptose) führt zum Funktionsverlust von Geweben bzw. Organen. Das endoplasmatische Retikulum (ER) ist an der Regulation dieser zellulären Stressmechanismen beteiligt. ER Stress spielt nicht nur bei chronischentzündlichen Darmerkrankungen eine Rolle, sondern auch bei anderen Zivilisationskrankheiten, wie Dickdarmkrebs oder Diabetes. In developed countries there is a dramatic increase in the prevalence of inflammatory, atopic, and metabolic disorders. In the development of these chronic degenerative diseases the interaction of metabolism and the immune system are important factors. Crohn's disease and colitis ulcerosa are inflammatory bowel diseases (IBD). Although the etiology is essentially unknown environment factors along with a genetic predisposition are crucial for the development of IBD. Epithelial cells of the gut, a monolayer which covers the entire surface of the intestinal mucosa, is not only understood as an inert and mechanical barrier between intestinal bacteria and the body but also an integral part of the intestinal immune response. Cellular stress plays an important role in the pathogenesis of chronic inflammation. The uncontrolled activation of cell death (apoptosis) leads to the loss of function of tissues and organs. The endoplasmic reticulum (ER) is involved in the regulation of stress on the cellular level. ERrelated cellular stress plays a role not only in IBD but also in disease of civilization e. g. colorectal cancer and diabetes. Der Darm als zentrales Kommunikationsorgan zwischen Faktoren der Umwelt und dem Immunsystem übernimmt eine wichtige Steuerungsfunktion in der Regulation der lokalen darmassoziierten als auch der zentralen Immunfunktion [1]. Von der Nahrung bis zu den Bakterien durchlaufen viele Umweltfaktoren den Darm. Er bietet mit rund 300 m2 eine enorme Kontaktfläche. Bei genauer Betrachtung des Darmes zeigt sich, dass den Organismus lediglich die einzellige Darmepithelschicht von der enormen Zahl an Mikroorganismen im Darm trennt. Unter dieser Schicht liegt das darmassoziierte Immunsystem mit seinen Zellen. Immunzellen stehen in enger Verbindung zum Darmepithel. Spezialisierte Zellen, sogenannte M-Zellen in Peyer'schen Plaques, sind in der Lage, bestimmte Stoffe aufzunehmen, zu prozessieren und zu entscheiden, ob das Immun- Key words " metabolic stress l " inflammation l " inflammatory bowel disease l " intestinal flora l " intestinal epithelium l " endoplasmic reticulum l Bibliografie DOI 10.1055/s-2007-986417 Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S7 ± S10 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart ´ New York ´ ISSN 1862-0736 Korrespondenzadresse Prof. Dr. Dirk Haller Zentralinstitut für Ernährungsund Lebensmittelforschung Am Forum 5 85350 Freising-Weihenstephan Tel.: 08161/712026 Fax: 08161/712824 [email protected] ! ! Haller D. Mehr als nur ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S7 ± S10 S7 S8 Übersicht Abb. 1 Der Darm als immunkompetente Barriere ist ein essenzielles Organ für die Steuerung von Immunität und Toleranz. Muzin sIgA DC Epithel M-Zellen MØ Peyersche Plaques Immunbotenstoffe T-Zellen B-Zellen B-Zellfollikel T-Zellen Lymphe Krypte Mesenteriallymphknoten Zirkulation im Blut chronisch entzündliche Darmerkrankungen Dickdarmkrebs Darm Entzündung neurodegenerative Krankheiten Mikroorganismen Mikroorganismen Autoimmunität und Allergien metabolischer Stress Autoimmunität naive T-Zellen Allergie EffektorTh1/17-Zellen regulatorische T-Zellen EffektorTh2-Zellen Adipositas und Insulinresistenz Typ-2-Diabetes Abb. 2 Chronische Entzündung und metabolischer Stress als integraler Bestandteil der Pathogenese chronisch degenerativer Krankheiten. Typ-1-Diabetes Morbus Crohn system angeschaltet (Immunität) oder abgeschaltet (Toleranz) " Abb. 1). werden soll (l Die Häufigkeit entzündlicher, atopischer oder metabolischer Erkrankungen nimmt in industrialisierten Ländern dramatisch zu. Die Interaktion von Stoffwechsel und Immunsystem ist ein wichtiges Element bei der Entstehung dieser chronisch degenerativen Krankheiten. Umweltfaktoren in Kombination mit einer genetischen Prädisposition der Patienten sind entscheidend für " Abb. 2). die Entstehung dieser Krankheitsbilder (l Im Gegensatz zu den chronischen Krankheiten sinkt die Häufigkeit von Infektionskrankheiten wie Hepatitis A, Tuberkulose oder Mumps in den zivilisierten Ländern deutlich. Der Hygienetheorie zufolge, die schon mehrfach revidiert und angepasst wurde, spielt ein unzureichend trainiertes Immunsystem eine groûe Rolle bei der Entwicklung chronisch degenerativer Pathologien. Aus naiven T-Zellen entstehen unterschiedliche Arten von Effektor-T-Zellen, die Infektionen effizient bekämpfen ± auf der einen Seite virale, auf der anderen Seite parasitäre Infektionen. Sind die Infektionsherde eliminiert, sollte sich eine Regulation bzw. Terminierung der Immunreaktion einstellen. Zu diesem Zweck senden regulatorische T-Zellen-Botenstoffe wie Interleukin-10 (IL-10) aus, die ihre Nachbarzellen beruhigen. Stellt sich die Regulation nicht ein, richtet sich die T-Zell-vermittelte Immunantwort in Form von chronischen Entzündungsprozessen Haller D. Mehr als nur ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S7 ± S10 Asthma Dermatitis Abb. 3 Fehlende Regulation des adaptiven Immunsystems führt zu chronischer Entzündung und den Immunpathologien chronisch degenerativer Krankheiten. gegen körpereigenes Gewebe [2]. Die Entwicklung von Autoim" Abb. 3). munität oder Allergie kann die Folge sein (l Mikroorganismen als Ursache chronischer Darmentzündung ! Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa als den beiden wichtigsten Verlaufsformen gehören zu den immunvermittelten, chronisch wieder auftretenden Erkrankungen des Verdauungstrakts. Die klinisch manifeste Entzündung beider Krankheitsbilder ist das Ergebnis eines komplexen Prozesses, dessen Entwicklung durch Umweltfaktoren (Ernährung, Rauchen und Zusammensetzung der Darmflora) und eine genetische Vorbelastung (Prädisposition) der Patienten stark beeinflusst wird. Die Ergebnisse vieler klinischer als auch experimenteller Untersuchungen der letzten Jahre verdeutlichen, dass ein unkontrolliertes Miteinander zwi- Übersicht schen Bakterien und dem Immunsystem entscheidend zur Entstehung der chronischen Entzündungsprozesse im Darm beiträgt. Eine fehlerhafte Abstimmung der Ein- und Abschaltmechanismen von Immunzellen führt dabei zu einer dauerhaft unkontrollierten Aktivierung von Entzündungsprozessen und zur Überproduktion von Entzündungsmediatoren im Darm. Die Konsequenz der wechselseitigen Aktivierungsprozesse zwischen Darmepithel- und Immunzellen sind Gewebezerstörungen, die bei Morbus Crohn über alle Schichten der Darmwand (transmural) verlaufen und bei der Colitis ulcerosa vor allem die oberflächliche Epithelzellschicht im Dickdarm betreffen [3]. Untersuchungen in Tiermodellen für chronisch entzündliche Darmerkrankungen konnten einen eindeutigen Zusammenhang zwischen der Zusammensetzung der Darmflora, der genetischen Prädisposition des Wirtes und der Entwicklung chronischer Entzündungsprozesse herstellen. Beispielsweise führt die Behandlung von keimfreien (sterilen) Mäusen, denen der Botenstoff Interleukin-10 fehlt (IL-10KO), mit dem Bakterium Enterococcus faecalis, nicht aber Bacteroides vulgatus, zu Entzündungen im Dickdarm (Kolitis). Im Gegensatz dazu wirkt B. vulgatus, nicht aber E. faecalis entzündungsfördernd in genveränderten Ratten (HLA-B27tg). Genetisch intakte Kontrolltiere, deren Darm mit B. vulgatus und E. faecalis besiedelt wurde, entwickeln keine krankhaften Veränderungen im Darm. Das unterstreicht die nicht pathogene Natur dieser ¹normalenª im Darm vorkommenden Bakterien (Darmkommensalen). Diese einfachen Experimente bestätigen eindrucksvoll, welche Bedeutung das spezifische Zusammenspiel zwischen dem Wirt mit seinem gegebenen Bauplan (Gene) und den Darmbakterien für die Entstehung chronischer Entzündungsprozesse im Darm hat [4]. Darüber hinaus verdeutlicht der klinische und experimentelle Einsatz therapeutisch wirksamer Mikroorganismen (auch Probiotika genannt) die Tatsache, dass im Darm lebende, ¹freundlicheª Bakterien sowohl an der Entstehung als auch an der Hemmung chronischer Entzündungsprozesse beteiligt sein können. Hierbei haben sich vor allem der Escherichia-coli-Stamm Nissle und VSL#3 als wirksam erwiesen. Der Verzehr von E. coli Nissle verringert signifikant die Rückfallrate bei Patienten mit Colitis ulcerosa und hat dabei die gleiche Wirksamkeit wie Mesalamin, ein Standardmedikament bei der Behandlung von CED-Patienten. Darüber hinaus war VSL#3, ebenfalls ein probiotisches Präparat mit acht unterschiedlichen Milchsäurebakterien, wirksam in der Remissionserhaltung und Behandlung akuter Pouchitis. Rege Unterhaltung zwischen Wirt und Mikroorganismen ! Immunkompetente Zellen besitzen genetisch festgelegte ¹Empfängerª (Rezeptortypen), die Oberflächenstrukturen von Bakterien, Viren und Parasiten erkennen. Geeignete Zielstrukturen auf diesen Mikroorganismen sind spezifische Baubestandteile, für die der Wirt die passenden Mustererkennungsrezeptoren besitzt. Die Familie der Toll-like-Rezeptoren (TLR) und der Nucleotide-binding Oligomerization Domain(NOD)-Mustererkennungsrezeptoren sind ein wichtiger Bestandteil der unspezifischen Immunabwehr. Deren Aktivierung durch intra- und/oder extrazelluläre Mikroorganismen bzw. deren Zellstrukturen signalisiert Gefahr und führt im Gewebe zur Freisetzung von Entzündungsmediatoren, die den Wirt in erhöhte Alarm- und Abwehrbereitschaft versetzen. Der Nachweis von Variationen (Polymorphismen) in TLR2-, TLR4- und dem NOD2-Gen bei Patienten mit chro- nisch entzündlichen Darmerkrankungen unterstreicht die Bedeutung der Mustererkennungsrezeptoren bei der Entstehung dieser degenerativen Entzündungsprozesse im Darm. Aus diesem Grund wurde in den letzten Jahren die Frage nach dem Nutzen oder Schaden der Aktivierung des unspezifischen Immunsystems über Mustererkennungsrezeptoren experimentell in Mausmodellen untersucht. Es wurde festgestellt, dass der Schweregrad einer experimentell induzierten Entzündung im Dickdarm von TLR-defizienten Mäusen im Vergleich zu den Wildtyp-Kontrolltieren dramatisch verschlimmert war. Diese Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass Mustererkennungsrezeptoren im Darm einen wichtigen Beitrag zur Kontrolle von chronischen Entzündungsprozessen leisten. Eine unvollständige Aktivierung der unspezifischen Immunabwehr über Mustererkennungsrezeptoren zu Beginn einer Entzündung ist möglicherweise beteiligt an einer Fehlprogrammierung der adaptiven Immunantwort und dem chronischen Entzündungsverlauf von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa [5]. Das dynamische Zusammenspiel mikrobieller und wirtseigener Signale an der epithelialen Grenzfläche reguliert das Gleichgewicht zwischen Hervorrufen und Hemmen der Darmepithelzellaktivität (Zellvermehrung und -teilung, Produktion von Entzündungsmediatoren und Botenstoffen des Immunsystems) und ist möglicherweise beteiligt an der Fähigkeit des darmassoziierten Immunsystems zwischen harmlosen Bakterien und Infektionserregern in der Darmflora zu unterscheiden. Diese Fähigkeit des Immunsystems, zwischen ¹Gut und Böseª zu unterscheiden, geht bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa verloren. Die Konsequenz davon sind chronisch immunvermittelte Entzündungsprozesse in der Darmschleimhaut, die durch Darmbakterien angetrieben werden. Die Suche nach Infektionserregern im Darm als primäre Ursache für die Entstehung chronischer Entzündungsprozesse war bisher erfolglos. Vielmehr geht man davon aus, dass Vertreter der ¹normalenª Darmflora nicht mehr durch das Immunsystem toleriert werden. Es besteht also ein komplexes Wechselspiel zwischen mikrobiellen Signalen und Wirtssignalen, die am Epithel zusammenkommen. Als kontinuierlich erneuerbare Einzelzellschicht sind Darmepithelzellen möglicherweise auf körpereigene Signale angewiesen, um ihre Barriere- und Immunfunktionen zu erfüllen. Um diese Signale zu entschlüsseln, werden zum Beispiel Proteomanalysen durchgeführt [6]. Die identifizierten Proteine lassen sich in einem komplexen Netzwerk darstellen ± und es ist möglich, Daten aus Zellkulturen, Mausmodellen und Patienten zusammenzufassen und bestimmte Mechanismen herauszulesen. Die Zellfunktion wird kontrolliert durch rezeptorvermittelte Signalprozesse, aber auch durch die Funktion von Zellorganellen wie Mi" Abb. 4). tochondrium und endoplasmatisches Retikulum (l Die Summe aller Signalprozesse, die unter Entzündungssituationen angeschaltet werden, entscheidet dann über den Zustand der Zellen im Gewebe. Endoplasmatischer Retikulumstress an der Schnittstelle zwischen Stoffwechsel und Immunfunktion ! Das endoplasmatische Retikulum (ER) ist eine membranumschlossene Zellorganelle und an der Lipid- und Proteinsynthese beteiligt. Infektionen, Sauerstoffmangel (Hypoxie) und Glukosedefizite hemmen die Funktion dieser Zellorganelle, was letztendlich zu einer Anhäufung fehlgefalteter Proteine und zur InitiHaller D. Mehr als nur ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S7 ± S10 S9 S10 Übersicht Bakterien TLR Abb. 4 Die Summe der bakteriellen und wirtseigenen Entzündungssignale in Verbindung mit der Organellenfunktion von Mitochondrium und endoplasmatischem Retikulum entscheiden über den Zustand der Zelle während chronischer Entzündungsprozesse. TNF IKKa/b/g TNFR endoplasmatisches Retikulum (ER) ROS ROS ReIA NF-kB Mitochondrium ReIA Entzündungs- und Abwehrgene (>190) Nukleus ierung einer ER-Stressantwort führt. Eine dauerhaft aktivierte ER-Stressantwort führt zum Zelltod (Apoptose), was oft mit der Fehlfunktion von Geweben bzw. Organen einhergeht. ER-assoziierter Stress ist mitbeteiligt an der Entwicklung von Insulinresistenz (Typ-2-Diabetes) und Inselzelldepletion im endokrinen Pankreas (Typ-1-Diabetes), neuroendokrinen Erkrankungen und Dickdarmkrebs. Darmepithelzellen durchlaufen einen streng kontrollierten Proliferations- und Differenzierungszyklus, der eng gekoppelt ist an die absorptive, integrative und immunologische Funktion dieser Grenzflächenzellen. Mit der Hilfe der Proteomanalyse wurden das ER-Stress-assoziierte glukoseregulierte Protein 78 (grp-78) und weitere mitochondriale Proteine in Darmepithelzellen identifiziert, die unter den Bedingungen chronisch entzündlicher Prozesse beim Mensch und Tiermodell differenziell exprimiert waren [7]. Mit Hinblick auf die Mechanismen zur Initiierung und Regulierung pathophysiologischer Prozesse war interessant zu sehen, dass der entzündungshemmende Immunbotenstoff IL-10 einen Einfluss auf die ER-assoziierte und mitochondriale Stresshomöostase hat. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass das Fehlen von Signalen aus der Mustererkennung (TLR-defiziente Mäuse) ebenfalls zur zellulären Stressaktivierung im Darmepithel führt, ohne dass diese Tiere pathologische Verän" Abb. 5). derungen im Darm entwickeln (l Die Frage ist, wann und warum der genetisch prädisponierte Wirt die vielen Bakterien der Darmflora als Gefahr erkennt und welche Umweltfaktoren noch dazu beitragen, die Kontrolle über subklinische Entzündungsprozesse zu verlieren? Die Betrachtung dieser zellulären Stressmechanismen in unterschiedlichen Geweben und Pathologien chronisch degenerativer Krankheiten zeigt jedoch, dass die Funktion von ER und Mitochondrium eng mit der Aktivierung von Entzündungssignalen verknüpft ist und durch unterschiedliche immunologische Signale beeinflusst wird. Die Möglichkeit, zentrale Mechanismen der zellulären Stressantwort durch nutritive Intervention in unterschiedlichen Geweben zu beeinflussen, wird ein zentrales Thema unserer Forschung im Verlauf der nächsten Jahre darstellen [8]. Haller D. Mehr als nur ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S7 ± S10 IL-10 IL-10R1 TNF metabolische Signale IL-10R2 TNFR grp-78 ATF-6 IRE-1a/b PERK Adaptation Zelltod Gewebeheilung Gewebezerstörung Abb. 5 Die Regulation der endoplasmatischen Retikulum(ER)-Stressantwort wird moduliert durch pro- (TNF) und antiinflammatorische (IL-10) Signale des Immunsystems. Literatur 1 Nagler-Anderson C. Man the barrier! Strategic defences in the intestinal mucosa. Nat Rev Immunol 2001; 1: 59 ± 67 2 Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. N Engl J Med 2002; 347: 911 ± 920 3 Sartor RB. Mechanisms of disease: pathogenesis of Crohn's disease and ulcerative colitis. 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Inflamm Bowel Dis 2007; 13: 1153 ± 1164 Übersicht Die Frage nach dem Risiko Genetik, oxidativer Stress, Entzündungen ± gibt es Zusammenhänge? The Question for Risk Genetics, Oxidative Stress, Inflammation ± Are There Associations? Autoren G. Rimbach, P. Hübbe Institut Institut für Humanernährung und Lebensmittelkunde, Christian-Albrechts-Universität Kiel Schlüsselwörter " Apolipoprotein E l " Inflammation l " Herz-Kreislauf-Krankheiten l " Morbus Alzheimer l " Zytokine l " Sauerstoffradikale l " Antioxidanzien l Zusammenfassung Abstract Koronare Herz-Kreislauf-Erkrankungen (KHK) sind die häufigste Todesursache in westlichen Industrieländern. Die Pathogenese von KHK basiert auf einer komplexen Interaktion von Ernährungs-, Umwelt- und genetischen Faktoren. Es gilt als gesichert, dass chronisch entzündliche Prozesse und oxidativer Stress die Entstehung von KHK begünstigen. Polymorphismen in Genen des Lipidstoffwechsels spielen in der Pathogenese von KHK eine wichtige Rolle. Eine besondere Funktion kommt hierbei dem Serumprotein Apolipoprotein E zu. Auf dem Genlocus des ApoE existieren drei unterschiedliche Allele, welche für die Isoformen ApoE2, ApoE3 und ApoE4 codieren. Die Isoform ApoE4 ist mit einem erhöhten Risiko für KHK verbunden. Eigene Untersuchungen weisen darauf hin, dass ApoE4-Träger höhere Plasma-F2-Isoprostanspiegel ± als Biomarker einer gesteigerten Lipidperoxidation ± aufweisen. Gleichermaûen konnten wir in Makrophagen eine gesteigerte Produktion von Superoxidradikalen (nach PMA-Stimulation) und eine gesteigerte induzierbare Stickstoffmonoxidproduktion (nach LPS-Stimulation) dokumentieren. Zellkulturstudien zeigen zudem, dass der ApoE4-Genotyp mit erhöhter Inflammation assoziiert ist. So sezernieren Makrophagen mit ApoE4-Genotyp signifikant mehr Tumornekrosefaktor-alpha (proinflammatorisches Zytokin) im Vergleich zu Makrophagen mit ApoE3-Genotyp. Darüber hinaus ist die Sekretion des antiinflammatorischen Zytokins Interleukin-10 beim ApoE4-Genotyp, im Vergleich zum ApoE3-Genotyp, erniedrigt. Die gesteigerte Entzündungsreaktion bei ApoE4 ist möglicherweise auf eine gesteigerte Transaktivierung des redoxsensitiven Transkriptionsfaktors NF-kB zurückzuführen. Erste Pilotstudien beim Menschen zielen im Sinne einer sogenannten personalisierten Ernährung (¹personalized In Western industrialized countries, coronary heart disease (CHD) is the major cause of death. The pathogenesis of CHD is based on a complex interaction of dietary, environmental, and genetic factors. There is increasing evidence that chronic inflammation and oxidative stress may promote the development of CHD. Polymorphisms of genes of the lipid metabolism including the apolipoprotein E (apoE) gene play a pivotal role in the aetiology and pathogenesis of CHD. Due to a single nucleotide polymorphism the apoE gene locus encodes for 3 different isoforms, apoE2, apoE3 and apoE4. Our own experimental data indicate that subjects carrying the apoE4 allele exhibit increased concentrations of plasma F2 isoprostane, a surrogate biomarker of lipid peroxidation. In addition we could demonstrate an increased production of superoxide anion radicals (following PMA stimulation) and nitric oxide (following LPS stimulation) in apoE4 relative to apoE3 macrophages. Furthermore cell culture experiments have shown that the apoE4 genotype is associated with a higher expression of genes encoding for pro-inflammatory cytokines. Thus, macrophages with the apoE4 genotype secrete significantly more tumor necrosis factor alpha compared to macrophages carrying the apoE3 genotype. In addition secretion of the anti-inflammatory cytokine interleukin-10 is decreased in apoE4 macrophages. The increased inflammatory response in apoE4 might be due to an elevated transactivation of the redox-sensitive transcription factor NF-kB. Preliminary studies aim in reducing the inflammatory response in apoE4 carriers with so-called personalized nutrition strategies. Key words " apolipoprotein E l " inflammation l " cardiovascular disease l " Alzheimer's disease l " cytokine l " oxygene radical l " antioxidative compounds l Bibliografie DOI 10.1055/s-2007-986415 Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S11 ± S13 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart ´ New York ´ ISSN 1862-0736 Korrespondenzadresse Prof. Dr. Gerald Rimbach Institut für Humanernährung und Lebensmittelkunde, Christian-Albrechts-Universität Kiel Olshausenstraûe 40 24098 Kiel Tel.: 0431/8802583 Fax: 0431/8802628 [email protected] ! ! Rimbach G, Hübbe P. Die Frage nach dem Risiko ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S11 ± S13 S11 S12 Übersicht nutritionª), darauf ab, die Entzündungsreaktion bei ApoE4-Allelträgern zu reduzieren. Koronare Herz-Kreislauf-Erkrankungen (KHK) sind die häufigste Todesursache weltweit und aufgrund der hohen Sterblichkeit ist die Prävention von KHK von besonderer Bedeutung. Die Risikofaktoren der KHK werden in unveränderliche wie das Alter, Geschlecht und genetische Prädisposition, und veränderliche Faktoren wie Rauchen, hoher Plasmacholesterolspiegel, hoher Blutdruck und Übergewicht, unterteilt. Obwohl die zugrunde liegenden Mechanismen der Atherosklerose und KHK noch nicht vollständig geklärt sind, wird die Pathogenese der KHK mit chronisch entzündlichen Prozessen (Inflammation) und oxidativem Stress verbunden. Die ¾tiologie von KHK ist komplex und beruht auf der Interaktion von Risikogenen und Umweltfaktoren. Eines dieser Risikogene ist das Apolipoprotein E (ApoE), ein Bestandteil von Lipoproteinen mit mehreren Isoformen (ApoE2, ApoE3, ApoE4). ApoE spielt eine zentrale Rolle im Lipidmetabolismus und Cholesteroltransport und es wird gröûtenteils in der Leber produziert. Die Ausbildung unterschiedlicher Proteinisoformen beruht auf einem Polymorphismus auf dem ApoE-Genlocus, der zur ¾nderung jeweils einer Aminosäure im ApoE-Protein führt. Der ApoE3-Genotyp ist der häufigste (78 % der Bevölkerung) und gilt als Wildtyp, während der ApoE4-Genotyp (14 % der Bevölkerung) mit einer Steigerung des KHK-Risikos um 40 % assoziiert wird [1]. Die ursprüngliche Hypothese, die mit dem ApoE4-Genotyp assoziierte Zunahme des KHK-Risikos würde ausschlieûlich auf ¾nderungen im Plasmalipidstoffwechsel und die erhöhte Cholesterolkonzentration in Abhängigkeit des ApoE-Genotyps zurückzuführen sein, wurde in den letzten Jahren teilweise widerlegt. Vielmehr konnte gezeigt werden, dass vor allem das von den Makrophagen produzierte ApoE eine wichtige Rolle in der Atherogenese spielt. Aus Untersuchungen an ApoE-knock-out-Mäusen ist bekannt, dass von Makrophagen stammendes ApoE antiatherogene Funktionen hat, welche unabhängig vom Lipidstoffwechsel sind [2, 3]. Der ApoE4-Genotyp scheint jedoch im Vergleich zum Wildtyp geringere protektive Effekte auszuüben, was zum Teil auf einer geringeren antioxidativen Kapazität beruhen soll [4, 5]. Dementsprechend beobachteten wir in einer retrospektiv genotypisierten Kohorte, dass die Plasma-F2-Isoprostankonzentration, ein Surrogatmarker für Lipidperoxidation, bei ApoE4-Allelträgern mit erhöhtem Plasmacholesterolwert signifikant höher im Vergleich zu Nicht-E4-Allelträgern war [6]. Gleichermaûen konnten wir in Zellkulturstudien zeigen, dass ApoE4-Makrophagen eine gesteigerte Produktion von Superoxidanionradikalen (nach Stimulation mit Phorbol-12-Myristat-13-Azetat) und eine erhöhte induzierbare Stickstoffmonoxidproduktion (nach Stimulation mit bakteriellem Lipopolysaccharid, LPS) aufweisen [7]. Auûerdem erhöht ApoE4 im Gegensatz zu ApoE3 in vitro die zelluläre Empfindlichkeit gegenüber oxidativen Stressoren [8]. Oxidativer Stress ist eng mit Entzündungsprozessen verbunden, welche ebenfalls eine wichtige Rolle bei altersbedingten chronischen Erkrankungen wie KHK und der Alzheimerdemenz (AD) spielen. Wir haben kürzlich gezeigt [9], dass Makrophagen mit dem ApoE4-Genotyp im Vergleich zum ApoE3-Genotyp nach LPS-Stimulation vermehrt proinflammatorische Entzündungsproteine wie Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-a) und die Inter- leukine (IL) 1b und IL-6 exprimieren. Die erhöhte Produktion von Entzündungsmarkern in ApoE4-Makrophagen wurde sowohl auf der Ebene der Transkription als auch der Ebene sezernierter Proteine beobachtet. Darüber hinaus war die Expression des antiinflammatorischen Zytokins IL-10 in ApoE4- geringer als in ApoE3-Makrophagen. Aufgrund der Beteiligung des redoxsensitiven Transkriptionsfaktors NF-kB an der Expression inflammatorischer Proteine wurde der Einfluss des ApoE-Genotyps auf die NF-kB-Transaktivierung in ApoE3- und ApoE4-Makrophagen untersucht. Sowohl die basale Aktivität von NF-kB als auch die Transaktivierung nach LPS-Stimulation war in ApoE4verglichen mit ApoE3-Makrophagen signifikant erhöht [9]. Zusammenfassend deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass der ApoE4-Genotyp mit erhöhtem oxidativen Stress und Inflammation in Makrophagen assoziiert ist und, dass diese Assoziation über die gesteigerte Aktivität des Transkriptionsfaktors NF-kB vermittelt werden könnte. Obwohl die Zellkulturdaten auf einen verschlechterten oxidativen Status in Abhängigkeit der ApoE4-Isoform hinweisen, konnten wir in jungen ApoE3- bzw. ApoE4-transgenen Mäusen keine signifikanten Unterschiede bei Biomarkern des oxidativen Stresses nachweisen [8,10]. Allerdings wurden in vivo ApoE-genotypabhängige Effekte auf Biomarker oxidativer Schäden nur in Gegenwart zusätzlicher Stressfaktoren wie Rauchen oder Demenzentwicklung beobachtet [11,12]. ApoE-genotypabhängige Effekte auf oxidative und inflammatorische Parameter scheinen demnach stark durch die Interaktion mit Umweltfaktoren beeinflusst zu sein. Auf der anderen Seite signalisieren diese Beobachtungen eine mögliche Modifizierung des ApoE4-Krankheitsrisikos durch einen gesunden Lebensstil (Nichtrauchen, weniger tierische Fette, dafür mehr Fischöle in der Ernährung, ausreichend Bewegung) [13]. Diese Hypothese aufgreifend haben wir in einer Humanstudie mit Pilotcharakter den Effekt einer Vitamin-C-Supplementierung auf Entzündungsmarker bei Männern mit ApoE4-Genotyp untersucht. ApoE4-Träger scheinen von einer Vitamin-C-Gabe zu profitieren und weisen nach Vitamin-C-Supplementierung eine geringere monozytäre inflammatorische Zytokinexpression auf [14]. Neben dem erhöhten KHK-Risiko wird der ApoE4-Genotyp ebenfalls mit einer vermehrten AD-Inzidenz assoziiert. Das relative AD-Risiko steigt in Abhängigkeit der Zahl der ApoE4-Allele (0 bis 2) von 20 auf 90 % [15]. Die AD ist die häufigste Demenzerkrankung im Alter und gekennzeichnet durch progressive Neurodegeneration insbesondere im Hippokampus und Teilen des Kortex. Ein wesentliches Merkmal der AD sind extrazelluläre Proteinablagerungen im Gehirn, die aus zytotoxischen Amyloidbeta-Peptiden bestehen. Die Amyloid-beta-Sequenz ist Bestandteil eines neuronalen Vorläuferproteins, dem Amyloid-Precursor-Protein (APP), welches zwei alternativen Spaltprozessen unterliegt. In ApoE-transgenen Mäusen konnten wir zeigen, dass die nicht-pathogene, nicht-amyloidogene Spaltung des APP durch als alpha-Sekretasen bezeichnete Proteasen im ApoE4verglichen mit dem ApoE3-Genotyp geringer ist. Dieser Effekt wurde sowohl auf transkriptioneller Ebene (eines der wichtigsten Vertreter der alpha-Sekretase, ADAM10) als auch auf Enzymaktivitätsebene gemessen [16]. Ein weiterer Aspekt der ApoE4-AD-Implikationen könnte die Modifizierung der Kontrolle des Zellzyklus im Gehirn beinhalten. Im Hippokampus ApoE-transgener Mäuse war die Transkription von Genen, die für Zellzyklusproteine codieren, durch den ApoE-Genotyp signifikant beeinflusst [16]. Zum jetzigen Rimbach G, Hübbe P. Die Frage nach dem Risiko ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S11 ± S13 Übersicht Kenntnisstand sind jedoch keine gesicherten Aussagen über die Auswirkungen einer solchen Beobachtung auf neurodegenerative Prozesse möglich. Literatur 1 Song Y, Stampfer MJ, Liu S. Meta-analysis: apolipoprotein E genotypes and risk for coronary heart disease. Ann Intern Med 2004; 141: 137 ± 147 2 Bellosta S, Mahley RW, Sanan DA, Murata J, Newland DL, Taylor JM, Pitas RE. Macrophage-specific expression of human apolipoprotein E reduces atherosclerosis in hypercholesterolemic apolipoprotein E-null mice. J Clin Invest 1995; 96: 2170 ± 2179 3 Thorngate FE, Rudel LL, Walzem RL, Williams DL. Low levels of extrahepatic nonmacrophage ApoE inhibit atherosclerosis without correcting hypercholesterolemia in ApoE-deficient mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 1939 ± 1945 4 Miyata M, Smith JD. 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Apolipoprotein E genotype and alpha-tocopherol modulate amyloid precursor protein metabolism and cell cycle regulation. Mol Nutr Food Res 2007; 51: 1510 ± 1517 Rimbach G, Hübbe P. Die Frage nach dem Risiko ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S11 ± S13 S13 S14 Übersicht Wie Stress den Zellen ¹einheiztª ± Interaktionen zwischen Psyche und Immunabwehr How Stress Puts the Heat on Cells ± Interaction Between Psyche and Immune Defence Autor P. Arck Institut Biomedizinisches Forschungszentrum CharitØ, Berlin Schlüsselwörter " Stress l " Schwangerschaft l " Immunsystem l " Fehlgeburten l " Progesteron l Zusammenfassung Abstract Stress ist ein subjektiv empfundenes Missverhältnis zwischen Anforderung und Anpassungsfähigkeit. Um die Auswirkungen von Stress auf die Gesundheit zu erforschen, wurden Krankheiten untersucht, die unter Stress gehäuft auftreten und eine immunologische Komponente haben. Dazu gehören u. a. Schwangerschaftskomplikationen wie z. B. Fehlgeburten. Es ist bekannt, dass Stresshormone während der Frühschwangerschaft zu einem Abfall von Progesteron führen können und dadurch indirekt ein Überwiegen von proinflammatorischen Zytokinen während der Schwangerschaft provozieren. Dadurch sinkt die Toleranz gegenüber dem Fetus und das Risiko einer Fehlgeburt steigt. Im Tierversuch gelang es, stressausgelöste Fehlgeburten durch die Gabe eines Progesteronderivates zu verhindern. Eine verstärkte Stresswahrnehmung bei fortgeschrittener Schwangerschaft kann ebenfalls die Gesundheit des ungeborenen Kindes beeinträchtigen und z. B. zu einem erniedrigten Geburtsgewicht führen und zur Entstehung von chronischen Erkrankungen beitragen. Diese Mechanismen werden als ¹fetale Programmierungª beschrieben. Stress is a subjectively felt dysbalance of challenge and the ability to adapt. In order to study the impact of stress on health diseases were investigated which are often associated with stress and have an immunological component. Amongst other pathologies pregnancy disorder such as miscarriages have been described. Stress hormones in the early stage of pregnancy can trigger a decline of progesterone hence resulting indirectly in a predominance of pro-inflammatory cytokines during pregnancy. In turn, the immunological tolerance for the fetus decreases and the risk of miscarriage increases. In animal experiments the rate of stress triggered fetal loss could be prevented by the progesterone derivate dydrogesterone. During late gestation an enhanced perception of stress can affect the health of the offspring. This can lead to a low weight at birth and pave the way for chronic diseases. These mechanisms are called fetal programming. In der Psychoneuroimmunologie wird der Einfluss von psychischen Faktoren auf das Nervensystem, das Hormonsystem und das Immunsystem untersucht. Letztendlich beruht dieser Forschungsbereich auf der alten Erkenntnis, dass Stress krank macht. Bereits Louis Pasteur hat sich im Jahr 1878 mit diesem Thema beschäftigt: Er hat bei Hühnern den ¹cold swim testª durchgeführt und beobachtet, dass sie infektanfälliger waren, nachdem sie in Eiswasser gesetzt worden waren. Dieser Versuch weckte weltweit Interesse und auch eine japanische Studie aus dem Jahr 1918 zeigte, dass nervöse Patienten gehäuft an Tuberkulose erkrankten. Inzwischen gibt es viele Studien, die eine Verbindung zwischen erhöhter Stresswahrnehmung und dem Auftreten von Erkrankungen mit immunologischer Beteiligung belegen [1]. In den letzten 20 Jahren hat die Psychoneuroimmunologie dank einem erweiterten Spektrum an Untersuchungsmethoden einen Boom erlebt. Mittlerweile gibt es in jedem Labor Geräte, die die Erfassung von 25 ± 30 Zytokinen oder Zellpopulationen aus einigen Tropfen Blut ermöglichen. Dazu kam die Chiptechnologie, mit der sich beispielsweise rund 40 000 Gene in einem Experi- Key words " stress l " gravity l " immune system l " miscarriages l " progesterone l Bibliografie DOI 10.1055/s-2007-986418 Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S14 ± S17 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart ´ New York ´ ISSN 1862-0736 Korrespondenzadresse Prof. Dr. Petra Arck Biomedizinisches Forschungszentrum, CharitØ Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Tel.: 030/450553873 Fax: 030/450553962 [email protected] ! Arck P. Wie Stress den Zellen ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S14 ± S17 ! Übersicht Innate Immune Response Adaptive Immune Response NK · TH2 > TH1 · Treg cells Abb. 1 In der Schwangerschaft geht das Immunsystem in ¹Mutterschutzª ± und verhindert damit eine Abstoûung des Feten. DC Syncytiotrophoblast Cytotrophoblast Decidual vessel Invasive CytoTrophoblast ment bestimmen lassen. Die neuen Technologien führten zu einer Art Goldgräberstimmung: Wissenschaftler überlegten sich experimentelle Stressoren, z. B. Fallschirm- oder Bungeesprünge, oder mentale Belastungen wie den Stroop-Test. Auûerdem wurden Life-Events definiert, die mit Stress verbunden wurden, z. B. Arbeitslosigkeit oder Scheidung. Die Amerikaner verglichen Golfkriegssoldaten mit Männern im gleichen Alter und untersuchten Betroffene von Naturkatastrophen. Bei der Bestimmung verschiedenster Parameter wurde stets festgestellt, dass die Stressoren einen Einfluss auf das endokrinologische, das nervale und das Immunsystem haben. Das Problem war, dass in den meisten Studien gesunde Personen teilnahmen, sodass es schwierig war, Aussagen über die biologische Signifikanz von immunologischen Veränderungen im Zusammenhang mit der Reaktion auf ¹real life stressorsª abzuleiten [1]. Stresswahrnehmung ist immer subjektiv Um aussagekräftige Marker zu finden, die eine Einschätzung der biologischen Signifikanz von immunologischen Veränderungen im Rahmen der Stressantwort erlauben, wurde das Pferd in den letzten Jahrzehnten von hinten aufgezäumt. Es gibt Erkrankungen, die mit erhöhtem Stress assoziiert sind, die zudem eine immunologische Komponente haben und bei denen das Gleichgewicht der Supersysteme eine Rolle spielt. Entgleisen bestimmte Parameter in die eine oder andere Richtung, führt dies zum Auftreten oder zur Verschlimmerung der Erkrankung. Dazu gehören chronisch entzündliche Erkrankungen der Haut, des Darms, der Gelenke, allergische Erkrankungen, wie beispielsweise Asthma, sowie Schwangerschaftskomplikationen [5, 6]. Manche Studien besagen sogar, dass 70 % aller Erkrankungen immunologische Ursachen haben und sich durch Stress verschlimmern. Schwangerschaft als immunologischer Sonderstatus ! ! Der Begriff Stress wurde in den 50er-Jahren von dem Zoologen Hans Selye definiert [2]. Er entlehnte den Begriff Stress aus der Physik, um die ¹unspezifische Reaktion des Körpers auf jegliche Anforderungª zu benennen. Der Psychologe Richard Lazarus grenzte den Begriff Anforderungen ein: Die Stressreaktion umfasst die Alarmreaktion, Widerstandsreaktion und die Erholungsphase (¹Eustressª) bzw. Erschöpfungsphase (¹Distressª) [3]. Mit ein und demselben Ereignis kann die eine Person souverän umgehen, die andere aber ist völlig überfordert. Das heiût: Stress lässt sich nur schwer definieren, er ist subjektiv und es besteht immer ein Missverhältnis von Anforderungen und Anpassungsfähigkeiten. Dabei spielt es letztlich keine Rolle, ob es um ein Kochrezept oder einen ärztlichen Eingriff geht. Die subjektive Stresswahrnehmung kann über Fragebögen gemessen werden [4]. Es gibt beispielsweise Fragebögen, die den wahrgenommenen Stress erfassen, Fragebögen zur Lebensqualität und zur sozialen Unterstützung. Diese Fragebögen wurden ± häufig in Zusammenarbeit mit der pharmazeutischen Industrie ± entwickelt, um zu erfassen, ob ein Medikament neben der gewünschten Wirkungsweise nicht die Lebensqualität der Patienten beeinträchtigt, sondern diese verbessert. Das Immunsystem spielt in der Schwangerschaft eine groûe Rolle. Aus immunologischer Sicht ist der Fetus das Fortpflanzungsprodukt zweier histoinkompatibler Individuen: Würde man die Niere des Vaters der Mutter einpflanzen, würde sie wahrscheinlich abgestoûen werden. Beim Embryo passiert das aber nicht. Man dachte lange Zeit, es gäbe keine Verbindung zwischen dem mütterlichen Immunsystem und Zellen, die väterliche, also immunologisch ¹fremdeª Gene exprimieren. Heute weiû man, dass es durchaus eine Verbindung gibt und fetale Zellen in das mütterliche Gewebe einwandern und dort in direktem Kontakt mit Immunzellen der Mutter sind. Dieser enge Gewebekontakt zwischen Mutter und Fetus stellt natürlich auch sicher, dass der Fetus über die Plazenta/Nabelschnur ernährt werden kann. Eine Abstoûung des Fetus aufgrund der Expression von väterlichen ¹fremdenª Genen während der Schwangerschaft findet natürlich üblicherweise nicht statt, da es eine Vielzahl von Anpassungsmechanismen von Seiten des mütterlichen Immunsystems gibt. Dabei spielen natürliche Killerzellen und dendritische Zellen eine wichtige Rolle, also die Zellen der angeborenen Immunität. Bekannt ist auûerdem, dass das Gleichgewicht von anti- und proinflammatorischen Zytokinen zugunsten der antiinflammatorischen (T Helfer) TH2-Zytokine verschoben sein muss. Des Weiteren sind T-regulatorische Zellen notwendig, um eine Ab- Arck P. Wie Stress den Zellen ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S14 ± S17 S15 S16 Übersicht Mausmodell beeinträchtigt: Im Rahmen der Stressantwort kommt es zu einer Abnahme von Progesteron [11]. Progesteron spielt eine wichtige Rolle für den Erhalt der Schwangerschaft. Es trägt dazu bei, dass antiinflammatorische Zytokine dominieren und wird deshalb auch als Immunsteroid bezeichnet. Werden gestresste Mäuse mit dem Progesteronderivat Dydrogesteron substituiert, kommt es weder zu Fehlgeburten noch zu Abstoûungsreaktionen ± die Tiere erreichen dieselbe Abstoûungsrate wie Kontrolltiere. Gleichzeitig sinkt die Konzentration proinflammatorischer Zytokine und die Konzentration antiinflammatorischer Zytokine steigt [12,13]. Niedrige Progesteronwerte ± hohes Fehlgeburtsrisiko ! Abb. 2 Mit den Angaben zum Alter, BMI und Progesteronspiegel lässt sich das Fehlgeburtsrisiko kalkulieren. stoûungsreaktion zu unterdrücken. Diese Sondersituation während der Schwangerschaft wird als ¹Immunität in Mutterschutzª " Abb. 1). bezeichnet [7] (l Stress in der Schwangerschaft ! Um den Einfluss von Stress auf diese ¹Immunität im Mutterschutzª zu untersuchen, wurden Tiermodelle entwickelt. Werden beispielsweise Mäuse in der Frühschwangerschaft mit Lärm gestresst und der Uterus dieser Tiere zu einem späteren Zeitpunkt untersucht, so sind die Abstoûungsreaktionen mit bloûem Auge erkennbar, die Anzahl der Fehlgeburten/Abstoûungen bei Mäusen steigt etwa um das Doppelte im Vergleich zur nicht gestressten Kontrolle [8, 9]. Um die Frage zu klären, welche Immunzellen dabei eine Rolle spielen, wird die Kommunikation zwischen angeborener und erworbener Immunität untersucht: Kommunizieren die antigenpräsentierenden Zellen mit ihren vielen Liganden? Kommunizieren die T-Zellen miteinander und verändern sie im Rahmen der Stressantwort ihren Phänotyp? Untersuchungen zeigen, dass sich der Phänotyp von antigenpräsentierenden Zellen tatsächlich verändert. Isolierte Zellen aus dem Uterus gestresster Mäuse sind im Rahmen der Stressantwort reifer und produzieren mehr entsprechende Zytokine. Werden reife dendritische Zellen aus gestressten Mäusen mit naiven T-Zellen in einer Petrischale zusammengebracht, beginnen sie, sich zu teilen und ihr Zytokinprofil zu verändern. Sie produzieren vermehrt proinflammatorische Zytokine ± und das gefährdet den Schwangerschaftserhalt [10]. Physiologisch wäre folgende stressfreie Situation: Unreife dendritische Zellen sorgen dafür, dass genügend T-regulatorische Zellen vorhanden sind, die genügend antiinflammatorische Zytokine produzieren. Diese wiederum verhindern die Abstoûung des Fetus. Bei einer hohen Stresswahrnehmung wird die Situation dagegen pathologisch: Reife, dendritische Zellen führen zur vermehrten Produktion proinflammatorischer Zytokine, die den Plazentazellen schaden. Gleichzeitig werden die klassischen Stresshormone im Rahmen der zentralen Stressantwort hochreguliert. Konkret bedeutet das: Die Glukokortikoid- und Katecholaminspiegel steigen, der Progesteronspiegel sinkt. Tatsächlich sind die schwangerschaftsrelevanten Hormone auch im Diese Ergebnisse sind auch für andere Spezies relevant. Das zeigt eine Untersuchung zum ökologischen Gleichgewicht des Yellowstone-National-Parks. Dort wurden vor 12 Jahren Wölfe ausgesetzt, um das frühere ökologische Gleichgewicht wiederherzustellen. Für das dort lebende Wild bedeutete diese Maûnahme eine zusätzliche Stressbelastung, da Wölfe ihre natürlichen Feinde sind. Es konnte gezeigt werden, dass der Progesteronspiegel der weiblichen Tiere niedriger war, je mehr Wölfe sich in der Umgebung befanden, und dass dieser niedrige Progesteronspiegel mit der Abnahme der Anzahl der Nachkommen korrellierte [14]. Wie sich Stress in der Frühschwangerschaft beim Menschen auswirkt, wurde in einer Studie in Berlin untersucht. 99 niedergelassene Gynäkologen rekrutierten zu diesem Zweck gesunde Frauen in der Frühschwangerschaft. Den Frauen wurde Blut abgenommen und sie füllten einen Fragebogen zur Stresswahrnehmung aus. Zudem gaben sie nach Ende der Schwangerschaft Auskunft über deren Ausgang. Insgesamt wurden 1089 Frauen rekrutiert, von denen 922 ein Kind bekommen und 55 eine Fehlgeburt erlitten haben. Die in der Frühschwangerschaft erhobenen Werte wurden dahingehend ausgewertet, ob sich in diesem frühen Stadium schon Risikofaktoren hätten identifizieren lassen. Es kristallisierten sich folgende Risikofaktoren heraus [15]: " Das Alter: Je älter die Frau, desto gröûer das Fehlgeburtsrisiko. " Der BMI: Je niedriger der BMI, desto gröûer das Fehlgeburtsrisiko. " Progesteron: Niedrige Progesteronspiegel gingen mit einem hohen Fehlgeburtsrisiko einher. In einem Algorithmus wurde berechnet, wie die Risikofaktoren zueinander in Beziehung stehen. Daraus ergab sich ein Risikobewertungsinstrument für Fehlgeburten, das auf der Website der CharitØ zur Verfügung gestellt wird (www.charite.de/pni). ¾rzte können sich einloggen, anmelden und die erhobenen Parameter als Risikofaktoren eingeben. Sie erhalten dann Informationen " Abb. 2). bezüglich des Fehlgeburtsrisikos ihrer Patientin (l Fetale Programmierung: Stress schadet dem Fetus ! Die Frauen, die ihr Kind zur Welt gebracht hatten, wurden in drei Gruppen eingeteilt: Diejenigen, die in den Stressfragebögen hohe, mittlere oder niedrige Werte angegeben hatten. Das Ergebnis: Frauen mit niedrigen Stresswerten hatten Kinder mit einem höheren Geburtsgewicht. Eine hohe Stresswahrnehmung ging dagegen eher mit niedrigem Geburtsgewicht einher. Es könnte Arck P. Wie Stress den Zellen ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S14 ± S17 Übersicht also sein, dass Stress in der Schwangerschaft nicht nur zu Fehlgeburten, sondern auch zu Schädigungen des Kindes führt. Unterstützt wird die Hypothese durch das vermehrte Auftreten von immunologischen Erkrankungen in den letzten 50 Jahren, die sich nicht allein durch eine genetische Prädisposition erklären lassen. David Barker entwickelte die Theorie der fetalen Programmierung [16]. Sie besagt, dass Umweltfaktoren während der Schwangerschaft die fetale Entwicklung beeinträchtigen und zum Auftreten von Erkrankungen im weiteren Leben der Nachkommen beitragen. Es wurden verschiedene Faktoren untersucht ± Ernährung, Umweltverschmutzung, Rauchen, Medikamenteneinnahme und auch die Stresswahrnehmung. Unsere Arbeitsgruppe hat den Einfluss von Stress auf das Auftreten atopischer Erkrankungen untersucht. Zu diesem Zweck wurden trächtige Mäuse gestresst und bei den Nachkommen wurde Asthma induziert. Bei den pränatal gestressten Tieren war tatsächlich eine verstärkte Reagibilität der Atemwege nachzuweisen. Bei der Untersuchung der Schlüsselparameter des Asthmas, wie Entzündungswerte, Zytokine, IgE und Eosinophile, wiesen die pränatal gestressten Tiere vermehrt Eosinophile, IgE und allergiefördernde Zytokine auf [17]. Die Untersuchungen zur Rolle von pränatalem Stress auf die Entstehung von atopischen Erkrankungen beim Menschen sind derzeit Teil einer laufenden Studie in Deutschland und Kanada. Bewältigungsstrategien ! Die Hinweise, dass Stress zum Auftreten von Erkrankungen oder Schwangerschaftskomplikationen führt, wirft die Frage auf, wie sich dies verhindern lässt. Neben pharmakologischen Interventionen steht natürlich die Förderung von Entspannungsphasen im Vordergrund. Dies ist kaum übersehbar, denn selbst im Supermarkt sind die Regale überfüllt mit ¹Antistressproduktenª. Hinter Badezusätzen und anderen Wellnessprodukten steckt die Suggestion, sich eine Entspannungsphase zu erlauben ± insofern sind diese Produkte durchaus empfehlenswert. Auch Yoga, Muskelentspannung oder ¾hnliches kann die Immunantwort verbessern, wie einige Untersuchungen zeigen. Doch sind die durch Stress ausgelösten Körperreaktionen sehr komplex. Wenn man die Psychoneuroimmunologie in Zusammenhang mit der Reproduktion bringt, beeinflusst einerseits die Stresswahrnehmung die Entwicklung des Kindes, andererseits spielen auch Faktoren wie Rauchen, Ernährung usw. eine Rolle [18]. Ziel ist, ¾rzte für die Ergebnisse der Stressforschung zu sensibilisieren. Letztendlich kommt es darauf an, Risikofaktoren und Patienten eindeutig zu identifizieren und eine gezielte Intervention zu starten, die auf den Patienten zugeschnitten ist. Literatur 1 Arck PC, Klapp BF. PsychoNeuroImmunologie: Yin oder Yang? Humboldt Spektrum 2001; 3 ± 4: 24 ± 30 2 Selye H. Stress and the general adaptation syndrome. 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Prenatal stress enhances susceptibility of murine adult offspring toward airway inflammation. J Immunol 2006; 177: 8484 ± 8492 18 Elsenbruch S, Benson S, Rücke M, Rose M, Dudenhausen J, PincusKnackstedt MK, Klapp BF, Arck PC. Social support during pregnancy: effects on maternal depressive symptoms, smoking and pregnancy outcome. Hum Reprod 2007; 22: 869 ± 877 Arck P. Wie Stress den Zellen ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S14 ± S17 S17 S18 Übersicht Fitness ist Trumpf! Zusammenhänge zwischen körperlicher Bewegung und dem Risiko für das Entstehen sowie den Verlauf chronischer Erkrankungen Fitness is the Key Association of Physical Activity and the Risk for Onset and Progression of Chronic Diseases Autor D. König Institut Abteilung Präventive und Rehabilitative Sportmedizin, Universität Freiburg, Abteilung Präventive und Rehabilitative Sportmedizin, Universität Freiburg Schlüsselwörter " körperliche Aktivität l " Myokine l " metabolisches Syndrom l " proinflammatorische l Zytokine Zusammenfassung Abstract Unmittelbar nach körperlicher Aktivität ist abhängig von Dauer und Intensität der Belastung eine lokale muskelzelluläre und systemische Entzündungsreaktion nachweisbar. Pathophysiologisch sind u. a. eine zelluläre Aktivierung von Lymphozyten und Makrophagen, eine vermehrte Freisetzung von Zytokinen in der Muskulatur sowie die Induktion einer hepatischen Akute-Phase-Reaktion anzuführen. Demgegenüber reduziert regelmäûige körperliche Aktivität eine überschieûende Akutreaktion und vermindert chronisch die Spiegel inflammatorischer Marker. Es ist davon auszugehen, dass eine sportinduzierte Verringerung der Entzündungskonstellation die Morbidität und Mortalität vor allem bei chronisch-degenerativen Erkrankungen positiv beeinflusst. Ob dies durch eine Verringerung der Entzündungskonstellation per se oder indirekt durch die Verminderung der proinflammatorischen Risikokonstellation bewirkt wird, kann derzeit noch nicht abschlieûend beurteilt werden. Immediately after physical activity a cellular and systemic inflammation can be detected which depends on duration and intensity of the impact. In pathophysiological terms this is characterized by an activation of lymphocytes and macrophages, an increased release of cytokines into muscular tissue as well as the induction of a hepatic acute phase reaction. In contrast, regular physical activity can reduce both, an excessive acute reaction and a chronic level of inflammatory markers. It can be assumed that a sports-induced reduction of the inflammatory constellation reduces mortality and morbidity, in particular in chronic degenerative diseases. It's not clear yet, whether this is achieved directly by a reduced inflammation or indirectly via an attenuation of pro-inflammatory factors. Einleitung vention chronisch degenerativer Erkrankungen [4, 5], erreichen gerade 46 % der westdeutschen und sogar nur 30 % der ostdeutschen Männer im Alter zwischen 18 ± 19 Jahren diese Empfehlungen. Bereits nach dem 30. Lebensjahr sinkt dieser Anteil in West- wie Ostdeutschland auf unter 20 %. Bei den Frauen sind es auch bei den 18 ± 19-Jährigen weniger als 20 %; ab dem 30. Lebensjahr beträgt der Anteil der Frauen, die diese Empfehlung einhalten sogar weniger als 10 % [6]. Vor allem der Verlust an aktiver Muskelmasse durch fehlendes Training hat erhebliche Nachteile für die Funktionskapazität verschiedener biologischer Systeme [7] und verändert das physiologische Gleichgewicht von pro- und antiatherogenen sowie entzündungsfördernden und ent- Key words " physical activity l " myokines l " metabolic syndrome l " pro-inflammatory cytokine l Bibliografie DOI 10.1055/s-2008-1067334 Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S18 ± S22 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart ´ New York ´ ISSN 1862-0736 Korrespondenzadresse PD Dr. Daniel König Abteilung Präventive und Rehabilitative Sportmedizin Hugstetter Straûe 49 79095 Freiburg Tel.: 0761/2707495 [email protected] ! ! Eine körperlich aktive Lebensweise zählt zu den bedeutendsten Komponenten eines gesunden Lebensstils. Hinsichtlich der kardiovaskulären wie auch gesamten Morbidität und Mortalität ist die Datenlage aus epidemiologischen und interventionellen Studien so überzeugend [1], dass anerkannte Fachgesellschaften Empfehlungen zur Mehraktivität zwingend in ihre Konzepte und Empfehlungen zur Lebensstiländerung integriert haben [2, 3]. Sport und Bewegung werden als positiver Gesundheitsfaktor in unserer Bevölkerung nach wie vor nur unzureichend genutzt. Unter Berücksichtigung der Aktivitätsempfehlungen zur Prä- König D. Fitness ist Trumpf! ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S18 ± S22 ! Übersicht Sport und Entzündungsreaktionen n=49, VO2max 58 ml, vor und nach Ironman-Triathlon 60 hs-CRP 4 Interleukin-6 24 h post 1 h post 50 Abb. 1 Direkt nach dem Sport sind erhöhte Entzündungsmarker messbar, die bei Extrembelastungen im Bereich der Werte einer akuten bakteriellen Entzündung liegen können [17] (aus: König D, Wagner KH et al, Exerc Immunol Rev 2007). 3 mg/dl 30 20 1 24 h post 3dp 7dp -5 IL6 -4 IL6 -3 IL6 Fehlerbalken: ± 1 SE 3dp 1 h post vor 0 -2 IL6 -1 vor IL6 10 0 2 7dp HS CR P1 HS CR P2 HS CR P3 HS CR P4 HS CR P5 pmpl/l 40 Fehlerbalken: ±1 SE zündungshemmenden Faktoren [8 ± 10]. Dieses Gleichgewicht ist eng mit den die Muskelmasse regulierenden stoffwechselanabolen und -katabolen Faktoren verknüpft und stellt eine entscheidende Schnittstelle im zellulären bioenergetischen System dar. Im Vergleich zur Inaktivität hat regelmäûige körperliche Belastung über die Konditionierung an ein ausdauerorientiertes Training entscheidenden Einfluss auf den muskulären Energiestoffwechsel. Grundumsatz und Belastungsumsatz werden gesteigert, und die muskuläre Substratoxidation wird zugunsten aerober Prozesse und in Richtung auf eine Lipidutilisation verschoben [11 ± 15]. Hierdurch werden Risikofaktoren für chronisch-degenerative Erkrankungen wie Adipositas, Fettstoffwechselstörungen, Diabetes mellitus Typ 2 und die Entzündungskonstellation günstig beeinflusst [16]. Akute körperliche Belastung induziert eine Entzündungsreaktion ! Hochintensive und lang anhaltende Belastungen führen akut zu einer lokalen muskulären und systemischen Entzündungsreaktion. Die individuelle Ausprägung kann hierbei deutlich differieren, und ist nach derzeitigem Erkenntnisstand von der genetischen Prädisposition (Muskelfasertyp, zelluläre und humorale Immunoreaktivität etc.) aber auch von Faktoren wie Trainingszustand oder Ernährung abhängig. Aktuelle Daten zeigen, dass nach einer zehnstündigen Belastung bei einem Ironman-Triathlon Entzündungswerte nachweisbar waren, wie sie bei einer leichten bis mittelgradigen Infektion, etwa einer bakteriellen Si" Abb. 1). nusitis, auftreten können [17] (l Früher ging man davon aus, dass solche Reaktionen in erster Linie die Folge der lokalen muskulären Belastungsreaktion sind. In der Tat gibt es eine schwache Korrelation zwischen Entzündungsmarkern und Markern der lokalen Muskelstressreaktion (z. B. Kreatinkinase, Myoglobin) [18]. Im histologischen Präparat ist entsprechend auch erkennbar, wie sich in der Nachbelastungsphase weiûe Blutzellen (z. B. Granulozyten, Makrophagen) im überanspruchten Muskelgewebe anhäufen [19]. Bisher ging man davon aus, dass der Sezernierung von proinflammatorischen Zytokinen und weiteren bioaktiven Substanzen durch diese Blutzellen eine fundamentale Rolle in der Initiierung und Propagierung der sportassoziierten Entzündungsreaktion zukommt. Diese Sichtweise wurde in den letzten Jahren jedoch weiter präzisiert [20]. Heute ist bekannt, dass bereits durch die Kontraktion der Muskelzelle eine Freisetzung proinflammatorischer Zytokine induziert wird. Deshalb spricht man auch bei bestimmten Zytokinen bereits von Myokinen. Das dominante Zytokin nach körperlicher Aktivität ist das Interleukin-6 (IL-6), das in Abhängigkeit von der Intensität und vor allem der Dauer der körperlichen Aktivität aus der Muskelzelle freigesetzt wird [20]. Je länger die Belastung und je höher der Anteil exzentrischer Arbeit ist, desto mehr IL-6 wird freigesetzt. Die Freisetzung von IL-6 induziert einerseits eine Stressreaktion, die zu einer erwünschten Bereitstellung von Energie führt ± Kortisol steigert die Glykogenolyse sowie die Lipolyse, also die Freisetzung von Zucker und Fettsäuren [21]. Andererseits stimuliert IL-6 die typische hepatische Akute-Phase-Reaktion, die vor allem durch eine Freisetzung von CRP, Fibrinogen oder SerumAmyloid-A gekennzeichnet ist [22, 23]. Die Beziehung zwischen der Akute-Phase-Reaktion und z. B. dem relativen Risiko für zukünftige Koronarereignisse wurde in den letzten Jahren intensiv untersucht. Obwohl eine abschlieûende Beurteilung noch aussteht, kann eine positive Assoziation zwischen dem koronaren Risiko und dem Ausmaû der Akute-Phase-Reaktion, insbesondere in Bezug auf IL-6 und hs-CRP, angenommen werden [24]. Langfristig wirkt Sport protektiv ! Trotz dieser Ausführungen ist Fitness Trumpf, denn langfristig erfolgt eine andere Reaktion auf die körperliche Aktivität als die Akutregulation. Bei welchen Krankheiten wirkt körperliche Aktivität im Sinn einer Verminderung der chronischen Entzündung? " Bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen scheint Sport möglich zu sein, ohne die Krankheit zu verschlimmern. Für einen präventiven oder therapeutischen Einsatz gibt es allerdings keine ausreichenden Hinweise. " Bei der rheumatoiden Arthritis oder Kollagenosen mit vorwiegender Gelenkschädigung ist Sport im Sinn der Bewegungstherapie sehr günstig einzuschätzen. Ob sich dabei die Entzündungskonstellation ändert oder aber die Patienten allein von der Bewegungstherapie an den erkrankten Gelenken profitieren, lässt sich momentan nicht eindeutig sagen. " Bei Kollagenosen mit systemischer Beteiligung, wie bei Lupus erythematodes, scheint Sport möglich zu sein. Aber ob es dadurch zu einer Verbesserung des Krankheitsbildes kommt, ist ebenfalls nicht abzuschätzen. König D. Fitness ist Trumpf! ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S18 ± S22 S19 Übersicht Das metabolische Syndrom Prävalenz in Deutschland: ca. 15 20 % der Erwachsenen Entwicklung Industrienationen: 1960 8 Mio; 1985 100 Mio; 2010 200 Mio Risikofaktor 1,8 I. Abdominelle Adipositas (Bauchumfang) Männer Frauen II. Triglyzeride III. HDL-Cholesterin Männer Frauen IV. Blutdruck V. Nüchternglukose im Plasma Querschnittsstudien Aktueller vs vorheriger Aktivitätsstatus 3954 Men, Follow-up after 20 Years 1,7 Grenzwert 1,6 >102 cm >88 cm >150 mg/dl hs-CRP mg/l S20 <40 mg/dl <50 mg/dl >130/85 mm Hg >100 mg/dl 7 Jahre Follow-up: 6-fach erhöhte kardiovaskuläre Mortalität 1,5 1,4 1,3 1,2 Isomaa et al. Diabetes Care 2001; 25: 683689 1,1 Abb. 2 Eine Kombination von Risikofaktoren erhöht das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen [44] (mit freundlicher Genehmigung der American Diabetes Association). " Eine gute Datenlage besteht hinsichtlich chronisch-degenerativer Erkrankungen, die in unserer Gesellschaft mit immer weniger Bewegung und ungesunder Ernährung zunehmend auftreten. Dazu zählen Adipositas, Myokardinfarkt oder Arteriosklerose. Viele Studien belegen den protektiven Effekt körperlicher Aktivität, insbesondere bezüglich der inflammatorischen Regulation. Eine wichtige Rolle spielt das meta" Abb. 2). Darunter versteht man die bolische Syndrom (l Kombination aus abdomineller Adipositas, einer Fettstoffwechselstörung mit erhöhten Triglyzeriden, vermindertem HDL-Cholesterin, erhöhtem Blutdruck und einer erhöhten Nüchternglukose. Das metabolische Syndrom geht mit einer deutlich gesteigerten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität einher [25] und ist auûerdem mit einer erhöhten Entzündungskonstellation vergesellschaftet [26 ± 28]. 1,0 Inact/Inact Act/Inact Inact/Act Act/Act Abb. 3 Die günstigen Effekte körperlicher Aktivität lassen sich nicht konservieren [36] (aus: Wannamethe SG. Circulation 2002; 105: 1785 ± 1790) (mit freundlicher Genehmigung von Lippincott Williams & Wilkins). chungen mit der Inzidenz bzw. Prävalenz der koronaren Herzerkrankung assoziiert [30 ± 32]. Mit dem Entzündungsstress in der Arterie steigt das Risiko, dass die fibröse Kappe der arteriosklerotischen Plaque aufreiût und sich ein gefäûverschlieûender Thrombus bildet [33]. Umgekehrt müsste eine Verminderung der Entzündungskonstellation das Geschehen in der Arterienwand günstig beeinflussen können [24]. Insbesondere der Beweis für die Reversibilität der arteriosklerotischen Veränderungen bei Reduktion der Entzündungsreaktion steht jedoch noch aus. Stress in der Arterienwand Häufig und intensiv trainieren Die Entzündungsmarker steigen mit der Zahl der Komponenten des metabolischen Syndroms an. Je mehr Risikofaktoren ein Patient hat, desto höher ist der Spiegel an CRP, IL-6 und anderen Entzündungsmediatoren [27]. Die American Heart Association hat definiert, welche Risikofaktoren mit einer erhöhten Entzündungskonstellation einhergehen. Dazu zählen Übergewicht, arterielle Hypertonie, erniedrigtes HDL, erhöhte Triglyzeride, Diabetes mellitus Typ 2 und Rauchen [29]. Warum kommt es bei chronischen kardiovaskulären Erkrankungen zu erhöhten Entzündungswerten? Zum einen sind arteriosklerotische Prozesse innerhalb der Arterienwand anzuführen: Oxidiertes LDL-Cholesterin, aktivierte Makrophagen und verschiedene freigesetzte Zytokine induzieren zunächst eine intravaskuläre und in der Folge auch systemische Entzündungskonstellation. Zum anderen setzt vor allem das abdominelle Fettgewebe, das bei Patienten mit metabolischem Syndrom überproportional erhöht ist, proinflammatorische Mediatoren frei. Es konnte gezeigt werden, dass die Wahrscheinlichkeit eines koronaren Ereignisses (Myokardinfarkt, koronare Mortalität) signifikant mit der Konzentration systemischer Entzündungsmediatoren korreliert ist [30]. Insbesondere die Spiegel von C-reaktivem Protein (CRP), Fibrinogen, Interleukin-6 (IL-6) sowie die Leukozytenzahl im peripheren Blut waren in vielen Untersu- Was körperliche Aktivität bei Patienten mit lifestylebedingten Risikofaktoren bewirkt, zeigen einige groûe Querschnittsstudien: Eine erhöhte Entzündungskonstellation hatten 15 % der Patienten mit niedriger, 10 % der Patienten mit mittlerer und nur 6 % der Patienten mit hoher körperlicher Aktivität [34]. Das heiût: Je häufiger man aktiv ist, desto niedriger sind die Spiegel an proinflammatorischen Markern im Blut. Akut reagiert der Körper auf ein intensives Training mit einem Anstieg von CRP oder IL-6. Langfristig sieht das anders aus: Nur 7 % der Probanden, die 3-mal pro Woche mit relativ hoher Intensität trainierten, hatten chronisch erhöhte CRP-Werte ± im Vergleich zu 20 % derjenigen, die überhaupt keinen Sport trieben [35]. Die CRP-Werte waren bei hoher Intensität zudem niedriger als bei geringer Intensität. Das bedeutet: Häufiges und intensives Trainieren scheint eine niedrige Entzündungskonstellation zu bewirken [35]. Damit sich dieser Effekt einstellt, ist aktuelles Training notwendig. Es gibt keinen Erhaltungseffekt, der sicherstellt, dass man " Abb. 3). Das im Alter von einer aktiven Jugendzeit profitiert (l zeigt eine Follow-up-Untersuchung an knapp 4000 Männern über einen Zeitraum von 20 Jahren: Wer vor 20 Jahren und auch aktuell inaktiv war, hatte genauso erhöhte CRP-Spiegel wie diejenigen, die damals aktiv, aktuell aber inaktiv waren. ! ! König D. Fitness ist Trumpf! ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S18 ± S22 Übersicht Entzündungsreaktion Steuerung über Myozytenstoffwechsel? IL-6 TNF-a iNOS kataboler Körperzustand Entzündungslage ROS-Empfindlichkeit Muskelatrophie Aktivität Inaktivität IL-6 ø TNF-a ø iNOS ø Muskelhypertrophie Abb. 4 Inaktivität führt nicht nur zum Muskelabbau, sondern auch zu einer Erhöhung der Entzündungsmarker [16] (aus: Berg A. Akt Ernaehr Med 2003). antikataboler Körperzustand Entzündungslage ø ROS-Empfindlichkeit (SOD) ø Risiko für chronisch degenerative Erkrankungen, z.B. Atherosklerose, Herzinsuffizienz, Typ-2-Diabetes Wer damals inaktiv und heute aktiv war, hatte niedrigere Entzündungswerte, und am besten schnitten diejenigen ab, die damals und heute aktiv waren [36]. Auch die meisten Interventionsstudien zum Effekt körperlicher Mehraktivität lieferten positive Daten: So führte ein dreimonatiges Trainingsprogramm bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit in der kardialen Rehabilitation zu einer signifikanten 42 %igen Reduktion der CRP-Spiegel im Vergleich zu einer Kontrollgruppe [37]. Das belegen auch die Daten aus dem M.O.B.I.L.I.S-Programm, eine Intervention bei übergewichtigen Patienten. Im Schnitt kam es zu einer 10 %igen Abnahme der Risikofaktoren Körpergewicht, Bauchumfang, Triglyzeride, Blutdruck und HbA1c sowie zu einer Anhebung des HDL-Cholesterins [38]. Auch die Entzündungsreaktion, gemessen anhand der CRP-Spiegel wurde in einem vergleichbaren Umfang günstig beeinflusst. Ursächlich für die positiven Auswirkungen körperlicher Aktivität auf die proinflammatorische Regulationslage ist zum einen ein Effekt, der direkt in der beanspruchten Skelettmuskulatur ansetzt. Die kontinuierliche muskuläre Beanspruchung führt dazu, dass im Sinne eines Trainings- und Adaptationseffekts weniger IL-6 aus der Muskelzelle freigesetzt wird. Akut sind die Werte erhöht, langfristig erniedrigt. Das funktioniert auch bei chronisch Kranken: In einer Studie mit etwa 20 Patienten, die an schwerer Herzinsuffizienz litten, bewirkte körperliches Training eine deutliche Erniedrigung der Freisetzung von TNF-alpha und IL-6 [39]. Inaktivität führt zu einer Atrophie der Muskeln und zu einer verminderten Utilisation des Organs Muskulatur ± dies bewirkt eine proinflammatorische Regulationslage zusammen mit einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber freien Radikalen " Abb. 4). Zum Beispiel ist die Konzentration der Superoxiddis(l mutase deutlich erniedrigt. Dadurch wird das Risiko für chronisch-degenerative Erkrankungen, Arteriosklerose, Herzinsuffizienz oder Typ-2-Diabetes erhöht. Auf der anderen Seite steht der antikatabole Funktionszustand, wenn das Organ Muskulatur regelmäûig im Sinne körperlichen Trainings benutzt wird [16]. Dies geht mit einer verminderten Freisetzung proinflammatorischer Entzündungsmarker einher [40]. Es konnte jedoch auch gezeigt werden, dass bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit die Spiegel an Adhäsionsmolekülen unmittelbar im Bereich des Endothels signifikant niedriger waren. Dies kann zur Spekulation Anlass geben, dass das Phänomen nicht nur lokal in der Muskulatur stattfindet, sondern dass es auch im Bereich der Arterien gezielt zu einer Adaptation kommt [41]. Zum anderen ist die inverse Beziehung zwischen körperlicher Aktivität und Entzündungskonstellation bei metabolischem Syndrom in hohem Maûe über die Verringerung des Übergewichts zu erklären. Eine Reduktion der Fettmasse führt zu einer Verbesserung der metabolischen Kompetenz der Adipozyten, vor allem im abdominellen Bereich [16]. Hierdurch wird die proatherogene Entzündungslage durch Verringerung der Freisetzung proinflammatorischer Zytokine aus dem Adipozyten positiv beeinflusst [42, 43]. Zusammenfassung ! Körperliche Inaktivität geht häufig mit einer gesteigerten systemischen Entzündungsreaktion einher. Der Anstieg der Entzündungsmarker ist positiv assoziiert mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität bei chronisch degenerativen Erkrankungen. Demgegenüber haben erhöhte körperliche Aktivität und Fitness einen positiven Effekt auf die Entzündungskonstellation. Zur Verbesserung der metabolischen Fitness und Verbesserung eines ungünstigen Stoffwechselprofils bei Übergewichtigen wird ein regelmäûiger Energiemehrumsatz von etwa 1000 kcal/ Woche vorgeschlagen; dieser kann über 3 ± 4 Trainingseinheiten mit einem Energiemehrverbrauch von ca. 350 kcal pro Einheit, entsprechend einem Sauerstoffumsatz von etwa 70 Liter pro Belastungseinheit (z. B. eine Leistung von 100 Watt über 60 Minuten oder die Bewältigung einer Gehstrecke von ca. 4 km im ebenen Gelände bei einer Geschwindigkeit von 5 km/h) erreicht werden [40]. Die Intensität sollte 60 ± 70 % der maximalen Leistungsfähigkeit betragen. Ergebnisse bei Übergewichtigen lassen vermuten, dass auch bei geringer Trainingsdosierung messbare Umstellungen im Stoffwechsel- und Krankheitsprofil möglich sind. Eine reduzierte Konzentration der Entzündungsmarker ist höchstwahrscheinlich nicht nur eine Zytokinkosmetik, sondern tatsächlich Ausdruck einer verbesserten Gesundheit im Sinne einer Reduktion definierter Risikofaktoren. Dieses Konzept bedarf jedoch zwingend einer weiteren Absicherung durch kontrollierte Studien. König D. Fitness ist Trumpf! ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S18 ± S22 S21 S22 Übersicht Literatur 1 Löllgen H. Primärprävention kardialer Erkrankungen: Stellenwert der körperlichen Aktivität. Deutsch ¾rzteblatt 2003; 100: A-987 ± A-996 2 Ernst ND, Cleeman JI. National cholesterol education program keeps a priority on lifestyle modification to decrease cardiovascular disease risk. Curr Opin Lipidol 2002; 13: 69 ± 73 3 Pate RR, Pratt M, Blair SN et al. Physical activity and public health. A recommendation from the Centers for Disease Control and Prevention and the American College of Sports Medicine. 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Metabolic syndrome X: an inflammatory condition? Curr Hypertens Rep 2004; 6: 66 ± 73 29 Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003; 107: 499 ± 511 30 Willerson JT, Ridker PM. Inflammation as a cardiovascular risk factor. Circulation 2004; 109: II 2 ± 10 31 Libby P, Ridker PM. Novel inflammatory markers of coronary risk: theory versus practice. Circulation 1999; 100: 1148 ± 1150 32 Ridker PM, Rifai N, Stampfer MJ, Hennekens CH. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation 2000; 101: 1767 ± 1772 33 Libby P, Theroux P. Pathophysiology of coronary artery disease. Circulation 2005; 111: 3481 ± 3488 34 Abramson JL, Vaccarino V. Relationship between physical activity and inflammation among apparently healthy middle-aged and older US adults. Arch Intern Med 2002; 162: 1286 ± 1292 35 Ford ES. Does exercise reduce inflammation? Physical activity and C-reactive protein among U.S. adults. Epidemiology 2002; 13: 561 ± 568 36 Wannamethee SG, Lowe GD, Whincup PH, Rumley A, Walker M, Lennon L. Physical activity and hemostatic and inflammatory variables in elderly men. Circulation 2002; 105: 1785 ± 1790 37 Milani RV, Lavie CJ, Mehra MR. Reduction in C-reactive protein through cardiac rehabilitation and exercise training. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1056 ± 1061 38 Berg A Jr, Deibert P, Berg A, König D, Dickhuth HH. Current views on the importance of physical activity. MMW Fortschr Med 2004; 146: 27 ± 30 39 Gielen S, Adams V, Mobius-Winkler S et al. Anti-inflammatory effects of exercise training in the skeletal muscle of patients with chronic heart failure. 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Fitness ist Trumpf! ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S18 ± S22 Übersicht Gesunde Vielfalt der Natur Antiinflammatorische und immunmodulatorische Wirkungen von Mikronährstoffen und sekundären Pflanzenstoffen (SPS) Healthy Variety of Nature Anti-Inflammatory and Immunomodulatory Activity of Micronutrients and Secondary Phytochemicals Autor B. Watzl Institut Institut für Physiologie und Biochemie der Ernährung, Max-Rubner-Institut, Bundesforschungsinstitut für Ernährung und Lebensmittel, Karlsruhe Schlüsselwörter " Ernährungsmuster l " Entzündungsrisiko l " Betakarotin l " Flavonoide l " Vitamin D l Zusammenfassung Abstract Bestimmte Nahrungskomponenten können immunologische und Entzündungsprozesse modulieren. Epidemiologische Studien zeigen, dass verschiedene Ernährungsmuster das Entzündungsrisiko beeinflussen. So erhöht eine typisch westliche Ernährungsweise mit viel Fett und tierischen Lebensmitteln die Konzentration an Entzündungsmarkern im Blut. Dagegen ist eine primär pflanzlich betonte Ernährung mit einem geringeren Entzündungsrisiko assoziiert. Für bestimmte sekundäre Pflanzenstoffe wie Karotinoide und Flavonoide ist ein Einfluss auf das Immunsystem nachgewiesen. Humanstudien zeigen eine immunstimulierende Wirkung von b-Karotin, die allerdings abhängig vom Nährstoffstatus der Probanden ist. Einige Vertreter der Flavonoide haben in vitro und am Tiermodell eine immunsuppressive und entzündungshemmende Wirkung gezeigt; für den Menschen liegen nur unzureichende Daten vor. Insgesamt ist die gesundheitliche Bedeutung der Vielfalt der sekundären Pflanzenstoffe kaum erforscht. Vitamin D hat ebenfalls eine Bedeutung für immunologische und antiinflammatorische Prozesse. Some components of the diet can modulate immunological and inflammatory processes. Epidemiological studies demonstrate that different diets influence the risk for inflammation. Thus, a typical Western diet with high amounts of fat and constituents of animal origin increases the concentration of inflammatory markers in blood. In contrast, a mainly vegetarian diet is associated with a smaller risk for inflammation. For certain phytochemicals e. g. carotenoids and flavonoids, there is a proven effect on the immune system. Studies in humans demonstrate an immunostimulating action of b-carotene which, however, depends on the nutritional status of the subject. In vitro and in animal models some flavonoids have shown an immunosuppressive and anti-inflammatory action. There are insufficient data about the effects in humans. In general the relevance for health of a variety of phytochemicals has hardly been investigated. In addition, vitamin D plays a role in immunological and anti-inflammatory processes. Für eine normale und damit optimale Immunfunktion ist eine Ernährung notwendig, bei der bestimmte Nährstoffe in bestimmten Mengen aufgenommen werden. Extreme sind einerseits die für unsere Gesellschaft typische Adipositas, die zu einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Entzündungsreaktionen führt und bei der es zu einer unerwünschten Aktivierung von Komponenten des Immunsystems kommt. Auf der anderen Seite steht die Fehlernährung mit einer mangelhaften Aufnahme an Nährstoffen wie Vitaminen, Mineralstoffen oder essenziellen Fettsäuren, die zu einer Immunsuppression und erhöhten Empfindlichkeit gegenüber den klassischen Infektionsauslösern führt. Es gibt viele Ernährungskomponenten, die immunologische und inflammatorische Prozesse beeinflussen können. Dazu gehören Energie, Fett, Vitamine, Mineralstoffe, Spurenelemente, Alkohol, Ballaststoffe, Prä- und Probiotika sowie sekundäre Pflanzenstoffe [1]. Key words " pattern of diet l " risk for inflammation l " beta-carotene l " flavonoids l " vitamin D l Bibliografie DOI 10.1055/s-2008-1067331 Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S23 ± S27 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart ´ New York ´ ISSN 1862-0736 Korrespondenzadresse PD Dr. Bernhard Watzl Institut für Physiologie und Biochemie der Ernährung, Max-Rubner-Institut, Bundesforschungsinstitut für Ernährung und Lebensmittel Haid- und Neu-Straûe 9 76131 Karlsruhe Tel.: 0721/6625410 Fax: 0721/6625404 [email protected] ! ! Watzl B. Gesunde Vielfalt der Natur ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S23 ± S27 S23 S24 Übersicht Ernährungsmuster beeinflusst Entzündungsrisiko ! Die Rolle der sekundären Pflanzenstoffe wird in unterschiedlichen Ansätzen erforscht. Ein Ansatz ist die Beobachtung, dass verschiedene Ernährungsmuster mit dem Inflammationsrisiko korrelieren. Drei aktuelle Studien lassen einen Zusammenhang vermuten: " Die erste Studie fand im Rahmen der Nurses Health Study mit etwa 430 Frauen statt. Deren Ernährungsmuster wurden grob eingeteilt in eine ¹Western Dietª mit hoher Fettaufnahme und einem hohen Anteil an tierischen Lebensmitteln, und eine ¹Prudent Dietª, eine gesunde, vernünftige Ernährungsweise mit einem hohen Anteil an Gemüse, Obst, Hülsenfrüchten und Fisch. Die Daten zeigen, dass Frauen mit der ¹Western Dietª signifikant höhere Konzentrationen an typischen Inflammationsindikatoren im Blut hatten: Sowohl das C-reaktive Protein (CRP) als auch bestimmte vom Endothel gebildete Adhäsionsfaktoren waren signifikant erhöht [2]. " In der zweiten Studie, einer Querschnittsstudie mit etwa 5000 Personen, wurden Ernährungstypen identifiziert und anschlieûend die Korrelation mit dem Inflammationsrisiko betrachtet. Auch hier hatten die Probanden mit einem höheren Anteil an Gemüse, Obst, Hülsenfrüchten und Fisch und einer geringeren Aufnahme an Fleisch und Weiûmehlprodukten niedrigere Konzentrationen an Entzündungsmarkern im Blut [3]. " Bei der dritten Studie mit 430 iranischen Lehrerinnen wurde der Gemüse- und Obstverzehr erfragt und quantifiziert. Anschlieûend wurde beobachtet, inwiefern der Verzehr mit dem Vorhandensein bestimmter Entzündungsmarker korreliert. Im Vergleich zu einer niedrigen Obst- und Gemüseaufnahme waren die Entzündungsfaktoren im Blut bei einer hohen Obst- und Gemüseaufnahme um 30 ± 40 % reduziert [4]. Aus epidemiologischen Studien gibt es also klare Hinweise, dass bestimmte Ernährungsmuster mit dem Vorhandensein höherer Konzentrationen an Entzündungsmediatoren korrelieren. Auch eine 64 Tage dauernde Interventionsstudie stützt diese Annahme. Dabei erhielt eine kleine Gruppe von Probanden vom 7. bis zum 35. Tag täglich 280 g Kirschen zusätzlich zur normalen Ernährung. Infolgedessen sank das CRP signifikant um etwa 30 %. Das zeigt, dass die normale Ernährung Substanzen enthält, die metabolisch induzierte Entzündungsprozesse beeinflussen können [5]. Fazit: Die typische ¹Western Dietª geht mit einer höheren Blutkonzentration an Entzündungsmarkern wie CRP, IL-6 oder TNF-a einher. Im Gegensatz dazu ist eine ¹Prudent Dietª mit einem geringeren Risiko für die akute Form metabolischer Entgleisungen assoziiert. Sekundäre Pflanzenstoffe und Immunsystem Effekte von sekundären Pflanzenstoffen SPS A B C D E F G H I Karotinoide Phytosterine Saponine Glukosinolate Flavonoide Phenolsäuren Proteaseinhibitoren Monoterpene Phytoöstrogene Sulfide Phytinsäure A= antikanzerogen B=antimikrobiell C =antioxidativ D = antithrombotisch E = Immunmodulation F= entzündungshemmend G=blutdruckbeeinflussend H=cholesterinsenkend I=blutglukosebeeinflussend Abb. 1 Einige sekundäre Pflanzenstoffe wirken immunmodulatorisch und antiinflammatorisch. Karotinoide ! In der Pflanzenwelt gibt es vermutlich über 700 verschiedene Karotinoidstrukturen. Bei den in Mitteleuropa konsumierten Lebensmitteln findet man 30 bis 40 Karotinoide; im Blut sind etwa 10 bis 20 verschiedene Karotinoide nachweisbar. Typische Beispiele sind Lykopin, der rote Farbstoff der Tomate, oder b-Karotin, das die Orangefärbung in Karotten, Aprikosen oder Kürbissen bewirkt. Im Schnitt kann man von einer Aufnahme von 5 mg Karotinoiden pro Tag ausgehen. In einer epidemiologischen Studie mit 652 Senioren wurde die Infektionsresistenz in Zusammenhang mit der Plasmakarotinoidkonzentration untersucht [6]. Die konkrete Fragestellung war, wie häufig Infektionen der Atemwege bei älteren Menschen auftreten. Die Autoren haben sich auf b-Karotin konzentriert und das Risiko bei Senioren mit niedriger b-Karotin-Plasmakonzentration gleich 1,0 gesetzt. Bei einer hohen Plasmakonzentration von 0,8 M ± die leicht erreichbar ist, wenn man die Empfehlungen der DGE einhält ± war das Risiko im Vergleich zu einer niedrigen Plasmakonzentration um 29 % verringert. Somit liefert auch diese Studie Hinweise, dass das Immunsystem mit der Plasmakarotinoidkonzentration korreliert. Um sicherzustellen, dass die Effekte auf b-Karotin und nicht auf Retinol basieren, wurden auch die Retinolplasmakonzentrationen gemessen. Das Ergebnis war, dass bei Retinol keine unterschiedliche Inzidenz beobachtet wurde. ! Man unterscheidet verschiedene Gruppen sekundärer Pflanzen" Abb. 1). stoffe (l Immunmodulatorische Effekte zeigen Karotinoide, Saponine, Flavonoide, Phenolsäuren, Sulfide, Phytinsäure und Phytoöstrogene. Antiinflammatorisch wirken Karotinoide, Flavonoide, Phenolsäuren, Monoterpene und Sulfide. Infektionsschutz durch b-Karotin? ! Daten verschiedener Humanstudien belegen ebenfalls Effekte von b-Karotin [7]. Supplementiert wurden 15 ± 300 mg b-Karotin. 15 mg liegen durchaus im Bereich normaler Ernährungsgewohnheiten ± im Schnitt liegt die Aufnahme der Gesamtkarotinoide zwar nur bei 5 mg pro Tag, von b-Karotin etwa bei 2 mg. Ein Glas Karottensaft liefert jedoch bereits 10 mg b-Karotin ± es ist also stark abhängig von den Ernährungsgewohnheiten, wie Watzl B. Gesunde Vielfalt der Natur ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S23 ± S27 Übersicht Humanstudien: Karotinoide b-Karotin-Supplementierung (15 300 mg/d) erhöht: · Anzahl und Funktionen von T-Lymphozyten · Anzahl und Funktion von NK-Zellen · spontane TNF-a-Sekretion von Monozyten · Verhindert UV-bedingte Immunsuppression Lykopin und Lutein (15 mg/d) · keine Effekte auf Monozyten · Lymphozyten? Effekte sind abhängig von: Karotinoid, Immunzelltyp, Dosis, Ernährungsstatus, Alter Abb. 2 Immunmodulatorische Wirkungen von Karotinoiden beim Menschen. viel Karotinoide aufgenommen werden. Die Studienergebnisse zeigen, dass sich infolge der b-Karotin-Supplementierung die Anzahl und Funktion von T-Lymphozyten sowie natürlicher Killerzellen erhöhte. Weiterhin wurde die spontane TNF-a-Sekretion von Monozyten stimuliert und eine UV-bedingte Immunsuppression verhindert. Eine Studie untersuchte die Effekte von Lykopin und Lutein in einer ähnlichen Dosierung von 15 mg pro Tag: Es zeigten sich keine Effekte auf Monozyten [7]. Zu den anderen Karotinoiden existieren praktisch keine Daten. Die Humanstudien zur Wirkung der Karotinoide zeigen, dass es karotinoid- und immunzelltypspezifische Effekte gibt " Abb. 2). (l Allerdings spielen die Dosis und der Ernährungsstatus der Probanden eine Rolle: In Studien, die ohne Depletionsphase erfolgten, wurde keine Modulation des Immunsystems festgestellt. Erst wenn der Supplementierung eine karotinarme Ernährungsphase vorangestellt wurde, konnte eine Modulation des Immunsystems nachgewiesen werden. Zudem gibt es offenbar altersspezifische Effekte im Zusammenhang mit natürlichen Killerzellen: In der Physicians Health Study wurde gezeigt, dass die Aktivität der natürlichen Killerzellen bei Senioren der Placebogruppe abnahm. Bei den Senioren, die mit b-Karotin supplementiert wurden, war der altersabhängige Rückgang der Aktivität der natürlichen Killerzellen nicht feststellbar [8]. Die Karlsruher Karotinoidstudie wurde mit carotinoidreichen Säften ± Karotten- oder Tomatensaft ± durchgeführt. Sie erfolgte in einem parallelen Design mit zwei Gruppen. Nach einer zwei- wöchigen Depletionsphase erhielten die Probanden 330 ml Tomaten- oder Karottensaft pro Tag ± eine Menge, die circa 30 ± 40 mg Lycopin oder b-Karotin liefert. Nach zwei Wochen Saftintervention folgte eine Auswaschphase von zwei Wochen, danach ein Überkreuzwechsel und zum Abschluss wieder eine Depletionspase. Einer der vielen untersuchten Parameter war Interleukin-2, ein Botenstoff des Immunsystems, der von T-Lymphozyten produziert wird und natürliche Killerzellen aktiviert, die infolgedessen ihrer lytischen Funktion besser nachkommen. Die Plasmakonzentration der beiden Gruppen im Studienverlauf zeigt, dass es während der Intervention unabhängig von der Saftart zu einer signifikanten Zunahme der IL-2-Produktion kam. In der nachfolgenden Depletionsphase nahm die IL-2-Produktion ab, in der zweiten Interventionsphase wieder zu [9]. Eine weitere Studie aus Karlsruhe stellte die Frage, welche Bedeutung die täglich konsumierte Menge an Obst und Gemüse hat. Wie reagiert das Immunsystem, wenn man zwei, fünf oder acht Portionen isst? Gemessen wurden unter anderem die Veränderungen beim CRP. Dieser unspezifische biochemische Marker für Entzündungen kommt bei einer Akutinfektion normalerweise in Konzentrationen zwischen 100 ± 1000 mg/L vor. Werte zwischen 1 und 3 mg/L bedeuten eine Verdoppelung des Risikos für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und möglicherweise ist ein erhöhtes CRP ein Indikator für bestimmte Krebsarten. Bekannt war, dass es eine inverse Korrelation zwischen der Aufnahme von Gemüse und Obst und der CRP-Konzentration gibt. Aber es gab bis dato noch keine Information aus einer Interventionstudie. In der Studie aûen die 63 Probanden zunächst vier Wochen lang täglich zwei Portionen Obst und Gemüse, dann wurden sie in drei Gruppen aufgeteilt: Eine Gruppe aû weiterhin zwei, die zweite Gruppe fünf, die dritte Gruppe acht Portionen. Neben der Zunahme der Gesamtkarotinoide waren Veränderungen beim CRP feststellbar: Bei den Probanden, die acht Wochen lang nur zwei Portionen gegessen hatten, kam es zu einer starken Zunahme des CRP [10]. Signifikante Korrelationen waren lediglich für b-Karotin und a-Karotin feststellbar, nicht aber für andere Karotinoide oder für Vitamin C. Möglicherweise existieren antiinflammatorische Effekte, die aber nur für einzelne Karotinoide gültig sind. Da beide Karotinoide zusammen hauptsächlich in Karotten vorkommen, könnten auch andere Karotteninhaltsstoffe für diese Effekte verantwortlich sein. Über mögliche Mechanismen ist nichts bekannt. Die wichtigsten Verbindungsklassen der Flavonoide Verbindung Vorkommen Eigenschaft Anthozyane Malvidin, Zyanidin Heidelbeere, blaue Traube rotblaue Farbpigmente Rotwein, Tee, Apfel, Schokolade adstringierende Wirkung Flavanone Naringenin, Hesperidin Grapefruit, Orange Bitterstoffe Flavone Apigenin, Chrysin Sellerie, Paprika hellgelbe Farbpigmente Flavonole Quercetin, Kaempferol Zwiebel, Apfel hellgelbe Farbpigmente Flavanole EC, C, EGCG 83,5 % der Flavonoide Abb. 3 Die meisten Flavonoide stammen aus der Gruppe der Flavanole. Watzl B. Gesunde Vielfalt der Natur ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S23 ± S27 S25 Übersicht 90 n=7437 80 70 Abb. 4 Die Vitamin-D-Plasmaspiegel sind den gröûten Teil des Jahres zu niedrig [18] (aus: Hyppönen u. Power, AJCN 2007, mit freundlicher Genehmigung von American Society for Nutrition). 60 50 40 30 20 2002 2003 Time of measurement (mo) Flavonoide ! Flavonoide sind sekundäre Pflanzenstoffe, die man u. a. als Farbstoffe kennt. Beispiele sind Anthocyane in Kirschen, Flavanole im " Abb. 3). grünen Tee, Catechine, Flavonole oder Flavanone (l Die Gruppe der Flavonole ist für die Immunwirkungen besonders gut untersucht. Zahlreiche Publikationen belegen die entzündungshemmende Wirkung der Flavonoide [11]. Bei fast allen Studien handelt es sich um In-vitro-Studien; es gibt sehr wenige Arbeiten am Tiermodell und noch kaum Daten aus Humanstudien. Neue Untersuchungen aus den USA zeigen, dass etwa 83 % der aufgenommenen Flavonoide aus der Gruppe der Flavanole stammen [12]. Diese Vertreter kommen in Schokolade, Rotwein, Tee oder ¾pfeln vor. Gut untersucht ist das Quercetin ± es gibt Hinweise auf eine immunsuppressive, antiinflammatorische Wirkung [13 ± 15]. Die Modulation der Immunzellen durch Curcumin, in Gelbwurz und Curry enthalten, wurde ebenfalls intensiv untersucht. Es zeigt inhibitorische Effekte auf B- und T-Zellen, hemmt Immunfunktionen sowie verschiedene Enzymsysteme, die die immunregulatorischen Wirkungen mitbedingen [16]. Das Wissen über die Wirkmechanismen der sekundären Pflanzenstoffe auf zellulärer Ebene ist begrenzt. Zwar sind verschiedene regulatorische Prozesse bekannt, in die sekundäre Pflanzenstoffe eingreifen können. Da aber alle Studien mit Einzelsubstanzen durchgeführt wurden, ist unbekannt, was bei der gleichzeitigen Aufnahme vieler verschiedener Karotinoide und Flavonoide geschieht. Was in der Summe an pro- und antiinflammatorischen Effekten ausgelöst wird, ist bislang in keinem experimentellen System erfassbar. Mikronährstoffe: Vitamin D und Immunsystem ! March February January December November October September August July June May April March February January December November 0 October 10 September Serum 25-hydroxyvitamin D (nmol/L) S26 2004 heute erhalten Säuglinge in den ersten Lebensmonaten Vitamin D. Für Erwachsene gibt es aber praktisch keine Vitamin-D-Versorgung über Supplemente und die einzige Vitamin-D-Quelle unter den Lebensmitteln sind fettreiche Fische: Schon 20 g Hering pro Tag decken den Tagesbedarf an Vitamin D. Kaum jemand isst jedoch regelmäûig fettreichen Fisch. Die Konsequenz ist, dass die Vitamin-D-Aufnahme zumindest im Winter extrem niedrig ist. Zudem wird derzeit diskutiert, ob die aktuellen Zufuhrempfehlungen für Vitamin D überhaupt ausreichend sind. Ausgangspunkt hierfür sind die vermehrten wissenschaftlichen Hinweise, dass das Risiko für die Entstehung von Autoimmunerkrankungen, Dickdarmkrebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Parodontose, Knochenbrüche und Infekte mit einer niedrigen Plasmakonzentration an Vitamin D invers korreliert. Eine britische Studie mit über 7000 45-jährigen Probanden zeigt, dass die als ausreichend betrachtete Vitamin-D-Konzentration in Höhe von 75 nmol/l [17] in den meisten Monaten des " Abb. 4). Jahres nicht erreicht wird (l Fazit ! Verschiedene Mikronährstoffe und sekundäre Pflanzenstoffe können das Immunsystem modulieren. Es ist relativ wenig über das darmassoziierte Immunsystem bekannt und darüber, welche Prozesse mit sekundären Pflanzenstoffen und Mikronährstoffen in den Zielorganen ablaufen. Die Wirkmechanismen sind nur teilweise erforscht, die Dosis-Wirkungs-Beziehung ist gröûtenteils unbekannt. Die gesundheitliche Bedeutung der Vielfalt der sekundären Pflanzenstoffe ist ebenfalls kaum erforscht. Vor dem Hintergrund dieser begrenzten Informationen gilt die Empfehlung, eine ¹Prudent Dietª zu praktizieren, zu der auch die Empfehlung von 5-am-Tag gehört. Sie bietet die Möglichkeit, Entzündungsprozesse positiv zu beeinflussen. Vitamin D ist kein echtes Vitamin, weil der Mensch die letzten Syntheseschritte in der Haut autark durchführt, Voraussetzung ist jedoch eine ausreichende Intensität der Sonnenstrahlen. Es wird zunehmend klar, dass die eigene Syntheseleistung für die Versorgung in den Wintermonaten nicht ausreicht. Früher bekamen Kinder Lebertran im Winter, der sehr reich an Vitamin D ist, Watzl B. Gesunde Vielfalt der Natur ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S23 ± S27 Übersicht Literatur 1 Field CJ, Johnson IR, Schley PD. Nutrients and their role in host resistance to infection. J Leukocyte Biol 2002; 71: 16 ± 32 2 Lopez-Garcia E, Schulze MB, Fung TT, Meigs JB, Rifai N, Manson JE, Hu FB. 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J Clin Immunol 2007; 27: 19 ± 35 17 Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357: 266 ± 281 18 Hyppönen E, Power C. Hypovitaminosis D in British adults at age 45 y: nationwide cohort study of dietary and lifestyle predictors. Am J Clin Nutr 2007; 85: 860 ± 868 Watzl B. Gesunde Vielfalt der Natur ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S23 ± S27 S27 S28 Übersicht Den Krebs bremsen? Einfluss sekundärer Pflanzenstoffe auf die adipozytenstimulierte Proliferation von HT29-Zellen How to Slow Down Cancer? Influence of Secondary Plant Metabolites on the Adipocyte-Stimulated Proliferation of HT29 Cells Autor T. Skurk Institut Else-Kröner-Fresenius-Zentrum für Ernährungsmedizin, Freising-Weihenstephan Schlüsselwörter " Adipositas l " Kolonkarzinom l " Leptin l " HT29-Zellen l " sekundäre Pflanzenstoffe l Zusammenfassung Abstract Adipositas ist mit einem erhöhten Risiko für Kolonkarzinome assoziiert. Das Fettgewebe sezerniert eine Reihe von biofunktionellen Faktoren, sogenannte Adipokine. Diese führen unter bestimmten Bedingungen zu einem Wachstum von HT29-Zellen. Z. B. wurde für Leptin eine proliferationsfördernde Wirkung beschrieben, die jedoch in einem Modell mit der Verwendung von Fettzellüberständen nicht bestätigt werden konnte. Vermutlich sezernieren Fettgewebszellen sowohl proliferationsfördernde als auch proliferationshemmende Substanzen. Diverse sekundäre Pflanzenstoffe scheinen proliferationshemmendes und damit tumorprotektives Potenzial zu besitzen. Adiposity is associated with an increased risk for colon cancer. Adipose tissue is secreting a variety of factors, the so-called adipokines. Under particular conditions adipokines promote the growth of HT29 cells. Leptin for example has a proliferating effect which could not be confirmed in experiments using supernatants of fat cells. It is assumed that cells from adipose tissue secrete substances which display promoting or inhibiting characteristics. A variety of secondary plant metabolites might inhibit proliferation and hence could have tumour-protective potential. Angaben der Weltgesundheitsorganisation WHO zufolge gab es im Jahr 2005 weltweit circa 1,6 Milliarden übergewichtige Erwachsene, von denen mindestens 400 Millionen einen BMI von über 30 haben und demnach als adipös gelten. Das Problem wird sich künftig noch verstärken. Nach Schätzungen der WHO werden im Jahr 2015 etwa 2,3 Milliarden Erwachsene übergewichtig und 700 Millionen adipös sein (www.who.int/bmi/index.jsp). Bereits Kinder sind betroffen: Weltweit gelten mindestens 20 Millionen Kinder unter 5 Jahren als übergewichtig. Adipositas bringt viele Probleme mit sich. Dazu gehören metabolische Störungen, kardiovaskuläre Risiken, Störungen des respiratorischen Systems wie das Apnoe-Syndrom, Probleme am Bewegungsapparat etwa Knorpelabnutzungen, psychosoziale Probleme mit einem vermehrten Auftreten von Depressionen, Gallensteine sowie ein erhöhtes Risiko für Neoplasien. Adipositas erhöht Risiko für Kolonkarzinom Key words " adiposity l " colon cancer l " leptin l " HT29 cells l " secondary plant metabolites l Bibliografie DOI 10.1055/s-2008-1067332 Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S28 ± S30 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart ´ New York ´ ISSN 1862-0736 Korrespondenzadresse Dr. Thomas Skurk Else-Kröner-Fresenius-Zentrum für Ernährungsmedizin Hochfeldweg 1 83530 Freising-Weihenstephan Tel.: 08161/712001 Fax: 08161/712097 ernaehrungsmedizin@ wzw.tum.de ! Skurk T. Den Krebs bremsen? ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S28 ± S30 ! ! Eine Erhebung aus 23 Ländern zeigt, dass die Länder mit der höchsten Adipositasinzidenz auch die höchste Neuerkrankungsrate an kolorektalen Karzinomen aufweisen [1]. Dass ein signifikanter Zusammenhang mit dem Übergewicht besteht, lässt sich mittlerweile anhand von 8 Fallkontrollstudien belegen. Adipositas ist durch eine Vermehrung der Fettgewebsmasse gekennzeichnet. Als endokrines Organ synthetisiert und sezerniert das Fettgewebe eine Reihe von biologisch aktiven Substanzen, " Abb. 1). die Adipokine [2] (l Darunter wurden zwei Faktoren identifiziert, die potenziell proliferationsfördernd auf Kolonkarzinomzellen wirken: Leptin und Adiponektin [3, 4]. Dabei handelt es sich um sogenannte klassische Adipokine, die fast ausschlieûlich in der Fettzelle produziert werden. Leptin hat eine zytokinähnliche Struktur und es werden diesem Hormon entzündungsfördernde Eigenschaften nachgesagt. Übersicht Sekretionsprodukte von Adipozyten (Auswahl) 1,4 KAM mit proliferationsstimulierenden Effekten n=11 1,2 *** Adiponektin Leptin Angiotensin TNF-a RANTES/CCL5 TGF-b 1,0 OD560 690 nm IL-8/CXCL8 IFN-g IP-10/CXCL10 IL-1b MIP-1a/CCL3 IL-6 IL-18 0,8 0,6 0,4 MCP-1/CCL2 IL-10 alle KAM n= 30 MIF 0,2 0,0 Abb. 1 Das Fettgewebe produziert und sezerniert eine Vielzahl von Substanzen. Adiponektin gilt dagegen als antiinflammatorisch. Daher war es überraschend, dass es sich als proliferationsfördernd entpuppt hat. Neben Leptin und Adiponektin wurden jüngst weitere Zytokine und Chemokine identifiziert, die Leukozyten ins Gewebe locken und damit einen Zustand einer niedriggradigen Inflammation bei Adipositas unterhalten [5, 6]. Eine chronische Entzündung per se gilt auch als wesentlicher Trigger der Entartung von Darmepithelzellen, was letztendlich zu intestinalen Tumoren führen kann. Leptin führt zur Proliferation von Karzinomzellen ! Um den Zusammenhang zwischen Adipositas und Kolonkarzinom zu bestätigen, wurde Leptin auf HT29-Zellen gegeben. Bei HT29-Zellen handelt es sich um eine Zelllinie eines humanen Adenokarzinoms des Kolons. Bei einer Konzentration von 1 nanomolar kam es zu einer signifikanten Steigerung der Proliferation der HT29-Zellen. Das bedeutet: Ein rekombinantes Protein, das aus Fettzellen sezerniert wird, führt in vitro zur Proliferation von Karzinomzellen. Diese Ergebnisse wurden mit Hilfe von Fettgewebsproben aus abdominalen plastischen Operationen überprüft. Nach der Präparation stehen groûe, runde Fettzellen zur Verfügung, die verschiedene Faktoren sezernieren. Diese werden in einem Kulturmedium gehalten und gesammelt. Das Medium kann in Zellkulturen von Kolonkarzinomzellen eingesetzt werden, um zu beobachten, was in puncto Proliferation oder Apoptose geschieht: Konditionierte Adipozytenmedien (KAM) führten bei einer Untergruppe zu einer signifikanten Steigerung der HT29-Zellproli" Abb. 2). feration (l Wahrscheinlich gibt es eine Subpopulation an Spendern mit der Potenz, in Kolonkarzinomzellen eine Proliferation auszulösen, während das Sekretionsmuster anderer Spender diese Wirkung nicht aufweist. Untersucht man nun Leptin in den konditionierten Medien, steigt dessen Konzentration erwartungsgemäû im gesammelten Medium abhängig vom BMI an. Jedoch nahm die Proliferation der HT29-Zellen mit zunehmender Leptinkonzentration im Medium tendenziell eher ab. Dieser überraschende Befund KAM Kontrolle KAM KAM Kontrolle KAM Abb. 2 Einfluss von konditionierten Adipozyten-Medien (KAM) auf die HT29-Zellproliferation. scheint zu belegen, dass neben Leptin zusätzlich proliferationshemmende Substanzen im Fettgewebe vorhanden sein müssen. Eine klinische Untersuchung bei Frauen zeigte eine negative Korrelation zwischen Körperfettmasse und dem BMI. Eine Erklärung könnte sein, dass Frauen mehr Hüftfett haben, das entsprechend mehr Leptin sezerniert. Daraus zu folgern, Leptin wirke protektiv, ist jedoch eine noch zu bestätigende Hypothese. In weiteren Untersuchungen konnte mit der Aktivierung des MAP-kinasen Signaltransduktionsweges durch KAMs ein Mechanismus identifiziert werden, der möglicherweise für die Proliferation der Kulturzellen verantwortlich ist. Hemmen sekundäre Pflanzenstoffe die Proliferation? ! Eine ganze Reihe von Substanzen gilt als proliferationshemmend: " Epidemiologische Studien belegen einen protektiven Effekt von Früchten und Gemüse auf die Karzinomentstehung [7]. " Polyphenole aus Himbeeren zeigen einen antikarzinogenen Effekt auf In-vitro-Modelle für Kolonkrebs [8]. " Lignane reduzieren das Wachstum von SW480-Kolonkarzinomzellen [9]. " Phytinsäure vermindert die Ausbildung aberanter Krypten in vitro und in vivo [10]. " Epidemiologische Studien identifizierten EGCG als sehr potente antitumorigene Substanz [11]. " Eine höhere Zufuhr von Karotinoiden scheint mit einem geringeren Kolonkarzinomrisiko assoziiert zu sein [12]. In eigenen Untersuchungen konnte bislang für die durch rekombinantes Leptin induzierte Zellproliferation von HT29-Zellen kein eindeutiger Effekt für Betakarotin, EGCG oder Genistein auf den Zellzyklus nachgewiesen werden. Auch beeinflussten sie nur tendenziell die durch KAM induzierte Stimulation des Zellwachstums. Allerdings sind diese Ergebnisse mit etwas Vorsicht zu genieûen, da die Fallzahl bei den relativ geringen Effekten (Stimulation der Proliferation ca. 25 %) noch gering ist. Skurk T. Den Krebs bremsen? ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S28 ± S30 S29 S30 Übersicht Fazit ! Das Fettgewebe bzw. die Adipozyten können einen chronisch inflammatorischen Zustand induzieren oder unterhalten. Konditionierte Adipozytenmedien scheinen das Wachstum von HT29-Zellen unter bestimmten Bedingungen zu stimulieren. Es ist bekannt, dass selektionierte Adipokine das Wachstum von HT29-Kolonkarzinomzellen stimulieren können. Leptin scheint jedoch nicht das bestimmende Hormon zu sein. Bislang war nur ein geringer Einfluss der untersuchten sekundären Pflanzenstoffe auf die KAM-vermittelte Zellproliferation festzustellen, die Effekte sind jedoch vom Spender abhängig. Es müssen noch weitere Wachstumsfaktoren in den Medien charakterisiert und identifiziert sowie weitere sekundäre Pflanzenstoffe untersucht werden. Als Empfehlung gilt, trotzdem weiterhin viel Obst und Gemüse zu essen ± es kann wahrscheinlich nicht schaden. Literatur 1 Gunter MJ, Leitzmann MF. Obesity and colorectal cancer: epidemiology, mechanisms and candidate genes. J Nutr Biochem 2006; 17 (3): 145 ± 156 2 Hauner H. The new concept of adipose tissue function. Physiol Behav 2004; 83 (4): 653 ± 658 3 Ogunwobi OO, Beales IL. The anti-apoptotic and growth stimulatory actions of leptin in human colon cancer cells involves activation of 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Skurk T. Den Krebs bremsen? ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S28 ± S30 JNK mitogen activated protein kinase, JAK2 and PI3 kinase/Akt. Int J Colorectal Dis 2006; 22: 401 ± 409 Ogunwobi OO, Beales IL. Adiponectin stimulates proliferation and cytokine secretion in colonic epithelial cells. 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Präbiotika stimulieren das Wachstum apathogener Keime im Darm und entfalten über ihre Fermentationsprodukte, die kurzkettigen Fettsäuren, antiinflammatorische Wirkungen. Vor allem Butyrat führt zu einer Reduktion proinflammatorischer und gleichzeitig zu einer Stimulierung antiinflammatorischer Zytokine. Probiotika hemmen das Wachstum pathogener Bakterien, verhindern deren Anhaften an die Mukosa und damit die Translokation. Probiotika reduzieren ebenfalls proinflammatorische und stimulieren antiinflammatorische Zytokine. Therapeutisch genutzt werden Prä- und Probiotika bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Durchfallerkrankungen, Reizdarm, Verstopfung, in der Intensivmedizin und nach groûen Operationen. There is an equilibrium between gut flora and the intestinal immune system, which is positively modifiable by pre- and probiotics. Prebiotics stimulate the growth of apathogenic germs in the intestine and promote via their fermentation products ± short chain fatty acids ± an anti-inflammatory action. Butyrate in particular reduces the concentration of pro-inflammatory cytokines with a concomitant stimulation of anti-inflammatory cytokines. Probiotics inhibit both the growth of pathogenic bacteria and their adhesion on the mucosa and therefore the translocation. Probiotics reduce pro-inflammatory and stimulate anti-inflammatory cytokines as well. Preand probiotics are used to treat inflammatory bowel disease, diarrhea, irritable bowel disease and obstipation. They are also used in intensive care and after major surgery. Ein reguliertes Immunsystem und eine intakte Epithelbarriere sind entscheidend für die Gesundheit des Menschen. Der Organismus ist dauernd mit der Darmflora und von auûen zugeführten Antigenen konfrontiert. Mit einer Anzahl von 1013 ± 1014 besitzt der Mensch etwa 10-mal mehr Bakterien als Körperzellen insgesamt. Sie wiegen 500 g bis 1 kg und setzen sich aus 500 verschiedenen Spezies zusammen. Über 90 % sind anaerobe Bakterien. Zwischen der Flora und dem Wirt besteht eine Lebensgemeinschaft mit gegenseitigem Nutzen. Die ortsständige Flora ist individuell unterschiedlich und bleibt nach dem dritten Lebensjahr relativ konstant. Man unterscheidet zwischen apathogenen Keimen, wie Bifidobakterien und Laktobazillen, und pathogenen Keimen, wie Bakteroides, E. colis und Clostridien. Solange die beiden Systeme im Gleichgewicht sind, ist das Darmmilieu gesund [1, 2]. Die Darmflora wird einerseits direkt von ihren Bakterien kontrolliert, andererseits aber auch durch verschiedene Produkte, die durch Stimulationen des Darmepithels freigesetzt werden. So produzieren apathogene Keime Bakteriozine, das sind antibakterielle Proteine, die bei pathogenen Keimen die Zellwandsynthese hemmen, die bakterielle RNA und DNA zerstören und somit das Überwuchern der pathogenen Keime im Darm kontrollieren. Die im Darmepithel vorhandenen Paneth-Zellen produzieren Defensine, ebenfalls mit dem Zweck, pathogene Keime zu kontrollieren. Zwischen den intestinalen Bakterien, dem Darmepithel und dem intestinalen Immunsystem fin- Key words " prebiotics l " probiotics l " anti-inflammatory effect l " indications l Bibliografie DOI 10.1055/s-2008-1067333 Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S31 ± S34 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart ´ New York ´ ISSN 1862-0736 Korrespondenzadresse Prof. Dr. Remy Meier Medizinische Universitätsklinik, Kantonsspital Liestal Rheinstraûe 26 4410 Liestal, Schweiz Tel.: 0041/61/9252187 Fax: 0041/61/9252804 [email protected] ! ! Meier R. Vorbeugen, Lindern oder gar Heilen? ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S31 ± S34 S31 S32 Übersicht Bakterien und Tight junctions Kontrolle S. Dublin Prävention mit E. coli Nissle Abb. 1 Pathogene Mikroorganismen können Tight junctions zerstören. Das Probiotikum E. coli Nissle 1917 kann dies verhindern (mit freundlicher Genehmigung von The American Physiological Society). Otte et al., AJP 2004 den ständig Interaktionen statt. Eine wichtige Funktion zum Schutze des Darms stellt das Epithel dar, welches mit einer Schleimschicht überzogen ist. Das intestinale Immunsystem ist enorm wichtig zum Erhalt eines gesunden Darms [3]. Hier spielen sowohl die angeborene als auch die erworbene Immunabwehr eine wesentliche Rolle. Das angeborene Immunsystem kann pathogene von apathogenen Keimen unterscheiden. Im Wesentlichen erfolgt dies über spezifische Rezeptoren. Die Immunantwort wird durch die Bildung verschiedener pro- und antiinflammatorischer Mediatoren (Zytokine) koordiniert. Das Immunsystem arbeitet mit verschiedenen Zellen: Sehr wichtig sind die im Epithel vorhandenen intestinalen Lymphozyten sowie die Paneth-Zellen, die Defensine bilden. Das erworbene Immunsystem besteht aus einem humoralen und zellulären Anteil. Bei der humoralen Abwehr bilden B-Lymphozyten Antikörper (vor allem IgA) und bei der zellulären Abwehr wird das Zytokinmuster mithilfe der T-Zellen moduliert. Unterschied zwischen apathogenen und pathogenen Keimen ! Apathogene Keime translozieren kaum durch die Epithelzellen, weil sie wenig Virulenzfaktoren haben. Pathogene Keime besitzen Virulenzfaktoren, etwa Toxine, die an das Epithel andocken, Löcher bilden, sich Zugang zu den Epithelzellen verschaffen und translozieren. Normalerweise sind Zellen durch Zellbrücken, Tight junctions genannt, miteinander verbunden, die den Zellverbund für Toxine und Bakterien undurchlässig machen. Es gibt aber Situationen, in denen Bakterien aufgenommen werden, etwa durch hochspezifische M-Zellen. Pathogene Mikroorganismen (z. B. Salmonella Dublin) können Tight junctions durch ihre Zytokine zerstören und somit einfacher in das Epithel eindringen. Werden die Zellen dagegen mit dem Probiotikum E. coli Nissle 1917 versetzt und anschlieûend mit Salmonella Dublin in" Abb. 1) . fiziert, bleiben die Tight junctions erhalten [4] (l Es sollte folglich eine Situation herrschen, die ein bakterielles Andocken an das Epithel und anschlieûendes Translozieren verhindert [5, 6]. Gelangen Bakterien ohne Toxine durch das Epithel, werden sie von antigenpräsentierenden Zellen erkannt, die wiederum verschiedene Zellen stimulieren oder hemmen können. Bestimmte Bakterienbestandteile der Zellwände, sogenannte Lipopolysaccharide oder Peptidoglykane, können auûerdem direkt an Toll-like- oder NOD-Rezeptoren binden. Resultat ist eine Präbiotika (Fasern) · nichtlösliche Fasern · lösliche Fasern Pektin Agar Guar Oligosaccharide (Präbiotika) (Inulin, FOS, GOS) Abb. 2 Präbiotika fördern das Wachstum apathogener Keime und entfalten antientzündliche Wirkungen. Stimulation des intrazellulären Transkriptionsfaktors NF-kB, der die Produktion proinflammatorischer Zytokine anregt. Je nach Situation reagiert der Darm mit einer Toleranz oder einer Entzündung [7]: " Toleranz ist dann der Fall, wenn luminale Bakterien nicht an das Epithel andocken können und das Immunsystem nicht negativ stimulieren können. Wenn die Mukosa intakt und das Immunsystem reguliert ist, entsteht eine antiinflammatorische T-Zellantwort und entsprechende Zytokine wie IL-10 werden gebildet. " Wenn die Mukosa durchlässig ist, können Bakterienbestandteile an die dendritischen Zellen andocken oder T-Zellen stimulieren. Bei einer Dysregulation kommt es zu einer proinflammatorischen Antwort und zu einer Entzündung, indem proinflammatorische Zytokine, wie IL-1, IL-12 oder TNF-a gebildet werden. Wirkmechanismen von Präbiotika ! Präbiotika sind spezifische lösliche Fasern. Klassische Vertreter sind die Oligosaccharide, zu denen Inulin, Frukto- oder Galakto" Abb. 2). oligosaccharide gehören [8 ± 12] (l Präbiotika werden im Dickdarm von den ansässigen Bakterien fermentiert. Die Vergärungsprodukte, die kurzkettigen Fettsäuren, stimulieren apathogene Bakterien in ihrem Wachstum, regulieren die Flüssigkeitsbilanz im Dickdarm und haben protektive Effekte [13 ± 15]. Zu den kurzkettigen Fettsäuren zählen vor allem Butyrat, Azetat und Propionat. Viele Studien belegen die antientzündliche Wirkung dieser Fettsäuren: Sie haben einen Effekt auf die Regulation der Genexpression für ICAM-1 und E-Selektin in Endothelzellen. Dadurch kommt es zu einer Herabregulierung der entzündlichen Ant- Meier R. Vorbeugen, Lindern oder gar Heilen? ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S31 ± S34 Übersicht wort. Kurzkettige Fettsäuren spielen auûerdem in der Arachidonkaskade eine Rolle: Sie können durch eine Reduktion der COX-2-Expression inflammatorische Prostaglandine, wie PGE2, vermindern. Des Weiteren bewirken sie eine Reduktion der NFkB-Expression. Butyrat blockiert den NF-kB-Weg und hemmt somit die Bildung proinflammatorischer Zytokine. Gleichzeitig wird das antiinflammatorische Zytokin IL-10 stimuliert. Damit wirkt Butyrat dual: Die proinflammatorische Achse wird gehemmt, die antiinflammatorische Achse stimuliert. Butyrat führt zudem zu einer Reduktion der von den Lipopolysacchariden stimulierten TNF-a-Sekretion. Die antientzündliche Wirkung von Butyrat wurde in mehreren In-vitro-Studien bestätigt. Andoh und Mitarbeiter untersuchten in einer Studie den Effekt auf die TNF-a-induzierte IL-8-Sekretion an HT29-Zellen. Bei einer Stimulation von TNF-a kam es zu einer positiven Antwort; die Zugabe von Butyrat in steigender Dosierung hemmte die IL8-Sekretion deutlich [16]. Butyrat beeinflusste auch in vitro die proinflammatorische Zytokinproduktion in intestinalen Biopsien bei Crohnpatienten: TNF-a ist einer der Hauptmediatoren bei Morbus Crohn. Die dosisabhängige Zugabe von Butyrat verminderte die antiinflammatorische Antwort durch eine Reduktion von TNF-a [17]. Bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ist aber die klinische Wirkung bei einer alleinigen Gabe von kurzkettigen Fettsäuren nicht sehr ausgeprägt. Probiotika vertreiben pathogene Keime ! Probiotika sind lebende Mikroorganismen, die spezifische gesundheitsfördernde Effekte ausüben [18]. Ein Probiotikum muss bestimmte Anforderungen erfüllen: Es sollte eine natürliche apathogene Komponente der Darmflora sein und den MagenDarm-Trakt bis in den Dickdarm ohne Veränderung passieren. Auûerdem sollte es eine hohe Haftfähigkeit an das Epithel besitzen. Schon 1908 hat Ilja Menschnikoff den Nobelpreis für seine bahnbrechenden Arbeiten über die Beschaffenheit der Darmflora erhalten [19]. Allgemein finden sich probiotische Bakterien wie Laktobazillen und Bifidobakterien heute in Lebensmitteln. Spezielle Bakterien, für die es spezifische klinische Studien gibt, sind E. coli Nissle 1917, Enterokokken oder Bakterienkombinationen wie zum Beispiel das VSL#3 mit acht verschiedenen Probiotika. Probiotika können verschiedene positive Mechanismen im Darm beeinflussen [20 ± 22]. Sie verstärken die Schleimbildung im Darm und somit die Darmbarriere. Durch die Fähigkeit, Bakteriozine zu produzieren und die Anregung zur Defensinsekretion wird das Wachstum pathogener Keime kontrolliert. Probiotika wirken auch über die Stimulation der Sekretion von IgA, das pa" Abb. 3 ). thogene Keime im Darm unschädlich macht [23] (l Werden Probiotika eingenommen, gelangen sie in den Darm und lagern sich an die Mukosa an. Damit verhindern sie das Andocken pathogener Keime und deren Translokation in die Mukosa. Die antientzündlichen Effekte der Probiotika basieren auf verschiedenen Mechanismen: Eine wesentliche Eigenschaft ist die Modulation der Entzündungsmediatoren sowie die Stimulation der Phagozytose von Keimen, die ins Epithel eindringen. Probiotika beeinflussen viele Faktoren, welche eine Entzündung im Darm hemmen. Sie stimulieren die Defensine, Bakteriozine, und senken den luminalen pH-Wert. Dies hemmt das Überwuchern von pathogenen Keimen im Darm [24, 25]. Im Weiteren werden die antientzündlichen Mechanismen mit der Produktion Darmbarriere Bakteriocine apathogene Bakterien Schleim slgA M cell Defensine IgA s Bacterial sensin by epithelium g Macrophages T and B cells Peyers patch Dendritic cell Intraepithelial lymphocyte Plasma cell CD4 cells IL-10 Regulatory t cell TGF-b IFN-g Lamina propria Abb. 3 Probiotika stärken die Mukosabarriere (modifiziert nach Macdonald und Monteleone, Science 2005). von IL-10 und TGF-b und Hitzeschockprotein verstärkt und gleichzeitig die inflammatorischen Zytokine wie TNF-a und IFN-g reduziert [26, 27]. Eine Studie untersuchte die bakterielle Adhäsion an die Mukosa in Abhängigkeit von der IgA-Bildung: Je mehr IgA vorhanden ist, desto weniger pathogene Keime können andocken [28]. Probiotika wirken also, indem sie die intestinale Barriere stärken, somit das Eindringen von pathogenen Keimen verhindern und die proinflammatorische Kaskade reduzieren. Den antientzündlichen Effekt von Probiotika auf NF-kB-Ebene belegt eine Arbeit mit intestinalen Epithelzellkulturen. Werden diese mit TNF-a stimuliert, entsteht viel NF-kB. Gibt man das Probiotikumgemisch VSL#3 dazu, erfolgt eine geringere Stimulation [29]. Eine weitere Arbeit bestätigt diese Ergebnisse: Sie untersuchte die Effekte von VSL#3 auf die TNF-a-Produktion bei Mäusen, die kein IL-10 bilden können. Basal und mit LPS stimulierte Zellen verursachten eine Entzündung mit einer erhöhten Bildung von TNF-a. Die Zugabe des Probiotikumgemisches VSL#3 führte zu einer signifikanten Reduktion von TNF-a [30]. Es konnte gezeigt werden, dass nicht nur lebende Probiotika wirksam sind, sondern bereits deren DNA. Dies belegt eine Studie, in der die IFN-g-Sekretion durch bakterielle DNA im Dickdarm gehemmt werden konnte [31]. Indikationen für Prä- und Probiotika ! Aufgrund der gezeigten verschiedenen Eigenschaften der Präund Probiotika wären diese interessant bei verschiedenen gastrointestinalen Erkrankungen. Es gibt sehr viele Grundlagenstudien aber leider nur wenige gute klinische Arbeiten. Prä- und Probiotika können heute aufgrund von klinischen Studien bei folgenden Erkrankungen eingesetzt werden: " Colitis ulcerosa zur Rezidivprophylaxe " Pouchitis zur Prävention und Rezidivprophylaxe " Durchfallerkrankungen zur Therapie und Prophylaxe (insbesondere antibiotikainduzierte Durchfälle) Meier R. Vorbeugen, Lindern oder gar Heilen? ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S31 ± S34 S33 S34 Übersicht Reizdarm zur Stuhlregulation und der Beeinflussung von Blähungen. Interessant sind Prä- und Probiotika bei intensivmedizinischen Patienten und bei groûen Operationen wie Lebertransplantationen und Tumoren. Postoperative Komplikationen können durch die Gabe von Probiotika vermindert werden. Es gibt auch eine Reihe von anderen Bereichen, in denen die präventive und therapeutische Wirkung von Prä- und Probiotika (z. B. Strahlentherapie, allergische Erkrankungen) untersucht wird. " Literatur 1 Bengmark S. Colonic food: pre- and probiotics. Am J Gastroenterol 2000; 95: S5 ± 7 2 Sartor RB. Therapeutic manipulation of the enteric microflora in inflammatory bowel diseases: antibiotics, probiotics, and prebiotics. Gastroenterology 2004; 126: 1620 ± 1633 3 Brandtzaeg P, Halstensen TS, Kett K et al. Immunobiology and immunopathology of human gut mucosa: humoral immunity and intraepithelial lymphocytes. Gastroenterology 1989; 97: 1562 ± 1584 4 Otte JM, Podolsky DK. Functional modulation of enterocytes by grampositive and gram-negative microorganisms. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004; 286: G613 ± G626 5 Bernet MF, Brassart D, Neeser JR, Servin AL. 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Zimmer Institut Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Gieûen Schlüsselwörter " Zöliakie l " Prävalenz l " Pathogenese l " Diagnose l " Prävention l Zusammenfassung Abstract Die Zöliakie ist eine Autoimmunkrankheit, die auf einem Versagen der oralen Toleranz gegenüber Weizen, Roggen, Gerste und Hafer beruht. Es kommt zu einem T-Zell-vermittelten chronisch entzündlichen Prozess, der sich gegen das Dünndarmgewebe richtet und mit einer Atrophie der Darmzotten einhergeht. Auslöser sind Peptide, die bei der enzymatischen Spaltung von Gliadin entstehen. Die Prävalenz beträgt bis zu 1 % der Bevölkerung. Zur Manifestation ist neben einer genetischen Komponente ein weiterer Trigger notwendig. Die Zöliakie kann neben dem Darm auch andere Organe betreffen, etwa die Haut, Leber, Bauchspeicheldrüse, Gehirn und Herz. Die vielen Formen der Zöliakie ± atypische, oligo- oder asymptomatische ± erschweren die Diagnose. Unter Einhaltung einer lebenslangen strikten glutenfreien Diät bleiben die Patienten symptomfrei. Offenbar wirken sich kleine Mengen von Gluten am Ende der Stillzeit positiv aus und können möglicherweise eine Zöliakie verhindern. Celiac disease is an autoimmune disease which is based on an impaired oral tolerance against wheat, rye, barley, and oat. This triggers a T-cell mediated chronic inflammatory process which is directed against tissue of the small intestine resulting in atrophy of intestinal villi. This is caused by peptides derived from enzymatic cleavage of gliadin. The prevalence in the general population is up to 1 percent. A genetic predisposition and an additional trigger are necessary for the manifestation of the disease. Apart from the gut, celiac disease can affect other organs, e.g. skin, liver, pancreas, brain, and heart. There are various forms of celiac disease ± atypical, oligosymptomatic, or asymptomatic ± which hamper diagnosis. Patients suffer no symptoms if they adhere to a gluten-free diet. There is some evidence that small amounts of gluten at the end of lactation might prevent celiac disease in the offspring. Der Mensch verdankt dem Getreide nicht nur Genuss, sondern auch die Zivilisation ± denn mit der Möglichkeit, ein solch energiereiches Produkt zu lagern, konnte er sich in Städten niederlassen. Von Mesopotamien ausgehend, verbreitete sich Weizen über Europa und Nordamerika. Es würde dem Gesunden schwerfallen, auf Getreideprodukte zu verzichten ± doch genau das müssen Zöliakiepatienten tun. Die Zöliakie war bereits bei den alten Griechen bekannt. Bevor man sie behandeln konnte, hatte sie eine fast 60 %ige Letalität. Das zeigt das Beispiel von Kindern in London kurz vor dem 2. Weltkrieg, wenige Jahre bevor ein Kinderarzt in Utrecht entdeckte, dass Brot die Krankheit auslöst. Er stellte fest, dass es während der Brotrationierung zur Zeit der deutschen Besatzung vielen Kindern mit Durchfall deutlich besser ging. 1944, als die Amerikaner das Land befreiten und Brot verteilten, wurden die Kinder wieder krank. Zöliakie war die erste Erkrankung, die durch eine gezielte diätetische Maûnahme komplett behandelbar war. Sämtliche akuten und späten Komplikationen sind mit dieser Diät vermeidbar. Allerdings muss sie lebenslang verabreicht werden. Das heiût, seit den 40er-/50er-Jahren hat sich die Standardtherapie dieser Erkrankung nicht verändert. Key words " celiac disease l " prevalence l " pathogenesis l " diagnosis l " prevention l Bibliografie DOI 10.1055/s-2007-986419 Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S35 ± S38 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart ´ New York ´ ISSN 1862-0736 Korrespondenzadresse Prof. Dr. Klaus-Peter Zimmer Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Gieûen Feulgenstraûe 12 35385 Gieûen Tel.: 0641/9943411 Fax: 0641/9943409 klaus-peter.zimmer@ paediat.med.uni-giessen.de ! ! Zimmer K-P. Wenn Getreide krank macht ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S35 ± S38 S35 S36 Übersicht Keine Stoffwechselkrankheit, sondern Entzündung Häufigkeit ! In vielen Lehrbüchern steht noch, dass Zöliakie eine Stoffwechselerkrankung ist. Das ist falsch. Herr Heubner, der erste Kinderarzt mit einem Lehrstuhl für Pädiatrie in der CharitØ, hat schon um 1900 festgestellt, dass Zöliakie eine Entzündung ist. Sie ist die erste entdeckte und am besten erforschte Darmentzündung. In den USA stieû die Zöliakie bis vor 10 ± 15 Jahren auf kein groûes Interesse. Das änderte sich, als ein italienischer Arzt nach Baltimore ging und in den Seren von Blutspendern nach zöliaktietypischen Antikörpern suchte. Er stellte fest, dass auch in den USA etwa 1 % der Bevölkerung an Zöliakie leidet. Zöliakie zählt zu den zehn Krankheiten, die die ¾rzte am häufigsten übersehen ± eine Tatsache, die möglicherweise auch für Deutschland gilt. " Abb. 1). Die Prävalenz der Zöliakie wird bis zu 1 % geschätzt (l Jedoch haben nur 10 bis maximal 40 % dieser Menschen die klassische Zöliakie. Voraussetzung für die Entwicklung der Erkrankung ist eine genetische Veranlagung. 75 % der Bevölkerung haben diese Veranlagung nicht und können folglich auch keine Zöliakie entwickeln. Doch auch die restlichen 25 % mit der Veranlagung müssen nicht unbedingt eine Zöliakie entwickeln. In der Tat erkrankt der gröûte Teil trotz genetischer Veranlagung nicht. Die Ursachen sind bis heute unbekannt. Bei Menschen, die eine Zöliakie entwickeln, kommt es zu einem Versagen der oralen Toleranz gegenüber Getreideprodukten. Die genetische Analyse ist sehr präzise: Man weiû genau, welche genetischen Marker nötig sind und kann molekulargenetisch charakterisieren, ob sich die Merkmale in cis- oder trans-Position befinden. Wenn sie sich in cis befinden, ist auch das Risiko für Diabetes Typ 1 erhöht. 95 % der Zöliakiepatienten in Europa ha" Abb. 2). ben den DQ2-Marker, 5 % den DQ8-Marker [1] (l Pathogenese ! Das Wissen über die Proteinstrukturen im Getreide hat sich positiv entwickelt: Eine groûe Rolle spielt ein Peptid, das aus 33 Aminosäuren zusammengesetzt ist und im Darm durch enzymatische Spaltung aus alpha-Gliadin gebildet wird. Dieses Peptid ist reich an Glutamin und Prolin und hat eine hohe Affinität zu dem Enzym Transglutaminase, das von Endothelien, Fibroblasten und Leukozyten in der Darmschleimhaut freigesetzt wird. Durch dessen Aktivität entsteht Glutaminsäure, die wesentlich antigener als Glutamin wirkt [2]. Proline sind ubiquitär im Getreide vorhanden und relativ schwer zu verdauen. Der Mensch besitzt relativ wenige Enzyme, um Proline zu spalten. Daraus ist die Idee entstanden, ähnlich wie bei der Mukoviszidose eine Enzymtherapie entwickeln. Allerdings handelt es sich bei der Mukoviszidose um eine Stoffwechselerkrankung, bei der Zöliakie dagegen um eine entzündliche Erkrankung, die durch geringste Mengen Getreide ausgelöst werden kann. Die Peptidanteile, welche die toxischen Reaktionen verursachen, sind inzwischen genau bekannt. Synthetisiert man zum Beispiel das Peptid 31 ± 49 und gibt es Zöliakiekranken zu essen, kann man die Entzündung im Darm provozieren [3]: Die Patienten werden krank. Aufgrund dieser Analysen entstand die Idee, einen künstlichen Weizen herzustellen, der die toxischen Sequenzen nicht enthält. Allerdings wurden beim Versuch einer Synthese noch viele weitere toxische Sequenzen entdeckt; wahrscheinlich ist es nicht möglich, einen künstlichen Weizen herzustellen, der die Backqualität und andere wichtige Eigenschaften · schwere Verlaufsform · schwächere, atypische Verlaufsform 10% 90% Häufigkeit (international) 0,5 1 % der Bevölkerung Zöliakie: eine Volkskrankheit! Abb. 1 Bei den meisten Zöliakiepatienten zeigt sich die Krankheit nicht klassisch, sondern in einer schwächeren oder atypischen Verlaufsform. Entstehung der Zöliakie: Versagen der oralen Toleranz: Weizen, Roggen, Gerste, Hafer Darmoberfläche = Tennisplatz = Neuanlage alle drei Tage · erbliche Veranlagung (DQ2/DQ8) Zotten Zotten · zusätzlicher Faktor? (Infektion: Adenovirus, Candida, Rotavirus) · Zufuhr von Getreide (Weizen, Roggen, Gerste, Hafer) Konsequenz: Zottenverlust Mangel an: Proteinen Kohlenhydraten Fetten Vitaminen Spurenelementen Darmepithelzelle Abb. 2 Bei Zöliakiepatienten versagt die orale Toleranz gegenüber Getreideprodukten. hat. Das Projekt ruht deshalb momentan. Man weiû, dass an bestimmten Stellen der toxischen Peptide Glutamin vorkommt. Gliadin muss in die Taschen der antigenpräsentierenden Zellen passen ± und es passt wesentlich besser, wenn die Transglutaminase Glutamine in Glutaminsäure verwandelt. Wenn das Gliadin in der Tasche des DQ2-Epitops ist, treten T-Zell-Lymphozyten in Aktion und führen zur Produktion von Interferon-Gamma. Fazit ! Bei der Zöliakie liegt ein Versagen der oralen Toleranz gegenüber Weizen, Roggen, Gerste und Hafer vor. Allerdings ist Hafer in der Diskussion; in Finnland wurde festgestellt, dass Hafer weniger toxisch als die anderen Getreidesorten wirkt. Doch gibt es viele experimentelle Hinweise, die zeigen, dass Hafer in groûen Mengen toxische Effekte auslöst. Zur Manifestation der Krankheit ist neben der erblichen Belastung noch ein zusätzlicher Trigger notwendig. Das kann zum Beispiel eine Infektion mit Adenoviren, Candida albicans oder Rotaviren sein. In der Konsequenz gehen die für die Resorption von Nährstoffen notwendigen Zotten verloren; es kann zu Mangelsituationen an Proteinen, Kohlenhydraten, Fetten, Vitaminen und Spurenelementen kommen. Symptome und Diagnose ! Typische Symptome der Zöliakie sind Durchfall, Erbrechen, Gewichtsabnahme, ein ausladender Bauch, Wachstumsstörungen, Bauchschmerzen und ein zierliches subkutanes Fettgewebe mit dem ¹Tabaksbeutelgesäûª [4]. Auûerdem können Hauterschei- Zimmer K-P. Wenn Getreide krank macht ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S35 ± S38 Übersicht nungen auftreten wie die Dermatitis herpetiformis, die bei Erwachsenen öfter als bei Kindern vorkommt. Diese Patienten haben normalerweise weniger Darmsymptome, jedoch das juckende Exanthem, vor allem an den Streckseiten. Es gibt verschiedene Manifestationen, etwa Veränderungen an den Zähnen oder Epilepsie bei Kindern. Auch in diesen Fällen hilft eine glutenfreie Ernährung etwa die Epilepsie zu bessern. In den letzten Jahren wurde erkannt, dass die Zöliakie nicht nur den Darm, sondern fast alle Organe betreffen kann: Haut, Leber, Gehirn, Bauchspeicheldrüse und auch das Herz. Teilweise profitierten Patienten etwa mit Kardiomyopathien oder Leberversagen von einer glutenfreien Ernährung und mussten nicht mehr zur Herz- oder Lebertransplantation vorbereitet werden [5]. Wie positiv sich eine glutenfreie Ernährung auswirken kann, zeigt das Beispiel eines 7-jährigen Mädchens. Es hatte keine Darm- oder Bauchsymptome, litt aber unter blutigem Husten, hatte einen Hb-Wert von nur 3,8 und eine stark geschwächte Lungenfunktion. Im Bronchialsekret wurden Makrophagen festgestellt, in denen Eisen abgelagert war. Die Antikörper im Blut zeigten das klassische Bild der Zöliakie: Man sieht den Endomysiumantikörper und in der Biopsie eine ausgeprägte Zottenatrophie. Als das Mädchen glutenfrei ernährt wurde, normalisierten sich alle Parameter. Ein anderes Beispiel dafür, welche Krankheitsbilder im Rahmen einer Zöliakie vorkommen können, ist das Bild einer IgA-Nephropathie. Ein Kind mit einem Morbus Down kam mehrfach in die Klinik zur Abklärung eines Erythema nodosum, schmerzhafte Beulen etwa im Bereich der unteren Extremitäten. Es hatte aufgrund einer Pankreatitis eine ERCP bekommen, es hatte eine Hypokalziämie bzw. Vitamin-D-Mangel und erhielt letztendlich eine Nierenbiopsie, weil es massive Mengen an Protein über die Niere verloren hatte. Unter einer glutenfreien Ernährung gingen alle Symptome zurück. Für die Diagnose einer Zöliakie müssen klinische Beschwerden vorliegen, wobei nicht unbedingt nur der Darm betroffen sein muss. Im Bluttest müssen die entsprechenden Antikörper, (Transglutaminaseantikörper) und in einer Darmbiopsie ein Zottenschaden nachgewiesen werden. Zöliakiepatienten können durchaus Zotten haben; für die Diagnose der Krankheit reicht es aus, wenn die Krypten verlängert und die interepithelialen Lymphozyten vermehrt sind. Ein weiteres Kriterium für die Diagnose einer Zöliakie ist der Nachweis, dass unter einer glutenfreien Ernährung eine Besserung eintritt [6]. Krankheit mit vielen Gesichtern ! Zöliakiepatienten müssen auf vieles verzichten: Nicht nur in Getreide und Getreideprodukten, sondern auch in Lippenstiften oder Zahnpasta können Spuren an Gluten sein. Ab der Pubertät wird die Compliance der Patienten in der Regel schlechter. Glutenfreie Ernährung kann recht reichhaltig sein, doch ist sie teuer und wird in Deutschland weder von der Krankenkasse noch vom Staat finanziert ± im Gegensatz zu 50 % der Länder in der Europäischen Union, etwa Österreich, Italien, Frankreich und England. Es ist wichtig, auch weiterhin Zöliakieforschung zu betreiben. Als sehr gut charakterisierte Darmentzündung besteht zum einen die Möglichkeit, den genauen Mechanismus der Krankheit zu entdecken. Zum anderen wollen die Patienten keine lebenslange Therapie machen, sondern hoffen auf eine Heilung ihrer Erkrankung und erwarten Antworten auf Fragen zu den ver- Prävention von Begleiterkrankungen der Zöliakie · somatischer und psychosozialer Entwicklungsverlust · Lebensqualitäteinschränkung · Infertilität, Fehlgeburt, Frühgeburt, untergewichtige Neugeborene · Osteoporose · Autoimmunerkrankungen (Diabetes, Schilddrüsenentzündung...) · Darmkrebs (T-Zell-Lymphom) Abb. 3 Bestimmte Krankheiten kommen bei Zöliakiepatienten gehäuft vor. schiedenen Zöliakieformen. Die klassische Zöliakie ist nicht die einzige Form: Es gibt oligosymptomatische oder asymptomatische Formen, atypische mit extraintestinalen Symptomen [5]. Es ist im Prinzip nicht bekannt, ob diese Formen behandelt werden sollen. Um diese Fragen zu klären, sind weitere Erkenntnisse über den pathogenetischen Mechanismus notwendig. Eine nicht behandelte Zöliakie führt zur Einschränkung der Lebensqualität. Die somatische und psychosoziale Entwicklung von Kindern ist eingeschränkt und es können Probleme in puncto Infertilität, Früh- und Fehlgeburt auftreten. Zudem besteht ein hohes Risiko für Osteoporose sowie für Autoimmunerkrankungen wie Diabetes. Es wird diskutiert, ob sich mit glutenfreier Ernährung Diabetes verhindern lässt. Des Weiteren ist bekannt, dass bei einer unbehandelten Zöliakie im Alter von 30 bei 50 Jahren Darmkrebs entstehen kann. Viele Zöliakiepatienten haben multiple Probleme: Besteht zusätzlich ein Diabetes, müssen die Patienten eine weitere Diät einhalten ± und das ist schwierig. Auch Schilddrüsenerkrankun" Abb. 3). gen kommen bei Zöliakiepatienten gehäuft vor (l Prävention ! Aufgrund von Beobachtungen in Schweden und den USA wird zurzeit versucht, der Zöliakie vorzubeugen. In Schweden wurde Müttern in den 80er-Jahren empfohlen, ab dem 6. Monat abzustillen und danach Beikost und damit Getreideprodukte zu füttern [7]. Infolgedessen kam es zu einem Anstieg an Zöliakieinzidenz. Nach etwa zehn Jahren wurde dieser Zusammenhang erkannt und die Stillempfehlung revidiert ± die Mütter sollten bis zum 6. Monat stillen und bereits ab dem 4. Lebensmonat mit der Zufütterung (kleinerer Glutenmengen) anfangen. In der Folge sank die Zöliakieinzidenz wieder. Offenbar wirken sich kleine Mengen von Gluten am Ende der Stillzeit positiv aus und können möglicherweise eine Zöliakie verhindern. Das wird im Moment an einer groûen Studie der Europäischen Union an 1000 Müttern untersucht, die ein genetisches Risiko für Zöliakie tragen. Dass der Zeitraum vom 4. ± 6. Lebensmonat möglicherweise entscheidend ist, lässt sich auch daran erkennen, dass Neugeborene mit einem sterilen Darm zur Welt kommen und innerhalb der ersten Lebenstage die Kolonisierung des Darms beginnt. Die Besiedlung der Darmflora ist entscheidend nicht nur für die Reifung der Darmmukosa, sondern auch für das Immunsystem. Deshalb ist der probiotische Faktor für die Prävention oder die Reifung des Immunsystems von groûer Bedeutung, wenn die ersten Dosen von Gluten auf die Säuglinge zukommen. Das zeigt eine Arbeit mit Mäusen mit einer Veranlagung für Diabetes. Wachsen sie konventionell, also mit einer Kolonisierung des Zimmer K-P. Wenn Getreide krank macht ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S35 ± S38 S37 S38 Übersicht Darms auf, haben sie maximal ein 50 %iges Risiko, Diabetes zu entwickeln. Wachsen sie keimfrei auf, steigt das Diabetesrisiko auf fast 100 %. Werden die Mäuse mit einem erhöhten Diabetesrisiko glutenfrei ernährt, sinkt die Inzidenz des Diabetes. Diese Fragestellung wird in München an einem groûen Kollektiv weiterverfolgt. Ein Forschungsziel ist, eine Schluckimpfung gegen Zöliakie zu entwickeln. Toxische Gliadinpeptide erfahren innerhalb der Enterozyten eine bestimmte Prozessierung. Toxische Anteile sind in Golgi-Apparaten und an der Oberfläche der Mukosa vorhanden, aber nicht in späten Endosomen, wo die Antigenpräsentierung exogener Antigene stattfindet. Es wird daran gearbeitet, die toxischen Peptide so zu verändern, dass sie von frühen zu späten Endosomen übergehen können, um die Antigenpräsentierung zu stimulieren. Das ist im Zellmodell gelungen und soll nun in vivo nachgewiesen werden. Literatur 1 Sollid LM. Molecular basis of celiac disease. Annu Rev Immunol 2000; 18: 53 ± 81 2 Dieterich W et al. Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. Nat Med 1997; 3 (7): 797 ± 801 3 Sturgess R et al. Wheat peptide challenge in coeliac disease. Lancet 1994; 343 (8900): 758 ± 761 4 Troncone R, Greco L, Auricchio S. Gluten-sensitive enteropathy. Pediatr Clin North Am 1996; 43 (2): 355 ± 373 5 Zimmer KP. Die klinische Bedeutung der nicht-klassischen ZöliakieFormen. Dt ¾rztebl 2002; 98 (49): 3285 ± 3292 6 Walker-Smith JA et al. Revised criteria for diagnosis of coeliac disease. Report of Working Group of European Society of Paediatric Gastroenterology and Nutrition. Arch Dis Child 1990; 65 (8): 909 ± 911 7 Ivarsson A et al. Breast-feeding protects against celiac disease. Am J Clin Nutr 2002; 75 (5): 914 ± 921 Zimmer K-P. Wenn Getreide krank macht ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S35 ± S38 Übersicht Alarm im Darm Chronisch entzündliche Darmerkrankungen ± Pathogenese und Möglichkeiten der Ernährungstherapie Alarm in the Gut Chronic Inflammatory Gastro-Intestinal Disease ± Pathogenesis and Prospects for a Dietary Treatment Autor R. Meier Institut Medizinische Universitätsklinik, Abteilung für Gastroenterologie und Ernährung, Kantonsspital Liestal Schlüsselwörter " chronisch entzündliche l Darmerkrankungen " Mukosabarriere l " NOD2-Rezeptor l " Präbiotika l " Probiotika l " Wurmeier l Zusammenfassung Abstract Bei der Entstehung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen spielen genetische und Umweltfaktoren sowie die intestinale Mikroflora und ein dysreguliertes Immunsystem im Darm eine wichtige Rolle. Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa weisen eine veränderte Darmflora mit einer Vermehrung pathogener Keime auf. Diese schwächen die Mukosabarriere, translozieren und stimulieren im Darm eine proinflammatorische Antwort. Bei einem Teil der Morbus-Crohn-Patienten begünstigt eine Mutation im NOD2-Rezeptor eine proinflammatorische Situation. Zur Reduktion intestinaler Entzündungen werden Prä- und Probiotika eingesetzt. In kleineren Studien bei Patienten mit Colitis ulcerosa erwiesen sich präbiotische Fasern gegenüber einer medikamentösen Standardtherapie als gleichwertig. Probiotika haben sich vor allem bei der Colitis ulcerosa und der Pouchitis bewährt. Ein neuer Therapieansatz mit ähnlicher Wirkungsweise wie für Probiotika ist der Einsatz von Eiern des Schweinepeitschenwurmes, welcher für den Menschen apathogen ist. Bislang vorliegende Daten belegen eine stark antientzündliche Wirkung und ausgeprägte Effekte bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. In the development of chronic inflammatory bowel disease genetic and environmental factors play a crucial role as well as the intestinal microflora and a dysregulated intestinal immune system. Patients with Crohn's disease and Colitis ulcerosa have a modified intestinal flora with an increase in pathogenic germs. These bacteria weaken the mucosal barrier, they translocate, and trigger a pro-inflammatory response in the gut. In some patients with Crohn's disease a mutation in the NOD2 receptor promotes the inflammatory situation. Pre- and probiotics are used to reduce the intestinal inflammation. In small studies with patients with Colitis ulcerosa, prebiotic fibers were as effective as a medicinal standard treatment. Probiotics have been proven of value above all in the treatment of Colitis ulcerosa and pouchitis. A new therapeutic approach comparable to the action of probiotics is the use of eggs of the nematode Trichuris suis which are apathogenic in humans. Preliminary data demonstrate a robust anti-inflammatory effect in patients with Crohn's disease and Colitis ulcerosa. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen manifestieren sich auf der Basis einer genetischen Prädisposition, einer veränderten intestinalen Mikroflora, von Umwelteinflüssen sowie einem defekten oder dysregulierten Darmimmunsystem. Bei den Umwelteinflüssen spielen wahrscheinlich psychischer Stress, das Aufwachsen in zu hygienischer Umgebung und das Rauchen eine Rolle. Letzteres zeigt gegensätzliche Wirkungen: Einerseits verursacht es vermehrt MorbusCrohn-Schübe, andererseits erleiden Patienten mit Colitis ulcerosa weniger Krankheitsschübe, solange sie rauchen. Aufgrund der Tatsache, dass chronisch entzündliche Darmerkrankungen zunehmen, insbesondere in industrialisierten Ländern und bei Städtern, wird auch dem Aufwachsen in einer sterilen Umgebung eine wichtige Bedeutung zugeschrieben. Bei Kindern, die in ländlichen Gegenden und in den Ländern der Dritten Welt aufwachsen, kommen diese Krankheiten wesentlich seltener vor. Auch ein mangelnder Kontakt mit Würmern scheint eine Rolle zu spielen. Key words " inflammatory bowel disease l " mucosal barrier l " NOD2 receptor l " prebiotics l " probiotics l " eggs of nematods l Bibliografie DOI 10.1055/s-2008-1067337 Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S39 ± S43 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart ´ New York ´ ISSN 1862-0736 Korrespondenzadresse Prof. Dr. Remy Meier Medizinische Universitätsklinik, Kantonsspital Liestal Rheinstraûe 26 4410 Liestal, Schweiz Tel.: 0041/61/9252187 Fax: 0041/61/9252804 [email protected] ! ! Meier R. Alarm im Darm ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S39 ± S43 S39 S40 Übersicht Mukosale Bakterien Mean±SD (x103 cfu/µL) Asymptomatic Self-Limiting Indeterminate Colitis Colitis Controls (n = 104) (n = 28) (n = 40) UC CD (n = 156) (n = 82) Total anaerobes 0.18 ± 0.3 1.8 ± 5.3 NS 3.41 ± 16.0 p < 0,08 3.8 ± 11.0 p < 0,01 9.1 ± 18.0 p < 0,001 Bacteroides 0.02 ± 0.05 0.26 ± 0.6 NS 0.64 ± 2.1 p < 0,01 1.4 ± 9.0 p < 0,001 3.1 ± 5.5 p < 0,001 Total aerobes 0.003 ± 0.05 0.08 ± 0.4 NS 0.09 ± 0.5 p < 0,005 0.08 ± 0.6 p < 0,05 0.14 ± 0.8 p < 0,001 Enterobacteriaceae 0.002 ± 0.05 0.06 ± 0.5 p < 0,06 0.08 ± 0.3 p < 0,005 0.04 ± 0.5 p < 0,047 0.09 ± 0.8 p < 0,001 p: Vergleich gegen Kontrollgruppe Abb. 1 In der Mukosa von Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa finden sich deutlich mehr pathogene Bakterien als bei Gesunden (mit freundlicher Genehmigung von Elsevier). Swidsinski et al, Gastroenterology, 2002 Veränderte Darmflora mit mehr pathogenen Keimen ! Solange die Darmflora intakt ist und ein Gleichgewicht zwischen apathogenen und pathogenen Keimen besteht, entstehen keine chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Wenn sich die Flora aber verändert, kann der Darm erkranken [1]. Verschiedene Studien zeigen, dass Tiere nur dann eine chronisch entzündliche Darmerkrankung entwickeln, wenn sie unter normalen Bedingungen aufgezogen werden. Unter sterilen Bedingungen bleiben diese Tiere gesund [2 ± 4]. Bekannt ist auch, dass die Darmflora bei Tieren und Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen verändert ist; man findet mehr pathogene Bakterien als bei Gesunden [1]. Wichtige Erkenntnisse über die Darmflora stammen aus Untersuchungen mit genveränderten Mäusen. Werden die Gene derart verändert, dass kein IL-2 oder IL-10 mehr gebildet wird, entwickeln die unter normalen Bedingungen aufgezogenen Tiere eine Entzündung. Unter sterilen Bedingungen blieben sie dagegen gesund [2, 3]. IL-10-Knock-out-Mäuse bekommen unter normalen Bedingungen obligat eine Darmentzündung. Bei ihnen ist die Anzahl der Laktobazillen im Darm vermindert und die Anzahl pathogener Darmbakterien vermehrt. Man findet auch vermehrt pathogene Bakterien auf dem Epithel und solche, die in die Mukosa transloziert sind. Erhielten diese obligat krank werdenden Tiere Laktobazillen im Futter, reduzierte sich die Anheftung und Translokation der pathogenen Bakterien und die Tiere blieben gesund [4]. Interessante Daten gibt es auch für den Menschen: Die Mukosa aus Biopsien wurde hinsichtlich der Bakterienzusammenset" Abb. 1). zung analysiert [1] (l Die Biopsien stammten aus verschiedenen Kollektiven ± von asymptomatischen Kontrollen, Patienten mit einer passageren Entzündung und Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn. Im Gegensatz zu den gesunden, asymptomatischen Patienten wiesen Crohn- und Colitispatienten eine massive Besiedlung pathogener Bakterien auf. Dieses Ergebnis wurde mithilfe einer Fluoreszenz-in-situ-Hybridisation visualisiert. Meier R. Alarm im Darm ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S39 ± S43 Mutierter NOD2-Rezeptor bei Morbus Crohn ! Die Darmbarriere spielt bei der Colitis ulcerosa und Morbus Crohn eine entscheidende Rolle: Apathogene Keime schützen die Mukosa vor dem Andocken pathogener Keime. Defensine, die von der Mukosa und Bakteriozine, die von apathogenen Keimen im Darm gebildet werden, verhindern ein Überwuchern der pathogenen Keime. Es gibt Studien, die zeigen, dass Patienten mit Morbus Crohn deutlich weniger Defensine als Gesunde bilden. Ist die Darmbarriere defekt, können pathogene Keime an der Mukosa andocken und durch die Zelle translozieren. Vermutlich verhindern apathogene und auch probiotische Keime dies, indem sie sich selbst an der Darmwand anlagern. Ist die Mukosaoberfläche gestört, können pathogene Keime und Toxine vermehrt translozieren. Dies erfolgt entweder durch spezielle Zellen oder untergegangene Zellbrücken. Die pathogenen Keime werden von antigenpräsentierenden Zellen aufgenommen und stimulieren über den intrazellulären Transkriptionsfaktor NF-kB eine proinflammatorische Antwort. Auf diesem Weg entstehen vermehrt proentzündliche Zytokine. Lipopolysaccharide und Peptidoglykane von Zellwänden von Bakterien, die spezifisch an die Toll-like- und NOD2-Rezeptoren andocken, stimulieren ebenfalls die Produktion proinflammatorischer Zytokine [5] " Abb. 2). (l Wichtig ist die Genetik: Bei einem Drittel der Morbus-Crohn-Patienten liegt eine genetische Alteration im Chromosom 16 vor, in der NOD2/Card15-Region, in der ein Protein gebildet wird, das als NOD-Rezeptor wirkt [6, 7]. Auch bei Colitis ulcerosa sind einige Mutationen bekannt [8]. Die NOD2-Mutation spielt eine Rolle: Die NOD2-Rezeptoren in der Zelle und die Toll-like-Rezeptoren auf der Zelle sind an der Entzündung beteiligt, indem sie spezifische bakterielle Substanzen binden. Dadurch wird eine proinflammatorische Antwort generiert. NOD2-Rezeptoren sind entscheidend wichtig, weil sie die von Toll-like-Rezeptoren stimulierte Immunantwort hemmen [9]. Das wurde in einer aktuellen Arbeit gezeigt: Wenn Peptidoglykane aus bakteriellen Zellwänden an Toll-like-Rezeptor 2 binden, wird die proinflammatorische Kaskade stimuliert. Gleichzeitig bindet jedoch ein Abbauprodukt des Peptidoglykans an den NOD2-Rezeptor und hemmt damit die Inflammation. Dies funktioniert jedoch nur, wenn der NOD2-Rezeptor nicht mutiert ist [9]. Bei einem Teil der Crohnpatienten ist der NOD2-Rezeptor durch eine Mutation defekt und kann das Peptidoglykan nicht binden. Übersicht Abb. 2 Apathogene Keime und Probiotika heften sich an die Mukosa und hindern damit pathogene Keime, die Mukosabarriere zu durchdringen. Bakterien und CED E. coli Bacteroides etc. adhärente apathogene Bakterien Defensine Darmwand M- und Zellen/direkte Invasion APC Th1-Zellen LPS Makrophagen Monozyten TLR, NOD2 NFkB IFN-g, TNF-a, IL2 IL1, IL12 Damit wird die ¹Entzündungsbremseª inaktiviert und es kommt zur Stimulation der proinflammatorischen Kaskade und zur Entzündung. Fazit: Wenn pathogene Keime durch die Mukosa eintreten, werden sie von Makrophagen aufgenommen. Sie bilden proinflammatorische Zytokine, die wiederum Chemokine und Adhäsionsmoleküle stimulieren und damit das Einwandern entzündlicher Zellen aus den Blutgefäûen initiieren. Spezielle proinflammatorische Zellen, Th1-Zellen, produzieren wiederum Zytokine, die Makrophagen stimulieren und mit IL-12 einen weiteren stark proinflammatorischen Faktor produzieren. Solange dieser Prozess nicht unterbrochen wird, bleibt die Entzündung bestehen. Gleichzeitig wird die antiinflammatorische Th2-Antwort reduziert. Es werden weniger antiinflammatorische Zytokine wie TGF-b und IL-10 produziert und zudem ist die Apoptose gestört. Bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa gibt es unterschiedliche Immunantworten: Morbus Crohn geht mit einer stark stimulierten Th1-Antwort und einer abgeschwächten Th2-Antwort einher. Bei Colitis ulcerosa ist das weniger klar, aber es gibt viele Hinweise, dass die antiinflammatorische Th2-Antwort vermindert ist und die Krankheit dadurch getriggert wird [10]. Neue Therapiemöglichkeiten ! Weder für Morbus Crohn noch für Colitis ulcerosa gibt es eine spezifische Ernährungstherapie. Empfehlenswert ist eine gesunde Kost mit reichlich Fisch, w-3-Fettsäuren sowie Antioxidanzien. Ernährungsdefizite durch Malabsorption bei Morbus Crohn müssen natürlich behoben werden. Neue Therapieansätze zur Reduktion intestinaler Entzündungen arbeiten mit Prä- und Probiotika sowie mit Wurmeiern. Beim Abbau der Präbiotika entstehen kurzkettige Fettsäuren, die die Entzündung über den NFkB-Mechanismus hemmen [11,12]. Probiotika wirken entzündungshemmend, indem sie pathogene Keime daran hindern, in die Zelle einzutreten [13,14]. Präbiotika Eine Studie zeigt das Potenzial der Präbiotika: Flohsamen werden im Dickdarm fermentiert und führen zur Bildung kurzketti- ger Fettsäuren. Eine Arbeitsgruppe hat den Effekt von Flohsamen mit dem Effekt der Standardtherapie Mesalazin in der Rezidivprophylaxe bei Colitis ulcerosa verglichen. Die Rezidivrate war bei beiden Therapien gleich hoch ± das heiût, dass Flohsamen die gleiche Wirksamkeit wie Mesalazin besitzen. Die Kombination von Mesalazin und Flohsamen zeigte sogar noch etwas bessere Ergebnisse [15]. Probiotika Das gleiche Studiendesign wurde mit dem Probiotikum E. coli Nissle 1917 durchgeführt. Im Vergleich zu Mesalazin ergab das Probiotikum die gleiche Wirksamkeit in der Unterdrückung der Rezidive; die Remissionsrate war gleich [16]. Diese Resultate wurden vor Kurzem mit dem Einsatz von Lactobacillus rhamnosus GG bestätigt [17]. Interessante Studien wurden mit dem Gemisch VSL#3 durchgeführt. Es besteht aus vier Stämmen Laktobazillen, drei Stämmen Bifidobakterien und einem Stamm Streptococcus thermophilus. Das Gemisch wurde Patienten mit leichter bis mittelschwerer akuter Colitis ulcerosa sechs Wochen lang verabreicht. Eine Remission erfolgte bei 53 %, 24 % zeigen eine partielle Remission. Insgesamt sprachen also 77 % der Patienten auf die Probiotika an [18]. Belegt ist der Einsatz von Probiotika auch bei der Pouchitis. Dies ist eine Entzündung, die bei Patienten mit einer Colitis ulcerosa nach einer totalen Dickdarmentfernung entsteht. Der Teil des Dünndarms, welcher als ein Reservoir mit dem Analkanal anastomosiert wird, entzündet sich neu. Eine solche Entzündung entwickelt sich bei etwa 30 ± 40 % der Patienten nach der Operation. Die Entzündung geht mit Inkontinenz und Durchfall einher. In einem Kollektiv von Patienten mit chronisch rezidivierender Pouchitis wurde VSL#3 versus Placebo verabreicht. Es kam zu einer deutlichen Unterdrückung der Rezidive unter der probiotischen Therapie. Alle Patienten mit Placebo hatten dagegen Rezidiv. Nachdem die Probiotika nach neun Monaten abgesetzt wurden, bekamen alle Patienten erneut ein Rezidiv [19]. Probiotika wirken also nur, solange sie verabreicht werden; es gibt keinen Carry-over-Effekt, der die Wirksamkeit verlängert. Eine zweite Studie untersuchte, ob Probiotika nach einer Darmoperation die Pouchitis verhindern können. Die Pouchitisrate Meier R. Alarm im Darm ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S39 ± S43 S41 S42 Übersicht Abb. 3 Die Eier des Schweinepeitschenwurms haben ausgeprägte antientzündliche Effekte. Schweinepeitschenwurm Advanced cleavage Embryonated eggs are ingested =Infective Stage =Diagnostic Stage Trichuris suis Eier 2-cell stage Unembryonated eggs passed in feces unter Placebo war 40 %, unter VSL#3-Gabe nur 10 % [20]. Probiotika stellen bei der Behandlung der Pouchitis also ein wirksames Prinzip dar. Wurmeier Die Eier des Schweinepeitschenwurms (Trichuris suis) sind zwar keine Probiotika, haben aber einen ähnlichen Wirkmechanismus " Abb. 3). (l Die Idee, sie therapeutisch zu nutzen, basiert auf der Beobachtung, dass es in Ländern mit hoher Bandwurmdurchseuchung praktisch keine chronisch entzündlichen Darmerkrankungen gibt. Der Schweinepeitschenwurm ist für den Menschen nicht pathogen. Er hat aber die Fähigkeit, eine ähnliche Wirkung zu entfalten wie die Probiotika. Er vermehrt sich im Menschen, stirbt dann aber ab, ohne Symptome zu verursachen. Wenn man nun die Eier einnimmt, wachsen sie im Dickdarm zu Würmern heran und bilden wiederum Eier. Dies geht mit einem antiinflammatorischen Effekt einher. In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie erhielten Patienten mit Colitis ulcerosa 12 Wochen lang alle zwei Wochen 2500 Eier. Die Resultate zeigen, dass bei 43 % der Patienten eine Remission stattfand, in der Placebogruppe dagegen nur bei 17 % [21]. Trichuris-suis-Eier führten zu einer hochsignifikanten Reduktion der Symptome bei Colitis ulcerosa. Eine zweite Studie wurde mit Morbus-Crohn-Patienten durchgeführt. Sie erhielten sechs Monate lang alle drei Wochen 2500 Eier. Hier waren die Resultate ebenfalls beeindruckend. In 12 Wochen kam es zu einer Remissionsrate von 62 % und nach 24 Wochen von 72 % [22]. Die Reduktion der entzündlichen Aktivität und die hohen Remissionsraten waren frappant. Man konnte nachweisen, dass die Eier die proinflammatorische Antwort durch Th1-Zellen stark unterdrücken und die antiinflammatorische Antwort durch Th2 stark stimulieren. Dies ist ein neues Feld eines immunmodulatorischen Therapieprinzips. Meier R. Alarm im Darm ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S39 ± S43 Zusammenfassung ! Die neuen Erkenntnisse des Zusammenspiels von Darmbakterien und Immunsystem des Darms sind attraktive Ansätze für neue Therapien bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. " Präbiotika werden im Darm fermentiert, was zur Bildung von kurzkettigen Fettsäuren führt. Diese hemmen über verschiedene Mechanismen die Entzündungskaskade. Möglicher Nutzen bei der Colitis ulcerosa. " Probiotika wirken ebenfalls antientzündlich und haben sich speziell bei der Colitis ulcerosa zur Rezidivprophylaxe und bei der Pouchitis bewährt. " Wurmeier zeigen vorläufige, aber sehr gute Effekte bei der Colitis ulcerosa und beim Morbus Crohn. Die bisherigen Studienergebnisse müssen jedoch noch an gröûeren Kollektiven bestätigt werden. Insgesamt ist die Entwicklung in der Immunmodulation mit Präund Probiotika ein wichtiger Bestandteil für Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, deren Lebensqualität häufig eingeschränkt ist. Literatur 1 Swidsinski A, Ladhoff A, Pernthaler A et al. Mucosal flora in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2002; 122: 44 ± 54 2 Sadlack B, Merz H, Schorle H, Schimpl A, Feller AC, Horak I. Ulcerative colitis-like disease in mice with a disrupted interleukin-2 gene. Cell Microbiol 1993; 75: 253 ± 261 3 Kühn R, Löhler J, Rennick D, Rajewsky K, Müller W. Interleukin-10-deficient mice develop chronic enterocolitis. Cell 1993; 75: 263 ± 274 4 Madsen KL, Doyle JS, Jewell LD, Tavernini MM, Fedorak RN. Lactobacillus species prevents colitis in interleukin 10 gene-deficient mice. Gastroenterology 1999; 116: 1107 ± 1114 5 Sartor RB. Induction of mucosal immune responses by bacteria and bacterial components. 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Adam Institut Walther-Straub-Institut der Ludwig-Maximilians-Universität, München Schlüsselwörter " Arachidonsäure l " Eicosanoide l " vegetarische Kost l " Fischöl l " Vitamin E l Zusammenfassung Abstract Ziele der Ernährungstherapie bei rheumatischen Erkrankungen sind vor allem die Bekämpfung einer Fehl- und Mangelernährung, die Entzündungshemmung, Osteoporoseprophylaxe sowie die Erkennung und Beachtung von Nahrungsmittelsensitivitäten. Eine Entzündungshemmung erfolgt insbesondere durch die Manipulation des w-3- und w-6-Fettsäurenspektrums in der Nahrung. Angestrebt wird eine Reduktion der ausschlieûlich in tierischen Lebensmitteln vorkommenden Arachidonsäure; sie nimmt eine zentrale Stellung im Entzündungsgeschehen ein und ist Ausgangssubstanz vieler Mediatoren, die mit Chemo- und Zytokinen interagieren. Gleichzeitig sollte die Zufuhr antiinflammatorisch wirkender w-3-Fettsäuren erhöht werden. Studien haben gezeigt, dass sich rheumatische Beschwerden unter einem solchen Ernährungsregime bessern, zudem wird eine Einsparung von Medikamenten ermöglicht. In rheumatoid diseases the aim of a dietary treatment is primarily to combat underfeeding and malnutrition as well as inhibition of inflammation, prophylaxis of osteoporosis and the recognition of and adherence to food sensitivities. In particular the manipulation of w-3 and w-6 fatty acids in the diet can inhibit inflammation. It should be intended to reduce the intake of arachidonic acid which is present exclusively in animal products because it plays a central role in inflammation and is the precursor of various mediators interacting with chemokines and cytokines. At the same time the intake of w-3 fatty acids should be increased because they have an antiinflammatory effect. It was demonstrated that rheumatoid disorders can improve with an appropriate diet. Furthermore it is possible to cut down on drugs. Bei der Behandlung entzündlich-rheumatischer Erkrankungen hat die Ernährung einen hohen Stellenwert. Eine Rolle spielen vor allem mehrfach ungesättigte Fettsäuren, die in verschiedenen pflanzlichen und tierischen Produkten vorkommen [1]. Zentral im Entzündungsgeschehen verankert ist die Arachidonsäure, weil sie Ausgangssubstanz von Mediatoren ist [2]. Vor sieben Jahren wurde die antientzündliche Ernährung in das Rationalisierungsschema für die klinische Diätetik aufgenommen, im November 2005 folgte die Gründung des Arbeitskreises Ernährungstherapie der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie [3]. Folgende entzündlich-rheumatische Erkrankungen sind durch die Ernährung beeinflussbar: " Key words " arachidonic acid l " eicosanoids l " vegetarian diet l " fish oil l " vitamin E l Bibliografie DOI 10.1055/s-2008-1067338 Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S44 ± S48 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart ´ New York ´ ISSN 1862-0736 Korrespondenzadresse Prof. Dr. Olaf Adam Walther-Straub-Institut der Ludwig-Maximilians-Universität Goethestraûe 33 80336 München Tel.: 089/218075764 Fax: 089/218075701 [email protected] ! Adam O. Gelenke im Dauerschmerz ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S44 ± S48 ! Rheumatoide Arthritis: Mit einer Prävalenz von 1 % gehört sie zu den häufigsten rheumatischen Erkrankungen. " Morbus Bechterew ist eine Erkrankung der Wirbelsäule. Bereits zehn Jahre vor Ausbruch der Krankheit kommt es zu Veränderungen im Darm: Die Darmmukosa ist defekt, pathogene Keime können eindringen. Immunologische Erkrankungen beruhen meist auf einer genetischen Disposition und einem auslösenden Agens. So auch hier: Man bringt Morbus Bechterew mit einer Besiedlung mit Klebsiellen in Zusammenhang. " Arthritis psoriatica: Sowohl die Hauteffloreszenzen wie auch die Arthritis können durch die antiinflammatorische Ernährung gebessert werden. Als wirksam hat sich auch die g-Linolensäure erwiesen. Übersicht Kollagenosen: Nahrungsmittelunverträglichkeiten sind bei dem heterogenen Krankheitsbild besonders häufig, die Wirkung der antiinflammatorischen Kost wird unterschiedlich beurteilt. " Fibromyalgie wird auch als Weichteilrheumatismus bezeichnet. Die Krankheit geht mit starken Schmerzen in allen vier Körperquadranten einher und ist sehr heterogen. Etwa ein Drittel der Patienten spricht auf eine entzündungshemmende Ernährung an. Nahrungsmittelsensitive muskuloskeletale Syndrome: Nährstoffe können Krankheitsschübe auslösen, ohne das Entzündungsgeschehen zu verursachen. Dazu gehört z. B. die allergische Arthritis. Rheumatische Erkrankungen bei Kindern: Z. B. juvenile idiopathische Arthritis, schmerzverstärkende Syndrome, Speicherkrankheiten. " Fehl- und Mangelernährung verhindern Nahrungsmittelsensitivität Nahrungsmittel % der Patienten Nahrungsmittel % der Patienten Fleisch (Schwein (39) +Rind (32)+ Lamm (17)) Eier Milch Käse Butter Mais Weizen Hafer Die antiinflammatorische Ernährung ist keinesfalls ein Ersatz für die medikamentöse Therapie, kann aber binnen drei Monaten eine ¾nderung der Immunantwort erzielen und zur Einsparung von Medikamenten führen [4]. Zu den Zielen einer Ernährungstherapie bei Rheumakranken gehört vor allem die Bekämpfung einer Fehl- und Mangelernährung, die rund 40 % der Rheumapatienten betrifft. Anzustreben sind auûerdem eine Entzündungshemmung und Osteoporoseprophylaxe sowie die Beachtung von Nahrungsmittelsensitivitäten. Die wichtigste Maûnahme für alle Rheumapatienten ist eine vollwertige Ernährung. Diäten, die dies auf Dauer nicht gewährleisten, sind abzulehnen. Die Entzündungshemmung wird vor allem durch eine Manipulation des w-3- und w-6-Fettsäurenspektrums in der Nahrung bewirkt. Die Osteoporoseprophylaxe ist für Rheumapatienten sehr wichtig und erfolgt mit Kalzium und Vitamin D, das auch als Immunmodulator fungiert [5]. Nicht selten sind Nahrungsmittelsensitivitäten vorhanden, bei denen ein Nährstoff plötzlich einen Erkrankungsschub auslöst. Daneben kommen Nahrungsmittelunverträglichkeiten häufig vor; z. B. ist die Glutensensitivität oft mit rheumatischen Erkrankungen assoziiert, aber auch die Laktose- und Fruktoseintoleranz sowie ein Disaccharidasemangel kommen deutlich häufiger als in der Allgemeinbevölkerung vor [6]. Arachidonsäure: zentrale Rolle im Entzündungsgeschehen ! Bei der Immunpathogenese der rheumatoiden Arthritis ist der Crosstalk zwischen den immunkompetenten Zellen gestört [7]. Dann kommt es zu einer überschieûenden Immunantwort durch den einwirkenden Stimulus. Dabei kann es sich um einen bakteriellen oder viralen Stimulus oder auch ein Nahrungsmittel handeln. Die aktivierten Zellen setzen Mediatoren frei ± Chemokine, Zytokine und Eicosanoide ± und diese bedingen wiederum die Proliferation der Gelenkhaut oder die Verdickung der Arterienwand bei der Arteriosklerose [8]. Ziel einer antiinflammatorischen Ernährungstherapie ist es, überaktive Zellen wieder auf Normalmaû zurückzuführen. Nahrungsmittelsensitivitäten betreffen vor allem Fleisch und tierische Produkte wie Eier, Milch, Käse oder Butter. Relevant 32 37 24 17 57 54 37 32 32 27 24 22 20 20 17 17 Roggen Kaffee Malz Grapefruit Tomaten Erdnüsse Rohrzucker Zitrone Soja Mehrfachnennungen möglich! Aus: Darlington LG, Ramsey NW.: Review of dietary therapy for rheumatoid arthritis. Brit J Rheumatol 1993; 32: 507 512 Abb. 1 Auch Nährstoffe können einen Krankheitsschub auslösen. Zellmembran ! 88 veresterte Arachidonsäure vegetarische Kost Phospholipasen Antioxidanzien freie Arachidonsäure Lipoxygenase Zyklooxygenase n-3-Fettsäuren Leukotriene Hydroxyfettsäuren Lipoxine Prostaglandine D, E, F, I Thromboxan Zeichen der Entzündung Schwellung Rötung Schmerz Überwärmung Bewegungseinschränkung Abb. 2 Die Arachidonsäure steht im Mittelpunkt des entzündlichen Geschehens. sind auûerdem glutenhaltige Getreidearten wie Weizen, Roggen " Abb. 1. oder Hafer aber auch Mais und Kaffee [9,10] l Das Immunsystem wird durch Zytokine getrieben, die mit Chemokinen und Eicosanoiden interagieren. Eicosanoide sind durch die Ernährung beeinflussbar, denn sie entstehen aus Arachidonsäure, einer w-6-Fettsäure, die ausschlieûlich in tierischen Produkten vorkommt. Nach der Aufnahme mit der Nahrung wird Arachidonsäure in die Zellmembranen eingebaut und ist unschädlich, solange kein Stimulus auftaucht [2]. Wirkt ein Stimulus ein und aktiviert die Phospholipasen, kommt es zur Freisetzung der Arachidonsäure und deren Umwandlung zu Eicosanoiden. Diese Substanzen verursachen zusammen mit Chemokinen Entzündungen, Schwellungen, Rötungen, Schmerzen, Überwär" Abb. 2. mung und Bewegungseinschränkung [6] l In einer vegetarisch orientierten Kost ist wenig Arachidonsäure vorhanden. Infolgedessen wird sie in geringerem Maû in Zellmembranen eingebaut, es wird weniger Arachidonsäure freigesetzt, es entstehen weniger Eicosanoide und folglich weniger Entzündungen. Dieses Prinzip ist zwar einfach, aber wirksam [11]. Adam O. Gelenke im Dauerschmerz ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S44 ± S48 S45 S46 Übersicht Die Umwandlung der Arachidonsäure zu Eicosanoiden ist eine Oxidation und es stellt sich die Frage, ob diese Reaktion durch Antioxidanzien beeinflussbar ist. Die Reaktion läuft folgendermaûen ab: Auf die Zelle einwirkende Sauerstoffradikale führen zur Freisetzung der Arachidonsäure. Die Radikale aktivieren Enzyme, Lipoxygenasen und Zyklooxygenasen, die Sauerstoff in die Arachidonsäure einbauen. Durch diese Oxidation entstehen Eicosanoide [12]. Würde es gelingen, mit Antioxidanzien Sauerstoffradikale abzufangen, würden weniger Eicosanoide und damit weniger Entzündungen entstehen. Entzündungshemmend: vegetarisch betonte Kost ! Die Deutschen essen zu viel Fleisch und nehmen damit zu viel Arachidonsäure auf. Die Zufuhr liegt derzeit bei 300 ± 400 mg pro Tag, wohingegen die Eskimos deutlich weniger aufnehmen. Die Deutschen haben im Schnitt 30 g Arachidonsäure im Körper, die Eskimos nur 3 g. Entsprechend ist bei ihnen die Häufigkeit der entzündlichen Krankheiten um eine Zehnerpotenz niedriger als hierzulande [13]. Aus diesen Beobachtungen lässt sich schlussfolgern, dass die Ernährung die Inzidenz rheumatischer Erkrankungen wahrscheinlich beeinflussen kann. Es gibt 56 Studien, die den Einfluss einer vegetarischen Kost auf rheumatische Erkrankungen untersucht haben. Die Erfolge sind unterschiedlich, weil verschiedene Varianten der vegetarischen Kost angewandt wurden [14 ± 16]: " Ovolaktovegetabile Kost: Diese Form wird zwar als vegetarisch bezeichnet, enthält aber Eier und Milch und liefert genauso viel Arachidonsäure wie normale Kost. Sie hat keinen Effekt auf den Stoffwechsel. " Laktovegetabile Kost: Sie zeigte bessere Erfolge. " Vegane Ernährung: Diese streng vegetarische Ernährung, die alle tierischen Produkte ausschlieût, erwies sich als die wirksamste Variante. Allerdings geht sie mit einer hohen Rate an Nährstoffdefizienzen einher. Wir haben festgestellt, dass die Einhaltung einer veganen Kost nicht nötig ist, weil die Bildung der Arachidonsäure im Körper genau reguliert ist. Nur bei der Aufnahme vorgefertigter Arachidonsäure in groûen Mengen, etwa durch einen hohen Fleischverzehr, steigt der Spiegel im Körper an. Effekt von Fischölfettsäuren ! Fischölfettsäuren wirken wie Zyklooxygenasehemmer: Sie hemmen die Bildung von Eicosanoiden. Es gibt 14 doppelblinde, plazebokontrollierte Fischölstudien bei rheumatoider Arthritis, die sich zwar hinsichtlich Patientenzahl, Dauer und Dosis unterscheiden. Aber alle Studien ergaben eine Besserung von mindestens zwei klinischen Parametern und ermöglichten eine Einsparung nichtsteroidaler Antirheumatika und Kortison [17 ± 24]. Eine Studie wurde unter kontrollierter Ernährung durchgeführt: Die Patienten erhielten eine vegetarisch orientierte Kost mit zwei Fleischmahlzeiten und zwei Eiern pro Woche sowie täglich einem halben Liter fettreduzierte Milch. Mit dieser Kost betrug die tägliche Arachidonsäurezufuhr etwa 50 mg ± das ist wünschenswert. Unter der Kost besserten sich die Gelenkschmerzen, die Zahl der schmerzhaften Gelenke reduzierte sich, die Schwellung lieû nach und die Griffstärke nahm zu. Erhielten die Patienten zusätzlich zu der vegetarisch orientierten Kost Fischöle, war die Besserung viel deutlicher. Das war die erste Studie, die gezeigt hat, dass die Kombination der beiden Maûnahmen einen additiven Effekt erzielt [25 ± 27]. Gesunde Ernährung effektiver als Vitaminsupplemente ! Trifft ein Sauerstoffradikal die Zelle, wird die in der Membran befindliche Phospholipase A2 aktiviert und setzt in Sekundenbruchteilen Arachidonsäure frei. Diese wird sekundenschnell oxidiert und von der Lipoxy- und Zyklooxygenase zu Eicosanoiden umgewandelt [28, 29]. Würde das Sauerstoffradikal abgefangen ± und das könnte in der Zellmembran nur mit Vitamin E erfolgen ± kann es nicht mehr zur Aktivierung der Arachidonsäure kommen. Durch die Redoxkette würde das Radikal zu unschädlichem Wasser und Sauerstoff umgewandelt werden. Diese Redoxkette besteht aus Vitamin C, Glutathionperoxidase, NADPH, Flavonoiden und vielen anderen Antioxidanzien [6]. Leider wurden in Studien häufig hohe Dosen an Antioxidanzien eingesetzt, z. B. Vitamin E. Hohe Dosen Vitamin E führen zur übermäûigen Oxidation desselben. Damit wird es selbst zum Radikal und müsste durch eine ausreichende Menge Vitamin C oder Glutathionperoxidase entfernt werden. Weil diese aber in der überhöhten Menge nicht zur Verfügung stehen, bleibt Vitamin E als Radikal bestehen. Die Supplementierungsstudien haben deshalb keine Effekte ergeben oder sogar ein höheres Sterberisiko gezeigt. Dagegen hatte eine gute Versorgung mit Antioxidanzien im Rahmen einer gesunden Ernährung mit viel Obst und Gemüse stets einen günstigen Effekt. In der Prävention ist eine gesunde Ernährung deshalb einer Supplementierung deutlich überlegen [30]. Die rheumatioide Arthritis und die Arteriosklerose sind durch einen Entzündungsprozess gekennzeichnet, der sowohl auf molekularer wie auf zellulärer Ebene sehr ähnlich abläuft. Bei der rheumatoiden Arthritis kommt es, ausgelöst durch ein Antigen, zur Aktivierung immunkompetenter Zellen (dendritische Zellen, Makrophagen, monozytäre Zellen), die sich in der Gelenkhaut (Synovialis) anreichern und weitere Zellen anlocken. Es folgt die Migration der Zellen in das Gewebe, wo sie durch Produktion von Entzündungsmediatoren (Eicosanoide, Zytokine, Chemokine) eine Proliferation der Synovialis und im Gelenk die Zeichen der Arthritis (Druckschmerz, Schwellung, Überwärmung) auslösen. Als Folge der Entzündung wird die Apoptose der betroffenen Zellen eingeleitet. Eine ausreichende Behandlung kann den Entzündungsprozess und die Zerstörung des Gelenks aufhalten. Besteht die Entzündung chronisch, kommt es zur Zerstörung des Knorpels, des Knochens und auch der kollagenen Gelenkstrukturen, die in einer Fibrose des Gewebes endet. Die Abläufe der Entzündungsreaktion bis zur Fibrose sind bei der Arteriosklerose gleich. Nur die Auslöser unterscheiden sich ± zu den Risikofaktoren zählen hier Cholesterin, Triglyzeride, " Abb. 3). Diabetes, Rauchen, Hypertonie und Stress (l Ziele der Ernährungstherapie ! Die Arbeitsgruppe Ernährungsmedizin der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie hat Aufgaben der Ernährungstherapie formuliert [3]. " An erster Stelle steht die Prävention und Behebung von Mangelzuständen. Adam O. Gelenke im Dauerschmerz ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S44 ± S48 Übersicht Abb. 3 Im Prinzip sind die Abläufe bei der rheumatoiden Arthritis und der Arteriosklerose gleich. Rheumatoide Arthritis Auslöser: bakteriell viral Ig-Komplex · Gewebsentzündung · endotheliale Zellaktivierung · Leukozyteninfiltration + Adhäsion · Leukozytenmigration · ECM-Produktion · Zellproliferation · Apoptose akut: Reparatur chronisch: Gewebsdestruktion/ Fibrose Arteriosklerose Auslöser: Cholesterin Triglyzeride Diabetes Rauchen Hypertonie Stress · Gefäßwandentzündung · Endothelzellaktivierung · Leukozyteninfiltration + Adhäsion · Leukozytenmigration · Proliferation glatter Muskelzellen · ECM-Produktion · Schaumzellbildung · Apoptose Das Erkennen von krankheitsverstärkenden Nährstoffen ist sehr wichtig. " Für die Entzündungshemmung spielt die Eicosapentaensäure eine wichtige Rolle. Sie kommt in fettreichen Fischen vor und muss in ausreichender Dosierung aufgenommen werden. Das bedeutet etwa 0,9 g pro Tag in der Anfangsphase, im weiteren Verlauf 0,3 g pro Tag. In Matjeseinheiten ausgedrückt heiût das: Ein Matjesfilet pro Woche liefert etwa 0,3 g Eicosapentaensäure pro Tag. In der Anreicherungsphase werden 3 Matjesfilets pro Woche empfohlen. Da nicht jeder Fisch mag, muss man in der Regel auf Supplemente zurückgreifen, da auch der Gehalt an Eicosapentaensäure der Fische variabel ist. Zusätzlich sollte man pflanzliche Öle mit einem hohen w-3-Anteil (Leinöl, Leindotteröl, Rapsöl, Walnussöl) verwenden. Die Anreicherung der w-3-Fettsäuren benötigt etwa 3 Monate und kann beschleunigt werden, wenn der Anteil der w-6-Fettsäuren (Arachidonsäure, Linolsäure) in der Nahrung gesenkt wird. Unter dieser Kost wird auch mehr der pflanzlichen w-3-Fettsäure (a-Linolensäure) in EPA umgewandelt. Die Arbeitsgruppe Ernährungsmedizin der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie empfiehlt, dass die Effizienz der Ernährungsumstellung durch die Bestimmung des Arachidonsäure/EPA-Quotienten in den Blutlipiden kontrolliert wird. " Die Prävention und Therapie assoziierter Erkrankungen wie Arteriosklerose, Adipositas oder Osteoporose, sind sehr wichtig [31, 32]. " Erforderlich ist eine begleitende Beratung durch Ergotherapeuten und Physiotherapeuten bei Kau- und Schluckstörungen, etwa bei Arthritis des Kiefergelenks, oder Motilitätsstörungen des Ösophagus [33, 34]. Durch eine vernünftige Kost, die sich an den entzündungshemmenden Maûgaben orientiert, können Medikamente reduziert werden. Bei laktovegetarisch orientierter Kost, erhöhter Zufuhr von Fischöl, w-3-reicher Öle, ausreichend Kalzium und Vitamin D3 konnten NSAR zu 32 % und Glukokortikoide zu 15 % eingespart werden. Die Osteoporosekosten konnten um 40 % gesenkt werden. Insgesamt wird geschätzt, dass durch eine Ernährungstherapie eine Gesamtsumme von etwa 5 Milliarden Euro pro Jahr eingespart werden könnte [4]. " akut: Reparatur chronisch: Gefäßläsion Literatur 1 Lasserre M, Mendy F, Spielman D. Effects of different dietary intake of essential fatty acids on C20: 3n6 and C20: 4n6 serum levels in human adults. Lipids 1985; 20: 227 ± 233 2 Pinney SD. 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Gelenke im Dauerschmerz ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S44 ± S48 S47 S48 Übersicht 20 21 22 23 24 25 12-month, double-blind, controlled study. Arthritis Rheum 1994; 37: 824 ± 829 Kremer JM, Lawrence DA, Petrillo GF, Litts LL, Mullaly PM, Rynes RI, Stocker RP, Parhami N, Greenstein NS, Fuchs BR. Effects of high-dose fish oil on rheumatoid arthritis after stopping nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum 1995; 38: 1107 ± 1114 Kremer M. Effects of modulation of inflammatory and immune parameters in patients with rheumatic and inflammatory disease receiving dietary supplementation of n-3 and n-6 fatty acids. Lipids 1996; 31, Suppl: 243 ± S247 Nielsen GI, Faarvang KL, Thomsen BS, Teglbjaerg KL, Jensen LT, Hansen TM, Lervang HH, Schmidt EB, Dyerberg J, Ernst E. The effects of dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with rheumatoid arthritis: a randomized, double blind trial. 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Diese werden bei Adipositas vermehrt produziert und tragen zu einer Entzündung des gesamten Fettgewebes bei. Verstärkt wird dieses Geschehen durch eine Akkumulation von Immunzellen, insbesondere Makrophagen, im Fettgewebe, die den Entzündungsprozess verstärken. Proinflammatorische Sekretionsprodukte des Fettgewebes gelangen auch in die Blutbahn und lösen in der Muskulatur und Leber eine Insulinresistenz aus, auf deren Boden Krankheiten wie Typ-2-Diabetes und Arteriosklerose entstehen. Promotoren der Fettgewebsentzündung sind vor allem gesättigte Fettsäuren, w-3-Fettsäuren wirken dagegen protektiv. Die stärkste antiinflammatorische Wirkung besitzt aber die Gewichtsabnahme; sie geht mit einem Abfall der Serumkonzentrationen proinflammatorischer Marker und einer Abnahme der Makrophageninfiltration im Fettgewebe einher. Adipose tissue is not only an energy reservoir but synthesises and secrets a variety of adipokines, amongst others pro-inflammatory cytokines. In obesity, there is an increased production of these factors contributing to an inflammation of the entire adipose tissue. The inflammation is enhanced by an accumulation of immune cells ± in particular macrophages ± in the adipose tissue. Proinflammatory secretion products from the adipose tissue enter the bloodstream and promote an insulin resistence in musculature and in the liver leading to diseases like diabetes mellitus type 2 and atherosclerosis. In particular saturated fatty acids promote the inflammation of adipose tissue whereas w-3 fatty acids are protective. Weight loss has the most potent anti-inflammatory effect. This leads to a decreased serum concentration of pro-inflammatory markers and a decline of macrophage infiltration in adipose tissue. Adipositas ist weltweit zum zentralen Ernährungsproblem geworden. Die Prävalenz steigt stärker als je zuvor. Die Gründe dafür liegen im modernen Lebensstil, der durch zu wenig Bewegung und falsche Ernährungsgewohnheiten gekennzeichnet ist. Neben diesen beiden Faktoren sind Erbanlagen ursächlich an der Entstehung von Übergewicht und Adipositas beteiligt [1, 2]. digt; letztlich bleibt nahezu kein Organ von Kom" Abb. 1). plikationen verschont [3] (l Ohne Gegenmaûnahmen wie gezielte Prävention oder geeignete Therapieangebote droht angesichts der epidemischen Verbreitung der Adipositas der Kollaps des Gesundheitssystems, da die zu erwartenden Folgekosten nicht mehr finanzierbar sein werden. Umso unverständlicher muss daher die gegenwärtige Situation erscheinen: Da Adipositas nach dem SGB nicht als Krankheit anerkannt wird, brauchen Krankenkassen keine Therapiemaûnahmen zu bezahlen. Dies ist erst dann vorgesehen, wenn Komplikationen aufgetreten sind ± ein auch aus ökonomischer Perspektive unsinniger Zustand, welcher die Belastung für das Ge- Key words " obesity l " adipokine l " pro-inflammatory cytokine l " adipose tissue l " inflammation l " insulin-resistence l " weight loss l Bibliografie DOI 10.1055/s-2008-1067339 Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S49 ± S53 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart ´ New York ´ ISSN 1862-0736 Korrespondenzadresse Prof. Dr. Hans Hauner Else Kröner-Fresenius-Zentrum für Ernährungsmedizin der Technischen Universität München Ismaninger Straûe 22 81675 München Tel.: 089/41406770 Fax: 089/41406772 [email protected] ! Adipositas nicht als Krankheit anerkannt ! Die Adipositas, definiert als ein BMI ³ 30 kg/m2, ist stets behandlungsbedürftig, weil die überschüssige Fettmasse viele Organe sekundär schä- ! Hauner H. Das ¹dicke Endeª zu üppiger Kost ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S49 ± S53 S49 S50 Übersicht Komplikationen der Adipositas im Kindes- und Jugendalter Psychosocial 1720 Poor selfesteem Depression Eating disorders Pulmonary 2224 Sleep apnoea Asthma Exercise intolerance Gastrointestinal 30, 31 Gallstones Steatohepatitis Renal 36 Glomerulosclerosis Musculoskeletal 3740 Slipped capital femoral epiphysis Blounts disease Forearm fracture Flat feet Abb. 1 Zu viel Fettmasse schädigt fast alle Organe des Körpers (mit freundlicher Genehmigung von Elsevier). Neurological 21 Pseudotumor cerebri Cardiovascular 25 29 Dyslipidaemia Hypertension Coagulopathy Chronic inflammation Endothelial dysfunction Endocrine 32 35 Type 2 diabetes Precocious puberty Polycystic ovary syndrome (girls) Hypogonadism (boys) Ebbeling CB et al., Lancet 2002; 360: 473 482 sundheitssystem noch vergröûern wird und zeigt, wie unlogisch und wenig problemorientiert das Gesundheitssystem ausgerichtet ist. Am Anfang dieser Entwicklung steht häufig ein ungesunder Lebensstil mit Bewegungsmangel sowie Fehl- und Überernährung, der schlieûlich zum Phänotyp Adipositas führt. Dann ist es nur eine Frage der Zeit und der genetischen Prädisposition, welche Komplikationen folgen. Zu diesen zählen eine subakute chronische Entzündung, endotheliale Dysfunktion, Dyslipoproteinämie, Insulinresistenz oder Glukoseintoleranz, eine gestörte Hämostase und Fibrinolyse sowie eine Hypertonie. Erst in diesem Stadium können ¾rzte in noch sehr begrenztem Umfang Medikamente einsetzen. Alle therapeutischen Register können erst dann gezogen werden, wenn ¹Endpunkteª wie Typ-2-Diabetes, Herzinfarkt, Schlaganfall oder kolorektale Karzinome vorliegen. Diese sind dann aber nur noch bedingt beeinflussbar geschweige denn reversibel, umso aufwendiger und kostenintensiver wird jedoch die Behandlung, man denke z. B. an Interventionen im Koronarsystem bei KHK oder Chemotherapie für kolorektale und andere adipositasassoziierte Karzinome. Für solche Maûnahmen wird sehr viel Geld ausgegeben, für Prävention oder Frühintervention stehen dagegen nur minimale Mittel zur Verfügung, ein nicht nur nach Ansicht von Gesundheitsökonomen unwirtschaftliches Verhalten. Entzündetes Fettgewebe bei Adipositas ! Das Fettgewebe ist nicht nur ein Organ, das überschüssige Energie in Form von Triglyzeriden speichert. Es produziert und sezerniert darüber hinaus viele Substanzen, die als Adipokine bezeichnet werden. Inzwischen sind weit über 100 Adipokine bekannt, deren Funktion bislang jedoch unzureichend charakterisiert ist. Bei Adipositas verändert sich das Synthese- und Sekretionsmuster der meisten untersuchten Adipokine, was für die Entwicklung der vielfältigen Komplikationen mitverantwortlich sein dürfte. Adipokine sind für Glukose-, Fettstoffwechsel und Energiehaushalt wichtige Regulatoren, dazu zählen z. B. Leptin, Adiponektin, Interleukin-6 und andere inflammatorische Proteine. Daneben werden auch viele Angiogenesefaktoren sezerniert, die das Fettgewebe braucht, um die eigene Gefäûstruktur der Expansion des Organs anzupassen [4]. Allerdings gelangen bei Weitem nicht alle Adipokine in die Blutbahn und üben dann periphere, systemische Wirkungen aus; ein groûer Teil hat lediglich lokale Bedeutung. In die Blutbahn werden vor allem proinflammatorische Proteine wie TNF-a, Interleukin-6, MCP-1 oder CRP freigesetzt. Dieses Phänomen hat offenbar Auswirkungen auf das Gefäûsystem im gesamten Organismus. Einzelne Sekretionsprodukte wie TNF-a lösen über auto-/parakrine Mechanismen starke lokale Effekte wie z. B. eine Lipolyse aus und tragen auch indirekt zum erhöhten Risiko für metabolische und kardiovaskuläre Erkrankungen bei [5]. Eine wichtige Rolle für das entzündliche Geschehen spielen die Präadipozyten im Fettgewebe. Diese Fettzellvorläuferzellen liegen zwischen den Fettzellen und bilden eine Art Stammzellreserve. Sie können in Abhängigkeit vom Umgebungsmilieu zu Fettzellen ausdifferenzieren. Eine zentrale Rolle spielt dabei der Transkriptionsfaktor PPAR-g, der von Fettsäuren aktiviert werden kann [6]. Bei chronischer Überernährung wird die überschüssige Energie in Form von Triglyzeriden zunächst in den bereits vorhandenen Fettzellen gespeichert und diese werden gröûer (Fettzellhypertrophie). Damit verändert sich deren Funktion: Sie bilden vermehrt proinflammatorische Zytokine, während gleichzeitig die Sekretion antiinflammatorischer Proteine wie Adiponektin oder Interleukin-10, abnimmt [7]. Der gröûere Teil der inflammatorischen Marker wird aber von Präadipozyten und ortsständigen sowie eingewanderten Makrophagen gebildet und freigesetzt. Eine Schlüsselrolle scheint dabei der Produktion des Chemokins MCP-1 zuzukommen, das als potentes ¹Chemoattractantª gilt und Monozyten ins Fettgewebe lockt [8]. Die eingewanderten Monozyten/Makrophagen verstärken die lokale Entzündung im Fettgewebe und synthetisieren ihrerseits groûe Mengen an Chemo- und Zytokinen. Schritt für Schritt entsteht ein entzündetes Organ, das durch eine Akkumulation aktiver Immunzellen auffällt [9]. Ein Nebenergebnis der erhöhten Synthese proinflammatorischer Zyto- und Chemokine sind massive Stoffwechselveränderungen, die auf die Entwicklung einer Insulinresistenz zurückzuführen sind. Diese entsteht, weil einzelne Zytokine wie TNF-a die Insulinsignalübertragung via Kinasen stören und den NF-kB-Signal- Hauner H. Das ¹dicke Endeª zu üppiger Kost ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S49 ± S53 Übersicht Abb. 2 Auf der Basis einer Insulinresistenz entwickeln sich Krankheiten wie Typ-2-Diabetes und Arteriosklerose (mit freundlicher Genehmigung von Nature Publishing Group). Adipositasassoziierte Entzündung und Stress Entwicklung der Insulinresistenz Overnutrition Macrophage Paracrine and autocrine inflammatory signals Endocrine inflammatory signals Liver insulin resistance Fat insulin resistance Muscle insulin resistance Systemic insulin resistance De Luca C & Olefsky JM, Nat Med 2006; 12: 41 weg aktivieren. Die Insulinresistenz wird als Grundlage für die Entstehung eines Typ-2-Diabetes angesehen, da sie einen erheblichen metabolischen Stress auf die insulinproduzierenden Betazellen des Pankreas ausübt. Doppelrolle der Makrophageninfiltration ! Welche Faktoren die Entzündung im Fettgewebe auslösen, ist noch nicht genau bekannt. Es gibt Hinweise, dass die Gröûe der Fettzellen eine Rolle spielt: Werden Fettzellen nach Gröûe getrennt und hinsichtlich ihrer sekretorischen Funktion untersucht, zeigt sich, dass insbesondere groûe Fettzellen vermehrt IL-6 und IL-8 produzieren [7]. Insgesamt scheinen vor allem groûe Fettzellen den Entzündungsprozess zu unterhalten. Weitere proinflammatorisch wirkende Faktoren sind reaktive Sauerstoffspezies, ER-Stress, gesättigte Fettsäuren und CLAs. Auûerdem können erhöhte Blutzuckerspiegel die Inflammation per se im Fettgewebe verstärken. Wahrscheinlich wirken verschiedene Trigger zusammen. Bei vielen Promotoren, die die Entzündungsreaktion im Fettgewebe auslösen und unterhalten, handelt es sich um Faktoren, die über die Ernährung aufgenommen werden. Je gröûer die Fettzellen und je höher der BMI, desto mehr CD68-positive Zellen finden sich im Fettgewebe. Diese Marker für Monozytenmakrophagen lassen sich bei Adipositas bei bis zu 40 % der Zellen des Fettgewebes nachweisen [10,11]. Allerdings ist unwahrscheinlich, ob es sich dabei ausschlieûlich um eingewanderte Monozytenmakrophagen handelt. Denn mehrere Gruppen haben kürzlich gezeigt, dass auch Präadipozyten und Adipozyten CD68 bilden. Es ist bisher nicht möglich zu unterscheiden, ob die CD68-positiven Zellen ortsansässige Präadipozyten repräsentieren oder eingewanderte Makrophagen darstellen [12]. Interessanterweise wurden in den letzten Jahren viele Gemeinsamkeiten zwischen Makrophagen und Fettzellvorläuferzellen beschrieben [9,13]. Daneben konnten wir berichten, dass auch andere Immunzellen wie z. B. T-Lymphozyten im Fettgewebe nachweisbar sind. Die Infiltration von Immunzellen ist auûerdem im omentalen Fettgewebe ausgeprägter als im subkutanen Fettgewebe des Menschen [10]. Welche Rolle Makrophagen im Fettgewebe spielen, ist noch nicht eindeutig geklärt. Sicher ist, dass sie die lokale Entzündung verstärken. Eine neuere Studie zeigte jedoch, dass sich die eingewanderten Makrophagen gezielt um hypertrophe und nekrotische Fettzellen anlagern und diese phagozytieren [14]. Damit könnte die Makrophageninfiltration die Zellregeneration unterstützen. Dies wäre im Prinzip ein sinnvoller Vorgang, da gerade die groûen Fettzellen wenig insulinempfindlich sind und besonders viele proinflammatorische Faktoren produzieren. Die biologische Funktion der Makrophageninfiltration lässt sich vor diesem Hintergrund noch nicht abschlieûend beurteilen. Insulinresistenz und die Folgen ! Chronische Überernährung führt zunächst zur Expansion und " Abb. 2). Entzündung des Fettgewebes (l Die in diesem Kontext entstehenden Sekretionsprodukte gelangen über die Blutbahn in verschiedene Organe, deren Stoffwechsel dann negativ beeinflusst wird. Die beiden wichtigsten Organe im Hinblick auf die Entstehung einer Insulinresistenz sind dabei Muskulatur und Leber: " Da die Muskulatur etwa 80 % der resorbierten Glukose aufnimmt und verbrennt, droht eine herabgesetzte Glukoseverwertung. " Der Leberstoffwechsel verändert sich unter dem Einfluss der Entzündungsmediatoren ebenfalls deutlich: Als Ausdruck der Insulinresistenz wird vermehrt Glukose produziert und in die Blutbahn abgegeben, da die Suppression durch Insulin defekt ist. Daneben wird auch der Lipoproteinstoffwechsel negativ beeinflusst. Die damit einhergehende erhöhte Produktion von VLDL-Triglyzeriden verschlimmert die Insulinresistenz weiter. Am Ende resultiert eine systemische Insulinresistenz, die einen idealen Nährboden für Typ-2-Diabetes und Arteriosklerose darstellt. Inzwischen ist bekannt, welche Signalwege beteiligt sind. Hauner H. Das ¹dicke Endeª zu üppiger Kost ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S49 ± S53 S51 Übersicht Macrophage infiltration of scWAT in obese subjects before and 3 months after weight loss surgery 3M scWAT macrophages (%) T0 I scWAT macrophages (%) S52 K *** 30 *** 25 20 15 10 5 0 80 70 60 50 40 30 20 10 0 T0 3M T0 C 3M Cancello R et al., Diabetes 2005; 54: 2277 2286 Abb. 3 Gewichtsabnahme führt zu einem drastischen Rückgang der Makrophageninfiltration (mit freundlicher Genehmigung von American Diabetes Association). Immer deutlicher wird, dass Inflammation und Insulinresistenz in der Fettzelle eng verknüpft sind. So wurde kürzlich eine Verbindung zwischen der Aktivierung des NF-kB-Signalwegs und der Serinphosphorylierung von IRS-1 beschrieben, die die Weiterleitung des Insulinsignals in der Zelle hemmt. Interessant sind auûerdem neuere Befunde, nach denen die bekannten Pathomechanismen, die zu Typ-2-Diabetes bzw. zur Arteriosklerose führen, wahrscheinlich weitgehend identisch sind. Damit lässt sich immer besser verstehen, warum auch die dabei resultierenden klinischen Krankheitsbilder so eng verbunden sind. Die vom Fettgewebe bei Adipositas vermehrt gebildeten und sezernierten proinflammatorischen Zytokine stehen auch in engem Zusammenhang mit anderen Komponenten des metabolischen Syndroms: TNF-a, IL-6 und andere Zytokine lösen nicht nur eine Insulinresistenz aus, sondern fördern über den erhöhten Umsatz von Fettsäuren auch die Entstehung von Fettstoffwechselstörungen. Substanzen wie Angiotensin II und Endothelin-1 tragen möglicherweise zur Entstehung der Hypertonie bei und die erhöhte Freisetzung von Plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1) begünstigt das Auftreten von thrombembolischen Komplikationen. Von klinischer Bedeutung ist auch die Beobachtung, dass die Östrogensynthese bei der Frau nach dem Klimakterium nahezu ausschlieûlich im Fettgewebe erfolgt. Adipöse Frauen haben deshalb erhöhte Östrogenspiegel, die wiederum das erhöhte Risiko für Gebärmutter- und Brustkrebs erklären könnten [4]. gen Wirkungen dürfte über die vermehrte Bildung reaktiver Sauerstoffspezies vermittelt sein. Die Nahrung enthält jedoch auch Schutzfaktoren, vor allem w-3-Fettsäuren und einzelne sekundäre Pflanzenstoffe, die zumindest in der Zellkultur günstige Effekte auf das Entzündungsgeschehen gezeigt haben. Beispielsweise wurde an adipösen, diabetischen Mäusen untersucht, wie sich unterschiedliche Ernährungsmuster auf die Fettgewebsentzündung auswirken. Beim Wechsel von einer fettarmen Standardkost auf eine fettreiche Ernährung tauchten plötzlich viele Makrophagen im Fettgewebe auf. Erhielten die Mäuse die gleiche Fettmenge und zusätzlich w-3-Fettsäuren, war die proinflammatorische Wirkung und die Anhäufung von Makrophagen aufgehoben [15]. Die stärkste antiinflammatorische Wirkung dürfte jedoch eine Energiebegrenzung und Gewichtsabnahme haben. In einer Studie an extrem adipösen Personen wurde beobachtet, dass es 3 Monate nach einer adipositaschirurgischen Intervention mit erheblicher Gewichtsabnahme (ca. 30 kg) nicht nur zum Abfall der Serumkonzentrationen proinflammatorischer Marker wie MCP-1 kam, sondern auch die Makrophageninfiltration im Fett" Abb. 3). gewebe um etwa 50 % zurückging [16] (l Damit dürfte die Gewichtsabnahme ein sehr wirksamer Ansatz sein, um die Entzündung im Fettgewebe zu dämpfen oder vielleicht rückgängig zu machen. Diesen Effekt haben inzwischen mehrere Studien bestätigt. Somit besteht insgesamt ein enger Zusammenhang zwischen der Ernährungssituation und der Aktivität des Immunsystems. Während eine Mangelernährung zu einer Suppression des Immunsystems zu führen scheint, kommt es bei chronischer Überernährung und Adipositas zu einer erhöhten Aktivität mit einer subakuten chronischen Inflammation [9]. Im letzteren Fall besteht der Preis dafür allerdings in der Entstehung von degenerativen Wohlstandskrankheiten, die je nach Ausprägung und Dauer nicht nur die Lebensqualität herabsetzen, sondern auch das Leben verkürzen können. Zusammenfassung ! Adipositas ist durch eine chronische Entzündung im Fettgewebe charakterisiert. Es kommt zur Einwanderung von Immunzellen wie Makrophagen und T-Lymphozyten, die hohe inflammatorische Aktivität zeigen. Infolgedessen steigt die Produktion und Freisetzung von Entzündungsmediatoren weiter an. Die lokale Entzündung ist mit einer Insulinresistenz und massiven metabolischen Störungen assoziiert. Adipositas, lokale Entzündung und Insulinresistenz sind der Nährboden für Stoffwechselstörungen wie Typ-2-Diabetes, Arteriosklerose und möglicherweise auch neurodegenerative Erkrankungen. Gewichtsreduktion, richtige Ernährung hinsichtlich der Fettsäurenzusammensetzung sowie bestimmte Medikamente reduzieren die Entzündungsaktivität und können die davon abhängenden Stoffwechselstörungen günstig beeinflussen oder möglicherweise ganz vermeiden. Mit dem derzeit verfügbaren Wissen stehen prinzi- Rückgang der Entzündung durch Gewichtsabnahme ! Bestimmte Nährstoffe wirken als direkte Promotoren der Fettgewebsentzündung. Dazu gehören insbesondere gesättigte Fettsäuren, Glukose und AGE-Proteine [6]. Ein Teil dieser ungünstiHauner H. Das ¹dicke Endeª zu üppiger Kost ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S49 ± S53 Übersicht piell genug Informationen zur Verfügung, um eine sinnvolle und erfolgreiche Prävention zu betreiben. Literatur 1 World Health Organization. Obesity ± Preventing and managing the global epidemic. WHO Technical Report Series 894, 2000 2 Kopelman PG. Obesity as a medical problem. Nature 2000; 404: 635 ± 643 3 Hauner H, Buchholz G, Hamann A, Husemann B, Liebermeister H, Wabitsch M, Westenhöfer J, Wirth A, Wolfram G. Prävention und Therapie der Adipositas. Evidenzbasierte Leitlinie der Deutschen AdipositasGesellschaft, Deutschen Diabetes-Gesellschaft, Deutschen Gesellschaft für Ernährung und Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin. Überarbeitete Version. 2006 www.adipositas-gesellschaft.de 4 Hauner H. Secretory factors from human adipose tissue and their functional role. Proc Nutr Soc 2005; 64: 163 ± 169 5 Hube F, Hauner H. TNF-a in human adipose tissue: prevention of weight gain at the expense of insulin resistance. Horm Metab Res 1999; 31: 626 ± 631 6 Ajuwon KM, Spurlock ME. Palmitate activates the NFkB transcription factor and induces IL-6 and TNF expression in 3T3-L1 adipocytes. J Nutr 2005; 135: 1841 ± 1846 7 Skurk T, Alberti-Huber C, Herder C, Hauner H. Relationship between adipocyte size and adipokine expression and secretion in human adipose tissue. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1023 ± 1033 8 Kanda H, Tayeta S, Tamori Y et al. MCP-1 contributes to macrophage infiltration into adipose tissue, insulin resistance, and hepatic steatosis in obesity. J Clin Invest 2006; 16: 1494 ± 1505 9 Wellen KE, Hotamisligil GS. Inflammation, stress, and diabetes. J Clin Invest 2005; 115: 1111 ± 1119 10 Bornstein SR, Abu-Asab M, Glasow A et al. Immunohistochemical and ultrastructural localization of leptin and leptin receptor in human white adipose tissue and differentiating human adipose cells in primary culture. Diabetes 2000; 49: 532 ± 538 11 Weisberg SP, McCann D, Desai M et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest 2003; 112: 1796 ± 1808 12 Khazen W, M'Bika J-P, Tomkiewicz C et al. Expression of macrophagespecific markers in human and rodent adipocytes. FEBS Letters 2005; 579: 5631 ± 5634 13 Charriere G, Cousin B, Arnaud E et al. Preadipocyte conversion to macrophage. Evidence of plasticity. J Biol Chem 2003; 278: 9850 ± 9855 14 Cinti S, Mitchell G, Barbatelli G et al. Adipocyte death defines macrophage localization and function in adipose tissue of obese mice and humans. J Lipid Res 2005; 46: 2347 ± 2355 15 Todoric J, Löffler M, Huber J et al. Adipose tissue inflammation induced by high-fat diet in obese diabetic mice is prevented by n-3 polyunsaturated fatty acids. Diabetologia 2006; 49: 2109 ± 2019 16 Cancello R, Henegar C, Viguerie N et al. Reduction of macrophage infiltration and chemoattactant gene expression changes in white adipose tissue of morbidly obese subjects after surgery induced weight loss. Diabetes 2005; 54: 2277 ± 2286 Hauner H. Das ¹dicke Endeª zu üppiger Kost ¼ Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1: S49 ± S53 S53 S54 Richtlinien für Autoren Aktuelle Ernährungsmedizin Richtlinien für Autoren Allgemeines Ziel der Zeitschrift ist es, in kurzer und prägnanter Form, auch unter Verwendung instruktiver Abbildungen und Skizzen, aktuelle Probleme der Ernährungsmedizin darzustellen. Die Beiträge sollen das mit der Schriftleitung vereinbarte und abgegrenzte Thema knapp, aber umfassend und praxisnah darstellen. Dabei soll der internationale Wissens- und Erfahrungsstand berücksichtigt und dargelegt werden, ob und inwieweit neuere wissenschaftliche Erkenntnisse in der Praxis und am Krankenbett Bedeutung haben oder erlangen können. Die Schriftleitung behält sich das Recht auf notwendig werdende ¾nderungen und Kürzungen nach Rücksprache mit dem Autor vor. Mit Annahme des Manuskriptes durch die Schriftleitung erwirbt der Verlag alle urheberrechtlichen Verwertungsrechte. Es werden veröffentlicht: 1. Übersichten und Editorials 2. Originalarbeiten 3. Briefe an die Schriftleitung Originalarbeiten werden in deutscher und englischer Sprache angenommen. Titel (Title) und Zusammenfassung (Abstract) fügen Sie bitte in beiden Sprachen dem Manuskript bei. Strukturierte Zusammenfassung bzw. Abstract (Originalarbeiten): Da diese in internationale Datenbanken aufgenommen werden, sollte Zusammenfassung bzw. Abstract kurz, maximal 250 Worte, sein und ohne jede Redundanz den Inhalt und die wichtigsten Fakten wiedergeben. Bitte gliedern Sie wie folgt: Zusammenfassung ± Fragestellung ± Material und Methodik ± Ergebnisse ± Schlussfolgerung Abstract ± Purpose ± Material and Methods ± Results ± Conclusion Fügen Sie bitte bis zu 5 Schlüsselwörter bzw. Key words an. Manuskriptgestaltung Abfassung in kurzen klaren Sätzen; Gliederung in Einleitung, Methodik, Ergebnisse, Diskussion; Abkürzungen nur soweit sie international verständlich sind. Den Text bitte einseitig und weitzeilig auf fortlaufend nummerierte Manuskriptseiten schreiben; handschriftliche ¾nderungen vermeiden, Abbildungen nicht einkleben. Legenden, Tabellen, Literatur und Zusammenfassung mit Abstract jeweils auf gesonderten Blättern. Am Schluss des Manuskriptes sollen von allen Autoren aufgeführt werden: Name, Vornamen, Dienststelle mit vollständiger Anschrift. Bitte liefern sie 3 Exemplare Ihres Manuskriptes an die Schriftleitung. Rechtschreibreform Neue deutsche Rechtschreibung: Ab sofort sind die an die Schriftleitung gerichteten Manuskripte nach den Regeln der neuen deutschen Rechtschreibung zu verfassen. Schreibweise Duden, Rechtschreibung der deutschen Sprache; Duden, Wörterbuch medizinischer Fachausdrücke, Pariser Nomina anatomica (PNA). Manuskriptumfang Der Umfang der Originalbeiträge soll 10±12 Manuskriptseiten und 4 bis 6 Bilder nicht übersteigen. Eine Manuskriptseite entspricht 30 Zeilen zu je 60 Anschlägen; der Umrechnungsschlüssel beträgt 4 Manuskriptseiten = eine Druckseite. Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1 Literaturzitate Literaturverweise werden gemäû der Reihenfolge, in der sie im Text vorkommen, arabisch nummeriert. Im Text erscheinen die Verweiszahlen in eckigen Klammern. Am Ende der Arbeit werden die Literaturstellen in dieser Reihenfolge aufgeführt und nach untenstehendem Muster zitiert. Es müssen alle im Literaturverzeichnis angeführten Zitate auch im Text an der richtigen Stelle angeführt werden. In Titeln englischer Zeitschriftenartikel werden nur Eigennamen groû geschrieben, in Buchtiteln alle Hauptwörter. Beispiel für das Zitieren eines Zeitschriftenartikels: 1 Balogh D. Ernährung von Brandverletzten. Aktuel Ernaehr Med 1997; 22: 164 ± 168 Beispiel für das Zitieren eines Buches: 1 Fürst HKP, Kasper H et al. Ernährungsmedizin. Stuttgart: Thieme, 1995 Beispiel für das Zitieren eines Buchkapitels: 1 Stähelin HB. Ernährung und Krebs. In: Biesalski HK, Fürst P, Kasper H et al. (eds): Ernährungsmedizin. Stuttgart: Thieme, 1995: 367 ± 377 Bei im Druck befindlichen Arbeiten sollen Zeitschrift, Band und Erscheinungsjahr mit dem Zusatz ¹im Druckª vermerkt werden. Persönliche Mitteilungen dürfen nur mit schriftlichem Einverständnis des Urhebers zitiert werden. Abbildungen und Tabellen Für Zeichnungen müssen Vorlagen oder Rohskizzen geliefert werden. Für die Reproduktion von Halbtonbildern (Fotografien, Mikrofotografien, Röntgenbildern) werden saubere, scharfe und tonwertreiche Hochglanzabzüge in Schwarzweiû benötigt. Sollten bei Grafiken/Diagrammen mehr als 5 Grauwertabstufungen verwendet werden, nehmen Sie bitte zur Tonwertbestimmung Kontakt mit der Herstellung (siehe Impressum) auf. Farbige Abbildungen können nur in Ausnahmefällen und bei Zahlung eines entsprechenden Druckkostenzuschusses Aufnahme finden. Korrekturen Einmalige Korrekturen (Fahnen-Abzüge) werden vom Verlag mit der Bitte um sorgfältige Prüfung und umgehende Rückgabe vorgelegt. Kosten für auûergewöhnlich umfangreiche, verspätete oder vom Autor verschuldete Korrekturen werden vom Verlag berechnet. Umbruch-Korrekturen werden den Autoren nicht zugesandt. Manuskripte auf Diskette Bitte senden Sie uns Ihr elektronisch erstelltes Manuskript auf Diskette zu. Beachten Sie dabei folgende Hinweise: Verwenden Sie möglichst weit verbreitete Textverarbeitungsprogramme und vermerken Sie Betriebssystem, Programm und Versionsnummer auf der Diskette. Speichern Sie Ihre Arbeit zusätzlich in einem Datenaustauschformat ab (*.doc, *.rtf, *.txt etc.). Stellen Sie Abbildungslegenden und Tabellen an das Manuskriptende. Speichern Sie Abbildungen und Grafiken als separate Dateien und binden Sie diese nicht in den Text ein. Achten Sie auf eine ausreichende Auflösung der Bilddaten: Farb-/Graustufen-Abbildungen: 300 dpi; Grafiken/Strichabbildungen: mindestens 600 dpi. Wir benötigen zusätzlich zu Ihrer Diskette 3 Ausdrucke Ihres Manuskriptes und Ihrer Abbildungen und Grafiken. Diese Ausdrucke sind für uns verbindlich. Fügen Sie eine unterschriebene Erklärung bei, dass Ausdrucke und Dateien inhaltsgleich sind. Sonderdrucke Die Autoren erhalten von jedem Beitrag gemeinsam 25 Sonderdrucke. Weitere Sonderdrucke können gegen Berechnung der Mehrkosten bestellt werden. Manuskripte in dreifacher Ausfertigung nimmt die Schriftleitung entgegen: Prof. Dr. G. Wolfram, Department für Lebensmittel und Ernährung, TU München, 85350 Freising-Weihenstephan, E-mail: [email protected] Instructions for Authors Aktuelle Ernährungsmedizin Instructions for Authors Examples for citing an article that appeared in a journal: 1 Balogh D. Ernährung von Brandverletzten. Aktuel Ernaehr Med 1997; 22: 164 ± 168 Example for citing a book: 1 General It is the purpose of the journal to present topical problems of nutritional medicine concisely and precisely also in conjunction with instructive illustrations and sketches. The papers submitted should deal with a subject defined by and agreed upon with the Editor in a concise and comprehensive manner in accordance with medical practice while taking into consideration and presenting the update international status of scientific knowledge and experience in respect of how far the contents are or may become of practical importance for patient treatment and care. The Editor reserves the right to effect necessary changes and cuts in consultation with the author(s). Acceptance of the manuscript by the Editor implies transference of the entire copyright to the publishers. The following items will be published in the journal: 1. Overviews and Editorials 2. Original papers 3. Letters to the Editor Original papers are accepted in German or English. Will you please submit the title and the abstract in both languages. Abstracts or original papers should be structured. Since the abstracts will be stored by international databases, they should be brief (not more than 250 words) and communicate the contents and the most important facts crisply and concisely without padding. Please organize your abstracts as follows: ± Purpose ± Material and methods ± Results ± Conclusion Will you please include up to 5 key words. Organization of the manuscripts Write short clear sentences. Breakdown: Instruction, Methods, Results, Discussion, References. Use only internationally accepted abbreviations. Manuscripts should be typed on one side of each page only with adequate spacing and the pages should be consecutively numbered with Arabic numerals. Avoid changes and corrections by hand. Do not paste illustrations into the running text. Legends, tables, references and abstract should be given on separate sheets. At the end of the manuscript please feature the following details concerning each author: Surname, first name, place of work with complete present address. Will you please submit every manuscript in triplicate. Size of the text (number of manuscript pages) The size of each manuscript shall not exceed 10 ± 12 pages as well as 4 to 6 illustrations. One manuscript page has 30 lines of 60 spacings each. 4 manuscript pages are equal to one printed page. References References are numbered consecutively in the order in which they appear in the manuscript (Arabic numerals). The references are numbered in the text in square brackets. At the end of the text these references are listed in that sequence and cited according to the sample given below. All references in this list must be cited in the text at the appropriate site. Fürst HKP, Kasper H et al. Ernährungsmedizin. Stuttgart: Thieme, 1995 Example for citing a chapter in a book: 1 Stähelin HB. Ernährung und Krebs. In: Biesalski HK, Fürst P, Hasper H et al (Hrsg): Ernährungsmedizin. Stuttgart: Thieme, 1995: 367 ± 377 In case a cited paper is still in print, please add ªin printº to name of the journal, volume and year. Personal communications may be cited only with the written consent of the person concerned. Illustrations and tables Drawings must be supplied either as artwork or sketches. For halftone reproductions (photographs, microphotographs, x-ray images) clear, sharp black and white high gloss prints of correct tonal value are imperative. If you are using more than 5 graytone gradations in drawings or diagrams, please contact the production (see imprint) for technical details. Colour illustrations can be accepted only in exceptional cases and against payment of an extra charge for colour. Corrections The publisher will submit 1 set of galley proofs with a request for careful checking and quick return. The publisher will charge the author for exceptionally voluminous or delayed corrections or for corrections due to errors committed by the author. Page proofs will not be sent. Electronic manuscripts on diskette Electronically compiled manuscripts may be submitted on disc. The following guidelines should be observed: Please use only widely accepted word-processing programmes. State the operating system, programme designation and version number on the diskette. In addition, store your contribution also in data interchange format (*.doc, *.rtf, *.txt, etc.). Legends of the illustrations, as well as the tables, should be placed at the end of your manuscript. Illustrations and graphs should be stored as separate data sets and not incorporated into the text. Please provide graphic files with sufficient resolution: Coloured and black-white bitmaps: 300 dpi; diagrams and line drawings: 600 dpi minimum. In addition to your diskette we also require 3 printouts of your manuscript and graphs. These printouts are binding as far as we are concerned. Will you please also include a signed declaration that the contents of the printouts and of the data files are identical. Reprints The authors will receive of every contribution jointly 25 reprints. Further reprints may be ordered against payment of the additional cost involved. Manuscripts should be submitted in triplicate to the Editor: Professor Dr. G. Wolfram, Department für Lebensmittel und Ernährung, TU München, 85350 Freising-Weihenstephan, Germany, E-mail: [email protected] Aktuel Ernaehr Med 2008; 33, Supplement 1 S55 S56 Impressum Impressum Aktuelle Ernährungsmedizin 33. Jahrgang Fehlen eines solchen Hinweises kann nicht geschlossen werden, dass es sich um einen freien Handelsnamen handelt. Schriftleitung Prof. Dr. med. Günther Wolfram, Department für Lebensmittel und Ernährung, TU München, Alte Akademie 16, 85350 Freising-Weihenstephan Informationen für unsere Autoren Manuskriptrichtlinien und andere Informationen für Autoren entnehmen Sie bitte den Autorenhinweisen unter www.thieme. de/fz/akternmed/autorenhinweise.html Grundsätzlich werden nur solche Manuskripte angenommen, die vorher weder im Inland noch im Ausland (in vollem Umfang, in ähnlicher Form oder in jedweder anderen Medienform) veröffentlicht worden sind. Die Manuskripte dürfen auch nicht gleichzeitig anderen Publikationsorganen zur Publikation angeboten werden. 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Dem korrespondierenden Autor stehen 25 Sonderdrucke seiner Arbeit kostenfrei zur Verfügung. Verlag Georg Thieme Verlag KG Rüdigerstraûe 14, 70469 Stuttgart oder Postfach 30 11 20, 70451 Stuttgart Tel.: 0711-8931-0, Fax: 0711-8931-298 http://www.thieme.de http://www.thieme.de/fz/akternmed http://www.thieme-connect.de/ejournals Copyright Die Zeitschrift und alle in ihr enthaltenen einzelnen Beiträge und Abbildungen sind für die Dauer des Urheberrechts geschützt. Jede Verwertung auûerhalb der engen Grenzen des Urheberrechtsgesetzes ist ohne Zustimmung des Verlages unzulässig und strafbar. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen. 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Aus dem Online Die wissenschaftlichen Arbeiten stehen online in Thieme-connect zur Verfügung (www.thieme-connect.de/ejournals). Der Zugang ist für persönliche Abonnenten im Preis enthalten. Über kostenpflichtige Zugangsmöglichkeiten und Lizenzen für Institutionen (Bibliotheken, Kliniken, Firmen etc.) informiert Sie gerne Carmen Krenz, E-Mail: [email protected] Diese Zeitschrift bietet Autoren die Möglichkeit, ihre Artikel gegen Gebühr in Thieme-connect für die allgemeine Nutzung jährliche Bezugspreise* Versandkosten Wichtiger Hinweis Wie jede Wissenschaft ist die Medizin ständigen Entwicklungen unterworfen. Forschung und klinische Erfahrung erweitern unsere Erkenntnisse, insbesondere was Behandlung und medikamentöse Therapie anbelangt. Soweit in diesem Heft eine Dosierung oder eine Applikation erwähnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrauen, dass Autoren, Herausgeber und Verlag groûe Sorgfalt darauf verwandt haben, dass diese Angabe dem Wissensstand bei Fertigstellung der Zeitschrift entspricht. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag jedoch keine Gewähr übernommen werden. Jeder Benutzer ist angehalten, durch sorgfältige Prüfung der Beipackzettel der verwendeten Präparate und gegebenenfalls nach Konsultation eines Spezialisten festzustellen, ob die dort gegebene Empfehlung für Dosierungen oder die Beachtung von Kontraindikationen gegenüber der Angabe in dieser Zeitschrift abweicht. Eine solche Prüfung ist besonders wichtig bei selten verwendeten Präparaten oder solchen, die neu auf den Markt gebracht worden sind. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers. Autoren und Verlag appellieren an jeden Benutzer, ihm etwa auffallende Ungenauigkeiten dem Verlag mitzuteilen. frei zugänglich zu machen. Bei Interesse wenden Sie sich bitte an E-Mail: akternmed @thieme.de For users in the USA Authorization of photocopy items for internal or personal use, or the internal or personal use of specific clients, is granted by Georg Thieme Verlag Stuttgart ´ New York for libraries and other users registered with the Copyright Clearance Center (CCC) Transactional Reporting Service; www.copy right.com For reprint information in the USA, please contact: International Reprint Corporation, 287 East ªHº St., Benicia, CA 94510, USA; phone: +1-707-746-8740, fax +1-707-7461643; e-mail: [email protected] Georg Thieme Verlag KG Stuttgart ´ New York 2008 Inland Europa Weltweit 16,40 24,80 29,80 Normalpreis (Gesamtpreis inkl. Versandkosten) 192,00 (208,40) 192,00 (216,80) 192,00 (221,80) ermäûigter Preis für Studenten/Schüler (Gesamtpreis inkl. 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