- Thieme Connect

Übersicht
611
Update Hornhautdystrophien: Neues nach der
Erstveröffentlichung der IC3D-Klassifikation
Update on Corneal Dystrophies: New Insights
Following First Publication of the IC3D Classification
Autoren
C. Auw-Hädrich 1, T. Reinhard 1, C. Grünauer-Klövekorn 2
Institute
1
Schlüsselwörter
" Kornea
l
" Pathologie
l
" Genetik
l
Key words
" cornea
l
" pathology
l
" genetics
l
Klinik für Augenheilkunde, Albert-Ludwigs Universität Freiburg
Praxisklinik Augenärzte am Markt, Halle
Zusammenfassung
Abstract
!
!
In diesem Artikel sind neuere Erkenntnisse der
Hornhautdystrophien nach der Veröffentlichung
der IC3D-Klassifikation 2008 zusammengefasst,
welche die Themen neue Mutationen, neue Phänotypen klinisch/histologisch, Erstbeschreibungen bekannter Mutationen bei bisher nicht erwähnten ethnischen Gruppen, neue Dystrophiebilder nach moderner Hornhautchirurgie und potenzielle neue konservative Therapieformen beinhalten.
In this review we summarise the new insights into corneal dystrophies following publication of
the IC3D classification in 2008. Topics covered
are new mutations, new clinical/histological phenotypes, first descriptions of known mutations in
previously not mentioned ethnic groups, new
dystrophic entities after modern corneal surgery
and potentially new types of conservative therapy.
Einleitung
Neuere Publikationen zeigen jedoch potenzielle
konservative Behandlungsansätze, die auf dem
Boden der genetischen Kenntnisse fußen, sodass
letztere langfristig ihren Sinn zeigen.
Dieser Artikel soll dem Leser eine Zusammenfassung wichtiger nach der IC3D-Klassifikation publizierten Artikel präsentieren mit den Themen
neue Mutationen, neue Phänotypen klinisch/histologisch, Erstbeschreibungen bekannter Mutationen bei bisher nicht erwähnten ethnischen
Gruppen, neue Dystrophiebilder nach moderner
Hornhautchirurgie und potenzielle konservative
Therapieformen für jeweils epitheliale, BowmanSchicht, stromale und endotheliale Hornhautdystrophien, soweit für die einzelnen Dystrophiegruppen zutreffend.
!
eingereicht 25. 3. 2014
akzeptiert 7. 5. 2014
Bibliografie
DOI http://dx.doi.org/
10.1055/s-0034-1368534
Klin Monatsbl Augenheilkd
2014; 231: 611–618 © Georg
Thieme Verlag KG Stuttgart ·
New York · ISSN 0023-2165
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. Claudia Auw-Hädrich
Klinik für Augenheilkunde
Albert-Ludwigs Universität
Killianstraße 5
79106 Freiburg
Tel.: +49/(0)7 61/27 04 19 50
Fax: +49/(0)7 61/27 04 10 90
claudia.auw-haedrich@
uniklinik-freiburg.de
Die IC3D-Klassifikation von Weiss et al., an deren
Erstellung 2 deutsche Ophthalmologen, Herr Prof.
Lisch aus Hanau und Herr Prof. Seitz aus Homburg
beteiligt waren, ist eine gelungene Klassifikation,
in welcher der klinische, histologische Phänotyp
und der Genotyp, der inzwischen für die meisten
Hornhautdystrophien bekannt ist, vereint sind.
Auf den ersten Blick mag die „Um“-Klassifikation
nicht viel bewirkt zu haben, die therapeutischen
Vorgehen haben sich dadurch nicht wesentlich
geändert. Unabhängig von der Mutation wird v. a.
anhand der Lage der Ablagerungen behandelt, die
oberflächlichen werden bevorzugt mit dem Laser
abgetragen, die tieferen durch lamelläre bzw. perforierende Keratoplastik entfernt und Veränderungen der Descemet-Membran und des Endothels, wie bei der Fuchs-Endotheldystrophie, mittels DMEK (Descemet membrane endothelial keratoplasty) entfernt. Wofür dann die ganze Genetik? Bei potenziell lebensbedrohlichen genetischen Erkrankungen mag die Kenntnis der Genetik schon ernsthaft die Überlegung bez. potenzieller Nachkommen beeinflussen, während dies bei
behandelbaren Hornhautdystrophien eher zweitrangig ist.
Epithelial
!
Neue Mutationen
Meesmann-Dystrophie
Die Meesmann-Dystrophie ist klinisch durch vakuolige Epitheleinlagerungen gekennzeichnet,
die betont im interpalpebralen Bereich liegen.
Die Patienten können asymptomatisch sein oder
unter erhöhter Blendungsempfindlichkeit oder
rezidivierender Erosio leiden. In der IC3D-Klassi-
Auw-Hädrich C et al. Update Hornhautdystrophien: Neues …
Klin Monatsbl Augenheilkd 2014; 231: 611–618
Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt.
2
Übersicht
fikation sind 2 KRT3-Mutationen und 16 KRT12-Mutationen beschrieben. In einer japanischen Familie wurde eine neue Mutation, L433R, im KRT12-Gen gefunden [1]. Eine neue, ebenfalls heterozygote Mutation E498V wurde im Exon 7 des KRT3-Gens bei
einer polnischen Familie mit Meesmann-Dystrophie beschrieben
mit „klassischem“ Phänotyp [2].
Neue Phänotypen klinisch/histologisch
Franceschetti-Dystrophie: langfristiges Follow-up
der Patienten
Lisch et al. berichten über das langfristige Follow-up der ursprünglichen Familie mit Franceschetti-Dystrophie [3], die unter
„Epithelial Recurrent Erosion Dystrophy“ in der IC3D-Klassifikation eingereiht ist [4]. Diese Patienten erleiden in der Kindheit
und Jugend Attacken von rezidivierender Erosio, ähnlich wie bei
der Mapdot-Fingerprint-Dystrophie. Es wurde bei o. g. Nachuntersuchung überraschend festgestellt, dass die vermeintlich
nur oberflächliche Dystrophie mit subepithelialer Narbenbildung
und Destruktion der Bowman-Schicht einhergeht und es zur Ablagerung von sauren Mukopolysacchariden in der Bowman" Abb. 1), sodass im
Schicht bzw. dem vorderen Stroma kommt (l
späteren Lebensabschnitt eine Hornhauttransplantation nötig
sein kann. Mutationen im TGFBI- und TACSTD2-Gen konnten
ausgeschlossen werden. Die Lokalisation der Mutation ist noch
unbekannt, womit diese Hornhautdystrophie unter Kategorie 3
in der IC3D-Klassifikation eingestuft wird [5].
Potenzielle konservative Therapieformen
siRNA bei Meesmann-Dystrophie
Small interfering RNA (siRNA) sind kurze, einzelsträngige oder
doppelsträngige RNA-Moleküle, die u. a. bei der Regulierung der
Expression von Genen eine Rolle spielen. Anfang 2013 wurde
eine Studie veröffentlicht, in der siRNA gegen mRNA von mutiertem Keratin-12-Gen mit der häufigsten Mutation der Meesmann-Dystrophie, der p.Arg135Thr-Mutation, in vitro angewendet wurden. siRNA als Behandlungsmethode ist besonders geeignet, um Erkrankungen zu behandeln, die in dominant-negativer
Weise vererbt werden, d. h. dass in den betroffenen Zellen jeweils
ein krankes und ein gesundes Allel vorliegt und sowohl das kranke als auch das gesunde Protein, in dem Falle Keratin 12, produziert werden. Insbesondere die Interaktion der beiden Proteinarten führt zu dem Erkrankungsbild. Wichtig ist, dass keine sogenannten „Off target“-Effekte auftreten, wie die Inaktivierung des
normalen Proteins oder gar eine Aktivierung von proinflammatorischen Proteinen wie TLR3 (Toll like receptor 3). Die Versuche
weisen darauf hin, dass siRNAs, die spezifisch auf den o. g. genetischen Defekt ausgerichtet sind, die Produktion des pathologischen Proteins unterdrücken, ohne sogenannte „Off target“-Effekte auszulösen. Ob siRNAs tatsächlich in Form von Augentropfen das Innere der Epithelzellen erreichen und den gewünschten
Effekt bewirken werden, bleibt noch abzuwarten.
Abb. 1 a und b Patient VI/8 aus [5] mit subepithelialen Narben, histologisches Bild aus peripherem Anteil der Hornhaut des damals 72-jährigen
Patienten mit Pannusbildung, Destruktion der Bowman-Schicht und Ablagerung von sauren Mukopolysacchariden (Alcian-Blau, Originalvergrößerung × 400, aus [3] mit freundlicher Genehmigung von American Journal of
Ophthalmology).
asymmetrischen gittrigen Dystrophie einhergeht. Dies zeigt, dass
der Phänotyp der Bowman-Schicht-Dystrophien nicht nur durch
die bekannten Mutationen p.Arg124Leu und p.Arg555Gln verursacht wird. Wie erwartet färben sich die subepithelialen Ablagerungen in der Masson-Trichrom-Färbung blau an, womit Bin" Abb. 2 b), und zeigen eine deutliche
degewebe angezeigt wird (l
Positivität der Anfärbung mit Antikörpern gegen Keratoepithelin
[6].
Stromal
!
Neue Mutationen
Fleck-Hornhautdystrophie
Bowman-Schicht
!
Neue Phänotypen klinisch/histologisch
Mutation p.His626Pro im Exon 14 des TGFBI-Gens führt
zum Phänotyp Thiel-Behnke-Dystrophie
Wheeldon et al. beschreiben eine Familie mit dem Phänotyp einer
Bowman-Schicht-Dystrophie, die der Thiel-Behnke-Dystrophie
" Abb. 2 a und b), aber mit der Mutation p.His626Pro im
ähnelt (l
Exon 14 des TGFBI-Gens verbunden ist, die ansonsten mit einer
Auw-Hädrich C et al. Update Hornhautdystrophien: Neues …
In der IC3D-Klassifikation von 2008 sind 8 Mutationen von Patienten mit Fleck-Hornhautdystrophie im Exon 17 und 20 des
PIKFYVE-Gens auf dem Chromosom 2q35 beschrieben worden.
Diese autosomal-dominant vererbte Dystrophie ist selten und
durch flache, gräulich-weißliche kleine Flecken im gesamten
Stroma gekennzeichnet, die kommaförmig, oval, rund oder sternförmig sein können. Histologisch zeigen sich Glykosaminoglykanablagerungen und Lipidkomplexe in abnormalen Keratozyten. 2011 erschien die Publikation einer griechischen Familie
Klin Monatsbl Augenheilkd 2014; 231: 611–618
Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt.
612
tation von gesunden Spenderlimbuszellen zur Reduktion der Rezidive [9, 10].
Zahlreiche Mutationen des TGFBI-Gens an verschiedenen Stellen führen zur klassischen gittrigen Hornhautdystrophie (LCD
I). Die erste gefundene Mutation im TGFBI‑Gen liegt im Exon
4. Der Basenaustausch c.371G>T führt zum Aminosäureaustausch p.Arg124Leu. Insgesamt 30 weitere Mutationen sind in
der IC3D-Klassifikation beschrieben (Exon 11: 2, Exon 12: 12,
Exon 13: 4 und Exon 14: 12). 2008 beschrieben Afshari et al. eine
neue Mutation, die scheinbar nur im homozygoten Status klinisch manifest wird und interessanterweise in einem der beschriebenen afrikanisch-amerikanischen Brüder asymmetrisch
war: der Basenaustausch A zu G am Nukleotid 1870 (c.1870A>G)
im Exon 14 führt zum Aminosäurenaustausch Valin zu Methionin p.Val624Met. Grünauer-Kloevekorn et al. beschrieben 2008
eine weitere neue Mutation einer spät auftretenden gittrigen
Hornhautdystrophie, die auch histologisch bestätigt wurde mit
Expression von Keratoepithelin 2 in den stromalen Amyloidablagerungen. Die Mutation p.Gly623Arg im Exon 14 des TGFBI-Gens
wurde bei 11 Betroffenen der 2 untersuchten Familien gefunden
[11].
Makuläre (fleckförmige) Hornhautdystrophie
Abb. 2 a Subepitheliale wabenförmige Trübung, die einer Thiel-BehnkeDystrophie ähnelt, bei einem 26-jährigen Betroffenen der untersuchten,
4 Generationen starken Familie (mit freundlicher Genehmigung von Molecular Vision aus [6]). b Subepitheliale Destruktion der Bowman-Schicht
und Ablagerung von kompaktem Bindegewebe (Masson-Trichrom-Färbung) (mit freundlicher Genehmigung aus Molecular Vision).
mit Fleck-Hornhautdystrophie, bei der die Indexpatientin zufällig bei einer Routineuntersuchung aufgefallen ist, wobei 4 ebenfalls symptomfreie betroffene Familienangehörige und 7 nicht
betroffene der 5 Generationen starken Familie molekulargenetisch, 11 weibliche und 9 männliche Familienangehörige zwischen 2 und 85 Jahren an der Spaltlampe untersucht wurden.
Eine bisher nicht beschriebene Mutation des PIKFYVE-Gens mit
einer Deletion (Verlust von 4 Basen) an Position 3060 bis 3063
(c.3060–3063delCCTT) mit nachfolgender Verschiebung des
Leserasters (frameshift) an Position 968 (p.Pro968Valfs23) wurde
dabei entdeckt [7].
Gittrige Hornhautdystrophie
Die Ablagerungen dieser Dystrophie werden durch Epithelzellen
gebildet und sinken im Laufe der Erkrankung ab, wie auch bei der
bröckligen Hornhautdystrophie, was fälschlicherweise zu der
Einordnung zu den stromalen Hornhautdystrophien geführt hat,
leider auch in der neuen IC3D-Klassifikation von 2008. Witschel
und Sundmacher haben bereits in „prä-genetischen“ Zeiten im
Jahre 1978 den epithelialen Ursprung der Ablagerungen bei den
TGFBI‑Gen-assoziierten Hornhautdystrophien beschrieben [8],
und passend dazu führte die Limbokeratoplastik mit Transplan-
Wie auch bei der gittrigen Hornhautdystrophie sind bei der makulären bzw. fleckförmigen Hornhautdystrophie zahlreiche Mutationen des CHST6-Gens mit identischem Phänotyp beschrieben; in der IC3D-Klassifikation sind insgesamt 135 Mutationen
des Exon 1 aufgelistet [4]. Jedoch wird die makuläre Hornhautdystrophie, im Gegensatz zu den meisten anderen Dystrophieformen, autosomal-rezessiv vererbt, sodass nur Veränderungen,
welche auf beiden Allelen eines Genorts vorkommen (homozygot), auch zu einer krankheitsrelevanten Veränderung führen.
Drei neue homozygote Mutationen wurden 2008 von GrünauerKloevekorn et al. beschrieben: Ein Basenaustausch c.693T>A
resultiert in einem Austausch der Aminosäure Methionin zu Leucin im Startcodon p.Met1Leu. Zum anderen führt eine Deletion
der Basen T und G an Position 1735-1736 c.17351736 TG zu einer
Verschiebung des Leserasters und nachfolgendem Abbruch der
weiteren Codierung (stop.Mutation) an Position 363 (p.
Cys149fsX363) und ein Basenaustausch c1209C>T zu einem
nachfolgenden Aminosäurenaustausch von Leucin zu Phenylalanin an Position 173 (p.Leu173Phe) des CHST6-Gens [12].
Neue Phänotypen klinisch/histologisch
Die p.Gly623Asp-Mutation des TGFBI-Gens: erstmalige
histologische Beschreibung eines weiteren Phänotyps
Die p.Gly623Asp-Mutation des TGFBI-Gens wurde erstmals von
Afshari et al. beschrieben mit dem Phänotyp einer Reis-Bücklers-Dystrophie, es wurden subepitheliale Ablagerungen gesehen
[13]. Aldave et al. beschrieben einen anderen Phänotyp mit subepithelialen Ablagerungen und feinen stromalen Gitterlinien in
einer weiteren Familie mit der gleichen Mutation [14]. 2009 beschrieben wir einen weiteren unterschiedlichen Phänotyp bei
Vorliegen der gleichen Mutation mit dem Bild von subepithelialen Ablagerungen, die an Salzmann-Knoten erinnern und teils
" Abb. 3 a).
Amyloid darstellten (l
Amyloid fand sich auch im tieferen Stroma, die Ablagerungen
" Abb. 3 b
färbten sich mit Antikörper gegen Keratoepithelin an (l
und c) [15].
Auw-Hädrich C et al. Update Hornhautdystrophien: Neues …
Klin Monatsbl Augenheilkd 2014; 231: 611–618
613
Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt.
Übersicht
Übersicht
Abb. 3 a Subepitheliale bindegewebige Ablagerungen, die an SalzmannKnoten erinnern (74-jähriger Patient mit der p.Gly632AspMutation des
TGFBI-Gens {aus [15] mit freundlicher Genehmigung von Ophthalmology]}. b Kongorot-positive Ablagerungen subepithelial und stromal, aus
[15]. c Positive Anfärbung subepithelialer und stromaler Ablagerungen mit
Antikörper gegen Keratoepithelin 2 (rot) (aus [15], mit freundlicher Genehmigung von Ophthalmology).
Neue Mutationen und neue Phänotypen
Die p.Leu509Pro- und p.Gly623Arg-Mutationen des
TGFBI-Gens mit neuem klinischem und histologischem
Phänotyp
Gruenauer-Kloevekorn et al. fanden in der Untersuchung von 16
deutschen Familien und 9 sporadischen Fällen mit autosomaldominant vererbten Hornhautdystrophien 2 neue Mutationen
des TGFBI-Gens mit neuen klinischen als auch histologischen
Phänotypen. Die Mutation p.Leu509Pro des TGFBI-Gens ging mit
einer geografischen subepithelialen Trübung der Hornhäute ein" Abb. 4 a), histologisch zeigte sich Amyloid und Positivität
her (l
für Antikörper gegen Keratoepithelin 2 [11].
Die 2. neue Mutation p.Gly623Arg des TGFBI-Gens ging mit sich
" Abb. 4 b),
verzeigenden Gitterlinien im vorderen Stroma einher (l
die ebenfalls histologisch Kongorot-positiv waren und somit
Amyloid darstellten.
Abb. 4 a Geografische subepitheliale Trübungen, die sich ins vordere
Stroma erstrecken, mit kleinen bröckligen Ablagerungen bei einem 50
Jahre alten Betroffenen der untersuchten Familie mit der p.Leu509Pro-Mutation des TGFBI-Gens, aus [11]. b Sich verzweigende Gitterlinien und
landkartenartige subepitheliale Trübung zentral und in der mittleren Hornhautperipherie bei einem 44-jährigen Betroffenen der Familie mit der
Gly623Arg-Mutation des TGFBI-Gens (aus [11], mit freundlicher Genehmigung von British Journal of Ophthalmology).
Erstbeschreibung bekannter Mutationen bei bisher nicht
erwähnten ethnischen Gruppen mit resultierendem
neuen Phänotyp
Die p.Arg555Trp-Mutation des TGFBI-Gens führt zu betont
epithelialem Phänotyp in chinesischer Familie
und die p.Arg124Leu-Mutation des TGFBI-Gens führt zur
gittriger Dystrophie bei einer indischen Familie
Die bröcklige Hornhautdystrophie Typ I ist typischerweise mit
der p.Arg555Trp-Mutation des TGFBI-Gens verbunden. Zhu et al.
beschreiben einen betont epithelialen Phänotyp einer Familie
mit der o. g. Mutation mit späterem Absinken der Ablagerungen
" Abb. 5). Dies weist darauf hin, dass die ethin das Stroma (l
nische Herkunft der Patienten doch einen Einfluss auf den Phänotyp zu haben mag, wie eine weitere Arbeit aus Indien zeigt.
Eine Familie mit p.Arg124Leu-Mutation des TGFBI-Gens zeigt
nicht den erwarteten Phänotyp einer Reis-Bücklers-Dystrophie
(bröcklige Dystrophie Typ 3), sondern zusätzlich Gitterlinien, die
sich histologisch als Amyloid erwiesen [17].
Gittrige Hornhautdystrophie
Die p.Leu527Arg-Mutation bei der gittrigen Hornhautdystrophie
geht mit 3 Ablagerungsmustern einher: dicke Gitterlinien im vor-
Auw-Hädrich C et al. Update Hornhautdystrophien: Neues …
Klin Monatsbl Augenheilkd 2014; 231: 611–618
Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt.
614
Übersicht
Abb. 5 28-jähriger
chinesischer Patient mit
p.Arg555Trp-Mutation
des TGFBI-Gens und bilateralen punkt- und
ringförmigen epithelialen Ablagerungen (aus
[16] mit freundlicher
Genehmigung von Molecular Vision).
615
dass dieses Medikament zu signifikant mehr Apoptose, insbesondere bei den homozygoten Dystrophiezellen, führte. Dies wurde
anhand verschiedener Parameter festgestellt: Abnahme von BCLx
(antiapoptisches Protein), Bax-Zunahme, Annexin-5-Zunahme,
die sich signifikant von normalen Hornhautzellen in Richtung
Apoptose unterschied. TGFBI-mRNA nahm ebenfalls deutlich ab;
dies würde die Tatsache unterstützen, dass Mitomycin C Rezidive
von TGFBI-Mutation-assoziierten Hornhautdystrophien unterdrückt [26].
Endothelial
!
Neue Dystrophiebilder nach moderner
Hornhautchirurgie
Rezidive von Hornhautdystrophien nach refraktiver Hornhautchirurgie sind beschrieben. Die Avellino-Dystrophie kann sowohl
nach PRK, PTK als auch LASIK rezidivieren. Die Rezidive nach
LASIK sollen im Interface liegen und von der Ausprägung deutlicher im Vergleich zu PRK sein [22]. Dies ist unserer Ansicht nach
analog zu den Ablagerungen bei der bröckligen Dystrophie Typ I
im Interface nach perforierender Keratoplastik. Das Narbenareal
scheint wie eine Leitschiene für die neugebildeten Ablagerungen
zu fungieren, die vom Epithel entlang der Narbe in die Tiefe nach
perforierender Keratoplastik [23] bzw. unter den Flap nach LASIK
wachsen.
Potenzielle konservative Therapieformen
Mitomycin C bei stromaler Hornhautdystrophie
Oberflächliche Ablagerungen verschiedener stromaler Hornhautdystrophien werden mittels phototherapeutischer Keratektomie abgetragen, um ausgedehntere Eingriffe einer Hornhauttransplantation möglichst lange hinauszuzögern. Mitomycin-C-Tropfen scheinen Rezidivintervalle zu verlängern, wie bereits vor Jahren bei der Reis-Bücklers-Dystrophie [24] und der
Avellino-Dystrophie [25] festgestellt wurde. 2008 wurde eine Arbeit veröffentlicht, in der die experimentelle Grundlage dieser
Therapieform gezeigt wurde. Fibroblasten von normalen Hornhäuten, sowie von Hornhäuten mit einer heterozygoten und homozygoten p.Arg124His-Mutation des TGFBI-Gens, die zu einer
Avellino-Dystrophie führten, wurden in vitro Mitomycin C in verschiedener Konzentration und Dauer ausgesetzt. Es zeigte sich,
Neue Mutationen
CHED2 (kongenitale hereditäre endotheliale Dystrophie)
Die CHED2 manifestiert sich im Säuglingsalter durch eine diffuse
Hornhauttrübung mit deutlicher Verdickung (2–3‑fach der normalen Dicke). Sie wird autosomal-rezessiv vererbt und ist meistens deutlicher ausgeprägt im Vergleich zur CHED1, die autosomal-dominant vererbt wird und deren Gen nicht bekannt ist.
Hemadevi et al. entdeckten 2008 10 Mutationen des SLC4A11
(Solute Carrier family 4 [sodium borate cotransporter] member
11)-Gens in 20 indischen Familien mit CHED2, von denen 6 noch
nicht beschrieben sind: die Frameshift-Mutationen mit nachfolgendem stop.Codon pArg158ProfsX3 und Cys218LysfsX49 und
die Missense-Mutationen p.Arg125His, p.Arg269Val, p.Leu873Pro und p.Gln836X mit einer vollständigen Deletion des Exon 6
[27]. Dies bestätigt erneut, dass SLC4A11 das relevante Gen für
CHED2 ist.
FECD (Fuchs-Endotheldystrophie)
Late Onset Form FECD
Die spät auftretende Form der FuchsEndotheldystrophie manifestiert sich in der 4. Lebensdekade
und ist mit Mutationen in den FECD-Genen auf den Chromosomen 13 [28], 18 [29], 5 [30] und 9 [31] (FECD-Gene 1 bis 4) verbunden.
Aktuell konnten Trinukleotid-Repeats (TCG repeats) im Intron 2
des TCF4-Gens auf dem Chromosom 18 als positiver Prediktor
bei Patienten mit Fuchs-Endotheldystrophie isoliert werden. Es
wird vermutet, dass diese Repeats die Startseite oder das Level
der Expression spezifischer Isoformen im TCF4-Gen so verändern, dass es zu einer erhöhten Anfälligkeit oxidativer Schäden
im Endothel, damit zu einem Verlust von Endothelzellen und
nachfolgend zu einem Transparenzverlust der Hornhaut kommt
[32–34]. Die mit dem Chromosom 5 assoziierte Form führt zu
einem weniger ausgeprägten Phänotyp im Vergleich zu Formen,
die mit Mutationen der Chromosomen 13 und 18 verbunden sind
[30].
Afshari et al. führten eine genomweite Assoziationsstudie (Genome-wide linkage screen) an Patienten mit spät auftretender
FECD mit einem Single-Nucleotide Polymorphism (SNP) Linkage
Panel und fanden potenzielle Lokalisationen von Mutationen an
den Chromosomen 1, 7, 15, 17 und X [35]. Dies ergänzt die Ergebnisse von Sundin et al., die 2006 eine Mutation für die späte Form
der FECD auf das Chromosom 18 lokalisierten [29]. Obige Ergebnisse sprechen dafür, dass die FECD durch mehrere Mutationen an verschiedenen Chromosomen entstehen kann. Interessanterweise lokalisierte die gleiche Gruppe zusätzlich die
Mutation p.Arg547Cys, ausgehend von einem Basenaustausch
c.1639C>T auf dem LOXHD1-Gen, welches sich ebenfalls auf
dem Chromosom 18 befindet und einen fortschreitenden Hörverlust begünstigt. Dazu korrelierte die punktförmige Zunahme
Auw-Hädrich C et al. Update Hornhautdystrophien: Neues …
Klin Monatsbl Augenheilkd 2014; 231: 611–618
Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt.
deren bis mittleren Stroma, knötchenförmige und feine Ablagerungen im hinteren Stroma oder eine Kombination beider Muster. Ohnishi et al. zeigen einen 76-jährigen Patienten mit o. g. heterozygoter Mutation, aber asymmetrischem klinischem Bild mit
dicken Gitterlinien an der einen Hornhaut und feinen knötchenförmigen Ablagerungen in der anderen Hornhaut [18]. Der Grund
hierfür ist unklar.
Yu et al. untersuchten 2 große chinesische Familien mit bröckliger Hornhautdystrophie Typ I und fanden die bisher beschriebenen Mutationen p.Ala546Asp und p.Arg555Trp im TGFBI‑Gen
[19]. p.Ala546Asp des TGFBI-Gens wurde allerdings bislang nur
bei der gittrigen Hornhautdystrophie beschrieben, entweder isoliert mit dem Phänotyp Typ IIIa, der dicke Gitterlinien aufweist
[20], oder einer gittrigen Dystrophie Typ I, bei der diese Mutation
allerdings in Kombination mit einer anderen Mutation des
TGFBI-Gens auftrat (p.Pro551Gln) [21]. Möglicherweise sind hier
ethnisch bedingte Polymorphismen eine Erklärung für den unterschiedlichen Phänotyp mit hauptsächlich bröckligen Ablagerungen [19].
Übersicht
Abb. 6 A, D, G Immunhistochemische Anfärbung
gegen LOXHD1 des Hornhautendothels und der
Descemet-Membran bei Vorliegen der c.1639C>T
(p.Arg547Cys) LOXHD1-Mutation (grün); B, E,
H fehlende Anfärbung einer Hornhaut mit FECD
ohne Vorliegen der o. g. Mutation; C, F, I fehlende
Anfärbung einer Hornhaut mit Keratokonus. Zunehmende Vergrößerung von oben nach unten des
eingegrenzten Bereichs für alle 3 Präparate, blau =
Kernanfärbung mit DAPI (aus [36] mit freundlicher
Genehmigung von American Journal of Human Genetics).
Chromosom
Gen
5q33.1-q35.2 [30]
9 [31]
18
18
20
unbekannt
FECD
TCF4
LOXHD1 [9]
SLC4A11
Mutation
9
TCF8
(Interaktion mit FECD4
auf 9p)
Tab. 1 Nach 2008 gefundene
neue Mutationen der late onset
FECD.
SNP rs613872 im Intron [12–14]
p.Arg547Cys
p.Glu399Lys
p.Gly709Glu
p.Thr754Met
p.Ser33SerfsX18 [17]
p.Asn78Thr
p.Pro649Ala
p.Gln810Pro
p.Gln840Pro
p.Ala905Thr [11]
evtl. 1, 7, 15, 17 und X [35]
der immunhistochemischen Anfärbung des Epithels bzw. der Endothelzellen der explantierten Hornhäute von betroffenen Patienten gegen LOXHD1, während Hornhäute von FECD-Patienten
ohne jene Mutation bzw. von Keratokonuspatienten negativ wa" Abb. 6) [36].
ren (l
In einer Studie mit 64 chinesischen und 35 indischen Patienten
mit einer Late Onset FECD wurde eine heterozygote Mutation
des SLC4A11-Gens, in Form von 3 Missense-Mutationen (p.
Glu399Lys, p.Gly709Glu und p.Thr754Met) und 1 Deletion mit
nachfolgender Stopp-Mutation (p.Ser33SerfsX18) gefunden [37].
Das SLC4A11-Gen ist das verantwortliche Gen bei einer weiteren
kongenitalen Hornhautdystrophie, der CHED2 (siehe oben).
Die PPCD (posteriore polymorphe Hornhautdystrophie) ist mit
Mutationen des TCF8-Gens verbunden [38–40]. Analog dazu,
dass 2 verschiedene endotheliale Dystrophien auf Mutationen
desselben Gens zurückzuführen sind (CHED2 und FECD: Mutationen des SLC4A11-Gens, s. o.), suchten Riazuddin et al. nach
Mutationen auf dem TCF8-Gen auf dem Chromosom 9 bei FECDPatienten und wurden fündig: sie beschreiben 5 verschiedene
Missense-Mutationen: p.Asn78 Thr, p.Pro649Ala, p.Gln810Pro,
p.Gln840Pro und p.Ala905 Thr des TCF8-Gens. Bei einigen der betroffenen Individuen bestanden eine Mutation des FECD4-Gens
und die p.Gln840Pro-Mutation des TCF8-Gens, die mit einem
schwereren Phänotyp verbunden war, sodass eine Interaktion
beider Mutationen angenommen wird. Die Autoren schlossen
aus ihren Ergebnissen, dass die PPCD und FECD allelische Varianten derselben Erkrankung darstellen [31]. Alle nach 2008 gefun-
Auw-Hädrich C et al. Update Hornhautdystrophien: Neues …
" Tab. 1
denen neuen Mutationen der Late Onset FECD sind in l
aufgelistet.
Early Onset FECD: Diese Form manifestiert sich in der
1. Lebensdekade, bislang wurden Mutationen im COL8A-Gen beschrieben [41, 42], weitere Publikationen hierüber sind bislang
nicht erschienen.
Potenzielle konservative Therapieformen
Hornhautaufklarung nach erfolgloser DSEK
Einen interessanten Fallbericht einer 84-jährigen Patientin mit
abgelöstem DSEK-Transplantat, das 2 Monate später entfernt
wurde mit anschließend aufgeklarter Hornhaut, publizierten Ziai
et al. [43].
Es ist nicht ganz klar, ob das regenerierte Endothel von dem immerhin 2 Monate im Auge der Patientin verbliebenen Transplantat stammt. Bei der zugrunde liegenden endothelialen Erkrankung ist dies jedoch stark anzunehmen. Die Autoren schließen
daraus, dass minimaler Kontakt des Transplantats an das Stroma
ausreicht, um eine Repopulation der Hornhautrückseite durch
gesunde Endothelzellen zu ermöglichen [43].
Rho-Kinase-(ROCK-)Inhibitor-Augentropfen bei
Fuchs-Endotheldystrophie
Ein weiterer interessanter Fallbericht stammt aus Japan, der die
unkonventionelle Behandlung eines 52-jährigen Patienten mit
einer Fuchs-Endotheldystrophie mit Rho-Kinaseinhibitor(ROCK-)Augentropfen zum Thema hat. Vor der Behandlung lag
Klin Monatsbl Augenheilkd 2014; 231: 611–618
Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt.
616
Übersicht
Sulforaphan (SFN) bei Fuchs-Endotheldystrophie
Die Fuchs-Endotheldystrophie gilt als eine Erkrankung, die auf
oxidativen Schädigungsmechanismen bzw. deren unzureichender Kompensation beruht. Auf dieser Grundlage wurden In-vitro-Versuche an Endothelzellen von normalen Hornhäuten und
solchen mit einer Fuchs-Endotheldystrophie durchgeführt [45].
Der oxidative Stress wurde durch tert-Butylhydroperoxid induziert und dagegen wurden Sulforaphan (SFN) und D3T (3H‑1,2dithiole-3-thione) eingesetzt. Durch diese antioxidativ wirkenden Substanzen kommt es zur verminderten Apoptose und Rückgang von p53-Expression, zu einer Zunahme von Nuclear Factor
Erythroid 2-related Factor 2 (Nrf2) und dessen Relokalisation in
den Kern, was zu einer Aktivierung und Transkription von Antioxidant Response Element (ARE) mit erhöhtem Überleben der
Zellen führt. Leider wurde nicht konkret darauf eingegangen,
wie die Applikation von Sulforaphan und D3T in Zukunft möglicherweise aussehen wird. Sulforaphan, das z. B. reichlich in Brokkoli vorkommt, findet möglicherweise auch Anwendung bei der
Behandlung von Prostatakarzinom, der Mukoviszidose und beim
Asthma [46–48].
Diverses
!
Wiederholte Erosio corneae führt zu Veränderungen der
Ablagerungen bei bröckliger Hornhautdystrophie
Han et al. aus Korea zeigen sehr beeindruckend in ihrer Beschreibung des Verlaufs bei verschiedenen Patienten mit GCD1 und
GCD2, letztere bei heterozygoten und homozygoten Mutationen,
anhand von Spaltlampenbildern und OCT, wie sich die Ablagerungen bei den beiden Erkrankungsbildern im Laufe der Zeit verändern. Im Zusammenhang mit rezidivierender Erosio kommt
es bei den Patienten mit GCD2 und einer heterozygoten Mutation
zu einem „Absinken“ des zentralen Bereichs der scheibenförmigen Ablagerungen, während bei Vorliegen einer homozygoten
Mutation sogar größere Flächen mit Ablagerungen dünner werden [49].
Fehlende Fettablagerung in Bindehautfibroblasten
bei Schnyder-Dystrophie
Mehta et al. zeigten, dass sowohl in Fibroblasten der Bindehaut
als auch in der Haut von einer Familie mit Schnyder-Dystrophie
keine Lipidablagerungen nachzuweisen waren [50]. Dies steht
im Gegensatz zu Ergebnissen von Battisti et al., die 1998 in Hautfibroblasten einer Familie mit Schnyder-Dystrophie Lipide nachweisen konnten [51]. Die Autoren nehmen an, dass unterschiedliche Mutationen im UBIAD1-Gen die unterschiedlichen Befunde
erklären [50]. Unserer Ansicht nach kann es sich theoretisch auch
um die klinisch kristalline Form ohne histologischen Cholesterinnachweis handeln (eigene Beobachtung, Publikation in Vorbereitung).
Interessenkonflikt
!
Nein.
Literatur
1 Seto T, Fujiki K, Kishishita H et al. A novel mutation in the cornea-specific keratin 12 gene in Meesmann corneal dystrophy. Jpn J Ophthalmol
2008; 52: 224–226
2 Szaflik JP, Ołdak M, Maksym RB et al. Genetics of Meesmann corneal
dystrophy: a novel mutation in the keratin 3 gene in an asymptomatic
family suggests genotype-phenotype correlation. Mol Vis 2008; 14:
1713–1718
3 Franceschetti A. Hereditäre rezidivierende Erosion der Hornhaut. Z Augenheilk 1928; 66: 309–316
4 Weiss JS, Møller HU, Lisch W et al. The IC3D classification of the corneal
dystrophies. Cornea 2008; 27 (Suppl. 2): S1–S83
5 Lisch W, Bron AJ, Munier FL et al. Franceschetti hereditary recurrent
corneal erosion. Am J Ophthalmol 2012; 153: 1073.e4–1081.e4
6 Wheeldon CE, de Karolyi BH, Patel DV et al. A novel phenotype-genotype
relationship with a TGFBI exon 14 mutation in a pedigree with a
unique corneal dystrophy of Bowmanʼs layer. Mol Vis 2008; 14: 1503–
1512
7 Kotoulas A, Kokotas H, Kopsidas K et al. A novel PIKFYVE mutation in
fleck corneal dystrophy. Mol Vis 2011; 17: 2776–2781
8 Witschel H, Sundmacher R. Bilateral recurrence of granular corneal dystrophy in the grafts. A clinico-pathologic study. Graefes Arch Clin Exp
Ophthalmol 1979; 209: 179–188
9 Sundmacher R, Spelsberg H, Reinhard T. Homologous penetrating central limbokeratoplasty in granular and lattice corneal dystrophy. Cornea 1999; 18: 664–670
10 Spelsberg H, Reinhard T, Henke L et al. Penetrating limbo-keratoplasty
for granular and lattice corneal dystrophy: survival of donor limbal
stem cells and intermediate-term clinical results. Ophthalmology
2004; 111: 1528–1533
11 Gruenauer-Kloevekorn C, Clausen I, Weidle E et al. TGFBI (BIGH3) gene
mutations in German families: two novel mutations associated with
unique clinical and histopathological findings. Br J Ophthalmol 2009;
93: 932–937
12 Gruenauer-Kloevekorn C, Braeutigam S, Heinritz W et al. Macular corneal dystrophy: mutational spectrum in German patients, novel mutations and therapeutic options. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2008;
246: 1441–1447
13 Afshari NA, Mullally JE, Afshari MA et al. Survey of patients with granular, lattice, avellino, and Reis-Bücklers corneal dystrophies for mutations in the BIGH3 and gelsolin genes. Arch Ophthalmol 2001; 119:
16–22
14 Aldave AJ, Rayner SA, King JA et al. A unique corneal dystrophy of Bowmanʼs layer and stroma associated with the Gly623Asp mutation in the
transforming growth factor beta-induced (TGFBI) gene. Ophthalmology 2005; 112: 1017–1022
15 Auw-Haedrich C, Agostini H, Clausen I et al. A corneal dystrophy associated with transforming growth factor beta-induced Gly623Asp mutation an amyloidogenic phenotype. Ophthalmology 2009; 116: 46–51
16 Zhu Y, Shentu X, Wang W. The TGFBI R555 W mutation induces a new
granular corneal dystrophy type I phenotype. Mol Vis 2011; 17: 225–
230
Auw-Hädrich C et al. Update Hornhautdystrophien: Neues …
Klin Monatsbl Augenheilkd 2014; 231: 611–618
Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt.
eine reduzierte Sehschärfe von 20/63 vor aufgrund einer bullösen Keratopathie bei o. g. Dystrophie. Der zentrale Hornhautbereich wurde mit Kryotherapie behandelt, um das Endothel zu
zerstören, anschließend erhielt der Patient 6-mal täglich den
selektiven Rho-associated Kinaseinhibitor (ROCK-Inhibitor)
Y‑27632 über 1 Woche als Augentropfen. In diesem kurzen Zeitraum nahm das Hornhautödem deutlich ab, die Endothelzellzahl
stieg auf normale Werte an und die Sehschärfe von 20/16 blieb
auch über 2 Jahre nach der Behandlung erhalten. Die Autoren diskutieren, ob die Vereisung mit Zerstörung der erkrankten Zellen
und mit spontaner Proliferation noch funktionstüchtiger benachbarter Zellen der wesentliche Schritt der Behandlung war. Ein sicherer Beweis dafür, dass die ROCK-Inhibitor-Augentropfen den
Effekt hervorriefen, konnte nicht sicher geführt werden. Diesem
Therapieversuch liegen In-vitro-Experimente an Hornhautendothelzellen von Affen zugrunde, bei denen eine Erhöhung der Proliferationsaktivität durch den ROCK-Inhibitor Y-27632 gezeigt
werden konnte. ROCK spielt eine Rolle bei verschiedenen intrazellulären Vorgängen, u. a. bei der Regulation von Aktin und somit des Zytoskeletts, Apoptose und Proliferation [44].
617
Übersicht
17 Paliwal P, Gupta J, Tandon R et al. A novel TGFBI phenotype with amyloid deposits and Arg124Leu mutation. Ophthalmic Res 2011; 46: 164–
167
18 Ohnishi T, Sakimoto T, Sawa M. Case of lattice corneal dystrophy due to
L527R mutation in the TGFBI gene with asymmetric corneal opacity in
eye laterality. Jpn J Ophthalmol 2010; 54: 628–629
19 Yu P, Gu Y, Jin F et al. p.Ala546 > Asp and p.Arg555 > Trp mutations of
TGFBI gene and their clinical manifestations in two large Chinese families with granular corneal dystrophy type I. Genet Test 2008; 12: 421–
425
20 Dighiero P, Drunat S, Ellies P et al. A new mutation (A546 T) of the
betaig-h3 gene responsible for a French lattice corneal dystrophy type
IIIA. Am J Ophthalmol 2000; 129: 248–251
21 Klintworth GK, Bao W, Afshari NA. Two mutations in the TGFBI (BIGH3)
gene associated with lattice corneal dystrophy in an extensively
studied family. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004; 45: 1382–1388
22 Kim TI, Kim T, Kim SW et al. Comparison of corneal deposits after LASIK
and PRK in eyes with granular corneal dystrophy type II. J Refract Surg
2008; 24: 392–395
23 Auw-Haedrich C, Loeffler KU, Sundmacher R et al. Characteristic distribution of deposits in recurrent granular corneal dystrophy. Ger
J Ophthalmol 1996; 5: 132–136
24 Miller A, Solomon R, Bloom A et al. Prevention of recurrent Reis-Bücklers dystrophy following excimer laser phototherapeutic keratectomy
with topical mitomycin C. Cornea 2004; 23: 732–735
25 Kim T, Pak JH, Chae J et al. Mitomycin C inhibits recurrent Avellino dystrophy after phototherapeutic keratectomy. Cornea 2006; 25: 220–223
26 Kim T, Choi S, Lee HK et al. Mitomycin C induces apoptosis in cultured
corneal fibroblasts derived from type II granular corneal dystrophy
corneas. Mol Vis 2008; 14: 1222–1228
27 Hemadevi B, Veitia RA, Srinivasan M et al. Identification of mutations in
the SLC4A11 gene in patients with recessive congenital hereditary endothelial dystrophy. Arch Ophthalmol 2008; 126: 700–708
28 Sundin OH, Jun AS, Broman KW et al. Linkage of late-onset Fuchs corneal dystrophy to a novel locus at 13 pTel-13q12.13. Invest Ophthalmol
Vis Sci 2006; 47: 140–145
29 Sundin OH, Broman KW, Chang HH et al. A common locus for late-onset
Fuchs corneal dystrophy maps to 18q21.2-q21.32. Invest Ophthalmol
Vis Sci 2006; 47: 3919–3926
30 Riazuddin SA, Eghrari AO, Al-Saif A et al. Linkage of a mild late-onset
phenotype of Fuchs corneal dystrophy to a novel locus at 5q33.1q35.2. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009; 50: 5667–5671
31 Riazuddin SA, Zaghloul NA, Al-Saif A et al. Missense mutations in TCF8
cause late-onset Fuchs corneal dystrophy and interact with FCD4 on
chromosome 9p. Am J Hum Genet 2010; 86: 45–53
32 Riazuddin SA, McGlumphy EJ, Yeo WS et al. Replication of the TCF4 intronic variant in late-onset Fuchs corneal dystrophy and evidence of
independence from the FCD2 locus. Invest Ophthalmol Vis Sci 2011;
52: 2825–2829
33 Li YJ, Minear MA, Rimmler J et al. Replication of TCF4 through association and linkage studies in late-onset Fuchs endothelial corneal dystrophy. PLoS One 2011; 6: e18044
Auw-Hädrich C et al. Update Hornhautdystrophien: Neues …
34 Baratz KH, Tosakulwong N, Ryu E et al. E2-2 protein and Fuchsʼs corneal
dystrophy. N Engl J Med 2010; 363: 1016–1024
35 Afshari NA, Li YJ, Pericak-Vance MA et al. Genome-wide linkage scan in
fuchs endothelial corneal dystrophy. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009;
50: 1093–1097
36 Riazuddin SA, Parker DS, McGlumphy EJ et al. Mutations in LOXHD1, a
recessive-deafness locus, cause dominant late-onset Fuchs corneal
dystrophy. Am J Hum Genet 2012; 90: 533–539
37 Vithana EN, Morgan PE, Ramprasad V et al. SLC4A11 mutations in Fuchs
endothelial corneal dystrophy. Hum Mol Genet 2008; 17: 656–666
38 Aldave AJ, Yellore VS, Yu F et al. Posterior polymorphous corneal dystrophy is associated with TCF8 gene mutations and abdominal hernia. Am
J Med Genet A 2007; 143: 2549–2556
39 Liskova P, Tuft SJ, Gwilliam R et al. Novel mutations in the ZEB1 gene
identified in Czech and British patients with posterior polymorphous
corneal dystrophy. Hum Mutat 2007; 28: 638
40 Krafchak CM, Pawar H, Moroi SE et al. Mutations in TCF8 cause posterior polymorphous corneal dystrophy and ectopic expression of COL4A3
by corneal endothelial cells. Am J Hum Genet 2005; 77: 694–708
41 Biswas S, Munier FL, Yardley J et al. Missense mutations in COL8A2, the
gene encoding the alpha2 chain of type VIII collagen, cause two forms
of corneal endothelial dystrophy. Hum Mol Genet 2001; 10: 2415–
2423
42 Gottsch JD, Sundin OH, Liu SH et al. Inheritance of a novel COL8A2 mutation defines a distinct early-onset subtype of fuchs corneal dystrophy. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005; 46: 1934–1939
43 Ziaei M, Barsam A, Mearza AA. Spontaneous corneal clearance despite
graft removal in Descemet stripping endothelial keratoplasty in Fuchs
endothelial dystrophy. Cornea 2013; 32: e164–e166
44 Okumura N, Ueno M, Koizumi N et al. Enhancement on primate corneal
endothelial cell survival in vitro by a ROCK inhibitor. Invest Ophthalmol
Vis Sci 2009; 50: 3680–3687
45 Ziaei A, Schmedt T, Chen Y et al. Sulforaphane decreases endothelial cell
apoptosis in fuchs endothelial corneal dystrophy: a novel treatment.
Invest Ophthalmol Vis Sci 2013; 54: 6724–6734
46 Higdon JV, Delage B, Williams DE et al. Cruciferous vegetables and human cancer risk: epidemiologic evidence and mechanistic basis. Pharmacol Res 2007; 55: 224–236
47 Clarke JD, Dashwood RH, Ho E. Multi-targeted prevention of cancer by
sulforaphane. Cancer Lett 2008; 269: 291–304
48 Cheung KL, Kong AN. Molecular targets of dietary phenethyl isothiocyanate and sulforaphane for cancer chemoprevention. AAPS J 2010; 12:
87–97
49 Han KE, Chung WS, Kim T et al. Changes of clinical manifestation of
granular corneal deposits because of recurrent corneal erosion in granular corneal dystrophy types 1 and 2. Cornea 2013; 32: e113–e120
50 Mehta JS, Vithana EN, Venkataraman D et al. Analysis of conjunctival fibroblasts from a proband with Schnyder corneal dystrophy. Mol Vis
2008; 14: 1277–1281
51 Battisti C, Dotti MT, Malandrini A et al. Schnyder corneal crystalline
dystrophy: description of a new family with evidence of abnormal lipid
storage in skin fibroblasts. Am J Med Genet 1998; 75: 35–39
Klin Monatsbl Augenheilkd 2014; 231: 611–618
Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt.
618