12.4 ZNS−Befall bei Leukämien, Lymphomen und
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12 Tumoren des Nervensystems im Kindesalter Lymphomen und soliden Tumoren 12.4.1 ZNS−Befall bei Leukämien, Lympho− men Vorkommen Seit langem weiß man, dass zum Zeitpunkt der Diagnose bei mehr als 10 % der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) und weniger als 5 % der Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) das ZNS extra− medulläre Krankheitsmanifestationen aufweisen kann. Das Säuglingsalter ist bevorzugt, im Übrigen korreliert die Häufigkeit des Befalls mit der peripheren Blastenzahl und ist bevorzugt mit einzelnen Subgruppen der Leukämien verbunden (T−ALL, B−ALL, AML FAB−Typ M5). Auch beim T− NHL und dem Burkitt−Lymphom, den häufigsten pädia− trischen Non−Hodgkin−Lymphomen (NHL), ist bei Diagno− sestellung in etwa 10 % das ZNS mitbetroffen. Primäre ZNS− Lymphome sind selten im Kindes− und Jugendalter. Klinik und Diagnostik Die Diagnose des ZNS−Befalls wird durch die Lumbal− punktion und die Liquoranalyse gesichert, in der sich leukämische Blasten finden lassen (Abb. 12.26, Farbtafel XVI). Bei hoher Zellzahl ist das Eiweiß erhöht und der Zucker erniedrigt. Da die meisten Patienten im peripheren Blut leukämische Zellen aufweisen, ist die atraumatische Lumbalpunktion für die Diagnose eines ZNS−Befalls Vo− raussetzung. Dabei haben mehrere Studien gezeigt, dass in der heutigen ALL−Behandlung eine Zellzahl von mehr als 5/ml und im Zytospin der eindeutige Nachweis von Blasten und/ oder der radiologische Nachweis einer Lymphominfiltrati− on im MRT die diagnostischen Kriterien sind, die ALL−ZNS− Befall dokumentieren und als solches eine prognostische Bedeutung haben. Der Nachweis von Blasten bei geringer Zellzahl hat dagegen keine therapeutische Signifikanz (Gilchrist et al. 1994, Tubergen et al. 1994). Gleiches gilt für die AML und für das NHL. Nur selten liegt ein isoliertes Parenchyminfiltrat ohne begleitende Pleozytose als ZNS− Manifestation vor, jedoch ist dieses dann in den meisten Fällen mit einer neurologischen Symptomatik verbun− den. Die Symptome des ZNS−Befalls sind vorwiegend Symp− tome des Hirndrucks: Kopfschmerzen, Erbrechen, Sehstö− rung, Hirnnervenausfälle. Besonders bei langer Krankheits− manifestation können dann epileptische Anfälle, Funktionsausfälle und evtl. auch das Hypothalamussyn− drom (gesteigerter Appetit und Fettsucht) und spinale Symptome auftreten. Prophylaxe und Therapie Prophylaxe ALL. Als vor 30 Jahren die ersten Kinder mit niedrigdo− sierter Chemotherapie eine längere Zeit lebten, fielen bis zu 70 % ZNS−Rezidive im Verlauf der Krankheit auf, die häufig isoliert und nicht mit gleichzeitigem Knochenmark− befall assoziiert waren. Ausgehend von der Blut−Hirn− Schranke wurde das ZNS als Sanctuary“ erkannt, das der normalen systemischen ALL−Therapie entging. Es war das Verdienst der Gruppe um Donald Pinkel, die durch Gabe von intrathekalem Methotrexat und einer Schädelbestrah− lung (24 Gy) diese Rezidivquote auf unter 10 % senken konnte und damit das Prinzip der notwendigen ZNS− Prophylaxe in die Therapie der ALL einführte (Aur et al. 1971). Bei dokumentiertem ZNS−Befall wurde danach die intrathekale und intravenöse Therapie intensiviert, sodass einige überlebende Patienten durch die ZNS−Therapie langfristige Toxizität aufwiesen, wobei besonders das Bild der Leukoenzephalopathie (Abb. 12.27) erschreckte. Der Nachweis von Teilleistungsschwächen im intellektuellen, psychomotorischen und endokrinologischen Bereich, z. T. kombiniert mit im CCT nachgewiesenen Parenchymschä− den und das vermehrte Auftreten von Hirntumoren als Sekundärmalignome nach einer normalen ALL−ZNS−Pro− phylaxe haben in den letzten Jahren dazu geführt, die Bestrahlung durch intensivierte Chemotherapie in der ZNS− Prophylaxe zu ersetzen. In der ALL−Prophylaxe wird im ersten halben Behand− lungsjahr ca. 10 3 intrathekal Methotrexat (altersange− passte Dosis) verabreicht. Vom 4. Lebensjahr an sollte jeder Patient 12 mg Methotrexat erhalten, da damit Liquorspie− gel von mehr als 10–6 Molar, der angenommenen zytoto− xischen Wirksamkeitsschwelle, für mehr als 36 Stunden erreicht werden. Auch die Gabe der Triple−Kombinations− behandlung mit Methotrexat, Ara−C, Hydrocortison (oder Prednisolon) ist als ZNS−Prophylaxe geeignet. Zudem werden heute in der systemischen ALL−Therapie lange andauernde Methotrexat−Infusionen eingesetzt, die zu− sätzlich ZNS−Protektion gewährleisten. Dabei hat sich gezeigt, dass Dosen unter 1 g/m2 (mittelhoch) vielfach nicht protektiv sind, doch die Gabe von z. B. 5 g/m2 (hoch) über 24 Stunden einen ausreichenden Schutz für das ZNS darstellt. Andere Gruppen haben systemisches Dexametha− son anstelle von Prednison in die Behandlung eingeführt und glauben so – aufgrund der besseren Liquorgängigkeit – einen ZNS−protektiven Effekt zu erzielen. Diese Modifika− tionen haben dazu geführt, dass heute auf die Bestrahlung in der ZNS−Prophylaxe der ALL (ausgenommen in der Hochrisikogruppe 12 Gy) verzichtet werden kann. AML. Die meisten Patienten mit AML sind älter und deswegen nicht für die Langzeittoxizität nach der Schädel− bestrahlung prädestiniert. Außerdem ist erst durch die längeren Überlebenszeiten dieser Patienten in den letzten Jahren die Frage nach einer ZNS−Prophylaxe aktueller geworden, zumal 20 % der Kinder ohne Prophylaxe ein Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt. 12.4 ZNS−Befall bei Leukämien, 391 392 12.4 ZNS−Befall bei Leukämien, Lymphomen und soliden Tumoren Abb. 12.27 a u. b Enzephalopathie bei einem 10−jährigen und damit auf eine Läsion im Testaugem Jungen mit ALL und ZNS−Befall. Axiale MRT−Aufnahmen bei Zustand nach intrathekaler und intravenöser Methotrexat− gabe, Schädelbestrahlung und Knochenmark− transplantation. b isoliertes ZNS−Rezidiv erleben (Dahl et al. 1978). Deutsche und ausländische Studien verabreichen deshalb intrathekal Ara−C und/oder Methotrexat. Neuerdings werden durch die fast immer eingesetzten hoch dosierten Ara−C−Infusionen ebenfalls zytotoxische Spiegel im Liquor erreicht. Wegen der beschriebenen Langzeittoxizität wurde die in Deutsch− land übliche ZNS−Bestrahlung in der AML−BFM−87−Studie (18 Gy) auf den Prüfstand einer randomisierten Studie gestellt. Es zeigte sich damals, dass das Auslassen einer Schädelbestrahlung nicht die ZNS−Rezidivrate, aber die Knochenmarkrezidivrate signifikant erhöhte (Creutzig et al. 1993). Gegenwärtig wird in einer neuen randomisierten Studie evaluiert, ob bei Patienten ohne ZNS−Befall durch eine intensivierte systemische Therapie (mehr hoch do− siertes ARA−C) und intrathekale ARA−C−Gabe (11 3), die Radiotherapie schrittweise reduziert werden kann. Therapie bei Rezidiven Leukämien und Non−Hodgkin−Lymphome können im ZNS isoliert oder mit dem Knochenmark kombiniert rezidi− vieren, wobei einem ZNS−Rezidiv bei lokaler Behandlung das systemische Rezidiv erfahrungsgemäß rasch folgen wird. Dies bedeutet, dass ein ZNS−Rezidiv wie ein syste− misches Rezidiv behandelt werden muss, um eine kurative Chance zu wahren. Therapie bei ZNS−Befall ALL. Bei der ALL−Therapie werden deshalb lang andauern− de hoch dosierte Methotrexat− und Ara−C−Infusionen sowie Alkylanzien eingesetzt. Zusätzlich erhalten die Patienten mindestens 2−mal monatlich für 6 Monate intrathekal Methotrexat, Ara−C und Hydrocortison bzw. Prednisolon (Triple−Therapie). Von den systemischen Steroiden wird wegen der besseren Liquorgängigkeit bevorzugt Dexa− methason eingesetzt. Die Behandlung sollte eine kranio− spinale Bestrahlung umfassen, wobei bei Vorbelastung die Dosen auf maximal 30 Gy aufgesättigt werden. Mit dieser Therapie haben die Patienten mit einem isolierten ZNS− Rezidiv eine 65 %ige Heilungschance. Wenn das kombinier− te ZNS−Rezidiv nicht durch eine Knochenmarktransplanta− tion behandelt wird, haben diese Patienten mit der Rezidiv−Therapie eine langfristige Heilungschance von 34 % (Henze et al. 1990). Bei dokumentierten ZNS−Befall einer ALL intensiviert man die intrathekale Therapie, indem man wöchentlich so lange intrathekale Medikamente verabreicht, bis kein ZNS−Befall mehr nachzuweisen ist. Im Übrigen gilt die gleiche Therapie wie in den übrigen Patienten, wobei auf eine Schädel− bestrahlung (von 18 Gy) nicht verzichtet werden kann. Gleiches gilt für die AML, wo die prophylaktische Schädel− dosis auch therapeutisch ausreichend sein sollte. Das T−NHL würde wie die ALL behandelt und das B−NHL braucht durch den konzentrierten Einsatz von hoch dosiertem Methotre− xat, Vincristin und Alkylanzien sowie intrathekale Metho− trexattherapie keine gesonderte ZNS−Behandlung. Frühere Studien beim B−NHL haben gezeigt, dass die Radiotherapie keinen Vorteil gegenüber diesen Modalitäten zeigt und diese deswegen ersatzlos gestrichen werden kann. AML. Das isolierte AML−ZNS−Rezidiv wird wie ein Kno− chenmarkrezidiv behandelt und sollte – wenn eben möglich – neben intrathekaler Triple−Therapie wie jedes AML−Rezidiv einer myeloablativen Therapiemodalität zu− geführt werden. Pharmakologische Studien des Medikamentengehalts nach intrathekaler Injektion haben gezeigt, dass sich das Medikament innerhalb des Liquorraums ungleichmäßig verteilt und teilweise die ventrikulären Konzentrationen nur 10 % der Lumbalkonzentrationen betragen (Kap. 5.5). Dieses ist nicht nur von der erschwerten Diffusion gegen den Liquorstrom abhängig, sondern auch eine Folge der Lagerung des Patienten nach der Injektion. Im Primaten− modell wurde nachgewiesen, dass horizontale oder Tren− delenburg−Lagerung nach der Punktion für geraume Zeit T−NHL, B−NHL. Das T−NHL wird wie eine ALL behandelt und erhält die gleiche Prophylaxe. Patienten mit einem B− NHL erhalten intrathekal Methotrexat−Injektionen (z. T. auch Triple−Injektionen) und hoch dosierte Methotrexat− Infusionen als erfolgreiche ZNS−Prophylaxe. Bestrahlung (12 Gy) wird nur beim therapieresistenten T−NHL ver− abreicht. Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt. a 12 Tumoren des Nervensystems im Kindesalter 12.4.2 ZNS−Befall bei soliden Tumoren Bei soliden Tumoren im jugendlichen Alter ist das ZNS zum Zeitpunkt der Diagnose extrem selten beteiligt, es sei denn, der Primärtumor liegt in der Nähe des ZNS (spinal und/ oder kranial) und wächst lokal invasiv. Dafür sind das Retinoblastom oder das Nasopharynxkarzinom anschauli− che Beispiele. Hämatogene Metastasierung zu diesem Zeitpunkt in das ZNS wird bei weniger als 1 % der Patienten gefunden und ist immer mit weiterer metastatischer Erkrankung in anderen Organen (vornehmlich Lunge) assoziiert (Lowis et al. 1998, Parasuraman et al. 1999). Sekundäre ZNS−Metastasierung wird in weniger als 5 % bei Weichteiltumoren, Ewing−Sarkomen, Osteosarkomen und der Klarzell−Sarkom−Variante von Wilms−Tumoren gefunden, die aber fast nie isoliert, sondern meistens im Rahmen ausgedehnter metastatischer Erkrankung in an− deren Organen, vornehmlich in der Lunge, auftreten (Parasuraman et al. 1999). Eine Ausnahme hierbei ist das generalisierte Neuroblastom, das in den letzten Jahren zunehmend längere Überlebenszeiten nach intensiver Behandlung und dabei häufiger (. 10 %) isolierte ZNS− Rezidive aufgewiesen hat (Shaw 1992, Blatt et al. 1997, Kramer et al. 2001). Ob dieses auf diagnostische Lumbal− punktionen bei Erstdiagnose, wie einige Autoren vermuten (Kramer et al. 2001), oder auf veränderte Therapieelemente zurückzuführen ist (z. B. Antikörpertherapie), ist zu diesem Zeitpunkt ungeklärt. In den meisten Fällen werden hierbei solide Parenchymmetastasen gesehen, doch ist in Einzel− fällen auch leptomeningealer Befall mit zytologischem Liquornachweis möglich. Obgleich langzeitüberlebende Einzelfälle berichtet worden sind, ist die Prognose von Patienten mit soliden Tumoren und ZNS−Metastasen bei Überlebenszeiten von , 1 Jahr hoffnungslos. 12.5 Langzeitschäden einer ZNS−Therapie Therapietoxizität 1995 veröffentlichte Jenkin einen Übersichtsartikel über kindliche Hirntumoren und ihr langfristiges Überleben nach Bestrahlung (Jenkin et al. 1995). Ein heterogenes Patientenkollektiv zeigte Überlebensraten von 44 % und 37 % nach 10 bzw. 20 Jahren. Lediglich zwei Drittel der 5 Jahre nach Diagnose noch lebenden Kinder lebten auch noch 20 Jahre später. 18 % der Kinder bekamen einen zweiten malignen Tumor innerhalb von 30 Jahren nach Diagnose. Der Tod durch ein derartiges Ereignis war 15 Jahre nach der Diagnose des primären Hirntumors häufiger als das Tumorrezidiv. Eine andere Arbeit, kurz zuvor erschienen (Syndikus et al. 1994), betrachtete 13 Jahre nach der Diagnose das Schicksal von 57 überlebenden Kindern, die im Alter von unter 3 Jahren Strahlentherapie erhalten hatten. Nahezu 40 % waren mental retardiert, 80 % zeigten endokrinologi− sche Abnormalitäten. Die Schlussfolgerung der Autoren aus der erheblichen Behinderung bei nahezu 60 % der über− lebenden Kinder war, dass neue Behandlungsstrategien zur Verminderung der Toxizität entwickelt werden müssen. Diese beiden Beispiele beleuchten das Problem, das die pädiatrische Onkologie bei den systemischen Malignomen schon lange diskutiert, nämlich, dass mit wachsender Heilungsrate einer Therapie auch die Langzeittoxizität berücksichtigt werden muss. Wie prospektive Studien zeigen konnten, reagiert das in den ersten Lebensjahren reifende Gehirn empfindlicher auf die meisten therapeutischen Maßnahmen (Mulhern et al. 1992). Es konnte nachgewiesen werden, dass die kleinen Kinder bereits postoperativ durch Krankheit und Therapie eine unterdurchschnittliche intellektuelle Leis− tung aufwiesen, die sie während der dann anschließenden Chemotherapie halten konnten, die aber nach Abschluss der Strahlentherapie kontinuierlich bei allen Kindern abnahm. Das zeigt, dass die verschiedenen Therapiemo− dalitäten z. T. synergistische Toxizitäten haben (Bode et al. 1982 b). Es ist zu erwarten, dass therapiebedingte Langzeit− nebenwirkungen zukünftig genauso intensiv diskutiert werden (müssen) wie die Erfolgsraten der Tumorbehand− lungen. Auf die häufigen akuten, seltenen subakuten und Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt. erheblich höhere Konzentrationen im ventrikulären Liquor erzeugt als aufrechte Körperpositionen. Um Krankheiten mit meningealer Aussaat effektiver zu behandeln, wurden intralumbale und intraventrikuläre Injektionen (via Om− maya−Reservoir) von Medikamenten in ihrer Effektivität verglichen. Intraventrikuläre Injektionen sind leichter vor− zunehmen, ergeben gleichmäßigere ZNS−Spiegel, haben niedrigere Toxizität und höhere Effektivität. So hat sich die Gabe von 1 mg Methotrexat alle 12 Stunden für 6 Dosen intraventrikulär (c 3 t) als wirksamer herausgestellt als die einmalige intrathekale Gabe von 12 mg Methotrexat (Bleyer et al. 1978). Dieses wird verständlich, wenn man von einem kontinuierlich überschrittenen Wirksamkeits− spiegel von 10–6 Molar ausgeht und gleichzeitig weiß, dass es für Methotrexat neben der normalen Liquorclearance noch einen konzentrationsabhängigen aktiven Transport− mechanismus im ZNS gibt (Bode et al. 1980). Hinweise für die höhere Effektivität kleinerer Konzentrationen für lange Zeit geben auch die eleganten Tierexperimente der ven− trikulolumbalen Perfusion, die zeigen konnten, dass die Penetration von zytotoxischen Substanzen aus dem Liquor in das Hirnparenchym vornehmlich von der Dauer der Einwirkung abhängig ist (Blasberg et al. 1985). Neben Methotrexat, Ara−C, Hydrocortison/Prednisolon wurde auch Thiotepa intrathekal appliziert. Da Thiotepa sehr schnell systemisch zu Tepa metabolisiert wird und beide Substanzen zytotoxisch wirksam sind, doch Tepa eine erheblich längere Halbwertszeit im ZNS hat als die Ausgangssubstanz, erscheint die häufig praktizierte intra− thekale Gabe des Thiotepas nicht von Vorteil (Heideman et al. 1989). 393
