Swiss Medical Forum 18
Werbung
SMF – FMS Schweizerisches Medizin-Forum – Forum Médical Suisse – Forum Medico Svizzero – Forum Medical Svizzer Swiss Medical Forum 427 M. Haenel, M. Lötscher, M. Slawik, M. Kurz Ein einfacher viraler Infekt? 430 D. Müller, P. Kissling, T. R. Wyss, et al. Eine seltene Ursache rezidivierender Lungenembolien 18–19 4. 5. 2016 423 J.-B. Daeppen Die therapeutische Begleitung von Suchtpatienten With extended abstracts from “Swiss Medical Weekly” 411 M. Heim, L. French, H. Hengartner 414–418 M. G. Manz 419–422 A. F. Ochsenbein Otto Naegeli-Preis 2016 Offizielles Fortbildungsorgan der FMH Organe officiel de la FMH pour la formation continue Bollettino ufficiale per la formazione della FMH Organ da perfecziunament uffizial da la FMH www.medicalforum.ch 409 INHALTSVERZEICHNIS Redaktion Beratende Redaktoren Prof. Dr. Nicolas Rodondi, Bern (Chefredaktor); Dr. Ana M. Cettuzzi-Grozaj, Prof. Dr. Reto Krapf, Luzern; Prof. Dr. Ludwig T. Heuss, Zollikerberg; Basel (Managing editor); Prof. Dr. David Conen, Basel; Dr. Pierre Périat, Basel; Prof. Dr. Rolf A. Streuli, Langenthal Prof. Dr. Martin Krause, Münsterlingen; Prof. Dr. Klaus Neftel, Bern; Prof. Dr. Antoine de Torrenté, La Chaux-de-Fonds; Prof. Dr. Gérard Waeber, Lausanne; PD Dr. Maria Monika Wertli, Bern Advisory Board Dr. Sebastian Carballo, Genève; Dr. Daniel Franzen, Zürich; Dr. Francine Glassey Perrenoud, La Chaux-de-Fonds; Dr. Markus Gnädinger, Steinach; Dr. Matteo Monti, Lausanne; Dr. Sven Streit, Bern Editorial M. Heim, L. French, H. Hengartner 411 Otto Naegeli Prize 2016 Und anderswo …? A. de Torrenté 413 Neue orale Antikoagulanzien: endlich ein Antidot? Aktuell ­ M. G. Manz 414 Mehr werden durch Teilen: Blutstammzell-Homöostase und Notfall-Granulopoiese ­ A. F. Ochsenbein 419 Immunkontrolle von Leukämiestammzellen ­ Immunmechanismen, die evolutionär entstanden sind, um hämatopoietische Stammzellen während einer Infektion zu steuern, führen im Falle einer malignen Transformation dieser hämatopoietischen Stammzelle zu einer leukämischen Stammzelle, zu deren Expansion und Krankheitsprogression. Verschiedene dieser Interaktionen können therapeutisch angegangen werden, um die Leukämiestammzelle zu eliminieren. Übersichtsartikel AIM Die therapeutische Begleitung von Suchtpatienten Mit der Entwicklung der Neurowissenschaften und der klinischen Forschung über Psychotherapie bei Suchterkrankungen Ende des 20. Jahrhunderts bekam die vernachlässigte Suchtmedizin ­ neuen Aufwind. In dem von der Machtlosigkeit der Ärzte geprägten Fachbereich entstand ein ­ J.-B. Daeppen 423 neues Paradigma der Arzt-Patienten-Beziehung: Eine neue therapeutische Beziehung, die auf Zusammenarbeit und der gemeinsamen Entwicklung des therapeutischen Vorgehens basiert. 410 INHALTSVERZEICHNIS Fallberichte M. Haenel, M. Lötscher, M. Slawik, M. Kurz 427 Ein einfacher viraler Infekt? Das Rattenbissfieber ist eine selten diagnostizierte, systemische Erkrankung, die durch eine Infektion mit den gramnegativen Stäbchenbakterien Streptobacillus moniliformis oder Spirillum minus hervorgerufen wird. Die Diagnose ist meist eine klinische, weshalb eine genaue Anamnese und klinische Untersuchung ausschlaggebend sind. Eine seltene Ursache rezidivierender Lungenembolien D. Müller, P. Kissling, T. R. Wyss, V. Makaloski, A. Baumer, M. Beckmann, J. Janzen, J. Schmidli 430 Aneurysmen der Becken- und Beinvenen sind seltene Ursachen von Lungenembolien. Klinisch oft verkannt, sind sie zuverlässig sonographisch diagnostizierbar. Die operative Therapie ist ­ grundsätzlich empfohlen bei embolischen Ereignissen oder grossen Aneursysmen mit Teilthrombosierung, insbesondere auch um eine therapeutische Dauerantikoagulation zu vermeiden. Extended abstracts from SMW New articles from the online journal “Swiss Medical Weekly” are presented after page 432. Impressum ­ Verlag: EMH Schweizerischer Ärzte verlag AG, Farnsburgerstrasse 8, 4132 Muttenz, Tel. +41 (0)61 467 85 55, Fax +41 (0)61 467 85 56, www.emh.ch ­ ­ Hinweis: Alle in dieser Zeitschrift publizierten Angaben wurden mit der grössten Sorgfalt überprüft. Die mit Verfassernamen gezeichneten Ver öffentlichungen geben in erster Linie die Auffassung der Autoren und nicht zwangsläufig die Meinung der SMFRedaktion wieder. Die angegebenen Dosierungen, Indikationen und Applikationsformen, vor allem von Neuzulassungen, sollten in jedem Fall mit den Fachinformationen der verwendeten Medikamente verglichen werden. Herstellung: Schwabe AG, Muttenz, www.schwabe.ch Titelbild: von li nach re Dr. H.-J. Schürmann, Prof. A. F. Ochsenbein, Prof. M. G. Manz © KEYSTONE | Alessandro della Valle ­ Manuskripteinreichung online: http://www.edmgr.com/smf ­ ­ ­ © EMH Schweizerischer Ärzteverlag AG (EMH), 2016. Das Swiss Medical Forum ist eine Open-Access-Publikation von EMH. Entsprechend gewährt EMH allen Nutzern auf der Basis der CreativeCommons-Lizenz «Namensnennung – Nicht kommerziell – Keine Bearbei tungen 4.0 International» das zeitlich unbeschränkte Recht, das Werk zu ver vielfältigen, zu verbreiten und öffentlich zugänglich zu machen unter den Bedingungen, dass (1) der Name des Autors genannt wird, (2) das Werk nicht für kommerzielle Zwecke verwendet wird und (3) das Werk in keiner Weise bearbeitet oder in anderer Weise verändert wird. Die kommerzielle Nutzung ist nur mit ausdrücklicher vorgängiger Erlaubnis von EMH und auf der Basis einer schriftlichen Vereinbarung zulässig. ­ ­ Abonnemente FMH-Mitglieder: FMH Verbindung der Schweizer Ärztinnen und Ärzte, Elfenstrasse 18, 3000 Bern 15, Tel. +41 (0)31 359 11 11, Fax +41 (0)31 359 11 12, [email protected] Andere Abonnemente: EMH Schweizerischer Ärzteverlag AG, Abonnemente, Farnsburgerstrasse 8, 4132 Muttenz, Tel. +41 (0)61 467 85 75, Fax +41 (0)61 467 85 76, [email protected] Abonnementspreise: zusammen mit der Schweizerischen Ärztezeitung 1 Jahr CHF 395.– / Studenten CHF 198.– zzgl. Porto; ohne Schweizerische Ärzte zeitung 1 Jahr CHF 175.– / Studenten CHF 88.– zzgl. Porto (kürzere Abonnementsdauern: siehe www.medicalforum.ch) ­ Redaktionsadresse: Ruth Schindler, Redaktionsassistentin SMF, EMH Schweizerischer Ärzteverlag AG, Farnsburgerstrasse 8, 4132 Muttenz, Tel. +41 (0)61 467 85 58, Fax +41 (0)61 467 85 56, [email protected], www.medicalforum.ch ISSN: Printversion: 1424-3784 / elektronische Ausgabe: 1424-4020 Erscheint jeden Mittwoch ­ Marketing EMH / Inserate: Dr. phil. II Karin Würz, Leiterin Marketing und Kommunikation, Tel. +41 (0)61 467 85 49, Fax +41 (0)61 467 85 56, [email protected] ­ Swiss Medical Forum – Schweizerisches Medizin-Forum Offizielles Fortbildungsorgan der FMH und der Schweizerischen Gesellschaft für Innere Medizin 411 EDITORIAL One of the most highly esteemed biomedical awards given in Switzerland Otto Naegeli Prize 2016 Markus Heim, Lars French, Hans Hengartner The “Otto Naegeli Prize for Medical Research” enjoys significant international attention. In this issue of the Swiss Medical Forum, the two 2016 award recipients present their research work in concise reviews. The publication of these articles in the SMF provides a wide audience of medical professionals in Switzerland and abroad with first-hand information about two exemplary and outstanding medical research programmes led by two clinician scientists working in Switzerland. The 2016 Otto Naegeli Prize is awarded equally to two how cancer cells manage to escape the control of the clinician scientists, Adrian Ochsenbein and Markus immunological defense system. To study these basic Manz. The justifications of the scientific advisory com- mechanisms, he and his research team worked mainly mittee are presented in the two official laudations by with tumour models in mice. In parallel, in clinical tri- former prize awardees Hans Hengartner (for Adrian als with patients suffering from cancer, he evaluated Ochsenbein) and Lars French (for Markus Manz). how the scientific findings made in the laboratory could be translated into new strategies for the immu- Better understanding of the mechanisms of immune response to cancer cells notherapy of cancer in humans. By doing so, the re- The Otto Naegeli Prize 2016 is awarded to Professor years to define various molecular mechanisms by which Adrian Ochsenbein in recognition of his outstanding leukaemia stem cells evade the immune response. The scientific achievements as a clinically active medical results of these studies have been published in some of search team of Prof. Ochsenbein was able in recent the best scientific journals including Cell Stem Cell and in the field of basic and translational cancer research. Science Translational Medicine. Of particularly great His research has focused on the elucidation of the importance was the discovery that the interaction of mechanisms of immune response to cancer cells and CD70 with CD27 and subsequent signalling events has SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM Professor Adrian Ochsenbein 2016;16(18–19):411– 412 ­ oncologist and his extremely successful scientific career 412 ditorial E Professor Markus Manz progenitor cells over xenogeneic barriers into the clinical trial of blocking this signalling pathway in pa- livers of newborn immunodeficient mice, Prof. Manz tients with acute myeloid leukaemia was successfully and his team were able to establish, for the first time, developed. human T cell, B cell and dendritic cell development in a The scientific contributions to cancer research made small animal model. This unique mouse model of hu- by Prof. Ochsenbein are not only of fundamental rele- man haematolymphopoiesis is now used by research- vance, but also of great importance for the successful ers worldwide to study human haematolymphopoiesis, development of new, original methods of cancer treat- human haematological malignancies, as well as hu- ment using immunotherapy. man lymphoid system-specific infectious diseases and ­ ­ ­ ­ great therapeutic potential. As a consequence of this a ­ human haematolymphoid cell gene therapy. The relevance of the above scientific milestones is recognised The Otto Naegeli Prize 2016 is awarded to Professor Science and the Journal of Experimental Medicine. Markus Manz, the current chairman of the Department The scientific contributions made by Prof. Manz not of Haematology at Zürich University Hospital, in recog- only provide a better understanding of the role of nition of his exceptional achievements as a clinician haematopoietic stem cells in health and disease, but and scientist in the fields of haematology and haemato also insight into novel therapeutic options for patients ­ Better understanding of the genesis of haematolymphoid malignancies ­ suffering from haematological diseases. ­ logical malignancies. ­ ­ by publications in leading research journals including His research has focused on investigating the development and function of the haematopoietic and immune systems with the aim of better understanding the gen- Abbildungen Prof. A. Ochsenbein: © KEYSTONE | Alessandro della Valle Prof. M. Manz: © KEYSTONE | Ennio Leanza esis of haematolymphoid malignancies. The research of understanding the regulation of dendritic cell develop- Prof. Dr. med. Markus Heim ment, notably showing in mice and then in humans Gastroenterologie und ­ Correspondence: Hepatologie that dendritic cell development is conserved along Universitätsspital Basel both lymphoid and myeloid developmental pathways, CH-4031 Basel markus.heim[at]unibas.ch a so far unique finding in haematopoiesis. Furthermore, by transplanting human haematopoietic stem and SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM Petersgraben 4 2016;16(18–19):411– 412 The “Otto Naegeli Prize” was established in 1960, in memory of Professor Otto Naegeli, the distinguished scientist and teacher of internal medicine at the University of Zürich, who died in 1938 (http://www.otto-naegeli-preis.ch/home-2.html). The “Otto Naegeli Prize“ aims to stimulate and recognize outstanding medical and biomedical research, and is awarded every other year to researchers in Switzerland. Currently the prize money amounts to CHF 200 000. Prof. Manz has contributed to major advances in 413 UND ANDERSWO …? Und anderswo …? Antoine de Torrenté ­ Solarien: baldige Abschaffung? Die FDA (Food and Drug Administration) hat vor kurzem empfohlen, den Besuch von Solarien durch unter 18-Jährige zu verbieten und über 18-Jährige ein Dokument unterschreiben zu ­ lassen, das sie vor den entsprechenden Gefahren warnt. Natürlich ist bekannt, dass übermässiges künstliches oder natürliches Sonnenbaden mit einem erhöhten Melanomrisiko assoziiert ist. In den USA finden jährlich über 3000 Notfallkonsultationen aufgrund von Hautverbrennungen durch übermässige Solariennutzung statt. Und alles nur, um gesund auszusehen … Physician’s First Watch. December 21, 2015, nach FDA News Release, December 18, 2015. Faktor-Xa-Aktivität um ca. 20% verringert. Der Plasmaspiegel von freien (aktiven) NOAK wurde signifikant reduziert, was bestätigt, dass sich Andexanet an die NOAK bindet. Probleme und Kommentar Es handelt sich um eine stark kontrollierte Studie, da die Patienten eine Woche lang im Studienzentrum blieben, was selbstverständlich nicht den klinischen Umständen bei Blutungen oder Notfalloperationen unter NOAK entspricht. Entsprechende Studien werden derzeit durchgeführt. Es scheint jedoch eindeutig erwiesen zu sein, dass die antikoagulierende Wirkung der NOAK nun innerhalb weniger Minuten aufgehoben werden kann. Diese gute Nachricht wird die letzten Hindernisse (abgesehen vom Preis) für einen flächendeckenden Einsatz der NOAK ausräumen. Übrigens hebt Andexanet auch die antikoagulierende Wirkung von Enoxaparin (Clexane®) auf. Zu Bewundern gilt es die Fähigkeit der Forscher, durch Rekombination ein Molekül entwickelt zu haben, das dem Faktor-Xa faktisch gleicht und als Köder für die NOAK fungiert. Wahrlich beeindruckend! Siegal DM, et al. N Engl J Med. 2015 Dec 17;373(25):2413–24. bei einem BMI >35 nicht mehr vorhanden. Also doch kein «Fett-aber-fit»-Paradoxon … Högström G, et al. Int J Epidemiol. 2015 Dec 20. pii: dyv321 [Epub ahead of print]. ­ ­ Urogenitale Infektionen mit Chlamydia trachomatis: Azithromycin oder Doxycyclin? In einer Studie an Jugendlichen in Gefängnissen, die an einer urogenitalen Infektion mit Chlamydia trachomatis litten, wurde die 7-tägige Behandlung mit 100 mg/d Doxycyclin (n = 283) mit der 1-tägigen Behandlung mit 1 Tablette à 1 g Azithromycin verglichen. Die Wirksamkeit der Doxycyclinbehandlung betrug 100%, die der Azithromycinbehandlung 97%. In einer Population von Jugendlichen mit zweifelhafter Compliance ist wahrscheinlich, trotz der etwas geringeren Wirksamkeit, der eintägigen Behandlung der Vorzug zu geben. Eine weitere Möglichkeit bestünde in der umfassenden Aufklärung der Patienten über die Wichtigkeit der Compliance! Geisler WM, et al. N Engl J Med. 2015 Dec 24;373(26):2512–21. Fett, aber fit: tatsächlich? Es existiert die Vorstellung, dass Fettleibigkeit mit guter körperlicher Fitness assoziiert sein kann, wodurch die gesundheitlichen Nachteile des Übergewichts etwas verringert würden. In einer schwedischen Studie wurden 1,2 Millionen Schweden ab ihrer Armeeeinberufung von 1969–1996 beobachtet. Während des fast 30-jährigen durchschnittlichen Follow-up traten 44 000 Todesfälle auf. Die Personen im Quintil mit der besten körperlichen Fitness hatten ein um 40% geringeres Sterberisiko als diejenigen im untersten Quintil. Dieser Nutzen nahm jedoch mit steigendem BMI ab und war SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(18–19):413 ­ ­ Ultrasensitives Troponin bei Thoraxschmerzen? Bei >6300 Patienten, die mit Thoraxschmerzen, die auf ein akutes Koronarsyndrom hinwiesen, in die Notaufnahme kamen, wurde der Troponinwert mit einem ultrasensitiven Assay bestimmt. Bei einem Wert von <5 ng/l – der etwa innerhalb 1 Stunde vorliegt – konnte bei zwei Dritteln der Patienten ein Myokard infarkt ausgeschlossen werden. Bei Patienten ohne Myokardinfarktdiagnose betrug der negative Vorhersagewert eines Troponinwerts von <5 ng/l 99,6%. Nach einem Jahr hatten Patienten mit einem Wert von <5 ng/l ein Myokardinfarktrisiko von 0,6%, gegenüber 3,3% bei Patienten mit einem Wert = oder >5 ng/l. Somit könnten viele Patienten ruhigen Gewissens früher nach Hause entlassen werden … Shah AS, et al. Lancet. 2015 Dec 19;386(10012):2481–8. ­ Methode Es wurden zwei doppelblinde, plazebokon trollierte Studien an gesunden Freiwilligen durchgeführt: ANNEXA-A mit Apixaban und Resultate 48 Patienten erhielten Apixaban, anschlies send 24 Andexanet als Bolus allein und 24 Bolus + Infusion. 53 erhielten Rivaroxaban, anschliessend 27 Andexanet als Bolus allein und 26 Bolus + Infusion; 44 Patienten erhielten ein Plazebo. In den Gruppen, die Andexanet erhielten, war die Anti-Faktor-Xa-Aktivität 2–5 Minuten nach der Bolusgabe bzw. der Bolusgabe + Andexanet-Infusion um >90% verringert. In den Plazebogruppen war die Anti- ­ Fragestellung Die neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) wie Apixaban (Eliquis®), Edoxaban (Lixiana®) und Rivaroxaban (Xarelto®) sind direkte Faktor-Xa-Inhibitoren. Ihr Nutzen zur Prophylaxe von tiefen Venenthrombosen und der Behandlung venöser Thromboembolien ist erwiesen. Ihre Wirksamkeit ist mindestens genauso gut wie die von Vitamin-K-Antagonisten, und ihre einfache Verabreichung, bei der keine Laborkontrollen erforderlich sind, stellt einen bedeutenden Vorteil dar. Bis dato war jedoch das Fehlen eines Antidots bei starken Blutungen oder Notfalloperationen ein grosses Problem. Andexanet ist ein rekom binantes Protein, das dem Faktor-Xa ähnelt, jedoch nicht katalytisch aktiv ist. Es bindet im Verhältnis von 1 : 1 an die NOAK, wodurch ihre antikoagulierende Wirkung aufgehoben wird. Wie wirksam ist Andexanet tatsächlich? ANNEXA-R mit Rivaroxaban. Die Probanden waren 50–75 Jahre alt, die Altersgruppe, die am häufigsten Antikoagulanzien erhält. In der ANNEXA-A-Studie erhielten die Teilnehmer 3,5 Tage lang 2× täglich 5 mg Apixaban. Anschliessend erhielten sie 400 mg Andexanet i.v. als Bolus bzw. 400 mg i.v. als Bolus sowie eine anschliessende 120-minütige Infusion mit 4 mg/min oder Plazebo. In der ANNEXAR-Studie erhielten die Probanden 4 Tage lang 20 mg Rivaroxaban und anschliessend 800 mg Andexanet als Bolus bzw. 800 mg und eine anschliessende 120-minütige Infusion mit 8 mg/min oder Plazebo. Primärer Endpunkt war die prozentuale Veränderung der FaktorXa-Aktivität, eines Markers für die Aufhebung der antikoagulierenden Wirkung der NOAK. ­ Neue orale Antikoagulanzien: endlich ein Antidot? 414 AK TUELL Träger des Otto Naegeli-Preises 2016 ­ Mehr werden durch Teilen: Blutstammzell-Homöostase und Notfall-Granulopoiese Markus G. Manz Klinik für Hämatologie, Hämato-Onkologisches Zentrum, UniversitäsSpital Zürich Komplexe Lebewesen bestehen aus hochspezialisierten, sich ergänzenden und miteinander kommunizierenden Organsystemen, die ihre Funktion jeweils bedarfsgesteuert und komplementär wahrnehmen. Die Otto Naegeli-Preis für die medizinische Forschung Der «Otto Naegeli-Preis für die medizinische Forschung» wurde 1960 zum Andenken an den 1938 verstorbenen grossen Wissenschaftler und Lehrer für Innere Medizin an der Universität Zürich, Professor Otto Naegeli, geschaffen. Der Preis gilt einzelnen Organsysteme bestehen aus Stromazellen, d.h. Struktur- und Gefässzellen, sowie aus Parenchymzellen, d.h. organspezifischen Gewebezellen, die jeweils Zellteilung erneuert werden müssen. Während in einigen Organen (z.B. der Leber) reife Parenchymzellen diesen Erneuerungsprozess unterhalten können, wird in anderen Organen, insbesondere in Organen mit hohem und Blut, dieser durch somatische Stammzellen unter dann wieder ins Fliessgleichgewicht zurückzukehren. als auch organspezifisch mit hohem proliferativem Dies bedarf der Regulation und Steuerung in engen Potential in alle reifen Parenchymzellen differenzieren Grenzen, da ein «zu wenig» schnell zu einem Mangel, können. im ungünstigsten Fall zur hämatopoietischen Aplasie, Das hämatopoietische System ist das bisher wohl am und ein «zu viel» schnell zum Überfluss, im ungünstigs- besten charakterisierte, von somatischen Stammzellen, ten Fall zu einer Leukämie, führen kann – Zustände, den hämatopoietischen Stammzellen (HSC), unterhal- denen wir im klinischen Alltag bei Patienten begegnen tene Organsystem. Beim erwachsenen Säugetier und und die mittelfristig nicht mit dem Überleben verein- auch beim Menschen sind die HSC im Knochenmark, bar sind. Wie auch bei Erkrankungen anderer Organ- dem Ort der Bildung von Erythrozyten (Lebenszeit systeme, finden sich sowohl Dysregulationen als auch ca. 120 Tage), Thrombozyten (Lebenszeit ca. 8 Tage) und Neoplasien der frühen Blutbildung insbesondere beim Leukozyten (Lebenszeit von Granulozyten ca. 8 Tage), älteren Menschen. Hierbei spielen sowohl extrinsische, angesiedelt. Das Knochenmark ist eines der grössten d.h. ausserhalb der Blutbildung veränderte (Umwelt-) Organe des Menschen, es beträgt 4–5% des Körperge- Faktoren als auch intrinsische, d.h. in den HSC oder wichtes, d.h. bei einer 70 kg schweren Person etwa 3 kg, hämatopoietischen Vorläuferzellen mit der Alterung und umfasst ein etwa ebenso grosses Volumen in akkumulierende Faktoren wie Ansammlung von gene- Litern. Im Fiessgleichgewicht beträgt die Blutzellpro- tischen Ereignissen und epigenetischen Veränderungen duktion 3–4 × 1011 Zellen pro Tag, und es wird geschätzt, eine Rolle. dass etwa 90% aller Zellen im Körper vom Knochen- In diesem kurzen Artikel fokussiere ich auf Fragestel- mark abstammen oder dort angesiedelt sind (wobei lungen zur Blutstammzellbiologie und Regulation der ein Erythrozyt oder Thrombozyt erheblich weniger Blutbildung, denen mein Labor in den letzten Jahren Volumen als z.B. eine Muskelzelle besitzt). Die homöo- nachgegangen ist und zu welchen wir (und auch andere, statische Blutproduktion wird im Bedarfsfall, zum hier aufgrund des Fokus nicht erwähnte, aber in den Beispiel nach Blutverlust oder bei schwerer Infektion, zitierten Reviews genannte Wissenschaftler) relevante zusätzlich temporär erheblich gesteigert, um nach Erkenntnisse beitragen konnten. ­ 2016;16(18–19):414– 418 ­ ­ ­ SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM ­ Kompensation eines erhöhten zellulären Verbrauchs Zellen, die sich durch Teilung sowohl selbst erneuern ­ halten, das heisst durch im Organ quantitativ wenige ­ Markus G. Manz summe beträgt zurzeit CHF 200 000. Mit dem Preis sollen auch jüngere Forschende zu weiteren Leistungen angeregt werden. ­ zellulärem Umsatz wie zum Beispiel Haut, Darm als einer der bedeutendsten wissenschaftlichen Preise der Schweiz; er geniesst hohe internationale Anerkennung. Der «Otto Naegeli-Preis» bezweckt die Förderung der medizinischen bzw. biomedizinischen Forschung und wird in der Regel alle zwei Jahre an Forschende in der Schweiz verliehen. Die Preis ­ und während des gesamten Lebens entsprechend durch definierte Überlebenszeiten von Tagen bis Jahren haben 415 ktuell A Homöostase der Blutstammzellen ein schönes Beispiel dafür, wie durch Teilen mehr werden kann. che Faktoren zu HSC-Teilung oder HSC-Ruhezustand para-aortalen Region und dann in der Leber angelegt, führen, wie HSC-Homöostase reguliert wird, wie viele um von dort ins Knochenmark zu translozieren. Post- HSC zu jeder Zeit aktiv am Blutbildungsprozess beteiligt natal expandieren HSC im Knochenmark, ihrer fortan sind, welcher Teilungsdynamik die Gesamt-HSC-Popu- natürlichen Umgebung, bis zum Wachstumsstopp und lation im Fliessgleichgewicht und unter hämatopoie werden anschliessend homöostatisch in ihrer Zahl tischen Stress-Situationen folgt, ob die Proliferations- über das Leben in etwa konstant gehalten. In der adul- historie einer HSC prädiktiv für ihr zukünftiges ten ca. 25 g schweren Maus finden sich ca. 15 000 HSC HSC-Verhalten ist und wie die proliferative Alterung (linear extrapoliert beim Menschen ca. 40 × 106), d.h. von HSC Blut-Neoplasie-Entstehung begünstigen kann ca. 0,01% der kernhaltigen Knochenmarkzellen, die [2]. Durch komplexe In-vivo-Versuche in der Maus sich per Definition sowohl selbst erneuern als auch konnten wir und andere Forschergruppen zeigen, dass über zunehmend Blutlinien-spezifizierte hochprolife- zu jeder gegebenen Zeit ein Grossteil der HSC (>80%) rative Progenitor- oder Vorläuferzellen in alle Zellen im zellulären Ruhezustand sind (G0) und damit nicht des Blutes entwickeln können (Abb. 1) [1]. aktiv zur Blutbildung beitragen. Bei einem Teil der HSC Ein Beweis für die enorme HSC-Aktivität und deren beträgt dieser Ruhezustand im Fliessgleichgewicht der hohes Regenerationspotential stellt die seit nun über Blutbildung mehr als 20 Wochen, d.h. ca. einen Fünftel 50 Jahren klinisch praktizierte, allogene Blutstamm- der Lebenszeit einer Maus, während andere HSC sich zelltransplantation dar, bei der ein kleiner Bruchteil häufiger teilen. Bei Analyse der Daten in mathema der Spender-HSC im Empfänger homöostatisch expan- tischen Modellen fand sich eine durchschnittliche Tei- dieren und die gesamte Hämatopoiese ersetzen kann – lungshäufigkeit von ca. 39 Tagen. Wir konnten keinen Sustained Bone Marrow HSPC Progenitor “Niche” • Self-renewal • Proliferation and HPC generation HPCs Rapid • Proliferation • Lineage-demand adapted differentiation Peripheral Organ Effector Cells Immediate RBCs Monocytes s Platelets Macrophages Dendritic cells Granulocytes B cells T cells NK cells • Terminal maturation • Oxidative burst • Phagocytosis NKT cells • Adaptive immunity SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM ­ Abbildung 1: Modell der Hämatopoiese. Hämatopoietische Stammzellen (HSC) im Knochenmark haben lebenslanges Selbsterneuerungs- und Differenzierungspotential. Sie generieren intermediäre, zunehmend blutlinienspezifische Progenitorzellen (HPC) mit hohem proliferativem Potential, die dann reife Blut-Effektorzellen produzieren. Blutstammzellen und Blutprogenitorzellen mit zunehmendem blutlinienspezi fiziertem Potential konnten in den letzten 20 Jahren identifiziert werden. Abkürzungen: HSPC = hematopoietic stem / progenitor cell; MPP = multipotent progenitor; LMPP = lympho-myeloid progenitor; CMP = common myeloid progenitor; MEP = megakaryocyte erythrocyte progenitor; GMP = granulocyte macrophage progenitor; CLP = common lymphoid progenitor; CDP = common dendritic cell progenitor; ProB = pro-B cell; ProT = pro-T cell. 2016;16(18–19):414– 418 ­ Functional Maturity Loss of developmental options Proliferative Capacity ­ HSCs HSC “Niche” ­ In unserer Forschung gehen wir den Fragen nach, wel- das definitive hämatopoietische System zuerst in der Während der Embryonal- und Fetalentwicklung wird 416 Anhaltspunkt dafür finden, dass es entsprechend der ).&1("0).1.&6 %"5/ ,&2/ 43(&7 $%&%*%!" +)(' ktuell A Teilungsrate unterschiedliche HSC-Subpopulationen gibt. Interessanterweise konnten wir auch zeigen, dass sich schnell teilende HSC wieder in ihrer Teilungsfrequenz verlangsamen können und dass häufig geteilte HSC einen grösseren Drang zum Ruhezustand zeigen als HSC, die sich seltener geteilt haben. Ferner konnten '#177&5$&0-+.!*1.!35 wir feststellen, dass Inflammation, ausgelöst durch $%&%*%!" +)(' (%#' ­ Lipopolysaccharide (LPS), einen typischen Bestandteil gramnegativer Bakterien, ruhende HSC in den Teilungszustand befördern und diese nach Abklingen der Inflammation wieder in den Ruhezustand zurückkehren (%#' können [3]. Dies fügt sich zu einem Bild zusammen, bei dem zu jeder gegebenen Zeit im Fliessgleichgewicht &"#+.%*(+%"# +" ')$,+"!"%)-%- nur ein kleiner Teil der HSC zur Blutbildung beiträgt und ein grösserer Teil inaktiv ist, der jedoch bei Bedarf für mehr Blutbildung zügig aktiviert werden kann. Das scheint evolutionär Sinn zu machen: Der Wechsel zwischen Teilungsaktivität und Ruhezustand garan- a Local bacterial infection tiert wahrscheinlich, dass im Fliessgleichgewicht immer ein Teil der HSC möglichen metabolisch-toxischen Substanzen entzogen und damit geschützt ist und gleichzeitig das gesamte HSC-Kompartiment über die ­ ­ ­ ­ ­ ­ Abbildung 2: Modell zur HSC-Teilung. Hämatopoietische Stammzellen (HSC) im Knochenmark fluktuieren vom Ruhezustand ohne Beitrag zur Blutbildung in den Teilungszustand mit Beitrag zur Blutbildung und wieder zurück. Dabei ist am Ende des Lebens die individuelle HSC-Teilungsfrequenz in der Gesamtpopulation ähnlich. In Situationen des akuten Mehrbedarfs von Blutzellen werden ruhende HSC aktiviert, die zur Blutbildung beitragen, um anschliessend wieder in einen dynamischen Repetitionsmodus zwischen Ruhe und Aktivierung zu gehen. Abbildung adaptiert aus Takizawa H, et al. J Exp Med. 2011; 208(2):273–84. Lebenszeit gleichmässig genutzt wird, d.h. die Gefahr teilungsbedingter Schäden durch Hyperproliferation b Systemic bacterial infection Macrophage Bacteria Tissue Neutrophil Blood Endothelium Bone Emergency granulopoiesis Bone marrow Steady-state granulopoiesis Lymphopoiesis HSC Lymphopoiesis Osteoblast SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM ­ ­ ­ Abbildung 3: Granulopoese bei lokaler vs. systemischer bakterieller Infektion. Bei lokal kontrollierten bakteriellen Infektionen finden sich keine Veränderungen in der Blutzusammensetzung und im Knochenmark. Bei fehlender lokaler Kontrolle und systemischer Ausbreitung reagiert das System mit massiver Neutrophilie und verstärkter Granulopoiese im Knochenmark. Abkürzungen: HSC = hematopoietic stem cell. Abbildung adaptiert aus Manz MG, Boettcher S. Nat Rev Immunol. 2014;14(5):302–14. 2016;16(18–19):414– 418 417 ktuell A Während der Schaltkreis der Hypoxie-Wahrnehmung in der Niere mit nachfolgender Erythropoietin- Neutrophil Produktion, die subsequent zur verstärkten Erythro­ Bacteria poiese führt, gut bekannt ist, war die Steuerung der Granulopoiese in Notfallsituationen bisher ungeklärt. Tissue Wir sind daher der Frage nachgegangen, wie das Signal nulopoiese umgesetzt wird [4]. In genetisch modifizier ­ ­ der disseminierten gramnegativen Infektion in Graten Mausmodellen konnten wir durch die Applikation von LPS und Infektion mit Escherichia coli zeigen, dass G-CSF Endothelzellen den Rezeptor für LPS, d.h. TLR4 (toll-like receptor 4) und dessen nachgeschaltete Adaptormole ­ Blood vessel ­ TLR4 küle wie MyD88 (myeloid differentiation 88), exprimieren und bei Stimulation massiv Granulozyten-Wachstumsfaktor (G-CSF) produzieren (Abb. 4). Dies stand im Gegensatz zur Erwartung, dass Zellen des histiozytä- Endothelial cells ren Systems die Hauptquelle für dieses Zytokin sind. G-CSFR G-CSF G-CSF Wir konnten hingegen zeigen, dass Endothelzellen bei disseminierter Infektion die wesentliche, nicht redun- G-CSF dante Quelle von G-CSF sind und dass eine Unterbrechung der Signaltransduktion in Endothelzellen einen HSC Überlebensnachteil mit sich bringt. G-CSF wiederum induziert über Signaltransduktion ins Knochenmark Emergency Granulopoiesis Bone marrow dort die Notfall-Granulopoiese in hämatopoietischen G-CSFR Progenitorzellen [5]. Diese Beobachtung deckt eine hochspezialisierte Interaktion des vaskulären und des hämato-immunologischen Systems auf. In der Tat sind vaskuläre Endothelzellen ideal positioniert, um Osteoblasts Bone die Schwelle zwischen lokaler und systemischer Infektion zu kontrollieren, und es scheint plausibel, dass sich eine derartige Abwehrstrategie evolutionär herausgebildet hat. Schlussfolgerungen und Ausblick ­ ­ ­ ­ ­ Abbildung 4: Modell zum Schaltkreis der Notfall-Granulopoiese. Endothelzellen wirken als «Rauchmelder» systemisch disseminierter, bakterieller Infektionen und produzieren hämatopoietische Wachstumsfaktoren wie G-CSF, die subsequent die notwendige Abwehrreaktion der Notfall-Granulopoiese zur Infektionskontrolle einleiten. Abkürzungen: TLR4 = toll-like receptor 4; G-CSF = granulocytecolony-stimulating factor; G-CSFR = granulocyte-colony-stimulating factor receptor; HSC = hematopoietic stem cell. Abbildung adaptiert aus Boettcher S, et al. Blood. 2014;124(9):1393–403. Untersuchungen in Modellsystemen zum besseren Verständnis der Physiologie und Pathophysiologie des blutbildenden Systems erfahren ihre Rechtfertigung durch die klinischen Fragestellungen bzw. den gesell- gleichmässig möglichst niedrig gehalten wird. Im Falle schaftlichen Auftrag, die Medizin auf dem Boden fun- einer Notfallsituation (wie einer schweren Sepsis) dierter Erkenntnisse morgen besser als heute zu machen muss der langfristige Vorteil der teilweisen Inaktivität [6]. In diesem Bemühen beschäftigt sich mein Labor, jedoch der akuten Notwendigkeit der Überlebensreak- basierend auf den oben genannten Erkenntnissen, der- tion untergeordnet werden (Abb. 2). zeit mit der Frage, ob und wie der HSC- und Progenitorzell-Umsatz bei Inflammation und in der Alterung mit Bedarfsgesteuerte Blutbildung am Beispiel der Notfall-Granulopoiese HSC-Funktionsverlust, klonaler Evolution und Neoplasieentstehung verknüpft ist (Abb. 5). Interessanterweise konnte durch andere Arbeitsgruppen in populationsbasierten Studien tatsächlich gezeigt sive Neutrophilie und gesteigerte Granulopoiese (Not- werden, dass eine Assoziation zwischen Inflammation fall-Granulopoiese) bei lokal unkontrollierten, sich (Infekte und Autoimmunerkrankungen) und HSC-Neo- systemisch ausbreitenden Infekten, d.h. der Bakteri plasien besteht. Ebenso konnte aktuell gezeigt werden, ämie bzw. Sepsis (Abb. 3). dass HSC mit der Alterung klonale Ereignisse akku- SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM ­ Eine faszinierende klinische Beobachtung ist die mas- 2016;16(18–19):414– 418 418 ktuell A Steady-state: Homeostasis Mature cells HSC maturation Genetic hit HSC HSC maintenance Cell death HSC death Mature cells HSC maturation Genetic hit HSC Genetic hit HSC maintenance Hematologic neoplasia (AML/MDS) development Cell death HSC death Time ­ Abbildung 5: Hypothetisches Modell zur inflammationsverstärkten Proliferation und Neoplasieentstehung in der Hämatopoiese. Hämatopoietische Stammzellen (HSC) weisen im Zustand der Inflammation einen erhöhten Umsatz auf und sind damit wahrscheinlich einer erhöhten Gefahr von genetischen Ereignissen ausgesetzt, die entweder neutral sind, einen Verlust oder einen Proliferationsvorteil induzieren können. Dabei können inflammatorische Signale möglicherweise eine weitere Verstärkung der Ausbildung klonaler Evolution bis hin zur klinischen Neoplasie bewirken. Abkürzungen: HSC = hämatopoietische Stammzelle; AML = akute myeloische Leukämie; MDS = myelodysplastisches Syndrom. Abbildung adaptiert aus Takizawa H, et al. Blood. 2012;119(13):2991–3002. mulieren, dass selbsterneuerungsfördernde Ereignisse und klonale hämatopoietische Dominanz bei rund Der Autor hat keine finanziellen oder persönlichen Verbindungen im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert. ­ einem Zehntel der gesunden über Siebzigjährigen prä- Disclosure statement scheinlichkeit für die Transformation in klinische Literatur 1 sent sind, und dass diese wiederum die höchste WahrNeoplasien des Blutes bedingen. Mit diesem Wissen ist es nun von grosser Bedeutung, Erkenntnisse zu ge- 2 winnen, wie schon die Vorformen der Erkrankungen auf diesem Niveau gehalten oder gar zurückgedrängt 3 werden können. Verdankung ­ Leiter Hämato-Onko ­ ­ Klinik für Hämatologie logisches Zentrum UniversitäsSpital Zürich Rämistrasse 100 CH-8091 Zürich Porträt markus.manz[at]usz.ch © KEYSTONE | Ennio Leanza SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM ­ Direktor 2016;16(18–19):414– 418 4 ­ Markus G. Manz Ich danke der Otto-Naegeli Stiftung für die Preisverleihung 2016 sowie meinen Studenten, Mitarbeitern und Kooperationspartnern, deren Wissensdurst und Kompetenz den Erkenntnisgewinn möglich machen. Ferner danke ich dem Schweizerischen Nationalfonds, der Krebsliga Schweiz, der Promedica Foundation (Chur), dem National Institute of Health (USA), der Bill und Melinda Gates Foundation (USA) und der Universität Zürich für die grosszügige Unterstützung bei der Durchführung der hier beschriebenen Projekte. 5 Prof. Dr. med. 6 Korrespondenz: Kondo M, Wagers AJ, Manz MG, Prohaska SS, Scherer DC, Beilhack GF, et al. Biology of hematopoietic stem cells and progenitors: implications for clinical application. Annu Rev Immunol. 2003; 21:759–806. Takizawa H, Boettcher S, Manz MG. Demand-adapted regulation of early hematopoiesis in infection and inflammation. Blood. 2012; 119(13):2991–3002. doi: 10.1182/blood-2011-12-380113. Takizawa H, Regoes RR, Boddupalli CS, Bonhoeffer S, Manz MG. Dynamic variation in cycling of hematopoietic stem cells in steady state and inflammation. J Exp Med. 2011;208(2):273–84. doi: 10.1084/jem.20101643. Manz MG, Boettcher S. Emergency granulopoiesis. Nat Rev Immunol. 2014;14(5):302–14. doi: 10.1038/nri3660. Boettcher S, Gerosa RC, Radpour R, Bauer J, Ampenberger F, Heikenwalder M, et al. Endothelial cells translate pathogen signals into G-CSF-driven emergency granulopoiesis. Blood. 2014; 124(9):1393–403. doi: 10.1182/blood-2014-04-570762. Rongvaux A, Takizawa H, Strowig T, Willinger T, Eynon EE, Flavell RA, Manz MG. Human hemato-lymphoid system mice: current use and future potential for medicine. Annu Rev Immunol. 2013; 31:635–74. doi: 10.1146/annurev-immunol-032712-095921. 419 AK TUELL Träger des Otto Naegeli-Preises 2016 Immunkontrolle von Leukämie­ stammzellen Adrian F. Ochsenbein Universitätsklinik für Medizinische Onkologie, Inselspital, Universität Bern Unser Immunsystem kann spezifisch Antigen-exprimierende Krebszellen erkennen. Seit vielen Jahren werden deshalb Immuntherapien getestet, die das Immunsystem spezifisch gegen Krebszellen aktivieren. Otto Naegeli-Preis für die medizinische Forschung Der «Otto Naegeli-Preis für die medizinische Forschung» wurde 1960 zum Andenken an den 1938 Durch viele dieser Immuntherapien konnte zwar das Immunsystem messbar aktiviert werden, ein klinischer verstorbenen grossen Wissenschaftler und Lehrer für Innere Medizin an der Universität Zürich, Professor Otto Naegeli, geschaffen. Der Preis gilt Effekt im Sinne einer Reduktion des Tumors wurde ­ jedoch selten erreicht. Durch die Weiterentwicklung T-Zellen und Tumorzellen wurden in den letzten Jahren neue Immuntherapien entwickelt. Die T-Zelle erkennt die Antigen-präsentierende Zelle mittels ihres T-Zell-Rezeptors. Daneben interagieren die beiden Zellen mittels verschiedener immun-aktivierender und immun-sup- Preise der Schweiz; er geniesst hohe internationale Anerkennung. Der «Otto Naegeli-Preis» bezweckt die Förderung der medizinischen bzw. biomedizinischen Forschung und wird in der Regel alle zwei Jahre an Forschende in der Schweiz verliehen. Die Preis ­ Verständnis der molekularen Mechanismen zwischen als einer der bedeutendsten wissenschaftlichen summe beträgt zurzeit CHF 200 000. Mit dem Preis sollen auch jüngere Forschende zu weiteren Leistungen angeregt werden. molekularer Methoden und durch ein verbessertes primierender Ligand/Rezeptor-Paare (immune checkgezielt durch monoklonale Antikörper blockiert werden symmetrisch in zwei neue Stammzellen teilen, ande- (immune Checkpoint-Blockade). Die ersten Studien rerseits können sie sich asymmetrisch in eine Stamm- wurden mit CTLA-4-blockierenden Antikörpern bei zelle und eine differenziertere Krebszelle teilen Melanomen durchgeführt. Durch die Blockierung von (Abb. 1). Krebsstammzellen sind aus einer klinischen CTLA-4 werden vermehrt T-Zellen aktiviert. Die Immun- Sichtweise von Interesse, da sie gegen die meisten vor- therapie zeigte gegenüber der Standard-Chemotherapie handenen Therapien wie Chemotherapien, Bestrah- eine deutliche Verlängerung des Gesamtüberlebens. lung oder zielgerichtete Medikamente wie Tyrosin Weiterführende Studien untersuchten die Wirksam- kinase-Inhibitoren resistent sind. Die Tatsache, dass keit einer Blockade der PD-1- (exprimiert auf T-Zellen) Immuntherapien zu Langzeitstabilisierung oder even- und PD-Ligand-1- (exprimiert auf Tumorzellen) Inter- tuell sogar zur Heilung von Patienten mit metastasie- aktion. Anti-PD-1- und Anti-PD-Ligand-1-blockierende renden Melanomen führen können, lässt vermuten, Antikörper zeigen eine gute Wirksamkeit bei verschie- dass das Immunsystem Krebsstammzellen in einem denen Tumorerkrankungen wie dem Melanom, nicht Teil der Patienten eliminieren kann. Das Verständnis kleinzelligen Bronchuskarzinomen, Nierenzellkarzino- der molekularen Interaktionen zwischen Krebsstamm- men und anderen. Typischerweise profitieren Patienten, zellen und zytotoxischen T-Zellen kann deshalb zu bei denen eine Tumorreduktion erreicht wird, langzeitig neuen Therapieansätzen gezielt gegen Krebsstammzel- mit rückfallfreien Verläufen, bei Patienten mit meta len führen. ­ stasierenden Melanomen bis zu zehn Jahren. ­ sich selbst zu erneuern. Einerseits können sie sich ­ points). Signalwege, welche die T-Zelle hemmen, können Die Leukämie gilt als paradigmatisches Beispiel einer Leukämiestammzellen befinden sich wie hämato Krebsstammzellen poetische Stammzellen am Beginn der hierarchischen Differenzierung. Es wird angenommen, dass die gene- renzierung von krankheitsinduzierenden Krebsstamm- tischen Veränderungen, die zur Leukämie führen, in zellen ausgeht, wurde initial für Leukämien dokumen- hämatopoetischen Stammzellen auftreten und diese tiert und ist nun auch für verschiedene solide Tumoren dadurch in eine Leukämiestammzelle transformieren. akzeptiert. Krebsstammzellen haben die Fähigkeit, Leukämiestammzellen befinden sich im Knochenmark SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(18–19):419– 422 ­ Das Konzept, dass Krebs in einer hierarchischen Diffe- Adrian F. Ochsenbein ­ Krebserkrankung, die von Stammzellen ausgelöst wird. 420 ktuell A ­ Abbildung 1: Symmetrische vs. asymmetrische Zellteilung einer Leukämiestammzelle. Durch die unterschiedliche Ausrichtung des Spindelapparates während der Zellteilung werden Moleküle, die mit der Differenzierung der Zelle assoziiert sind (cell fate determinants), unterschiedlich auf die Tochterzellen verteilt. Durch die Balance der symmetrischen vs. asymmetrischen Zellteilung einer Leukämiestammzelle wird deshalb die Differenzierung der Leukämie sowie deren Aggressivität bestimmt. zellen. ­ phagen leukämische und hämatopoetische Stamm der Leukämiestammzellen wie Quiescence (Ruhezu ­ sympathische Nervensystem, Adipozyten und Makro- der sogenannten Stammzellnische. Viele Funktionen ­ in einer spezialisierten Umgebung (microenvironment), ­ ­ stand), Proliferation oder Differenzierung (asymmetri ­ durch Interaktion mit der Nische reguliert. For Immunzellen als Bestandteil der Nische ­ sche vs. symmetrische Zellteilung, Abb. 1) werden Knochenmark auch ein primäres und sekundäres lym- poetische Stammzellen ähnliche Mechanismen nut- phatisches Organ dar. Entsprechend findet sich im zen, um mit der Nische zu interagieren. Stammzellen Knochenmark eine substanzielle Anzahl differenzierter befinden sich im Knochenmark im trabekulären Teil T- und B-Zellen, Plasmazellen, dendritische Zellen, in enger Nachbarschaft zu Sinusoiden und anderen Neutrophile und Makrophagen. Diese Immunzellen Blutgefässen. Endothelzellen und perivaskuläre Zellen sind somit Bestandteil der Stammzellnische und bilden produzieren Chemokine und Stammzellfaktoren, die eine Art «Immun-Nische». Lymphozyten stellen den verantwortlich sind für die Aufrechterhaltung und Re- grössten Teil der mononukleären Zellen im Knochen- gulation der Stammzellen. Zusätzlich regulieren das mark dar. Sie sind im gesamten Knochenmarkparen- SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM ­ ­­­­ Neben der Funktion als blutbildendes Organ stellt das Jahre dokumentieren, dass leukämische und hämato- ­ schungsergebnisse verschiedener Gruppen der letzten 2016;16(18–19):419– 422 421 hämatopoetische Stammzellen umgeben. Es wird des- phoide Aggregate. Klinische und experimentelle Daten halb davon ausgegangen, dass diese regulatorischen dokumentieren eine wichtige Rolle von CD4-positiven T-Zellen eine immunprivilegierte Nische im Knochen- T-Zellen in der Regulation der Hämatopoese. CD4-T- mark aufbauen, die hämatopoetische Stammzellen vor Zellen produzieren Zytokine, die für die Regulation der einer Zerstörung durch Immunzellen schützen. Diese Hämatopoese wichtig sind, wie Interleukin-3 und GM- Nische kann auch von leukämischen Stammzellen ge- CSF. CD4+CD25+-regulatorische T-Zellen repräsentieren nutzt werden, um sich der Eliminierung durch Zellen ein Drittel aller CD4-positiven T-Zellen im Knochen- des Immunsystems zu entziehen. ­ chym verteilt und bilden zum Teil organisierte lym- ­ ktuell A mark, ein Anteil, der deutlich höher ist als zum Beispiel in anderen lymphatischen Organen wie Lymphknoten regulatorische T-Zellen zur Quiescence der hämato ­ oder Milz. Experimentelle Daten dokumentieren, dass poetischen Stammzelle beitragen und die myeloide Die Regulation von hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen während einer Immunaktivierung Differenzierung hemmen. Durch In-vivo-Mikroskopie Das Knochenmark muss nicht nur den kontinuierlichen konnte gezeigt werden, dass regulatorische T-Zellen Ersatz von Blutzellen während der Hämostase sichern, sondern auch auf einen erhöhten Bedarf während ­ einer Stresssituation reagieren, zum Beispiel während einer Infektion oder einer Chemotherapie («NotfallHämatopoese»). Die Steuerung dieses erhöhten Bedarfs an Immunzellen während Infektionen erfolgt durch Erkennung konservierter mikrobialer Produkte mittels Toll-like-Rezeptoren und solubler Faktoren wie Typ I- und Typ-II-Interferone (IFN) oder Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α). Daneben spielen Zell-Zell-Interaktionen zwischen hämatopoetischen Stammzellen ­ (TNFR)-Superfamily-Molekül CD27 ist auf Lympho ­ Notfall-Hämatopoese. Das Tumornekrose-Rezeptor ­ und Immunzellen eine Rolle in der Regulierung der zyten und auf hämatopoetischen Stammzellen exprimiert. CD70, der einzige bekannte Ligand von CD27, wird von aktivierten lymphatischen Zellen exprimiert. Die Interaktion von CD70 und CD27 auf der hämatopoetischen Stammzelle während einer Infektion ­ induziert die vermehrte Differenzierung der Stammzelle, wodurch es zu einer bedarfsadaptierten Produktion von Immunzellen kommt. Verschiedene der Immunmechanismen, die hämatopoetische Stammzellen während einer bedarfsadaptierten Hämatopoese steuern, beeinflussen ebenfalls die leukämische Stammzelle. Obwohl diese Mechanismen evolutionär entstanden sind, um den erhöhten Bedarf an Immunzellen bei einer akuten Infektion ­ sicherzustellen, können dieselben Mechanismen im Falle einer Leukämie zur Progression der Erkrankung SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(18–19):419– 422 hämatopoetischen Stammzellen und zu deren Pro ­ liferation und Mobilisierung. Der gleiche Effekt wird auf Leukämiestammzellen der chronisch myeloischen Leukämie beobachtet. IFNα wurde während Jahrzehn­ ten vor der Einführung von Tyrosinkinase-Inhibitoren bei der Behandlung der chronisch myeloischen Leuk ­ Abbildung 2: Interaktionen von zytotoxischen T-Zellen mit Leukämiestammzellen. Die zytotoxische T-Zelle kann durch ihren T-Zell-Rezeptor die Antigen-präsentierende Stammzelle erkennen und eliminieren (A). Eine aktivierte zytotoxische T-Zelle sezerniert Interferon-gamma (IFNγ) (B) und Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) (C). Beide Zytokine führen zur Proliferation der Leukämiestammzelle. IFNγ führt zudem zur erhöhten Expression von PD-L1 auf Leukämiestammzellen und dadurch zur Hemmung der zytotoxischen T-Zelle. Die Interaktion von CD70 mit CD27 auf den Leukämiestammzellen führt ebenfalls zur Proliferation und zusätzlich zu einem erhöhten Anteil an Zellen in symmetrischer Zellteilung (D). ­ führen. IFNα führt zur Aktivierung von ruhenden ämie eingesetzt. Parallele Effekte wurden auch für das T-Zell-Effektor-Zytokin Interferon-gamma (IFNγ) doku- 422 ­ mentiert (Abb. 2). IFNγ kann sowohl in hämatopoe CD70/CD27-Interaktion kann in präklinischen Maus- ­ ktuell A modellen durch monoklonale Antikörper blockiert einer erhöhten Proliferation und im Falle der Leukämie werden. Dies führt zu einer verzögerten Krankheits- zu einer Progression der Erkrankung führen. Zudem entwicklung und verlängertem Überleben. ­ tischen wie auch in leukämischen Stammzellen zu ­ führt IFNγ zu einer Aufregulierung des immun- ­ ämiestammzellen. Dadurch verhindert die Leukämie um hämatopoetische Stammzellen während einer ten Proliferation und Expansion von hämatopoeti- Infektion zu steuern, führen im Falle einer malignen schen und leukämischen Stammzellen, was im Falle Transformation dieser hämatopoetischen Stammzelle einer Leukämie zur Krankheitsprogression führt. zu einer leukämischen Stammzelle, zu deren Expan- Von besonderem therapeutischem Interesse sind Zell- sion und Krankheitsprogression. Verschiedene dieser Zell-Interaktionen zwischen T-Zellen und Leukämie Interaktionen können therapeutisch angegangen wer- ­ ­ den, um die Leukämiestammzelle zu eliminieren. nen. Wir konnten kürzlich dokumentieren, dass die Obwohl die Leukämie als Modellerkrankung für eine Interaktion von CD70 mit CD27 zu einer Vermehrung Stammzell-induzierte Krebsart gilt, ist die Krebsstamm- von leukämischen Stammzellen in der chronischen zellhypothese bei verschiedenen soliden Tumoren nun und akuten myeloischen Leukämie führt. Die Vermeh- ebenfalls akzeptiert. Die Definition der molekularen rung wird induziert durch eine erhöhte Zellteilung Interaktionen zwischen dem Immunsystem und Krebs- und vor allem durch eine erhöhte Rate an symmetri- stammzellen wird deshalb zu neuen Therapiemöglich- scher Zellteilung (Abb. 1). Dadurch entsteht ein höherer keiten führen, die den Ursprung der Krebsentstehung Anteil von undifferenzierten Leukämiezellen mit ge- direkt angehen. chronisch myeloischen Leukämie exprimieren CD27, wird ausgelöst durch Interaktion mit CD70, das auf ­ Adrian Ochsenbein ­ jedoch nicht den Liganden CD70. Der CD27-Signalweg aktivierten T-Zellen exprimiert wird. Interessanterweise Universitätsspital Bern exprimieren die aggressiveren Stammzellen der akuten Universitätsklinik für ­ INSELSPITAL ­ stammzellen, die therapeutisch blockiert werden kön- Prof. Dr. med. Chefarzt ­ Immunmechanismen, die evolutionär entstanden sind, eliminiert wird. TNF-α führt ebenfalls zu einer erhöh- ­­­ stammzelle, dass sie von der zytotoxischen T-Zelle steigerter Aggressivität. Leukämiestammzellen der Korrespondenz: Schlussfolgerungen und Ausblick ­ ­ supprimierenden Moleküls PD-L1 auf den Leuk Verdankung Ich danke dem Schweizerischen Nationalfonds, der Schweizerischen und der Bernischen Krebsliga sowie der Berger Janser Stiftung für die Unterstützung der hier beschriebenen Projekte während vieler Jahre. Zudem danke ich Carsten Riether für die Mitwirkung beim Verfassen dieses Artikels. Disclosure statement myeloischen Leukämie (AML) sowohl CD27 als auch Freiburgstrasse 10 CD70. Dies bedeutet, dass die AML-Stammzellen ihre Der Autor hat keine finanziellen oder persönlichen Verbindungen im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert. Malignität durch erhöhte Proliferation und symmetri- Porträt CH-3010 Bern adrian.ochsenbein [at]insel.ch sche Zellteilung direkt aufrechterhalten können. Die SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM ­ Medizinische Onkologie 2016;16(18–19):419– 422 © KEYSTONE | Alessandro della Valle 423 ÜBERSICHTSARTIKEL AIM Die entscheidende Rolle der Ärzte Die therapeutische Begleitung von Suchtpatienten Jean-Bernard Daeppen Alcohol Treatment Center, Lausanne Gesundungswille und -gegenwille Zu Beginn des letzten Jahrhunderts hob Dr. Otto Rank, ein Freud-Zeitgenosse und -Dissident, in seinem Aufsatz «Der Wille in der Psychotherapie» die zentrale Rolle des Willens in jeder therapeutischen Beziehung hervor [1]. Der Patient, der zur Konsultation kommt, hat den Willen, seine Gesundheit zu erhalten oder zu verbessern. Er erwartet jedoch auch, dass der Arzt ihm seinen Willen auferlegt: «Nehmen Sie dieses Medikament, gehen Sie zu meinem Kollegen, lassen Sie ein Röntgenbild anfertigen …» Dafür hat er das ultimative Argument: «Es ist nur zu Ihrem eigenen Besten!» Durch den Willen des Arztes wird der des Patienten unverzüglich eingeschränkt, umso mehr, wenn Ersterer auf seinem Willen beharrt. Wie aber kann der Wille des Patienten gewahrt werden? Und wie ist dies bei Suchtpatienten möglich, die, wenn sie sich dem Willen des ­ Arztes widersetzen, das Hauptsymptom von Sucht erkrankungen, nämlich Suchtmittelkonsum, zeigen? Doch damit nicht genug. Hier kommt zum Autonomienoch der überaus starke Vergnügungstrieb hinzu. Erkenntnis, dass der Gesundungswille, also der Wunsch ­ «Der Alkoholrausch wird als Vergnügen dargestellt, obgleich er vor allem eine Sünde ist. Eine Form des Übermasses. Er ist die verlockende Kehrseite des asketischen Ideals.» nach Besserung oder Wahrung des Gesundheitszustands, nicht die einzige im Patienten wirkende Kraft Alexandre Lacroix [2], S. 15. darstellt. Lange Zeit wurde die Verantwortung für die empfundene Machtlosigkeit auf die Patienten abge- nach Vergnügen und die damit eventuell verbundenen wälzt. Heute geht es hingegen darum, Ärzte und Sucht- Risiken ebenso stark im Menschen verankert sind wie patienten wieder an einen Tisch zu bringen, indem der Lebenswille. Warum gäbe es sonst Base-Jumping, Vermutungen zu den aktuellen Suchtfaktoren geäus- Kriege, Höhlenforschung und Freebase-Klettern? Der sert, die bei Suchterkrankungen vorherrschenden psy- Gesundungsgegenwille von Suchtpatienten ist kom- chischen und neurologischen Prinzipien erklärt und plex, da er aus zahlreichen Facetten zwischen Begierde, mögliche Lösungswege für eine effektivere Suchthilfe Vergnügen und Erleichterung des psychischen Leides aufgezeigt werden. vor dem Hintergrund von Vulnerabilitäten, der Ambi- Nachfolgend wollen wir zunächst aus neurobiologi- valenz zwischen Gesundungswillen und -gegenwillen, scher und dann aus psychodynamischer Sicht ver Lebens- und Todestrieb, besteht. suchen, genauer zu verstehen, was im Gehirn von Die Besonderheit der Suchtmedizin liegt darin, dass Suchtpatienten vor sich geht. Durch die Exposition hier die Machtlosigkeit des Therapeuten offensichtlich gegenüber psychotropen Substanzen wird das Beloh- wird, wenn dieser als alleiniger Fachmann allein ent- nungszentrum aktiviert. Durch wiederholte Exposition scheidet. Eine weitere Besonderheit besteht in der wird das Gehirn aufgrund der neuronalen Plastizität SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(18–19):423– 426 ­ ­ Sucht von den Ärzten aus Wut über ihre so deutlich Dr. Otto Rank [1] darum, zu verstehen, dass das Streben Jean-Bernard Daeppen Bezüglich des Gesundungsgegenwillens geht es laut AIM 424 bersichtsartikel Ü verändert. Dies führt zu Veränderungen im Beloh- einen Selbstbehandlungsversuch dar, um mit psychi- nungszentrum und bei der Regulation von Stresshor- schem Leid und existentiellen Ängsten umgehen zu monen. In diesem Sinne stellt Sucht eine neuroendo- können. Das Leid der eigenen Unvollständigkeit geht krine Erkrankung dar, die Ausdruck neurologischer mit der Frage nach dem Sinn einher, den wir unserem Vulnerabilitäten ist. Heute geht man davon aus, dass Leben um jeden Preis geben wollen und fanatisch im ein Suchtzustand vor allem durch die Ausschüttung «anderen» suchen. endokrin wirksamer Substanzen, das heisst durch Regulationsstörungen der Stresshormone, gekennzeichnet ist. Ungeachtet der konsumierten psychotropen Substanz gehen Suchterkrankungen mit dem Phäno- «Abhängigkeit ist untrennbar mit dem menschlichen Dasein verbunden. […] Diese Abhängigkeit ist unser Schicksal, ebenso wie der unaufhörliche und unmenschliche Kampf, den wir führen, um ihr zu entgehen.» Joyce McDougall [4], S. 35. chischen Gleichgewichts des Patienten [3], einher. Ein Demzufolge sieht Joyce McDougall Suchterkrankun- Suchtpatient reagiert auf eine heftige Notlage und gen als zum menschlichen Dasein dazugehörig. Aus nicht auf ein plötzliches Genussverlangen. Diese Ver- ihrer Sicht hat der Mensch ein beständiges Gefühl des änderung vom Impuls zum Zwang, von der Begierde zu Mangels, der Unvollständigkeit, der unerträglichen Notwendigkeit, lässt sich mit der veränderten Reak- Einsamkeit und Machtlosigkeit, das er versucht, durch tion auf Stress und Emotionen erklären. Dabei kommt Aktivitäten, berufliche und soziale Funktionen und, es zu starkem psychischem und körperlichem Unwohl- wenn dies nicht ausreicht, durch Alkohol und Drogen sein. Gleichgültig, ob es sich um Alkohol oder andere zu kompensieren. Suchterkrankungen sind also nicht Drogen handelt, das Phänomen ist immer dasselbe. mit anderen Erkrankungen gleichzusetzen. Die Patien- Mit der Zeit verwandelt sich der Impuls des Suchtmit- ten fühlen sich nicht wirklich krank, und allen – so- telkonsums – zum Vergnügen und zum Ausgleich eines wohl dem Patienten selbst als auch seiner Familie und Mangels – in Notwendigkeit und Zwang mit dem Ziel, den Ärzten – fällt es schwer, sich von dem Gedanken das Unwohlsein zu beenden. freizumachen, dass die Erkrankung zum Teil selbstver- Aus psychodynamischer Sicht erlangt man ein Ver- schuldet ist. Auch wenn das menschliche Dasein für ständnis von Suchterkrankungen, wenn man sich ver- Suchterkrankungen prädisponiert zu sein scheint, gegenwärtigt, dass die erste Grundangst des Kindes werden sie nur bei Personen klinisch manifest, bei durch das plötzliche Verlassen der intrauterinen Um- denen sich bestimmte Vulnerabilitäten häufen. Dass gebung entsteht. So trinkt und konsumiert man Drogen, Suchtpatienten ständig mit der Schuldfrage konfron- um sich zu beruhigen und einen Mangel zu beheben. tiert werden, liegt daran, dass nur eine Minderheit der ­ ­ ­ men der Allostase, das heisst einer Störung des psy Konsumenten psychotroper Substanzen tatsächlich abhängig wird. Sind suchtkranke Menschen also Die Veränderung vom Impuls zum Zwang, von der Begierde zu Notwendigkeit, lässt sich mit der veränderten Reaktion auf Stress und Emotionen erklären. schuld an ihrer Krankheit, weil sie sich für ihre Sucht entschieden haben, oder unschuldig, weil sie Risikofaktoren aufweisen, über die sie keine Kontrolle haben und die ihnen noch nicht einmal bewusst sind? Suchterkrankungen sind komplexe, vielschichtige ­ Störungen, die mit Vulnerabilitätsfaktoren zusamzu erklären gilt. Die für Suchterkrankungen verant- choanalytikerin, die zahlreiche Entziehungskuren mit wortlichen neurobiologischen Phänomene werden ge- Suchtpatienten durchgeführt hat. Sie hebt hervor, dass netisch beeinflusst, was erklärt, warum bei identischer die primäre Sucht in der Abhängigkeit von anderen be- Exposition einige Menschen süchtig werden und an- steht. Somit sieht sie Alkoholsucht oder die Sucht nach dere nicht. Bei fehlenden psychischen Abwehrmecha- anderen psychotropen Substanzen als eine Art Ersatz nismen werden das Gefühl der Unvollständigkeit und für diese primäre Sucht der Abhängigkeit von anderen die Fragen nach dem Lebenssinn schnell zum Problem. an, von der wir alle betroffen sind. Suchterkrankungen Die psychische Vulnerabilität ist stark erhöht. Be- sind funktionelle Störungen, deren Hauptsymptom stimmte Persönlichkeitsstörungen und psychiatrische der Suchtmittelkonsum ist, es treten somatoforme Erkrankungen stellen starke Risikofaktoren dar. Die Störungen auf, sie äussern sich auf körperlicher und psychischen Folgen einer Suchterkrankung sind äus- Verhaltensebene und sind Ausdruck einer psychischen serst schwerwiegend. Selbstverständlich üben auch Unvollständigkeit. Suchterkrankungen sind immer ein das soziale Umfeld, das Gruppenverhalten und die kul- Versuch, das eigene Befinden zu verbessern. Sie stellen turellen Normen einen starken Einfluss aus. SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(18–19):423– 426 ­ menhängen, die es zu identifizieren, aufzuzeigen und lenden Teils angewendet. Joyce McDougall ist eine Psy- ­ Auch in der Psychoanalyse wird das Konzept des feh- 425 AIM bersichtsartikel Ü Therapieprinzipien wird die Situation des Patienten bedingungs- und urteilslos akzeptiert. Es wird davon ausgegangen, dass Alkohol oder Drogen für diesen einen Versuch darstel- che in einer Kombination aus psychischem Leid, gene- len, das eigene Befinden zu verbessern. Des Weiteren tischen Vulnerabilitäten und existentiellen Ängsten wird darin eine Konfrontation mit dem menschlichen besteht, kann es keine einheitliche Therapiemethode Dasein, der Sterblichkeit und universellen Abhängig- und kein Rezept für alle geben. Die pharmakologische keit des Menschen gesehen. ­ Angesichts einer funktionellen Störung, deren Ursa- Forschung legt ihr Interesse auf Wirkstoffe, die das ­ Belohnungszentrum und die Stressreaktion wieder ins Gleichgewicht bringen. Diese Medikamente ermögli- Eine Philosophie der Unterstützung Was ist daraus für Ärzte abzuleiten? Wie können sie die risiko zu reduzieren. Bei Alkoholsucht werden zum Patienten begleiten, ohne dass sie dem Reflex verfal- Beispiel Naltrexon zur Rückfallprävention und Nalme- len, diese korrigieren zu wollen? Wie können sie die Pa- fen zur Reduktion des Alkoholkonsums eingesetzt tienten begleiten und, ihre Ambivalenz anerkennend, [5, 6], bei der Tabakentwöhnung kommen Vareniclin, deren Mässigung unterstützen? Mässigung ist eine Tu- Buproprion und Nikotinersatzpräparate zur Anwen- gend, die sich nicht nur auf Genussmittelkontrolle und dung [7], und bei Opiaten gibt es mehrere substitutions- -hygiene beschränkt, sondern auch Ausdruck von gestützte Behandlungsmöglichkeiten (http://www. Weisheit und Ambivalenz, Gesundungswillen und -ge- ssam.ch/SSAM/de/Empfehlungen). Dank Pharmako genwillen ist. Mit anderen Worten handelt es sich dabei ­ chen heute, den Suchtmittelkonsum und das Rückfall- nicht nur um Selbstkontrolle, sondern um eine Lebens- kamenten nach Genotyp möglich sein. So scheinen philosophie. Die Mehrheit der Schweizer (70%), die bestimmte Genvarianten bei Alkoholsüchtigen die Nichtraucher sind oder einen moderaten Alkoholkon- Wirkung von Topiramat zu verstärken [8]. sum pflegen, können sich zu dieser Tugend beglück- Medikamente allein reichen jedoch nicht aus. Es wer- wünschen. Mässigung ist nicht nur Ausdruck einer gu- den vielschichtige Lösungen gebraucht! Natürlich ten Erziehung, sondern auch auf das Fehlen von müssen die Auswirkungen der Suchterkrankung, so- Risikofaktoren zurückzuführen: Es müssen also auch wohl auf den sozialen Bereich als auch auf die körper eine Persönlichkeit und genetische Faktoren vorlie- ­ ­ genetik wird in Zukunft die Verschreibung von Medi- liche und psychische Gesundheit, gelindert werden. gen, die vor Suchterkrankungen schützen. Dies scheint Darüber hinaus sind die Ursachen zu klären: Neurolo- die tugendhafte Mehrheit jedoch nicht immer zu wis- gische, psychische und soziale Risikofaktoren müssen sen … erkannt, präventiv angegangen und, wenn möglich, behandelt werden. Aber auch das allein reicht nicht! tielle Leid anzusprechen. Die Folgen einer Suchterkran ­ am Ursprung der Suchterkrankung stehende existen ­ Ebenso sind die psychischen Mechanismen und das kung zu behandeln, ohne die dahinterstehenden psychischen und existentiellen Probleme zu beachten, wäre vergebene Liebesmüh! Um diese anzusprechen, bedarf es einer Philosophie der Unterstützung. Die Suchtmedizin hat sich von Konfrontation zur Zusammenarbeit entwickelt. Früher schon und auch heute noch gründen einige Therapiemodelle auf der moralischen Schuldfrage, bei der die Ansicht besteht, «Mässigung bedeutet moderaten Konsum, so dass wir Herr über unser Vergnügen bleiben, anstatt seine Sklaven zu werden. Sie bedeutet freien Genuss, der durch diese Freiheit sogar noch besser wird. Denn wie schön ist es, zu rauchen, wenn man auch darauf verzichten kann! Zu trinken, wenn man kein Sklave des Alkohols ist! […] Weil das Vergnügen freier ist, wird es auch unbelasteter. Weil man es besser im Griff hat, fröhlicher und weil man nicht abhängig ist, unbeschwerter. Ist das einfach??? Sicher nicht. Ist das möglich??? Nicht immer [...]. Deshalb ist Mässigung eine Tugend, um nicht zu sagen eine Meisterleistung: Aristoteles würde sagen, sie ist der schmale Grat zwischen den beiden gegensätzlichen Abgründen der Mass- und Gefühlslosigkeit, der Traurigkeit des Über-dieStränge-Schlagenden und des Asketen, dem Ekel des Vielfrasses und des Magersüchtigen.» selbst verschuldet, weil sie zu vergnügungssüchtig Was haben wir also über die Behandlung von Sucht waren. Zu Beginn der 90er Jahre revolutionierten die erkrankungen gelernt? Es bedarf einer Bindung und Psychologen William Miller und Steve Rollnick die des Vertrauens. Beides sind Zutaten für den Aufbau Suchtmedizin durch die Entwicklung der motivieren- einer Arzt-Patienten-Beziehung, in der sich der Patient den Gesprächsführung, eines patientenzentrierten, sicher genug fühlt, um über seine Ambivalenz und sei- kooperativen Ansatzes, der Empathie als therapeutische nen Gesundungsgegenwillen zu sprechen. Darüber Stärke anerkennt. Bei dieser aus der humanistischen hinaus können bestimmte Medikamente zum Einsatz Psychotherapie stammenden Vorgehensweise, die in kommen, deren Wirkung mässig, jedoch erwiesen ist. den USA vor allem von Carl Rogers entwickelt wurde, Studien weisen darauf hin, dass motivierende Ge- SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(18–19):423– 426 ­ ­ ­ André Comte-Sponville [9], S. 60. ­ Alkohol- oder Drogensüchtige hätten ihren Zustand 426 AIM bersichtsartikel Ü Änderungen werden erst dadurch möglich, dass der Dr. med. tion die wirksamste Therapie sind. Sollten demzufolge Arzt den Patienten dazu auffordert, seine Ambivalenz Jean-Bernard Daeppen Ärzte und Hausärzte, die mit Suchtpatienten zu tun in Worte zu fassen, und der Patient dabei selbst heraus- haben, diese Methoden erlernen? Vielleicht, aber wäre findet, dass ein Leben mit etwas mehr Freiheit und Ver- der Schulungsaufwand dafür nicht zu hoch? antwortung beim Konsum psychotroper Substanzen Könnten nicht einfachere Prinzipien in Bezug auf die gut und sinnvoll ist. Dabei wird der Arzt zu einer wich- Rolle des Arztes angewandt werden, die nicht als Tech- tigen Referenz für den Patienten und leitet diesen da- nik, sondern als Philosophie der Unterstützung zu ver- bei an, das Drehbuch eines vernünftigeren Lebens zu stehen sind? Dabei geht es darum, seine Einstellung ge- schreiben. Dazu muss er akzeptieren, zu seinem Pa genüber den Suchtproblemen der Patienten zu ändern, tienten in Beziehung zu treten, ohne genau zu wissen, deren Hauptsymptom der Suchtmittelkonsum ist. So was geschehen wird, und auf die Fähigkeiten des Pati- werden Suchterkrankungen als funktionelle Störun- enten vertrauen, die kreative Berufung und Verant- gen betrachtet, die Ausdruck eines seelischen Leides wortung zu erkennen, die seine Einzigartigkeit ausma- sind, eines Leides, das durch die Auseinandersetzung chen. Auch bei starkem Determinismus und geringem des Menschen mit seiner Existenz entsteht. Gegen Spielraum bewahrt sich jeder Patient einen gewissen funktionelle Störungen, die Ausdruck emotionalen Grad an Freiheit und Verantwortung für seine Zukunft. Leides sind, gibt es weder eine Radikalkur noch ein Die Therapie beginnt zu wirken, wenn Schuldzuwei- Rezept. Der Patient, der zur Konsultation kommt, hat sungen (an die anderen, das Leben, die Ungerechtigkeit) einen Gesundungswillen. Die Rolle des Arztes besteht der Übernahme von Verantwortung weichen. Auch darin, diesen aufzuzeigen und zu stärken. Somit unter- mit Leberzirrhose, unter Methadon oder ohne Arbeit stützt er gleichzeitig die Mässigung, zeigt dem Patien- ist es möglich, ein einigermassen zufriedenstellendes ten dessen Ambivalenzen auf und hilft diese aufzu Leben zu führen. Einer unserer Kollegen, der Zeuge Beaumont 21b CH-1011 Lausanne jean-bernard.daeppen ­ ­ [at]chuv.ch einer positiven Entwicklung eines seiner Patienten bewusst und versteht dessen Einfluss auf die Ambiva- nach jahrelanger Methadonsubstitution wurde, hat lenz des Patienten, sein Suchtverhalten zu ändern: Die dies einmal sehr treffend ausgedrückt: «Wir haben be- am leichtesten betroffenen Patienten erfahren durch scheiden und geduldig unsere Wahrheiten verglichen, ihre Abhängigkeit oft nicht genügend Nachteile, um uns Antworten und Lösungen zusammengebastelt» [10]. auf den Konsum verzichten zu wollen. Diejenigen mit Ärzte spielen eine bedeutende Rolle bei der Begleitung sehr starken Problemen hingegen wissen, dass einige suchtkranker Patienten auf ihrem gefahrreichen Weg Folgen unumkehrbar sind, weshalb sie sich fragen, der Remission. Die Herangehensweise, die Qualität der war um sie überhaupt etwas ändern sollten. Arzt-Patienten-Beziehung und Geduld sind die wich- ­ ­ lösen. Er ist sich des Schweregrades der Erkrankung ­ Alcohol Treatment Center ­ sprächsführung und Strategien zur Rückfallpräven- Korrespondenz: tigsten Fähigkeiten eines in der Suchtmedizin tätigen Arztes. Mit Geduld kann man beobachten, dass die Veränderungen nicht linear, sondern chaotisch erfolgen, Das Wichtigste für die Praxis als ob man auf ein Gelegenheitsfenster oder die Ent- Lange Zeit wurde das Fehlen effektiver Lösungen zur Behandlung von Suchterkrankungen von der medizinischen Fachwelt nur schwer akzeptiert. Trotz ihrer Therapieauflagen waren die Ärzte häufig vollkommen machtlos. Die Methoden der Zwangsentwöhnung und der geschlossenen Entziehungskuren zeigten ihre Limiten. Mit der Entwicklung der Neurowis­ senschaften und der klinischen Forschung über Psychotherapie bei Sucht erkrankungen Ende des 20. Jahrhunderts bekam die vernachlässigte Suchtmedizin neuen Aufwind. In dem von der Machtlosigkeit der Ärzte wicklung eines neuen Selbstbildes des Patienten warten müsse, bei der man ihn unterstützt hat. Gerade so, als ob man auf Kairos, den kleinen geflügelten griechischen Gott des richtigen Augenblicks, warten müsse, um diesen zu ergreifen, wenn er kommt. Disclosure statement Der Autor erhielt Berater- und Kongresshonorare von der Firma Lundbeck AG, die Nalmefen vertreibt. ­ geprägten Fachbereich entstand ein neues Paradigma der Arzt-PatientenBeziehung: Eine neue therapeutische Beziehung, die auf Zusammenarbeit und der gemeinsamen Entwicklung des therapeutischen Vorgehens basiert, bei dem sich der Patient als Vektor der Behandlung und unerlässlicher Partner für den Therapieerfolg versteht. In diesem Artikel wird die entscheidende Rolle der Ärzte bei der therapeutischen Begleitung von Sucht- SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM patienten beschrieben. 2016;16(18–19):423– 426 Titelbild © Peerayot To-im | Dreamstime.com Literatur Die vollständige nummerierte Literaturliste finden Sie als Anhang des Online-Artikels unter www.medicalforum.ch. LITERATUR / RÉFÉRENCES Online-Appendix Literatur 1 2 3 4 5 SWISS MEDI CAL FO RUM Rank O. Volonté et psychothérapie. Analyse du processus thérapeutique dans son rapport avec la relation analytique. Paris: Payot. 1976:240. Lacroix A. Se noyer dans l’alcool? 3rd edition ed. Paris: Editions J’ai lu. 2001;2012:158. George O, Le Moal M, Koob GF. Allostasis and addiction: role of the dopamine and corticotropin-releasing factor systems. Physiology & behavior. 2012;106(1):58–64. McDougall J. L’économie psychique de l’addiction. In: Marinov V, editor. Anorexie, addictions et fragilités narcissiques. Paris: Presses universitaires de France;2001:187. Rosner S, Hackl-Herrwerth A, Leucht S, Vecchi S, Srisurapanont M, Soyka M. Opioid antagonists for alcohol dependence. Cochrane Database Syst Rev. 2010(12):CD001867. 6 Soyka M, Rosner S. Nalmefene for treatment of alcohol dependence. Expert Opin Investig Drugs. 2010;19(11):1451– 9. 7 Sadowski IJ, Clair C, Cornuz J. [Smoking cessation: update 2015]. Rev Med Suisse. 2015;11(478):1276–81. 8 Kranzler HR, Covault J, Feinn R, Armeli S, Tennen H, Arias AJ, et al. Topiramate treatment for heavy drinkers: moderation by a GRIK1 polymorphism. Am J Psychiatry. 2014;171(4):445–52. 9 Comte-Sponville A. Petit traité des grandes vertus. Paris: Presses universitaires de France;1995. 10 Bischoff T. C’est n’importe quoi. Revue médicale suisse. 2008(151). 427 FALLBERICHTE Eine genaue Anamnese und klinische Untersuchung führen zur Diagnose Ein einfacher viraler Infekt? Moritz Haenel a , Manuela Lötscher b , Marc Slawik c , Mario Kurz d Notfallstation, St. Claraspital; b St. Claraspital; c Endokrinologie, St. Claraspital; d Infektiologie, St. Claraspital Fallbericht ­ und somit gelegentlich auch Fäkalien gegenüber ex ­ a poniert. Gemäss eigenen Angaben sei er als Kind an Masern, Röteln und Windpocken erkrankt, ferner habe Ein 19-jähriger Patient stellte sich im April aufgrund er alle erforderlichen Impfungen erhalten. Auf gezieltes von Fieber bis 40 °C, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Ab- Fragen hin gab er an, dass er zwei Tage vor Symptom- geschlagenheit, katarrhalischen Symptomen und leich- beginn von einer seiner beiden Ratten, die er zwei Wo- ter Diarrhoe auf unserer Notfallstation vor. Zum Zeit- chen zuvor in einer deutschen Tierhandlung gekauft punkt der Vorstellung waren die Beschwerden bereits hatte, in die rechte Hand gebissen worden sei. Es sei wieder regredient und das Fieber mit Paracetamol gut hierbei zu einer kleinen oberflächlichen Verletzung senkbar. Bei gutem Allgemeinzustand, unauffälligem mit einer leichten Blutung gekommen, die spontan körperlichem Status sowie laborchemisch erhöhten und ohne Komplikationen abheilte. ­ Anamnese Entzündungswerten (CRP 109 mg/l, Leukozyten 14,7 × Klinisch imponierte ein 19-jähriger Patient in leicht Vier Tage später erfolgte die erneute Vorstellung auf- reduziertem Allgemeinzustand, Blutdruck 112/56 mm grund von persistierenden, nun seit zehn Tagen be- Hg, Puls 100/min, Atemfrequenz 18/min, Temperatur stehenden, abendlichen Fieberschüben, zusätzlich 37,7 °C nach Einnahme von Antipyretika. An den Händen aufgetretenen Halsschmerzen sowie linksseitigen sahen wir ein subjektiv nicht wahrgenommenes, Leisten- und Fussschmerzen. Die erweiterte Anamnese- makulo-papulöses Exanthem, das sich primär an den erhebung ergab eine unauffällige Reise- und Sexual Handflächen und Fusssohlen (Abb. 1) manifestierte anamnese. Der Patient ist von Beruf Sanitärarbeiter ­ und im Bereich der Füsse auf die Fussrücken übertrat. Abbildung 1: Klinisch imponierte ein makulo-papulöses Exanthem der Handflächen und Fusssohlen, das auf die Fussrücken übertrat. SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM Moritz Haenel ­ Status nach Hause entlassen. ­ 109) wurde er mit Verdacht auf einen viralen Infekt 2016;16(18–19):427– 429 Bei der passiven Bewegung im linken oberen Sprung- auf eigenen Wunsch am dritten Hospitalisationstag gelenk sowie der linken Hüfte zeigte sich eine schmerz- entlassen wurde. Bei fortbestehendem Verdacht auf hafte Bewegungseinschränkung ohne Hinweise auf ein Rattenbissfieber wurde die antibiotische Therapie einen relevanten Gelenkerguss. mit Ceftriaxon 1 × 2 g/d i.v. für insgesamt sieben Tage ­ fallberichte 428 und während sieben weiteren Tagen mit Amoxicillin Befunde 3 × 500 mg/d p.o. weitergeführt. Laborchemisch zeigte sich weiterhin eine Leukozytose Nachdem der Patient ausgetreten war, zeigte sich in 2 von 16 × 10 (mit 89% neutrophilen Granulozyten), der von 6 Blutkulturen ein Wachstum von Streptobacillus 9 moniliformis, was für die Diagnose des Rattenbissfiebers 286 × 109, der CRP-Wert war mit 100 mg/l erhöht, die schlussendlich beweisend war. Da der Patient rasch be- Leber- und Nierenwerte waren im Normbereich. In der schwerdefrei war und er bereits in die ambulante Weiter- Sonographie des linken Hüftgelenks konnte kein rele- betreuung entlassen wurde, und da eine Endokarditis vanter Gelenkserguss nachgewiesen werden. Das Tho- mit Streptobacillus moniliformis insgesamt selten auf- raxröntgenbild und der Urinstatus waren unauffällig. tritt, haben wir auf die Durchführung einer Echokardio- ­ Hb-Wert lag bei 142 g/l, die Thrombozyten betrugen graphie verzichtet. Seit Abschluss der Therapie ist der Exanthem auf. Der CRP-Wert war zwei Wochen und mit einem makulo-papulösen Exanthem der Hände vier Monate nach Therapieabschluss normwertig. Leider und Füsse sowie Oligoarthralgien zehn Tage nach einem wurden im ambulanten Setting keine Überwachungs- Rattenbiss wurde der Patient mit Verdacht auf ein Rat- blutkulturen abgenommen, was der Dokumentation tenbissfieber stationär aufgenommen. Differentialdia- des Therapieerfolges gedient hätte. Patient afebril und weist weder Arthralgien noch ein Mit dem klinischen Bild eines persistierenden Fiebers Diagnose / Verlauf gnostisch dachten wir an eine exanthematös verlaufende virale Erkrankung, wie zum Beispiel eine Infektion mit Parvovirus B19, Coxackievirus, Enterovirus, Adeno- Diskussion virus, CMV (Zytomegalievirus), EBV (Epstein-Barr-Virus) Das Rattenbissfieber ist eine selten diagnostizierte, oder HIV (humanes Immundefizienz-Virus), ferner systemische Erkrankung, die durch eine Infektion mit an eine disseminierte Gonokokkeninfektion, eine Lues den gramnegativen Stäbchenbakterien Streptobacillus moniliformis oder Spirillum minus hervorgerufen wird ­ oder Leptospirose. Als mögliche nicht-infektiöse Ur und einen akuten bis chronisch-remittierenden Krank- Nach Abnahme von Blutkulturen wurde bei Verdacht heitsverlauf aufweisen kann. auf ein Rattenbissfieber eine antibiotische Therapie Streptobacillus moniliformis ist für die Mehrzahl der mit Ceftriaxon 1 × 2 g/d i.v. begonnen; dies hätte zusätz- Krankheitsfälle in Europa und den USA, Spirillum minus lich auch eine disseminierte Gonokokken-Infektion, vor allem für das Rattenbissfieber in Asien verantwort- sache wurde ein Morbus Still in Betracht gezogen. lich [1]. Das Rattenbissfieber ist eine selten diagnostizierte, systemische Erkrankung, die durch eine Infektion mit den gramnegativen Stäbchenbakterien Streptobacillus moniliformis oder Spirillum minus hervorgerufen wird. Die Übertragung von Streptobacillus moniliformis erfolgt nach einem Rattenbiss oder dem Biss durch andere Nagetiere, bei denen der Erreger die nasopharyngeale Mukosa in variablem Prozentsatz kolonisiert hat. Ferner kann die Einnahme von mit Nagetierkot eine Lues sowie eine Leptospirose therapiert. Das mikro- verunreinigten Nahrungsmitteln oder mit Rattenurin biologische Labor wurde über den klinischen Verdacht kontaminierten Getränken zu einer Infektion führen, eines Rattenbissfiebers informiert. die unter dem Namen «Haverhill fever» bekannt ge- Der HIV-Test, die Serologien für Lues, Parvovirus B19, worden ist [4]. Die vor allem im ostasiatischen Raum durch Spirillum ebenso die nasopharyngeal abgenommenen PCR- minus ausgelöste Erkrankung ist im Japanischen unter ­ EBV, CMV und Leptospira interrogans fielen negativ aus, dem Namen «Sodoku» bekannt. Hier verbreitet sich die Adenoviren. Spirillose gerne über Eichhörnchen und nagetierfres- Unter der Therapie mit Ceftriaxon stellte sich rasch sende Haustiere. Im Vergleich zur Streptobacillose ist eine klinische Besserung ein. Der Patient entfieberte, «Sodoku» durch eine meist längere Inkubationszeit die Arthralgien und das Exanthem waren innerhalb von 1–32 Tagen und dem selteneren Auftreten von Ar- von drei Tagen praktisch komplett regredient. Die la- thritiden gekennzeichnet [2]. borchemischen Entzündungsparameter normalisier- Beim in Europa durch Streptobacillus moniliformis aus- ten sich in derselben Zeitspanne, so dass der Patient gelösten Rattenbissfieber kommt es nach einer Inku- SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM Untersuchungen auf Coxackieviren, Enteroviren und 2016;16(18–19):427– 429 reichend. In der Initialphase der Behandlung wird eine schmerzen und einem schweren Krankheitsgefühl. intravenöse Therapie mit Penicillin während 5–7 Tagen Insbesondere bei jüngeren Kindern können auch gas empfohlen. Im Falle des guten klinischen und laborche- ­ bationszeit von 1 bis 20 Tagen zu hohem Fieber, Kopf- mischen Ansprechens kann zur Komplettierung der Durchfall hinzukommen [2, 3]. Im weiteren Verlauf der 14 Tage im weiteren Verlauf auf eine perorale Penicillin- Erkrankung kann ein makulo-papulöses Exanthem therapie gewechselt werden. Alternativ kann zu Beginn auftreten, das charakteristischerweise an den Handin- Ceftriaxon verabreicht werden, im Falle einer Typ-1- nenflächen und den Fusssohlen erscheint; Arthralgien Penicillinallergie wird Doxycyclin empfohlen. werden ebenfalls häufig beobachtet. Das kompliziert verlaufende Rattenbissfieber mit Me- Das kompliziert verlaufende Rattenbissfieber kann zu ningitis, Endokarditis, Myokarditis, Pneumonie oder Pneumonien, Endokarditiden, ubiquitär auftretenden septischer Arthritis als Folge einer Bakteriämie ist sel- Abszedierungen sowie auch zu septischen Arthritiden ten und meist die Folge einer im Frühstadium nicht führen, wie es vereinzelt in der Literatur beschrieben etablierten Antibiotikatherapie. In diesen Fällen wird wird [5]. ebenfalls mit intravenösem Penicillin behandelt (alter- Die Diagnose des Rattenbissfiebers ist meist eine klini- nativ Ceftriaxon). Die Therapiedauer richtet sich nach sche Diagnose im Kontext mit einem Rattenbiss, da die dem klinischen Szenario, zum Beispiel vier Wochen i.v. kulturelle Isolation des Erregers häufig schwierig ist Therapie im Falle einer Nativklappenendokarditis. und bis dato keine serologischen Tests zur Verfügung Zur Vermeidung der Erkrankung sollte nach einem stehen. Wie wichtig hierbei eine genaue Anamnese Rattenbiss eine Postexpositionsprophylaxe über drei und klinische Untersuchung ist, hat sich auch in unse- Tage mit Penicillin V 4 × 500 mg/d p.o. oder Augmentin rem Fall gezeigt. Der Nachweis von Streptobacillus 3 × 625 mg/d p.o. erfolgen. ­ moniliformis kann aus Wund-/Abszessabstrichen und aus Blutkulturen erfolgen, meist ist eine verlängerte Bebrütungszeit notwendig. Differentialdiagnostisch muss, wie auch bei unserem Patienten, neben Virusinfektionen mit CMV, EBV, Coxsackie-/Enterovirus und Parvovirus B19, an eine Lues, Informed consent Die Publikation erfolgt im Einverständnis des Patienten. Disclosure statement Die Autoren haben keine finanziellen oder persönlichen Verbindungen im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert. Leptospirose oder disseminierte Gonokokkeninfektion Literatur Das kompliziert verlaufende Rattenbissfieber kann eine 1 Mortalitätsrate von bis zu 10% aufweisen [6], weshalb 2 ­ 3 rapie der Wahl, die optimale Therapiedauer ist nicht ­ therapie begonnen werden sollte. Penicillin ist die The- 4 St. Claraspital berichten – nach dem klinischen Erscheinungsbild bzw. 5 Kleinriehenstrasse 30 Schweregrad der Erkrankung [7]. claraspital.ch SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM ­ ­ auf, eine Therapiedauer von 14 Tagen ist in der Regel aus- 2016;16(18–19):427– 429 6 Die meisten Fälle weisen einen unkomplizierten Verlauf 7 moritz.haenel[at] ­ CH-4058 Basel Dr. med. Moritz Haenel bekannt und richtet sich – auf der Grundlage von Fall- Korrespondenz: ­ beim klinischen Verdacht eine empirische Antibiotika- Futaki K, Takaki I, Taniguchi T et al. (1917) Spirochaeta marsus muris, n. sp., the cause of rat bite fever. J Exp Med 25:33–44. Josephson SL. (1988) Rat-bite fever. In: Balows A, Hausler Jr. WJ, Ohashi M, Turano A (eds) Laboratory diagnosis of infectious disease, vol 1. Springer, Berlin Heidelberg New York. Raffin BJ, Freemark M (1979) Streptobacillary rat-bite fever: a pediatric problem. Pediatrics 64:214–7. Parker Jr F, Hudson NP (1926) The etiology of Haverhill fever (Erythema arthriticum epidemicum). Am J Pathol 2:375–9. Simon MW, Wilson HD (1986) Streptobacillus moniliformis endocarditis. A case report. Clin Pediatr (Phila) 25:110–1. Elliott SP (2007) Rat bite fever and Streptobacillus moniliformis. Clin Microbiol Rev. 2007 Jan;20(1):13–22. Truckis M; Rat bite fever; up to date; 2014. ­ gedacht werden. ­ ­ trointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und ­ fallberichte 429 430 FALLBERICHTE Aneurysma der Vena iliaca externa Eine seltene Ursache rezidivierender Lungenembolien Daniel Müller a , Pascal Kissling a , Thomas Rudolf Wyss a , Vladimir Makaloski a , Andrea Baumer b , Marianne Beckmann b , Jan Janzen c , Jürg Schmidli a a Universitätsklinik für Herz- und Gefässchirurgie, Schweizer Herz- und Gefässzentrum, Inselspital Bern Klinik für Angiologie, Kantonsspital St. Gallen VascPath Bern b c Hintergrund geschwemmtes Material, meist Thromben, seltener durch Tumoranteile, Luft oder Fett. Die einzuleitende Verschlüsse sowie vom hämodynamischen Zustand tete Erkrankung, die gemäss Bundesamt für Statistik zu des Patienten und umfasst herzchirurgische, interven- jährlich 300 Todesfällen in der Schweiz führt. Obwohl tionelle und konservative Massnahmen. die Mehrheit der diagnostizierten Fälle hospitalisierte Nach erfolgter Akutbehandlung der Embolie ist eine Patienten betrifft, sieht sich auch der Hausarzt oft mit gründliche ätiologische Abklärung entscheidend, um diesem Krankheitsbild konfrontiert, sei es als Erstver- die längerfristige Behandlung festzulegen. Schliesslich sorger oder im Rahmen der ambulanten Nachbehand- gilt es zwischen den Risiken einer erneuten Embolie lung. und jenen einer Dauerantikoagulation abzuwägen. Un- Die Lungenembolie definiert sich durch eine Obstruk- ser Fall zeigt eine seltene, wenig bekannte Ursache der tion einer oder mehrerer Pulmonalarterien durch ein- Lungenembolie, die chirurgisch behandelbar ist. ­ Therapie ist abhängig von Art, Grösse und Lage der und Therapie bleibt die Lungenembolie eine gefürch- ­ Daniel Müller Trotz in den letzten Jahren verbesserter Diagnostik Fallbericht Ein 45-jähriger Patient erlitt eine computertomographisch bestätigte, akute, segmentale Lungenembolie. Aufgrund der Anamnese mit schon einmal zuvor aufgetretener unklarer Dyspnoe musste von einem rezidivierenden Vorgang ausgegangen werden. Ein Provokationsfaktor liess sich nicht eruieren, andere relevante Vorerkrankungen bestanden keine. In der primär durchgeführten Diagnostik konnten als Ursache eine sonographisch ausgeschlossen werden. Nach Ein ­ tiefe Beinvenenthrombose sowie eine Phlebitis duplexleitung einer konservativen Therapie mittels therapeutischer Antikoagulation wurde im Rahmen einer ambulanten Abdomensonographie, die als Tumorscreening vom Hausarzt angeordnet wurde, ein Aneurysma der Vena iliaca externa rechts vermutet. Dieser Befund konnte duplexsonographisch bestätigt werden, zur Therapieplanung wurde ergänzend eine MRPhlebographie durchgeführt. Es zeigte sich ein venöses Aneurysma mit deutlicher Teilthrombosierung von 5,5 × 4,0 cm Durchmesser (Abb. 1). Zu diesem Zeitpunkt erfolgte die Zuweisung an die Gefässchirurgie des ­ Inselspitals Bern zur weiteren Beurteilung und operati- SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM Abbildung 1: Die MR-Phlebographie zeigt ein grosses Aneurysma der Vena iliaca externa rechts. 2016;16(18–19):430– 432 ven Therapieplanung. Wir stellten die Indikation zur chirurgischen Versorgung, wobei vorgesehen war, die fallberichte 431 Abbildung 2: Das venöse Aneurysma intraoperativ dargestellt (Pfeile). Abbildung 3: Der Operationssitus während der Rekonstruktion der Iliacalvene. Dauerantikoagulation zu vermeiden. erfolgte ventral die Rekonstruktion mit einem Venen- Das Aneurysma konnte problemlos über eine rechts- patch aus einer zufällig vorhandenen, parallel angeleg- seitige Lumbotomie dargestellt werden (Abb. 2). Nach ten, zweiten V. iliaca communis rechts (Abb. 3). Heparingabe und Ausklemmen der Vena iliaca externa Zwei Proben der Venenwand wurden zur histopatho wurde die hauchdünne, ventrale Wand des Aneurymas logischen Aufarbeitung eingesandt, wobei zusätzlich längs eröffnet, wobei keine Thromben mehr gefunden Gewebefärbungen und Immunmarkierungen durch- SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM 2016;16(18–19):430– 432 ­ wurden. Nach Raffung der dorsalen Aneurysmawand ­ Vene zu rekonstruieren, um eine anschliessende fallberichte 432 Nachkontrolle, bei duplexsonographisch unauffälligen venösen Flussverhältnissen, beendet werden. Diskussion Venöse Aneurysmen sind eine seltene Pathologie des Gefässsystems. Sie sind definiert als solitäre venöse Dilatationen, die weder mit einer arterio-venösen Fistel noch einem Pseudoaneurysma assoziiert sind und insbesondere nicht im Verlauf einer varikös veränderten Vene liegen [1]. In der Literatur finden sich zahlreiche Fallberichte sowie Fallserien zu venösen Aneurysmen an Hals, Stamm sowie den Extremitäten, die genaue Inzidenz ist aber unklar. Beide Geschlechter und alle Altersklassen können betroffen sein. Auch über die Ätiologie ist wenig bekannt. In zahlreichen Fällen liegt eine kongenitale Vaskulopathie, wie etwa das Klippel­ Abbildung 4: Am Histologiepräparat sind mikroskopisch die kaliberschwankende Aneurysmawand (Pfeile) sowie ein herdförmiger Schwund der glatten Muskulatur (*) gut erkennbar. Elastika-van-Gieson-Färbung, Vergrösserung: 40-fach. Trénaunay-Syndrom, vor [1–3]. In der klinischen Untersuchung werden venöse Aneurysmen häufig verpasst oder je nach Lokalisation verkannt, am Hals werden sie etwa als Lymphadenopathie, inguinal als Hernie fehlinterpretiert. Zuverlässige Mittel zur Diagnostik sind die Duplexsonographie, die berschwankende Aneurysmawand mit teils herdför- MR-Phlebographie oder die konventionelle Phlebogra- Universitätsklinik für Herz- miger Atrophie, teils polsterförmiger Hyperplasie der phie [1]. Die Entscheidung zur operativen Versorgung Inselspital glatten Muskulatur dar. Das Kollagenfasergerüst vari- muss individuell, abhängig von den bereits bestehenden CH-3010 Bern ierte erheblich, Elastin trat dagegen nur spärlich auf. oder zu erwartenden Komplikationen, sowie Grösse, Im Lumen waren keine Thrombusreste nachweisbar. Form und Lage der Pathologie getroffen werden. Wäh- Das periadventielle Gewebe war unauffällig, ohne Hin- rend Aneurysmen der Halsvenen meist komplikations weise auf eine akute oder chronische Entzündung im los beobachtet werden können, besteht dort gelegent- Rahmen einer Vaskulitis oder ein abgelaufenes lich eine Operationsindikation aus kosmetischen Trauma (Abb. 4). Der Befund wurde am ehesten als eine Gründen. Hingegen sind, wie auch unser Fall demons kongenitale, venöse Dysplasie interpretiert. triert, Aneurysmen der Beckenvenen sowie der tiefen Der postoperative Verlauf gestaltete sich problemlos, Beinvenen mögliche Quellen relevanter Morbidität die Entlassung nach Hause erfolgte nach drei Tagen. durch Lungenembolien, trotz adäquater Antikoagula- Die orale Antikoagulation wurde für weitere drei tion [2]. Eine Operation solcher Aneurysmen wird da- Monate fortgesetzt und konnte im Rahmen der ersten her in den meisten Fällen empfohlen. ­ ­ jürg.schmidli[at]insel.ch ­ und Gefässchirurgie ­ geführt wurden. Mikroskopisch stellte sich eine kali- Prof. Dr. med. Jürg Schmidli Korrespondenz: Disclosure statement Die Autoren haben keine finanziellen oder persönlichen Verbindungen im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert. Das Wichtigste für die Praxis Literatur 1 pie wird bei embolischen Ereignissen oder grossen Aneurysmen mit Teilthrombosierung grundsätzlich empfohlen, insbesondere auch, um eine 2 agnostizierbar, wenn spezifisch danach gesucht wird. Die operative Thera- 3 genembolien. Klinisch oft verkannt, sind sie zuverlässig sonographisch di- ­ 4 sollte eine Venen-erhaltende Operation in einem gefässchirurgischen Zen- ­ therapeutische Dauerantikoagulation zu vermeiden. Nach Möglichkeit SWISS MEDICAL FORUM – SCHWEIZERISCHES MEDIZIN-FORUM trum angestrebt werden. 2016;16(18–19):430– 432 Gillespie DL, Villavicencio JL, Gallagher C, Chang A, Hamelink JK, Fiala LA et al. Presentation and management of venous aneurysms. J Vasc Surg. 1997 Nov;26(5):845–52. Calligaro KD, Ahmad S, Dandora R, Dougherty MJ, Savarese RP, Doerr KJ, McAffee S et al. Venous aneurysms: surgical indications and review of the literature. Surgery. 1995 Jan;117(1):1–6. Sfyroeras GS, Antoniou GA, Drakou AA, Karathanos C, Giannoukas AD. Visceral venous aneurysms: clinical presentation, natural history and their management: a systematic review. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2009 Oct;38(4):498–505. Kr nes U, Gnutzmann J, Knipp H, Holzapfel R. Aneurysma der V. poplitea mit Lungenembolie. Phlebologie. 2000;29:67–71. ü Aneurysmen der Becken- und Beinvenen sind seltene Ursachen von Lun-
