Onkologische Welt 3/2011 Kapitel: Neuro

Kongressnachlese
DGNC 2011
120
Trends in der Behandlung von Gliompatienten
Biomarker geben die Richtung an
„Wenn man die letzten 25 Jahre unseres Faches Revue passieren lässt, hat sich in der
jüngsten Vergangenheit gerade auf dem Gebiet der Hirntumorerkrankungen die
rascheste Entwicklung vollzogen“, meinte Prof. Jörg-Christian Tonn, München, auf der
62. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Neurochirurgie (DGNC). Hier sind
Gliome besonders interessante „Targets“ für die Tumorforschung, weil sie sich aufgrund ihrer molekularen Eigenheiten als „Modell“ für grundlegende Mechanismen
des Tumorwachstums eignen.
Tonns besonderes Interesse gilt den Gliomen.
Denn diese vom Nervenstützgewebe ausgehenden Tumore sind nicht nur die häufigsten
primären Neoplasien im Gehirn, sondern weisen auch ein breites Malignitätsspektrum auf –
von den kurablen/selten progressiven pilozytischen Astrozytomen (WHO-Grad 1) bis zu den
hochaggressiven Glioblastomen (WHO-Grad
IV) mit einer mittleren Überlebenswahrscheinlichkeit von 15 Monaten.
moren, betonte Tonn. Das helfe dabei, besser zu
verstehen, warum von zwei Patienten mit gleichem Tumor, gleicher Operation und gleicher
Histologie der eine nach 12 Monaten stirbt und
der andere nach 3 Jahren noch lebt.
Fortschritte bei Bildgebung
und der Neurochirurgie
Im interdisziplinären Verbund von Grundlagenforschern, Neuropathologen und Klinikern
konnten an großen Serien Gene identifiziert
werden, die eine Vorhersage zum Krankheitsverlauf oder zum Ansprechen auf verschiedene
chemotherapeutischen Regime erlauben.
Relativ gut ist hier der Wissenstand zur Bedeutung von Mutationen der IDH1- und
IDH2-Gene (Isocitrat Dehydrogenase). Gliome
mit dieser Charakteristik scheinen hinsichtlich
ihrer metabolischen und klinischen Eigenschaften einen Tumorsubtyp zu repräsentieren, der
für die Patienten mit besseren Überlebenschancen einhergeht.
Als ein valider Marker für das Ansprechen
maligner Gliome auf eine Chemotherapie – vor
allen mit Alkylantien – gilt inzwischen der Methylierungsstatus des MGMT-Promotors (Methylguaninmethyltransferase)
(씰Kasten
„ALDH1-Hemmung überwindet TemozolomidResistenz“).
Ebenfalls als Zielstrukturen für maßgeschneiderte Therapiekonzepte bieten sich
Moleküle an, die entweder von der Oberfläche
der Tumorzellen aus wie Integrine oder mutierte EGF-Rezeptoren (Epidermal Growth Faktor)
oder vom Tumor freigesetzt wie VEGF (Vascular
Endothelial Growth Faktor) die Angiopoese an-
Als einen wichtigen Baustein führte Tonn die
Fortschritte im Bereich der bildgebenden Diagnostik an. Dank der inzwischen sehr hohen Auflösung von Magnetresonanztomographie
(MRT) und Computertomographie (CT) lässt
sich nicht nur die Lokalisation der Gliome, sondern auch ihre Ausdehnung heute viel exakter
bestimmen als noch vor wenigen Jahren. Mit
ergänzenden Verfahren wie Positronenemissionstomographie (PET), Singlephotonenemissionstomographie (SPECT) und Magnetresonanzspektroskopie können auch kleinste Herde
besonders malignen Gewebes im Tumorinneren identifiziert und Informationen zum Tumorstoffwechsel erlangt werden. Dazu kommt die
verfeinerte neurochirurgische Technik, aufgrund derer sich heute Gliome sehr viel vollständiger, aber gleichzeitig auch schonender
operieren lassen. Das verbessert nicht nur die
Chancen auf Funktionserhalt, sondern auch für
einen möglichst raschen Beginn der in der Regel postoperativ erforderlichen Radio- oder
Chemotherapie.
Viel gelernt in den vergangenen Jahren habe man aber vor allem über die Biologie der Tu-
Genetische Informationen
zu Prognose und Therapieresponse
ALDH1-Hemmung
überwindet TemozolomidResistenz
Ein Beispiel, wie man sich die molekulargenetischen Erkenntnisse im klinischen Alltag
zu Nutze machen könnte, lassen Untersuchungen einer Arbeitsgruppe am Klinikum
rechts der Isar in München erkennen (1). Die
Prognose von Patienten mit Glioblastom gilt
als besonders schlecht, wenn der positive
Status des MGMT-Promotors (Methylguaninmethyltransferase) ein Ansprechen auf
eine adjuvante Therapie mit Temozolomid
verhindert.
Einen wichtigen Beitrag für das aggressive Wachstum der Tumorzellen scheint die
Überexpression von ALDH1 (Aldehyddehydrogenase) zu leisten. Die immunohistochemischen Analysen von Glioblastomgewebeproben mit positivem MGMT-Status ergab
eine signifikante Korrelation von hohen
ALDH1-Spiegeln und Resistenz auf Temozolomid. Wurde jedoch das Zytostatikum in
Kombination mit den ALDH1-Hemmern
4-Diethylaminobenzaldehyd (DEAB) oder
Tetraethylthiuramdisulfid (DSF) verabreicht
kam es zu Resensitivierung für Temozolomid
und zur Verlangsamung des Wachstums der
Gliomzellen.
Quelle: 1. Ringel F et al. Targeting the prognostic
marker ALDH1 overcomes temozolomide resistance
in human glioblastoma patients with unfavourable
MGMT status. Vortrag auf der 62. Jahrestagung der
Deutschen Gesellschaft für Neurochirurgie (DGNC)
vom 7. bis 11. Mai, Hamburg.
regen. Studien, in denen versucht wird, diese
Vorgänge zu unterbrechen und damit den Tumor auszuhungern, sind angelaufen.
Verfeinerte Analysemethoden
Die Biomarker werden bisher vornehmlich aus
Operationspräparaten bestimmt. Das reicht
nach Aussage von Tonn in den meisten Fällen
aus, weil die Chemotherapie der chirurgischen
Intervention nachgeschaltet ist. Zeitlich früher
lässt sich Untersuchungsmaterial mit der stereotaktischen Serienbiopsie gewinnen. Diese
Gewebeproben, deren Volumen sehr viel klei-
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ner ist als ein Streichholzkopf, können nicht nur
Auskunft über die Histologie, sondern auch
über molekulare Besonderheiten des Tumors
geben.
Biomarker aus dem Blut zu bestimmen, sei
im Moment noch Zukunftsmusik, stellte Tonn
klar. Aber die Entwicklung der dafür erforderlichen Technologien mache große Fortschritte. In
einem weiteren Ansatz werde versucht, die biologische Charakteristik der Tumoren mit Hilfe
der nuklearmedizinischen Diagnostik im Gehirn der Patienten sichtbar zu machen.
Der Wissenszuwachs kommt nach Überzeugung von Tonn nicht nur der Behandlung von
Gliompatienten zugute. Sondern mit den Ergebnissen der Verbundforschung schreite man
auch konzeptionell auf dem Gebiet der personalisierten Tumortherapie voran. Da viele der
molekulargenetischen Charakteristika auch für
andere Tumore von Belang seien, diene das
Gliom gewissermaßen als Modell und ließen
sich bisherige und zukünftiger Erkenntnisgewinne möglicherweise auch für die Behandlung anderen Krebspatienten nutzen.
Gabriele Kiel, Hamburg
Quelle: Pressekonferenz bei der 62. Jahrestagung der
Deutschen Gesellschaft für Neurochirurgie (DGNC) am
9. Mai 2011, Hamburg.
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Internationale
Literatur
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Neue Erkenntnisse aus der Tumorbiologie
Komplexe Mechanismen
der Strahlenresistenz
Eine Radiotherapie kann zur Selektion strahlenresistenter Tumorstammzellen führen,
aus denen sich im weiteren Verlauf ein Rezidiv oder Metastasen entwickeln. Ursächlich ist die Überexpression des MET-Onkogens, das die Zellinvasion begünstigt und
Zellen vor der Apoptose schützt. Gezielt gegen MET gerichtete Substanzen erhöhen
die Radiosensibilität und verhindern den strahleninduzierten Tumorprogress.
Die Arbeitsgruppe um Prof. Francesca de
Bacco, Turin, untersuchte den komplexen Prozess der Strahlenresistenz in Zelllinien mehrerer Tumoren nach Bestrahlung in therapeutischen Dosen bis 10 Gy (1). 24 Stunden nach Radiatio maßen sie deutlich erhöhte Spiegel des
c-MET-Proteins, der als Rezeptor für HGF (Hepatocyte Growth Factor) fungiert. Dabei fiel ein
biphasisches Profil mit einem frühen Gipfel 1–2
Stunden und einem späten Gipfel bzw. einem
Plateau 24 Stunden nach Bestrahlung auf. Auch
die vom c-MET-Rezeptor ausgehende intrazelluläre Signalkaskade wurde durch die Bestrahlung aktiviert, wie die Phosphorylierung von
c-MET und nachgeschalteter Proteine belegt.
Der überexprimierte Rezeptor wird nach Bestrahlung auch ohne Ligandenbindung aktiviert und ist zudem sensibler gegenüber einer
Stimulierung durch HGF.
Die Bestrahlung induziert die vermehrte
Synthese des c-MET-Protein auf der Ebene der
Transkription. Verantwortlich dafür ist der
durch Strahlung aktivierte Transkriptionsfaktor
NF-κB, dem bei der Ausbildung einer Strahlenresistenz eine wichtige Rolle zukommt. Die NFκB-Aktivierung ist abhängig von der Proteinkinase ATM (Ataxia Teleangiectasia Mutated) als
Sensor für DNA-Schäden. Zudem induziert die
Strahlung eine HGF-Synthese in Stromazellen,
was auf einen parakrinen Signalaustausch zwischen Tumor und Stroma hindeutet und die
MET-Expression und Aktivierung weiter steigert.
HGF wiederum stimuliert einen komplexen,
Zellmigration, Proliferation und räumliche Reorganisation umfassenden physiologischen
Prozess. Insgesamt fördert der von c-MET ausgehende Signalweg einen epithelial-mesenchymalen Phänotyp mit erhöhter Motilität und
vermehrtem invasiven Potenzial, erläuterten
O. Guryanova und S. Bao in einem Kommentar zu der kürzlich publizierten Arbeit (2). Dieser
Mechanismus ist in gesundem Gewebe für die
Heilung von Strahlenschäden verantwortlich,
begünstigt in Krebszellen jedoch die Progression zur Malignitiät.
c-MET- Inhibition als
therapeutisches Target
Im Mausmodell mit Tumor-Xenografts führte
die Gabe eines selektiven MET-Inhibitors zu einer erheblich stärkeren Tumorschrumpfung als
eine Bestrahlung, die lediglich das Tumorwachstum stoppte. Kombinierte man eine sehr
niedrig dosierte und daher ineffektive Bestrahlung (4,5 Gy fraktioniert) mit dem MET-Inhibitor, so ließ sich das Tumorvolumen um im Mittel
75% reduzieren.
Die Inhibition von c-MET könnte sich damit
künftig als attraktives Target für pharmakologische Strategien erweisen, resümieren die Kommentatoren. Von besonderem Interesse ist das
z. B. beim Glioblastom, bei dem die verabreichten Strahlendosen aufgrund der strahlenbedingten Toxizität limitiert sind. Die MET-Inhibition könnte hier die Effektivität der niedrig dosierten Ganzhirnbestrahlung verstärken.
Dr. Katharina Arnheim, Freiburg
Literatur
1. de Bacco F et al. J Natl Cancer Inst 2011; 103:
645−661.
2. Guryanova OA, Bao S. J Natl Cancer Inst 2011;
DOI:10.1093/jnci/djr103.
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Forum NeuroOnkologie
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Thermo-Therapie mit magnetischen Nanopartikeln
Neuer Ansatz in der Krebstherapie
Tumorgewebe ist im Vergleich zu Normalgewebe aufgrund seiner schlechteren Thermoregulation wesentlich empfindlicher gegenüber einer Wärmebehandlung. Die Kombination aus Re-Bestrahlung und intratumoraler Thermotherapie mit magnetischen
Nanopartikeln wurde im Rahmen einer klinischen Phase-II-Studie an 59 Patienten mit
einem Glioblastom-Rezidiv untersucht (Abb. 1). Neben der direkten Thermoablation
von Tumorzellen bewirkt die NanoTherm® Therapie eine Verstärkung der begleitenden
Strahlentherapie im Temperaturbereich von 40–44°C. Als medianes Überleben wurden
in einer Studie 13,4 Monate „Overall Survival“ nach Diagnose des ersten Tumorrezidivs ermittelt (1).
Damit zeigt sich die Nanopartikel-vermittelte
Tumortherapie im Magnetfeld als neuer Ansatz
in der Krebstherapie.
Erste Indikation
Gehirntumore stellen die erste zugelassene Indikation dar. Besonders Patienten mit einem
Glioblastom-Rezidiv könnten wegen der begrenzten Zahl an Behandlungsalternativen von
dieser neuen Technologie profitieren. Pro Jahr
treten ca. 2800 Glioblastom-Neuerkrankungen
in Deutschland auf.
Nach DGN-Leitlinie sind die bestehenden
Optionen für die Primär- und Rezidivtherapie
die Resektion sowie Strahlen- und Chemothe-
Mittleres Überleben
(Monate)
Primärer
Studienendpunkt
30
25
rapie. Mit diesen Verfahren konnte in den vergangenen zwei Jahrzehnten nur eine unbefriedigende Verbesserung bei der Lebenserwartung erreicht werden. Das Ziel dieser Nanopartikel-vermittelten Thermo-Therapie ist, einen zusätzlichen, positiven Einfluss auf die
Überlebenszeit der Patienten mit Hirntumoren
zu nehmen.
In einer klinischen Phase-II-Studie wurden Rezidive des Glioblastoms behandelt, wobei die
Therapie in Kombination mit stereotaktischer
Bestrahlung eingesetzt wurde. Der primäre
Studienendpunkt „Gesamtüberleben ab Diagnose des 1. Tumorrezidivs“ wurde mit einem Ergebnis von 13,4 Monaten (Median) Gesamtüberleben bei 59 ausgewerteten Patienten mit
Glioblastom-Rezidiv erreicht. Diese Studien-
Sekundärer
Studienendpunkt
NanoTherm® Therapie *
Historische Kontrolle **, ***
95% Konfidenzintervall
20
15
0
Funktionsweise der
Behandlung
Bei dem neuartigen Verfahren zur lokalen Tumorbehandlung werden superparamagnetische
Eisenoxid-Partikel in kolloidaler Dispersion mit
einer Eisen-Konzentration von 112 mg/ml sowie
einer Umhüllung aus Aminosilanen nach vorheriger Planung mit konventionellen Techniken
direkt in einen soliden Tumor eingebracht. Anschließend werden die Partikel in einem magnetischen Wechselfeld erwärmt. Durch den Verbleib der Nanopartikel am Ort der Applikation
sind wiederholte Behandlungen möglich.
Umliegendes, gesundes Gewebe wird bei
der Behandlung geschont, da die Wärmeerzeugung aus dem Tumorinneren erfolgt. Die gewünschte Behandlungstemperatur und dazu
erforderliche Magnetfeldstärke werden vom
behandelnden Arzt (Neurochirurg, Strahlentherapeut) vor Therapiebeginn im Rahmen einer Postimplantationsanalyse (PIA) auf Basis
der Dichteverteilung der Nanopartikel im postoperativen CT geplant. Er wird dabei durch die
Software NanoPlan® unterstützt, welche die
Temperaturverteilung im Zielgebiet simuliert.
Grundlage für den Einsatz sind ein präoperatives MRT (씰Abb. 2) sowie ein postoperatives
CT (씰Abb. 3), welche Lage und Konzentration
der applizierten Nanopartikel ermitteln.
Die eingebrachten Nanopartikel werden
mittels eines Magnetwechselfeldapplikators
(NanoActivator®) von außen aktiviert. Sie wandeln dabei die Energie des Magnetfelds durch
Relaxationsprozesse in Wärme um. Dabei können Behandlungstemperaturen von bis zu 80°C
erreicht werden (씰Abb. 4).
23,2
10
5
ergebnisse (1) waren Basis der europäischen
Zulassung der Therapie zur Behandlung von
Gehirntumoren.
14,6
13,4
Effekt und Nutzen
6,2
Nach Diagnose des
ersten Tumorrezidivs
* Maier-Hauff et al. (2010),
J Neurooncol Sep 16.
[Epub ahead of print]
Nach Diagnose des
Primärtumors
** Stupp et al. (2009)
Lancet Oncology
10:459–466
*** Stupp et al. (2005),
N Engl J Med
352: 987–996
Abb. 1 Überlebenszeiten nach kombinierter NanoTherm®-/Strahlentherapie vs. historischem Vergleichskollektiv bei 59 Patienten mit Glioblastom-Rezidiv. Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben ab Diagnose des 1. Tumorrezidivs (OS 2) 13,4 Monate* vs. 6,2** Monate; sekundärer Endpunkt: Gesamtüberleben ab Diagnose des Primärtumors (OS 1) 23,2* Monate vs. 14,6*** Monate.
Temperaturen zwischen 40°C und 44°C verstärken die Wirkung von parallelen Strahlen- oder
Chemotherapien und machen die so behandelten Zellen angreifbarer für körpereigene Abwehrmechanismen. Ab einem Schwellenwert
von 43°C, appliziert über einen Zeitraum von 60
Minuten, entstehen nicht reversible Schäden in
den Tumorzellen. Auf diese schonende Weise
werden hypertherme und thermoablative Tem-
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Abb. 2 Präoperatives MRT
Abb. 3 CT nach Applikation der Nanopartikel
Abb. 4 Isothermen zur Simulation im Zielgebiet
peraturen in soliden Tumoren erreicht. Die Therapie dauert drei Wochen, in denen der Patient
zweimal pro Woche für jeweils 60 Minuten im
Magnetfeldapplikator behandelt wird.
Welche Patienten
profitieren?
Die Therapie ist für alle Gehirntumoren zugelassen. In der klinischen Studie wurden Patienten mit einem Glioblastom-Rezidiv behandelt.
Ausgeschlossen von der Behandlung wurden
Patienten mit Infiltration des Balkens, der Ventrikel und des Hirnstamms sowie beim Vorliegen
von
Schmetterlingsglioblastomen.
Schwangere und Patienten mit Herzschrittmachern oder implantierten Defibrillatoren sowie mit nicht entfernbaren, metallischen Gegenständen im Behandlungsgebiet (Abstand
von weniger als 40 cm zum Tumor) konnten
ebenfalls nicht behandelt werden.
Metallische Zahnfüllungen, Kronen, Brücken wurden für die Dauer der Therapie entfernt, da sie sich wie die Nanopartikel im Magnetfeld erhitzen könnten. MRT-Untersuchungen zur Diagnostik weiteren Tumorwachstums
können nach Einbringen der Nanopartikel wegen Artefakten in der Bildgebung nicht mehr
eingesetzt werden. Für Körperpartien außerhalb der Zielregion eignet sich das MRT nach
wie vor uneingeschränkt. Positronen-Emissions-Tomographie (PET) Untersuchungen oder
Computertomografie (CT) sind uneingeschränkt möglich.
laufen zurzeit klinische Studien zur Behandlung
des Pankreas- sowie des Prostatakarzinoms.
Darüber hinaus wird an der Erweiterung des
therapeutischen Einsatzes des Verfahrens
durch Kopplung der Nanopartikel an Radiound Chemotherapeutika oder biologischer
Wirkstoffe gearbeitet. Die Markteinführung der
Therapie in Deutschland erfolgte im 1. Quartal
2011. Das erste Behandlungszentrum befindet
sich in der Charité –Universitätsmedizin Berlin.
Jörg Camp, Fürstenfeldbruck
Literatur
Ausblick
Die guten Perspektiven dieser neuen und für
den Patienten gut verträglichen Behandlungsform konnten in der klinischen Studie anhand
der vielversprechenden Überlebensdaten aufgezeigt werden. Zur Erweiterung der Indikation
1. Maier-Hauff et al. Efficacy and safety of intratumoral thermotherapy using magnetic iron-oxide nanoparticles combined with external beam radiotherapy on patients with recurrent glioblastoma multiforme. J Neurooncol 2010; Sep 16. [Epub ahead of
print]
Hinweis: Mit freundl. Unterstützung der MagForce
Nanotechnologie AG, Berlin
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