Physiologie Teil 1

Aufgabe des Immunsystems
Lebewesen setzen sich permanent mit
ihrer Umwelt auseinander.
Mehrzellige Lebewesen müssen ihre
Integrität wahren.
Abwehrmechanismen gegen:
- Bakterien
- Viren
- Pilze
- Parasiten
- Gifte
- Umweltfaktoren
- veränderte körpereigene Zellen
SYSTEME DER IMMUNOLOGISCHEN
ABWEHR

Unspezifische Abwehr:
 schnell


in fixierter Form angeboren
Spezifische Abwehr:
 sehr langsam (Erstantwort) bis langsam
 reagiert mit einer für jedes Pathogen angepassten
Immunantwort --> erworben
 führt zu einem immunologischen Gedächtnis
Angeborenes vs Adaptives Immunsystem
Angeborenes Immunsystem
Entzündung / Abwehr
-Phylogenetisch älter
-Sofort verfügbar
Adaptives Immunsystem
Antigen Erkennung
Funktion
Myeloide Zellen
-Neutrophile
-Eosinophile
-Basophile
-Monozyten/Makrophagen
-NK-Zellen
-Komplement
-Zytokine
-Phylogenetisch jünger
-Braucht Zeit
Lymphozyten
Zellen
Humoral
-B-Zellen
-T-Zellen
(CD4 / CD8)
-NK-Zellen
-Antikörper
-Komplement
-Zytokine
Insult / Nekrose
Pathogen
= „Gefahr“
Antigen
„Pattern“ Erkennung
durch Toll-like Rezeptoren
Angeborenes
Immunsystem
(Entzündung
Abwehr )
Reparatur
„Fremd“ Erkennung
durch Antigen-Rezeptoren
Zytokine
Kostimulation
Komlement
Zytokine
Antikörper
Adaptives
Immunsystem
(Immunantwort
Klonale Expansion)
Immunität
Angeborene Abwehr
(biochemisch und physikalisch)
Lysozym in
den
meisten Sekreten
Schleim
Talgdrüsensekret
symbiotische
Keime in
Darm und
Vagina
Flimmerepithel
Haut
Magensäure
Darmperistaltik
Spermin
(Piperazin)
in der
Samenflüssigkeit
SYSTEME DER ANGEBORENEN
IMMUNOLOGISCHEN ABWEHR

physikalische Barrieren

(bio)chemische Faktoren

humoral (löslich, Plasma):


Akut Phase Proteine

Interferone (wichtig für Virusbekämpfung)

Komplement
zellulär:


Phagozyten (Neutrophile, Monozyten/Makrophagen)
Degranulation toxischer Substanzen (Eosinophile, Basophile,
Mastzellen)
Das Komplementsystem
Funktionen:
1. Lyse von infizierten Zellen, Bakterien und Viren
2. Markierung (Opsonisierung) von Fremdstoffen (verbesserte
Phagozytose)
3. Bindung an Komplementrezeptoren vermittelt Entzündung und
Freisetzung immunstimulatorischer Substanzen
4. Beseitigung von Immunkomplexen (lösliche Antigen-AntikörperKomplexe)
Das Komplementsystem
Die Komplementreaktion verläuft als Kaskade
Klassischer Weg
Lektin-Weg
Das Komplementsystem
Lektin-Weg
Aktivierung über MBL
MASP-1/2
C4
C2
Anaphylatoxine
SYSTEME DER ANGEBORENEN
IMMUNOLOGISCHEN ABWEHR

physikalische Barrieren

(bio)chemische Faktoren

humoral:


Lysozym

C-reaktives Protein

Interferone

Komplement
zellulär:


Phagozyten (Neutrophile, Monozyten/Makrophagen)
Degranulation toxischer Substanzen (Eosinophile, Basophile,
Mastzellen)
Mononukleäre Zellen
- Monozyten zirkulieren
im Blut
-Makrophagen sitzen im
- Gewebe
Entzündungsreaktion
•Standardantwort des Organismus auf eine
Gewebsschädigung
•Funktion: Begrenzung der Schädigung,
Entfernung von Fremdsubstanzen und
nekrotischem Zellmaterial
•Häufigste Ursache: Infektion mit
Mikroorganismen
Pathophysiologie der Entzündung
Gewebsschädigung
(Infektion, Autoimmunität, Trauma, Nekrose)
Lokale Reaktion
(Aktivierung von Monozyten, Makrophagen, Thrombozyten;
Freisetzung chemotaktischer Faktoren;
Steigerung von Durchblutung und Kapillarpermeabilität;
Leukozytenmigration; Freisetzung von Zytokinen;
Aktivierung von Enzymen)
Systemische Reaktion
(Fieber, Leukozytose, Akute Phase, disseminierte Gerinnung, usw.)
Entzündungsreaktion
•Beteiligte Zytokine: IL-1 (Lymphozytenaktivierung),
TNF (Wirkung auf Endothelzellen), IL-8 (Chemotaxis),
IL-6 + IL-12 (Lymphozytenaktivierung)
Phagozytose durch einen
neutrophilen Granulozyten
Linksverschiebung der neutrophilen
Granulozyten als Entzündungsmarker
SYSTEME DER ERWORBENEN
IMMUNOLOGISCHEN ABWEHR


humoral:
 Antikörper
zellulär: Lymphozyten
 B-Zellen (CD19)
 T-Helferzellen (CD3, CD4)
 Zytotoxische T-Zellen (CD3, CD8)
Immunologisches Gedächtnis
• Parallel zur Entwicklung der Effektor T- und B-Zellen
entstehen langlebige Gedächtniszellen für das
entsprechende Antigen.
• Bei einem späteren erneuten Kontakt mit dem
Antigen werden diese Zellen aktiviert. Die
Immunantwort (Sekundärantwort) setzt schneller
und stärker ein
Lymphozyten
• Lymphozyten entstehen im Knochenmark aus
lymphatischen Stammzellen.
• In diesem Stadium können sie noch nicht auf
Antigene reagieren: Sie müssen erst Reifungsprozesse in peripheren lymphatischen
Organen durchlaufen.
• Dort differenzieren die Vorläuferzellen zu reifen Bund T-Lymphozyten.
Organe des Immunsystems
Lymphknoten
• Strategisch im ganzen Körper
verteilt: partikuläre und gelöste
Antigene können aus der
Lymphe gefiltert werden
– Sie sind die Orte, wo
antigenspezifische B-Zellen
klonal expandieren
– Sie sind die Orte, wo
Antigenpräsentierende Zellen
mit immunkompetenten TLymphozyten interagieren
Antigenerkennung
• B Zellen erkennen Antigene mit ihrem membranständigen Immunglobulin (B-Zellrezeptor)
• T Zellen können Antigene nur im Kontext mit einem
MHC-Molekül auf der Oberfläche einer Antigenpräsentierenden Zelle erkennen.
Was ist ein gutes Antigen?
• Ein gutes Antigen (eines, das die beste
Immunantwort auslösen kann) ist:
– ausreichend groß
(MG >10,000)
– organisch (Protein, -anteile)
– von komplexer Struktur
– fremd (= nicht-Selbst).
B-Lymphozyten
• Nach Antigenkontakt differenzieren B-Lymphozyten zu
Plasmazellen und produzieren Antikörper.
Klonale
Expansion
Immunglobuline
Alle Antikörper sind Immunglobuline, obwohl nicht alle
Immunglobuline als Antikörper arbeiten (B-ZellRezeptor ist ein membranständiges Immunglobulin).
Primärantwort (10-17 Tage)
Sekundärantwort (2-7 Tage)
Fab
papain
Fc
Die Antikörper-Isotypen
Hauptfunktionen von Antikörpern
UND:
Präzipitation
von löslichen
Antigenen
Aufnahme der
Antigen/AntikörperKomplexe duch
Phagozyten
Antikörper- und Komplement-abhängige
Zytolyse (Zytotoxizitätstest)
Lyse
Komplement
Zielzelle
(z.B. Lymphozyt)
Y YY
Y
Y Y
Y YY
Antikörper
Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytolyse
Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity = ADCC
Y YY
Fc RIII
Effektorzelle
Effektorzelle
Nach Vernetzung der Antikörper auf
der Zielzelle durch die Fc-Rezeptoren
auf der Killerzelle wird diese aktiviert
und lysiert die Zielzelle
Zielzelle
Isotyp-spezifische Fc-Rezeptoren
FcγR I-III
Makrophagen
Neutrophile
Eosinophile
NK-Zellen
(B-Zellen, Blutplättchen)
FcεR I
Mastzellen
FcεR II
Eosinophile, aktivierte B-Zellen,
Follikuläre Dendritische Zellen
Funktionen und Zielzellen der
Antikörper-Isotypen
Antikörpervielfalt
Immunoglobulingene werden durch “gene
rearrangement” (DNA-Ebene!) zufällig aus einem
Genpool neu kombiniert
Es entsteht eine für jede Zelle spezifische
kodierende Sequenz und damit variable Region.
In jedem Individuum gibt es hunderttausende
Kombinationsmöglichkeiten (zusammen können
Millionen von Molekülen erkannt werden)
Genrearrangement & Klassenswitch
HC-Gensegmente
µ
δ
γ3
γ1
α1
γ2
B Zelle
VH
κ
DH
λ
LC-Gensegmente
JH
VL
JL
H-Kette
L-Kette
γ4
ε
α2
Selektion auto(selbst)reaktiver BZellen
Autoreaktive B-Zellen werden im Knochenmark und
in der Peripherie durch
1. ANERGIE und
2. APOPTOSE (programmierten Zelltod)
unschädlich gemacht
T-Lymphozyten
• T-Lymphozyten erkennen spezifisch nur von
anderen Zellen “präsentierte” Antigene (Proteine!).
• Sie sind für die zellvermittelte Immunität
verantwortlich.
Antigenerkennung
• B Zellen erkennen Antigene mit ihrem sIg
(oberflächenständiges=transmembranes
Immunglobulin IgM oder IgD)
• T Zellen können Antigene nur im Kontext mit einem
MHC-Molekül auf der Oberfläche einer Antigenpräsentierenden Zelle erkennen. Die
Antigenerkennung erfolgt mit dem T-Zell-Rezeptor
MHC & T-Zellen
• T- Zellen müssen beides erkennen:
ANTIGEN und das MHC Molekül: Die
Struktur des MHC-Antigen-Komplexes ist so,
dass einige der polymorphen Aminosäuren
des MHC in direktem Kontakt mit dem TZellrezeptor stehen.
– Deshalb ist die Antigenerkennung der T-Zellen
“MHC-restringiert”.
Struktur des T-Zellrezeptors (TZR)
β-Kette (δ)
α-Kette (γ)
Vielfalt (v-Region) entsteht
ähnlich wie bei Antikörpern
V
V
C
C
Gelenk
+
+
+
Transmembranregion
zytoplasmatische Domäne
TZR/CD3-Komplex und Ko-Rezeptoren
CD4
D1
TZR/CD3- Komplex
Vα Vβ
ε
γ
Cα Cβ
D2
CD8
D3
α
β
extrazellulär
δ
ε
D4
Membran
ζ ζ
Ko-Rezeptoren
intrazellulär
T-Zellen
entwickeln sich
im Thymus
T-Zellreifung im Thymus
Positive Selektion:
Nur T-Zellen, die Selbst-MHC erkennen (ohne oder mit Peptid,
auch Selbst-Peptide) überleben
Negative Selektion:
T-Zellen, die Selbst-Peptide (präsentiert auf Selbst-MHC)
erkennen, werden durch Apoptose (programmierten Zelltod)
eliminiert
T Zellen
• Teilpopulationen werden durch Oberflächenmarker
und ihre Zytokinmuster unterschieden
• CD8+ Zellen sind zytotoxische T Zellen; sie
erkennen das Antigen im Kontext mit MHC Klasse I.
Sie töten z.B. virus-infizierte Zellen.
• CD4+ Zellen bezeichnet man Helferzellen; sie
erkennen das Antigen im Kontext mit MHC Klasse II.
Sie produzieren Zytokine, die andere Zellen
aktivieren.
MHC = Major Histocompatibility Complex
(HLA = Human Leukocyte Antigen)
• MHC Klasse I
– Auf allen kernhaltigen
Zellen
– wird von CD8 erkannt
(zytotoxische T-Zellen)
– Besteht aus einer Kette
von 3 Domänen und ist mit
ß-2-Mikroglobulin
assoziiert
– Beladung mit endogenen
Peptiden (z.B.
Virusproteinen)
• MHC Klasse II
– Konstitutiv nur auf
professionell Antigenpräsentierenden Zellen (BZellen, Makrophagen,
dendritischen Zellen)
– wird von CD4 erkannt (THelferzellen
– Besteht aus einer polymorphen ß Kette und einer
α Kette
– Beladung mit exogenen
Peptiden
MHC beim Mensch = HLA
Klasse I
A B
Klasse II
C
DP DQ
DR
Antigen-präsentierende Zellen:
Klasse II („Professionell“)
Dendritische
Zellen
Makrophagen
B-Zellen
Dendritische Zellen (Haut =Langerhans Zellen):
- „Wächter“ des spezifischen Immunsystems
- Primäre Immunantwort (humoral + zellulär)
B-Zellen:
- Primäre humorale Immunantwort
zusammen mit dendritischen Zellen
- Antigenpräsentation in der
sekundären humoralen Immunantwort
Monozyten / Makrophagen:
- Antigenpräsentation nach Phagozytose / Aktivierung
- Konstitutiv wenig MHC II, Hochregulierung durch Aktivierung
- Wichtigste Funktion: Aktivierung von Effektor-Helfer Zellen in
der Peripherie
Dendritische Zellen:
Trafficking und T-Zellaktivierung
2.
-Einwandern in die T-Zell Zone der Lymphknoten
(Chemotaxis)
- Interaktion mit antigen-spezifischen T-Helfer Zellen
- Aktivierung und Proliferation der T-Helfer Zellen
- T-Helfer Zellen wandern in B-Zell Zone (Follikel)
- Interaktion der T-Helfer Zellen mit B-Zellen
1.
- Pathogen / Gewebeschädigung / Entzündung
- Aufnahme der Proteine durch gewebeständige
Dendritische Zellen --> Aktivierung
-Export des MHC-Peptid-Komplexes auf
die Membran
- Emigration in die Lymphgefässe
Auslösung von programmiertem Zelltod (Apoptose) in Zielzellen
durch Zytotoxische T-Zellen (CD-8 positiv)
(Chromatin-Kondensierung, apoptotische Körperchen)
Mechanismen der Zytotoxizität: Perforin und FasL
Perforin:
Homologie mit Komplement C9
Formen Poren in Plasmamembran
Ähnlicher Mechanismus
Fas-Ligand:
Todesligand, der nach Bindung an
seinen Rezeptor (Fas/CD95)
Apoptose = Programmierten Zelltod
auslöst
Helfer T Zellen
• Th1
– Produzieren Zytokine
(Interferon-γ, IL-12), die
vor allem Makrophagen
aktivieren zu phagozytieren
und extrazelluläre (und
intrazelluläre) Pathogene zu
töten
• Th2
– Produzieren Zytokine (IL-
4, IL-10), die
Plasmazellen stimulieren
Antikörper zu sezernieren.
Makrophagen-Aktivierung
durch T-Helfer 1 (TH1) Zellen
Wichtig für die Abwehr
intrazellulärer Pathogene
(z.B Tuberkulose)
Wichtigstes Zytokin:
Interferon-gamma
Aktivierter Makrophage
Durchfluss-Zytometrie zur Phänotypisierung
der Lymphozyten
Entwicklung und Funktion der Leukozyten im Überblick
Morphologie der im Blut
vorhandenen Zellen (Blutbild)
Daten zu verschiedenen
Blutzellen