Einführung Immunologie
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Einführung Immunologie http://www.uni-kiel.de/immunologie/ Lebewesen setzen sich permanent mit ihrer Umwelt auseinander. Mehrzellige Lebewesen müssen ihre Integrität wahren. Abwehrmechanismen gegen: - Bakterien - Viren - Pilze - Parasiten - Gifte - Umweltfaktoren - veränderte körpereigene Zellen Aufgaben des Immunsystems Überwachung der Integrität - Erkennung von Eindringlingen - Kenntlichmachung als “fremd“ - Bekämpfung und - Beseitigung der Gefahr - Schaffung eines Gedächtnisses Herpesviren, die eine infizierte Zelle verlassen Aufgaben des Immunsystems Unterscheidung Selbst – Fremd? Unterscheidung Harmlos – Gefährlich? Unterscheidung Art? / Was? Antigen-Erkennung Entzündung Art der Entzündung Art der Immunität Systeme der immunologischen Abwehr Unspezifische Abwehr: schnell in fixierter Form angeboren Spezifische Abwehr: bei der Erstantwort langsam reagiert mit einer für jedes Pathogen angepassten Immunantwort führt zu einem immunologischen Gedächtnis Angeborenes vs. adaptives Immunsystem Angeborenes Immunsystem Adaptives Immunsystem Entzündung / Abwehr -Phylogenetisch älter -Sofort verfügbar -Angeborene Immunität Antigen Erkennung Funktion -Phylogenetisch jünger -Braucht Zeit -Erworbene Immunität Myeloide Zellen Lymphozyten -Neutrophile -Eosinophile -Basophile -Monozyten -B-Zellen -T-Zellen (CD4 / CD8) -NK-Zellen -Komplement -Lektine -Zytokine Zellen Humoral -Immunoglobuline -Komplement -Zytokine Spezialisten des angeborenen Immunsystems sind zuständig für die schnelle Antwort Neutrophile fressen Candida Makrophage versucht eine Asbestfaser zu fressen NK tötet Virus-infizierte Zelle Eosinophile töten Schistosomalarve Zelluläre Abwehr Zelltypen: – Neutrophile Zelluläre Abwehr Zelltypen: – – Neutrophile Eosinophile Zelluläre Abwehr Zelltypen: – – – Neutrophile Eosinophile Basophile Zelluläre Abwehr Zelltypen: – – – – Neutrophile Eosinophile Basophile Makrophagen Mononukleäre Zellen - Monozyten zirkulieren im Blut -Makrophagen sitzen im - Gewebe Makrophagen sind 5 –10 x größer als Monozyten und enthalten mehr Organellen, besonders Lysosomen Unspezifische Abwehr Lysozym in den meisten Sekreten (biochemisch und physikalisch) Schleim Flimmerepithel Talgdrüsensekret Haut Magensäure symbiotische Keime in Darm und Vagina Darmperistaltik Spermin in der Samenflüssigkeit Systeme der spezifischen immunologischen Abwehr zellulär: Lymphozyten B-Zellen T-Zellen T-Helferzellen Zytotoxische T-Zellen humoral: Antikörper Eine “B” Zelle wird zur Plasmazelle Plasmazelle B Zelle Stadien der B-Zellreifung (im Knochenmark) Selektion autoreaktiver B-Zellen I Selektion autoreaktiver B-Zellen II Stadien der B-Zellreifung (in der Peripherie) Was ist ein Antigen? Eine fremdwirkende Substanz, die eine Immunantwort auslösen kann, z.B.: Viren Bakterien Pilze Parasiten Pollen Nahrungsmittel Medikamente / Chemikalien Transplantate / Implantate Was ist ein gutes Antigen? Ein gutes Antigen (eines, das die beste Immunantwort auslösen kann) ist: – ausreichend groß (MG >10,000) – – – organisch (Protein, -anteile) von komplexer Struktur fremd (= nicht-Selbst). Was ist ein gutes Antigen? Antigene Determinanten (Epitope) Jede(s) mit einem MG von 10,000. Antigentypen Alloantigene Antigene eines anderen Individuums der selben Art (Blutgruppen, Histokompatibilitätsantigene) Autoantigene “Selbst-Antigene”. Das Immunsystem sieht sie nicht als “Selbst”. (Kann zu Autoimmunerkankungen führen) Xenoantigene Antigene einer fremden Spezies (z.B. bakterielle Antigene) Antigentypen Kreuzreaktive Antigene (molekulare Mimikry) – – Antigene, die bei einer Art nachweisbar sind und genügend Partialantigengemeinschaften mit Antigenen einer anderen Art besitzen, um Kreuzreaktionen zu erlauben (Induktion von Autoimmunität). Beispiel: Antikörper eines Patienten mit infektiöser Mononukleose reagieren mit Pferdeerythrozyten. Haptene Ein Hapten ist ein fremdwirkende Substanz, die nicht groß genug ist, um eine Immunantwort auszulösen. Deshalb muss ein Hapten an einen “Carrier” gebunden sein. – – Beispiel: Medikamente können Haptene sein, da sie klein genug synthetisiert werden, um keine Immunantwort auszulösen. Gelegentlich binden die Medikamente an körpereigene Proteine und werden so immunogen: Penicillin. >> wiederkehrender Kontakt löst dann eine Reaktion aus, ohne dass das Hapten an einen Carrier gebunden ist Struktur eines Antikörpermoleküls Hauptfunktionen von Antikörpern I Hauptfunktionen von Antikörpern II Der Isotyp IgG Der Isotyp IgM Der Isotyp IgA Der Isotyp IgD Der Isotyp IgE Isotyp-spezifische Fc-Rezeptoren T-Lymphozyten T-Lymphozyten erkennen spezifisch nur zellständige Antigene und greifen sie direkt an. Sie sind für die zellvermittelte Immunität verantwortlich. Thymus: Ort der T-Zellreifung, Ausbildung von Antigen-Rezeptoren, und positiver und negativer Selektion T Zellen Teilpopulationen werden durch Oberflächenmarker und ihre Zytokinmuster unterschieden CD8+ Zellen sind zytotoxische T Zellen CD4+ Zellen sind Helferzellen. Sie produzieren Zytokine, die andere Zellen aktivieren. Zytotoxische T-Lymphozyten (CTL) • exprimieren das CD8 Molekül • erkennen Antigen (prozessiertes Peptid) im Kontext mit MHC Klasse I Molekülen • können über Freisetzung zytotoxischer Moleküle (Granzyme, Perforin) oder über die Interaktion von Todesrezeptoren und ihren Liganden (Fas, Fas-Ligand) killen • spielen eine zentrale Rolle bei der Eliminierung von virusinfizierten Zellen und in der Immunabwehr gegenüber intrazellulären Bakterien (z.B. Mykobakterien), sowie in der T-Zell-vermittelten Transplantat-Abstoßung Zellvermittelte Immunität CTL Infizierte Zelle Zytotoxische CD8 T-Zellen: Priming / Vermehrung /Effektor-Funktion Antigenpräsentation + Stimulation Naiver CD8 Zellen Antigen Erkennung Braucht Kostimulation (CD28) Proliferation / Klonale Vermehrung Effektor CD8 T-Zelle tötet Zielzelle Proliferation – Differenzierung ev. mit Hilfe von CD4 Zellen Effektor Funktion (Killing) Nur Adhäsionsmoleküle Keine Kostimulation Helfer T Zellen Th1 – Produzieren Zytokine, die vor allem Makrophagen aktivieren zu phagozytieren und extrazelluläre Pathogene zu töten Th1 & Th2 Zellen kooperieren Th2 – Produzieren Zytokine, die Plasmazellen stimulieren Antikörper zu sezernieren Zytokin-Spektrum und Effektor-Funktionen von Th1 und Th2 Helferzell-Subpopulationen Natural Killer Cells (NK) Sie stellen die erste Abwehr: bei Infektionen reagieren sie sehr früh Sie können Tumorzellen und Virus-infizierte Zellen töten Sie produzieren Zytokine: Interferon, TNF, Interleukine Professionelle Antigen-präsentierende Zellen Dendritische Zellen Makrophagen B-Zellen Dendritische Zellen (Haut =Langerhans Zellen): - „Wächter“ des spezifischen Immunsystems - Primäre Immunantwort (humoral + zellulär) - Hohe (konstitutive) Expression von MHC - Hohe (konstitutive) Expression von Ko-Stimulatoren B-Zellen: - Primäre humorale Immunantwort (zusammen mit dendritischen Zellen) - Antigenpräsentation in der sekundären humoralen Immunantwort - MHC II und Kostimulatoren konstitutiv Durch Entzündung aufreguliert Monozyten / Makrophagen: - Antigenpräsentation nach Phagozytose / Aktivierung - Konstitutiv wenig MHC II + Kostimulatoren - Aufregulierung durch Aktivierung notwendig - Wichtigste Funktion: - Aktivierung von Effektor-Helfer Zellen In der Peripherie - Zytokine – Aktivierung myeloider Effektorzellen (z. B. Makrophagen durch γ-IFN) Entwicklung von hämatopoietischen Stammzellen Reya et al., Nature 414:105-111, 2001 Organe des Immunsystems Thymus Sitzt am oberen Ende des Sternum Primäres lymphatisches Organ, das für die Reifung von immunkompetenten T-Zellen verantwortlich ist. Nach der Pubertät involutioniert der Thymus, verfettet und der Lymphozytengehalt nimmt ab; die Funktion bleibt aber bis ins hohe Alter erhalten. Lymphknoten Strategisch im ganzen Körper verteilt: partikuläre und gelöste Antigene können aus der Lymphe gefiltert werden – Sie sind die Orte, wo antigenspezifische B-Zellen klonal expandieren – Sie sind die Orte, wo APCs mit immunkompetenten Lymphozyten interagieren Milz Zentrale Rolle bei der Filterung des Blutes; Abbau alter Erythrozyten; Umwandlung von Hämoglobin in Bilirubin und Rückgewinnung von Eisen Andere lymphatische Gewebe MALT - Mucosal Associated Lymphoid Tissue (Schleimhautassoziiertes lymphatisches Gewebe) Tonsillen, Adenoide – Lymphatisches Gewebe im Nasopharynx: Überwachung von Mikroorganismen, die über Nase und Mund eindringen. Appendix – Masse lymphatischen Gewebes, die am aufsteigenden Colon hängt. GALT - Gut Associated Lymphoid Tissue (Darm-assoziertes lymphatisches Gewebe) Lymphknoten im Verdauungstrakt Peyer’s Patches im großen und kleinen Intestinum Lymphozytenwanderung Zell-vermittelte Immunität Mikrobielles Antigen Makrophage Aufgenommenes Bakterium Infizierte Wirtszelle Helfer T Zelle Stimulierte Helferzelle setzt Zytokine frei Antigenrezeptoren der Helferzelle binden an das präsentierte Antigen Antigenerkennung B Zellen erkennen Antigene mit ihrem sIg T Zellen können Antigene nur im Kontext mit einem MHC-Molekül auf der Oberfläche einer Antigenpräsentierenden Zelle erkennen. Antigenerkennung/Kostimulation Die primäre Aktivierung naïver T-Zellen benötigt zwei unabhängige Signale. Signal 1: Spezifische, aber i.d.R.schwache Interaktion zwischen MHC:Peptide-Komplex und TCR/CD4 oder TCR/CD8 Signal 2 (Kostimulation): Interaktionen zwischen: – B7 und CD28 – Adhäsionmoleküle (optional, erhöhen Kontakt) MHC = Major Histocompatibility Complex MHC Klasse I – – – – Auf allen kernhaltigen Zellen Sehr polymorph Präsentiert Peptide von etwa 9 Aminosäuren Besteht aus einer Kette von 3 Domänen und ist mit β-2-Mikroglobulin assoziiert MHC Klasse II – – – – – Konstitutiv nur auf wenigen Zelltypen (B-Zellen, Makrophagen, dendritischen Zellen) Auf anderen induzierbar (TZellen) Weniger polymorph Präsentiert Peptide bis 15 Aminosäuren Besteht aus einer polymorphen β Kette und einer α Kette (monomorph bei DR) MHC Klasse I Struktur Schwere Kette: α1-, α2-, α3-Domäne sehr polymorph α1-, α2-Domäne: Peptid-Bindung α3-Domäne: Transmembrandomäne β2-Mikroglobulin (ß2m) Akzessorisches Molekül nicht polymorph In nicht-kovalenter Bindung zur schweren Kette MHC Klasse II Struktur Zwei Polypeptidketten: α-Kette & β-Kette sehr polymorph Peptid-Bindungsdomäne Transmembrandomäne MHC & Antigene MHC Klasse I – – – präsentiert endogene Peptide. Diese sind entweder “Selbst” oder virusinduziert da MHC Klasse I auf allen Zellen vorhanden ist, kann jede virus-infizierte Zelle von T-Zellen erkannt werden. MHC Klasse II – – präsentiert exogene Antigene, die phagozytiert und intrazellulär prozessiert wurden, z.B. Bakterien letzteres wird durch Antigenpräsentierende Zellen, z.B. Makrophagen gemacht. MHC Klasse I-restringierte Antigenpräsentation ‚endogene‘ Peptide MHC Klasse II-restringierte Antigenpräsentation Makrophagen B-Zellen ‚exogene‘ Peptide Klinische Relevanz des HLA (= menschlicher MHC) •Immunabwehr: Antigenpräsentation •Transplantation: Allo-Antigene •Autoimmunität: Assoziation mit HLA Immunologisches Gedächtnis Parallel zur Entwicklung der Effektor T- und B-Zellen entstehen langlebige Gedächtniszellen für das entsprechende Antigen. Bei einem späteren erneuten Kontakt mit dem Antigen werden diese Zellen aktiviert. Die Immunantwort (Sekundärantwort) setzt schneller und stärker ein Zytotoxische T-Zelle tötet Tumorzellen B-Zelle erkennt und bindet Bakterien über ihr IgM Primärantwort (10-17 Tage) Sekundärantwort (2-7 Tage) Zytokine: lösliche Mediatoren des Immunsystems (wirken kurzfristig und auf kurze Distanz) Interleukine: steuern Lymphozyten-Aktivierung, Proliferation und Differenzierung; Produktion durch Makrophagen bzw. Lymphozyten; z.Zt. IL-1 bis IL-35 Chemokine: wirken chemotaktisch auf T-Lymphozyten, Monozyten, Granulozyten; Produktion durch Makrophagen, Endothelzellen, z.T. T-Lymphozyten, u.a. z.Zt. ca. 40 Chemokine und 40 Chemokinrezeptoren bekannt. Interferone: IFN-α, -β: antivirale Aktivität; Produktion durch viele Zellen; IFN-γ: Th1-Zytokin, Produktion durch T-Lymphozyten und NK-Zellen Kolonie-stimulierende Faktoren: steuern Proliferation und Differenzierung von blutbildenden Zellen: M-CSF, G-CSF, GM-CSF Infektion angeborene Abwehr (0-4Std.) erneute Infektion Infektion adaptive Reaktion (> 96 Std.) sofortige adaptive Immunität Erkennung durch naive B- und T-Zellen Erkennung durch bereits vorhandene Antikörper und T-Effektorzellen erneute Infektion immunol. Gedächtnis Erkennung durch B- und Tmemory Zellen schnelle Expansion und Differenzierung zu Effektorzellen klonale Expansion und Differenzierung zu Effektorzellen Beseitigung der Erreger
