Einführung Immunologie

Einführung Immunologie
http://www.uni-kiel.de/immunologie/
Lebewesen setzen sich permanent
mit ihrer Umwelt auseinander.
Mehrzellige Lebewesen müssen ihre
Integrität wahren.
Abwehrmechanismen gegen:
- Bakterien
- Viren
- Pilze
- Parasiten
- Gifte
- Umweltfaktoren
- veränderte körpereigene Zellen
Aufgaben des Immunsystems
Überwachung der Integrität
- Erkennung von Eindringlingen
- Kenntlichmachung als “fremd“
- Bekämpfung und
- Beseitigung der Gefahr
- Schaffung eines Gedächtnisses
Herpesviren, die eine infizierte Zelle verlassen
Aufgaben des Immunsystems
Unterscheidung
Selbst – Fremd?
Unterscheidung
Harmlos – Gefährlich?
Unterscheidung
Art? / Was?
Antigen-Erkennung
Entzündung
Art der Entzündung
Art der Immunität
Systeme der immunologischen Abwehr
Unspezifische Abwehr:


schnell
in fixierter Form angeboren
Spezifische Abwehr:



bei der Erstantwort langsam
reagiert mit einer für jedes Pathogen angepassten Immunantwort
führt zu einem immunologischen Gedächtnis
Angeborenes vs. adaptives Immunsystem
Angeborenes Immunsystem
Adaptives Immunsystem
Entzündung / Abwehr
-Phylogenetisch älter
-Sofort verfügbar
-Angeborene Immunität
Antigen Erkennung
Funktion
-Phylogenetisch jünger
-Braucht Zeit
-Erworbene Immunität
Myeloide Zellen
Lymphozyten
-Neutrophile
-Eosinophile
-Basophile
-Monozyten
-B-Zellen
-T-Zellen
(CD4 / CD8)
-NK-Zellen
-Komplement
-Lektine
-Zytokine
Zellen
Humoral
-Immunoglobuline
-Komplement
-Zytokine
Spezialisten des angeborenen Immunsystems
sind zuständig für die schnelle Antwort
Neutrophile fressen Candida
Makrophage versucht
eine Asbestfaser zu
fressen
NK tötet Virus-infizierte Zelle
Eosinophile töten Schistosomalarve
Zelluläre Abwehr
Zelltypen:
–
Neutrophile
Zelluläre Abwehr
Zelltypen:
–
–
Neutrophile
Eosinophile
Zelluläre Abwehr
Zelltypen:
–
–
–
Neutrophile
Eosinophile
Basophile
Zelluläre Abwehr
Zelltypen:
–
–
–
–
Neutrophile
Eosinophile
Basophile
Makrophagen
Mononukleäre Zellen
- Monozyten zirkulieren
im Blut
-Makrophagen sitzen im
- Gewebe
Makrophagen sind 5 –10 x größer als Monozyten und enthalten mehr Organellen, besonders Lysosomen
Unspezifische Abwehr
Lysozym in
den meisten
Sekreten
(biochemisch und physikalisch)
Schleim
Flimmerepithel
Talgdrüsensekret
Haut
Magensäure
symbiotische
Keime in Darm
und Vagina
Darmperistaltik
Spermin in der
Samenflüssigkeit
Systeme der spezifischen immunologischen
Abwehr
zellulär: Lymphozyten
 B-Zellen
 T-Zellen


T-Helferzellen
Zytotoxische T-Zellen
humoral:
 Antikörper
Eine “B” Zelle wird zur Plasmazelle
Plasmazelle
B Zelle
Stadien der B-Zellreifung (im
Knochenmark)
Selektion autoreaktiver B-Zellen I
Selektion autoreaktiver B-Zellen II
Stadien der B-Zellreifung (in der Peripherie)
Was ist ein Antigen?
Eine fremdwirkende Substanz, die eine
Immunantwort auslösen kann, z.B.:








Viren
Bakterien
Pilze
Parasiten
Pollen
Nahrungsmittel
Medikamente / Chemikalien
Transplantate / Implantate
Was ist ein gutes Antigen?
Ein gutes Antigen (eines, das die beste
Immunantwort auslösen kann) ist:
–
ausreichend groß
(MG >10,000)
–
–
–
organisch (Protein, -anteile)
von komplexer Struktur
fremd (= nicht-Selbst).
Was ist ein gutes Antigen?
Antigene
Determinanten
(Epitope)
Jede(s) mit einem
MG von 10,000.
Antigentypen

Alloantigene
Antigene eines anderen Individuums der selben Art
(Blutgruppen, Histokompatibilitätsantigene)

Autoantigene
“Selbst-Antigene”. Das Immunsystem sieht sie nicht als
“Selbst”. (Kann zu Autoimmunerkankungen führen)

Xenoantigene
Antigene einer fremden Spezies (z.B. bakterielle Antigene)
Antigentypen

Kreuzreaktive Antigene (molekulare Mimikry)
–
–
Antigene, die bei einer Art nachweisbar sind und
genügend Partialantigengemeinschaften mit Antigenen
einer anderen Art besitzen, um Kreuzreaktionen zu
erlauben (Induktion von Autoimmunität).
Beispiel:
 Antikörper
eines Patienten mit infektiöser Mononukleose
reagieren mit Pferdeerythrozyten.
Haptene


Ein Hapten ist ein fremdwirkende Substanz, die
nicht groß genug ist, um eine Immunantwort
auszulösen.
Deshalb muss ein Hapten an einen “Carrier”
gebunden sein.
–
–
Beispiel: Medikamente können Haptene sein, da sie klein
genug synthetisiert werden, um keine Immunantwort
auszulösen. Gelegentlich binden die Medikamente an
körpereigene Proteine und werden so immunogen:
Penicillin.
>> wiederkehrender Kontakt löst dann eine Reaktion aus,
ohne dass das Hapten an einen Carrier gebunden ist
Struktur eines Antikörpermoleküls
Hauptfunktionen von Antikörpern I
Hauptfunktionen von Antikörpern II
Der Isotyp IgG
Der Isotyp IgM
Der Isotyp IgA
Der Isotyp IgD
Der Isotyp IgE
Isotyp-spezifische Fc-Rezeptoren
T-Lymphozyten


T-Lymphozyten erkennen spezifisch nur zellständige Antigene und greifen sie direkt an.
Sie sind für die zellvermittelte Immunität
verantwortlich.
Thymus: Ort der T-Zellreifung, Ausbildung
von Antigen-Rezeptoren, und positiver und
negativer Selektion
T Zellen

Teilpopulationen werden durch Oberflächenmarker und ihre Zytokinmuster unterschieden

CD8+ Zellen sind zytotoxische T Zellen

CD4+ Zellen sind Helferzellen. Sie produzieren
Zytokine, die andere Zellen aktivieren.
Zytotoxische T-Lymphozyten (CTL)
• exprimieren das CD8 Molekül
• erkennen Antigen (prozessiertes Peptid) im Kontext
mit MHC Klasse I Molekülen
• können über Freisetzung zytotoxischer Moleküle
(Granzyme, Perforin) oder über die Interaktion von
Todesrezeptoren und ihren Liganden (Fas, Fas-Ligand)
killen
• spielen eine zentrale Rolle bei der Eliminierung von virusinfizierten Zellen und in der Immunabwehr gegenüber
intrazellulären Bakterien (z.B. Mykobakterien), sowie
in der T-Zell-vermittelten Transplantat-Abstoßung
Zellvermittelte Immunität
CTL
Infizierte Zelle
Zytotoxische CD8 T-Zellen: Priming /
Vermehrung /Effektor-Funktion
Antigenpräsentation +
Stimulation Naiver CD8 Zellen
Antigen Erkennung
Braucht Kostimulation (CD28)
Proliferation /
Klonale Vermehrung
Effektor CD8 T-Zelle
tötet Zielzelle
Proliferation – Differenzierung
ev. mit Hilfe von CD4 Zellen
Effektor Funktion (Killing)
Nur Adhäsionsmoleküle
Keine Kostimulation
Helfer T Zellen

Th1
– Produzieren Zytokine,
die vor allem
Makrophagen aktivieren
zu phagozytieren und
extrazelluläre
Pathogene zu töten

Th1 & Th2 Zellen kooperieren
Th2
– Produzieren Zytokine, die
Plasmazellen stimulieren
Antikörper zu sezernieren
Zytokin-Spektrum und Effektor-Funktionen von
Th1 und Th2 Helferzell-Subpopulationen
Natural Killer Cells (NK)

Sie stellen die erste Abwehr: bei Infektionen reagieren sie
sehr früh

Sie können Tumorzellen und Virus-infizierte Zellen töten

Sie produzieren Zytokine: Interferon, TNF, Interleukine
Professionelle Antigen-präsentierende
Zellen
Dendritische
Zellen
Makrophagen
B-Zellen
Dendritische Zellen (Haut =Langerhans Zellen):
- „Wächter“ des spezifischen Immunsystems
- Primäre Immunantwort (humoral + zellulär)
- Hohe (konstitutive) Expression von MHC
- Hohe (konstitutive) Expression von Ko-Stimulatoren
B-Zellen:
- Primäre humorale Immunantwort
(zusammen mit dendritischen Zellen)
- Antigenpräsentation in der
sekundären humoralen Immunantwort
- MHC II und Kostimulatoren konstitutiv
Durch Entzündung aufreguliert
Monozyten / Makrophagen:
- Antigenpräsentation nach Phagozytose / Aktivierung
- Konstitutiv wenig MHC II + Kostimulatoren
- Aufregulierung durch Aktivierung notwendig
- Wichtigste Funktion:
- Aktivierung von Effektor-Helfer Zellen In der Peripherie
- Zytokine – Aktivierung myeloider Effektorzellen
(z. B. Makrophagen durch γ-IFN)
Entwicklung von hämatopoietischen Stammzellen
Reya et al., Nature 414:105-111, 2001
Organe des Immunsystems
Thymus

Sitzt am oberen Ende des Sternum

Primäres lymphatisches Organ, das für die Reifung von
immunkompetenten T-Zellen verantwortlich ist.

Nach der Pubertät involutioniert der Thymus, verfettet und der
Lymphozytengehalt nimmt ab; die Funktion bleibt aber bis ins
hohe Alter erhalten.
Lymphknoten

Strategisch im ganzen Körper
verteilt: partikuläre und gelöste
Antigene können aus der
Lymphe gefiltert werden
– Sie sind die Orte, wo
antigenspezifische B-Zellen
klonal expandieren
– Sie sind die Orte, wo APCs
mit immunkompetenten
Lymphozyten interagieren
Milz

Zentrale Rolle bei der Filterung des
Blutes; Abbau alter Erythrozyten;
Umwandlung von Hämoglobin in
Bilirubin und Rückgewinnung von
Eisen
Andere lymphatische Gewebe
MALT - Mucosal Associated Lymphoid Tissue (Schleimhautassoziiertes lymphatisches Gewebe)
 Tonsillen, Adenoide
– Lymphatisches Gewebe im Nasopharynx: Überwachung von
Mikroorganismen, die über Nase und Mund eindringen.
 Appendix
– Masse lymphatischen Gewebes, die am aufsteigenden Colon
hängt.
GALT - Gut Associated Lymphoid Tissue (Darm-assoziertes


lymphatisches Gewebe)
Lymphknoten im Verdauungstrakt
Peyer’s Patches im großen und kleinen Intestinum
Lymphozytenwanderung
Zell-vermittelte Immunität
Mikrobielles
Antigen
Makrophage
Aufgenommenes
Bakterium
Infizierte Wirtszelle
Helfer T Zelle
Stimulierte Helferzelle setzt
Zytokine frei
Antigenrezeptoren
der Helferzelle
binden an das
präsentierte Antigen
Antigenerkennung

B Zellen erkennen Antigene mit ihrem sIg

T Zellen können Antigene nur im Kontext mit einem
MHC-Molekül auf der Oberfläche einer Antigenpräsentierenden Zelle erkennen.
Antigenerkennung/Kostimulation
Die primäre Aktivierung naïver T-Zellen benötigt zwei unabhängige Signale.
Signal 1:
Spezifische, aber i.d.R.schwache
Interaktion zwischen
MHC:Peptide-Komplex
und TCR/CD4 oder TCR/CD8
Signal 2 (Kostimulation):
Interaktionen zwischen:
– B7 und CD28
– Adhäsionmoleküle
(optional, erhöhen Kontakt)
MHC = Major Histocompatibility Complex

MHC Klasse I
–
–
–
–
Auf allen kernhaltigen
Zellen
Sehr polymorph
Präsentiert Peptide von
etwa 9 Aminosäuren
Besteht aus einer Kette
von 3 Domänen und ist mit
β-2-Mikroglobulin
assoziiert

MHC Klasse II
–
–
–
–
–
Konstitutiv nur auf wenigen
Zelltypen (B-Zellen, Makrophagen, dendritischen Zellen)
Auf anderen induzierbar (TZellen)
Weniger polymorph
Präsentiert Peptide bis 15
Aminosäuren
Besteht aus einer polymorphen β Kette und einer α
Kette (monomorph bei DR)
MHC Klasse I Struktur
Schwere Kette: α1-, α2-, α3-Domäne
sehr polymorph
α1-, α2-Domäne: Peptid-Bindung
α3-Domäne:
Transmembrandomäne
β2-Mikroglobulin (ß2m)
Akzessorisches Molekül
nicht polymorph
In nicht-kovalenter Bindung zur
schweren Kette
MHC Klasse II Struktur
Zwei Polypeptidketten: α-Kette & β-Kette
sehr polymorph
Peptid-Bindungsdomäne
Transmembrandomäne
MHC & Antigene

MHC Klasse I
–
–
–
präsentiert endogene
Peptide.
Diese sind entweder
“Selbst” oder virusinduziert
da MHC Klasse I auf allen
Zellen vorhanden ist, kann
jede virus-infizierte Zelle
von T-Zellen erkannt
werden.

MHC Klasse II
–
–
präsentiert exogene Antigene, die phagozytiert und
intrazellulär prozessiert
wurden, z.B. Bakterien
letzteres wird durch Antigenpräsentierende Zellen, z.B.
Makrophagen gemacht.
MHC Klasse I-restringierte Antigenpräsentation
‚endogene‘ Peptide
MHC Klasse II-restringierte Antigenpräsentation
Makrophagen
B-Zellen
‚exogene‘ Peptide
Klinische Relevanz des HLA
(= menschlicher MHC)
•Immunabwehr: Antigenpräsentation
•Transplantation: Allo-Antigene
•Autoimmunität: Assoziation mit HLA
Immunologisches Gedächtnis


Parallel zur Entwicklung der Effektor T- und B-Zellen
entstehen langlebige Gedächtniszellen für das
entsprechende Antigen.
Bei einem späteren erneuten Kontakt mit dem
Antigen werden diese Zellen aktiviert. Die
Immunantwort (Sekundärantwort) setzt schneller
und stärker ein
Zytotoxische T-Zelle
tötet Tumorzellen
B-Zelle erkennt und bindet
Bakterien über ihr IgM
Primärantwort (10-17 Tage)
Sekundärantwort (2-7 Tage)
Zytokine: lösliche Mediatoren des Immunsystems
(wirken kurzfristig und auf kurze Distanz)
Interleukine:
steuern Lymphozyten-Aktivierung, Proliferation und Differenzierung;
Produktion durch Makrophagen bzw. Lymphozyten; z.Zt. IL-1 bis IL-35
Chemokine:
wirken chemotaktisch auf T-Lymphozyten, Monozyten, Granulozyten;
Produktion durch Makrophagen, Endothelzellen, z.T. T-Lymphozyten, u.a.
z.Zt. ca. 40 Chemokine und 40 Chemokinrezeptoren bekannt.
Interferone:
IFN-α, -β: antivirale Aktivität; Produktion durch viele Zellen;
IFN-γ: Th1-Zytokin, Produktion durch T-Lymphozyten und NK-Zellen
Kolonie-stimulierende Faktoren:
steuern Proliferation und Differenzierung von blutbildenden Zellen:
M-CSF, G-CSF, GM-CSF
Infektion
angeborene
Abwehr
(0-4Std.)
erneute
Infektion
Infektion
adaptive
Reaktion
(> 96 Std.)
sofortige
adaptive
Immunität
Erkennung
durch naive
B- und T-Zellen
Erkennung
durch bereits vorhandene Antikörper und T-Effektorzellen
erneute
Infektion
immunol.
Gedächtnis
Erkennung
durch B- und Tmemory Zellen
schnelle Expansion und Differenzierung zu
Effektorzellen
klonale Expansion und Differenzierung zu Effektorzellen
Beseitigung
der Erreger