Teil III_Zelltod im Herzen
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Teil III. Signalweg des Zelltodes im Herzen Apoptose 1. 2. 3. 69. Einleitung Extrinsischer Weg Intrinsischer Weg >50% der Neuronen Während der Entwicklung 70. Kontraktionsband Nekrose Retina DNA Abbau Modifizierte Mitose Apoptose 71. 71. apoptose apoptose ↔ ↔ autophagie autophagie ↔ ↔ necrose necrose 72. 72. Apoptotische Signalwege Extrinsischer Weg: -- Liganden: Zytokin, Liganden: Zytokin, TNF, TNF, Fasligand Fasligand -- Receptoren: Receptoren: Zytokinrezeptoren, Zytokinrezeptoren, TNFrezeptor, TNFrezeptor, Fas Fas Rezeptor Rezeptor Todesrezeptor Überlebensfaktor Rezeptor Virale Infektion Ionisierende Strahlung Intrinsischer Weg: 1. 1. Entzug Entzug des des Überlebensfaktors Überlebensfaktors 2. 2. Direkt Direkt mitochondrial mitochondrial 2. 2. ER ER Stress Stress 3. 3. p53-vermittelt p53-vermittelt 4. 4. Viren Viren p53 p53 ER ER G ra nzy m Zellstress Todesrezeptor T cell Intrinsischer Weg 73. 73. Strahlung: Strahlung: UV, UV, ionisierend ionisierend Zellstress: Zellstress: Hypoxie Hypoxie CASPASEN: cysteine Proteasen Aspartat, einige enthalten Todesdomänen, können somit Tumor Suppressoren Zytoskelett, etc. hydrolysieren Cyt c Bax & Bak Cyt c BAX: BAX: BCL2-associated BCL2-associated XX protein protein BAK: BAK: BCL2 BCL2 antagonist/killer antagonist/killer CAD: caspase-activated CAD: caspase-activated Dnase Dnase Cyt Cyt c: c: cytochrome cytochrome CC Apoptosome Apaf-1 procaspase 9 Apaf-1: Apaf-1: apoptotic apoptotic protease protease activating activating factor-1 factor-1 caspase 9 caspase 3 pro-caspase 3 I-CAD APOPTOSIS APOPTOSIS CAD CAD I-CAD CAD APOPTOSIS APOPTOSIS Knockout Maus 74. 74. Caspase Kaskade 75. 75. Ein Molekül der aktiven Initiator Caspase Viele Moleküle von Ausführungs Caspasen Teilung von zytosolischen Proteinen Spaltung von nuklearen Lamin 76. Die drei Klassen von Bcl-2 Proteinen 76. PROTECTORS PROTECTORS KILLERS KILLERS REGULATORS REGULATORS Regulation der Apoptose durch Bcl-2 77. Proteine 77. IAP und Smac/DABLO Cyt C Caspase 9 IAP IAP (inhibitor (inhibitor of of apoptosis apoptosis protein): protein): apoptose apoptose inhibítor inhibítor Smac Smac (second (second mitochondrial mitochondrial activator activator of of apoptosis): apoptosis): der der andere andere mitochondriale mitochondriale Apoptose Apoptose Aktivator Aktivator SMAC/DIABLO Caspase 3 IAP APOPTOSE APOPTOSE DNA Fragmentierung 78. 78. Aufgabe von IAPs und anti-IAPs in Apoptose 79. 79. 80. 80. Intrinsischer Weg – ER stress Strahlung: Strahlung: UV, UV, ionisierend ionisierend Zellstress: Zellstress: Hypoxie Hypoxie ER ER stress: stress: fehlgebildetes fehlgebildetes Protein Protein Ca++ Ca++ Cyt c Ca++ Bax & Bak Cyt c Ca++ ++ Ca ++ Ca IP3R Ca++ Ca++ Ca++Ca++Ca++ Ca++ Ca++ ++ Ca Ca++ Apoptosome pro-caspase 12 Apaf-1 procaspase 9 caspase 9 caspase 12 caspase 3 pro-caspase 3 I-CAD APOPTOSE CAD DNA DNA Schaden Schaden CAD I-CAD APOPTOSE CAD 81. 81. ER stress-induzierte Apoptose 82. 82. Extrinsischer Weg FASL Zytokin FAS TNF-α Zytokinrezeptor Todesrezeptor TNFR1 receptor death domain DISC TRADD TRADD FADD FADD pro-caspase 8 pro-caspase 8 FADD pro-caspase 8 INITIATOR CASPASE caspase 8 caspase 3 pro-caspase 3 CAD I-CAD EFFEKTOR CASPASE CAD I-CAD APOPTOSE APOPTOSE CAD CAD: CAD: caspase-activated caspase-activatedDnase Dnase I-CAD: I-CAD:inhibitor inhibitorof ofCAD CAD 83. Zytokin FADD, Fas-associated death domain Protein Weitere Apoptose Initiatoren: Peptid Wachstumsfaktoren, Zytoskelettproteine, Noradrenalin, Angiotensin II, gp130, PI3K-Akt Signalweg, Calcineurin, CDK-Cyclin Paaren, NFkB, c-fos, c-myc Membranstämmiges FASL FAS Sezerniertes Death receptor Extrinsischer WegFASL Verstärkung death domain TRADD FADD Bid Cyt c pro-caspase 8 t-Bid Bax & Bak caspase 8 procaspase 9 caspase 3 pro-caspase 3 Apaf-1 Apoptosome caspase 6+7 APOPTOSE CAD I-CAD caspase 9 CAD I-CAD APOPTOSE CAD 84. 84. 85. Trimer 86. 86. Signalisierung über PI 3-kinase fördert Zellüberleben PIP 2 PIP3 RTK PH Domains mTOR Activated receptor Activated PI 3-kinase Tyrosine kinase Aktivierung vonPKB by PDK1 PDK1 PKB Dissoziation Active PKB Inaktives BAD 14-3-3 protein BAD Phosphorylation vonBAD Inaktives death-inhibitory protein Ausbleiben Ausbleiben von von Überlebensfaktor Überlebensfaktor → → Apoptose Apoptose Active death-inhibitory protein Hemmung von Apoptose 3 Wege der Überlebensfaktoren können Apoptose hemmen 87. 87. Die Schlüsselrolle von p53 88. 88. p53 P p21 p16 p21 p14 Zellzyklus Zellzyklus Arrest Arrest Cyclin E Cyclin D1 CDK2 CDK4 pRB E2F MDM2 MDM2 pRB E2F UUU UUU p53 p53 p53 G1 Strahlung proteasome M Zellzyklus Zellzyklus S G2 Abbau Abbau Apoptose Apoptose p53 89. Mitochondrialer Mitochondrialer apoptotischer apoptotischer Weg Weg Zytosolischer Zytosolischer apoptotischer apoptotischer Weg Weg st r e ss nucleus Caspase Aktivierung APOPTOSE Danke! [email protected]
