02 Apoptose und Phagozytose

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Zelluntergang
Allgemeine Pathologie für Studierende der Zahnmedizin
(2007/2008)
September 17, 2007
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APOTOSE und PHAGOZYTOSE
Nature 418: 139-140, 2002
Hum Pathol 32: 1029-1038, 2001
Die Rollen der Apoptose sind (1) Mitgestaltung bei der Embryonalentwicklung, (2)
Einflussnahme bei der Gewebeorganisation und (3) Steuerung des Umsatzes der Zellen.
Die durch Apoptose zugrundegegangenen Zellen müssen entsorgt werden. Dies
geschieht durch Makrophagen. Dieser Prozess des «Zellbegräbnisses» erfolgt schnell, effizient
und mit Diskretion, um das Gewebe in der unmittelbaren Umgebung des Geschehens nicht zu
beeinträchtigen.
Während der Apoptose kommt es zu Veränderungen in der Zellmembran durch
Einlagerung von Proteinen, welche aus dem Zellinnern stammen, und durch Veränderungen des
Phospholipids Phosphatidylserin in der Zellmembran selber. Was hinter diesen Mechanismen
steht, ist im Detail noch nicht bekannt. Bekannt dagegen ist, dass zwischen den Makrophagen
und anderen Zellen ein über das Adhäsionsmolekül CD31 (CD: Cluster of differentiation)
vermittelter Kontakt stattfindet. CD31 kommt auf beiden Zelltypen vor, sodass der Kontakt
zwischen dem CD31 auf der einen Zelle mit dem CD31 auf der anderen Zelle mit einem
«Händedruck» verglichen werden kann (Abb.1). Bei diesem Händedruck werden Signale
bidirektional übertragen.
Wenn der Händedruck zwischen einem Makrophagen und einer gesunden Zellen
stattfindet, wird durch eine Repulsion der gesunden Zelle vom Makrophagen vermieden, dass
der Makrophage die gesunde Zelle phagozytiert. Die exakten Mechanismen dieser Repulsion sind
ebenfalls noch nicht bekannt. - Ist dagegen die Zelle, welcher der Makrophage begegnet,
apoptotisch
zugrundegegangen,
findet
zwischen
den
beiden
Zellen
kein
korrekter
Signalaustausch über die CD31-Moleküle mehr statt, sodass der vorläufige Kontakt zwischen dem
Makrophagen und der zugrundegehenden oder zugrundegegangenen Zelle bestehen bleibt und
die Repulsion nicht stattfindet. Dies ermöglicht die über weitere Adhäsionsmoleküle vermittelte
Phagozytose der Zelle durch den Makrophagen.
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Abb.1
Phagozytose der apoptotischen Zellen.
Die Phagozytose der apoptotisch zugrundegegangenen Zellen erfolgt durch «Iss-mich-Signale» zwischen der
aoptotischen Zelle und den Makrophagen. Grund dafür dürfte eine Störung der Übertragung der durch die
CD31-Adhäsionsmoleküle vermittelten Signale zwischen der Zelle und den Makrophagen sein. Die CD31Moleküle in der Zellmembran sind in apoptotischen Zellen verändert.
Apoptotische Zelle
Normale Zelle
«Iss-michSignale»
CD31
REPULSION
CD31
Makrophage
Makrophage
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Abb.2
Der extrinsische und intrinsische Weg der Aktivierung der Apoptose
Der extrinsische Weg mündet in einer Aggregation und Reifung der Caspase 8. Der intrinsische Weg stellt
zwar eine Antwort auf die meisten «Todesstimuli» dar, benötigt aber ein Adapterprotein, Apaf-1. Im Zentrum
des intrinsischen Weges stehen die Mitochondrien. - Die Caspase 8 gilt als Initiator-Caspase des
extrinsischen Wege, die Caspase 9 als Initiator-Caspase des intrinsischen Weges.
Die Apoptose wird wird durch stimulierende und hemmende Proteine kontrolliert. Zu den Proteinen, welche die
Apotose ankurbeln, gehört das mitochondriale Protein Smac/DIABLO. Es bindet an das Apoptose-hemmende
Protein XIAP (I: Inhibitory, A: Apoptosis, P: Proteins) und schränkt dadurch die Funktion der IAP ein.
Smac/DIABLO wird in Abhängigkeit von Bax aus den Mitochondrien abgegeben und spielt eine wichtige Rolle
bei der Hemmung der IAP.
Die Caspase 8 kann auch durch Integrine, an welche kein Ligand gebunden ist, aktiviert werden. Die
Stimulation von Integrinen kommt deshalb einem wichtigen Überlebenssignal gleich, weil dadurch ein Grund
für die Aktivierung der Caspase 8 entfällt.
EXTRINSISCH
INTRINSISCH
Rezeptoraktivierung
FasR, FasL
Bax
Mitochondrien
Cytochrom c
Smac/DIABO
Apoptosis
inducing factor
Apaf-1
(Adaptorprotein)
Inhibitor-ofapoptosis
protein (IAP)
Caspase 9-Proenzym:
Sequestrierung
Aggregation von
Caspase 8
(Initiator)
Caspase 9 aktiv
(Initiator)
Caspase 9 ruhend
Aktivierung von
Caspase 3
(Effektor)
Apoptose
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Abb.3
Die Regulation der Apoptose durch P53
P53 ist ein wichtiger Regulator der Apoptose (Geske F.J. et al: Hum Pathol 32: 1029-1038, 2001). Der
Wirkungsmechanismus von P53 ist allerdings noch nicht bis in alle Details aufgeklärt. P53 kann die Apoptose
über zwei Wege induzieren: (1) Es induziert die Expression des bax-Gens, (2) es aktiviert die Transkription
des Gens für den Fas-Rezeptor.
Der NFκB wirkt anti-apoptotisch: (1) Er stimuliert Proteine, welche die Apoptose hemmen. (2) Er stimuliert das
Bcl2. Er hemmt das Protein 53 (P53), welches seinerseits den FasR stimuliert.
EXTRINSISCH
INTRINSISCH
Rezeptoraktivierung
FasR, FasL
P53
NFκB
Bax
Bcl-2
Mitochondrien
Inhibitor-ofapoptosis
protein (IAP)
Aggregation von
Caspase 8
(Initiator)
Caspase 9 aktiv
(Initiator)
Caspase 9 ruhend
Aktivierung von
Caspase 3
(Effektor)
Apoptose
Apoptosis
inducing factor