Immunglobuline

Abwehr II/2
Seminar Block 8
WS 08/09
Dr. Mag. Krisztina Szalai
[email protected]
Immunglobuline
Struktur
Antigen Bindung:
™ Hypervariable Regionen –
Complement determining regions (CDR) CDR1-CDR2-CDR3
™„framework regions” konstante Regionen
Die Funktionen der Immunglobuline
Funktionen
Antikörper neutralizieren
binden an andere Zelltypen
aktivieren das Komplement
Antigene binden (jedes Immunglobulin kann dabei nur an
ein bestimmtes Antigen binden an die spezifische
antigene Determinante = Epitop)
Î Valenz: mindestens 2, IgA = 4, IgM = 10
Î
Î
Î
Î
Die Funktionen der Immunglobuline
Î Bindung eines Antikörpers an ein Antigen: oft keine
unmittelbaren Auswirkungen auf das Antigen
Î erst, wenn weitere Effektor-Funktionen ins Spiel kommen
(abhängig von der Bindung des Antikörpers an sein
Antigen und Art der Antikörper-Moleküle)
Î Neutralisation: Pathogen und/oder seine Produkte binden
und sie damit zu neutralisieren (bakterielle Toxine,
Oberfläche von Viren oder Bakterien)
Î Bindung an verschiedene Zellarten: Phagozyten,
Lymphozyten, Dendritische Zellen, Thrombozyten,
Mastzellen und Basophile tragen an ihrer Oberfläche
Rezeptoren (Fc Rezeptoren) Î Phagozytose wesentlich
besser
Die Funktionen der Immunglobuline
Î binden auch an derartige Rezeptoren auf den
Throphoblastzellen der Plazenta Î mütterlichen Ig durch
die Plazenta in den fetalen Kreislauf Î schützen das
Ungeborene vor Infektionen
Î Komplementbindung und – aktivierung: Antikörper können
durch Bindung an bestimmte Komplementkomponenten
zur Aktivierung des Komplementsystems führen Î Lyse
der beladenen Mikroorganismen, dabei Freisetzung von
biologisch aktiven Mediatorsubstanzen und zur Beladung
der Erreger mit bestimmten Komplementkomponenten
Î noch bessere Opsonisierung
Immunglobuline - Isotype switch
IgM Î IgD Î IgG1 Î IgA1 Î IgG2 Î IgG4 Î IgE Î IgA2
(die CH Regionen werden kombiniert,
die Variable-Regionen und Spezifität bleiben)
Immunglobuline - Isotype switch
™ Rekombinierung von
VDJ complex mit Cε locus
™ Switch Regionen:
Sμ oder Sγ, Sε
IgG: Der universale Antikörper
Î Monomere
Î universiellste Immungloblinklasse (kann die meisten Funktionen
der Immunglobuline ausüben)
Î häufigstes Immunglobulin im Serum: bis 75% der Antikörper
Î häufigstes und wichtigstes Immunglobulin im Extravaskulärraum
(Gewebe)
Î einzige Ig Klasse, die Plazentaschranke überqueren kann (FcRn
Transportprotein, Subklassen können unterschiedlich gut
übertreten, IgG2 am schlechtesten)
Î Komplementbindung ist unterschiedlich ausgeprägt, je nach
Subklasse (IgG4 bindet das Komplement nicht)
Î Makrophagen, Monozyten und manche Lymphozyten haben
Rezeptoren für Fc-Region von IgG (Subklassen binden
unterschiedlich gut: IgG2 und IgG4 z.B. gar nicht) Î IgG ist somit
ein gutes Opsonin
IgG: Der universale Antikörper
Nestschutz
™ Bei körperlich reifen Neugeborenen wurden
vor der Geburt mütterliche IgG-Antikörper
über die Plazenta auf das Kind übertragen
bewirken für dieses einen gewissen Schutz.
™ Im Verlauf der nächsten Monate kommt es zum
Abbau der mütterlichen Antikörper
und die Eigenproduktion des Kindes
übernimmt allein die Abwehr von
Krankheitserregern.
™ Der "enteraler Nestschutz" entsteht bei
gestillten Kindern durch die Übertragung von IgA-Antikörpern
in Kolostrum und Muttermilch.
IgM: Der erste Antikörper
Î Pentamere
Î jeweils alle schweren und leichten Ketten ident, die Valenz
beträgt maximal 10, Aufbau des Pentamers mit J-Kette, die
durch Disulfidbrücken an 2 schwere Ketten gebunden ist
Î IgM wird als erstes vom Fetus produziert
Î auch das erste Immunglobulin, das von einer naiven B-Zelle
produziert wird, wenn sie durch ein Antigen aktiviert wird
Î Aufgrund seiner pentameren Struktur kann IgM das
Komplement besonders gut binden
Î IgM kann gut agglutinieren:
Mikroorganismen und Antikörper
verklumpen miteinander,
die Keime werden eliminiert
IgA: Der sezernierte Antikörper
Î im Serum als Monomer, in Sekreten als Dimer
Î auch hier ist eine J-Kette mit den beiden schweren
(alpha) Ketten verbunden
Î IgA ist der wichtigste Antikörper in Sekreten wie Tränen,
Speichel, Kolostrum, Schleim Î besonders wichtig zur
Ausbildung der lokalen (mukosalen) Immunantwort
Î In Sekreten ist IgA mit einem weiteren Protein zusammen, dem
sekretorischen Stück Î für den Transport durch die Epithelzellen
notwendig (wird von den Epithelzellen produziert und an ihrer
basalen Seite exprimiert) Î sekretorisches Stück beschützt das
sezernierte IgA davor, in den Sekreten verdaut zu werden
Î IgA bindet an CD89 (FcαRI-hochaffine Rezeptor) auf eosinoplilen
und neutrophilen Granulozyten, Monozyten, Makrophagen Î
Antigenerkennung durch zwei IgA Î Zellen degranulieren
IgD: Der unbekannte Antikörper
Î nur als Monomere
IgD:
Î IgD nur in sehr geringen Mengen im Serum
Mission unknown
Î Bedeutung ist unklar
Î zusammen mit IgM ist als frühe Klasse on der B-Zellen koexprimiert
Î IgD wird auf der Oberfläche von reifen naiven B-Zellen
gefunden und fungiert dort als Antigenrezeptor
IgE: Der allergische Antikörper
Î nur Monomere
Î IgE ist das seltenste Immunglobulin im Serum
Î auch ohne Antigen bindet es an Oberfläche von Basophilen und
Mastzellen an Fc Rezeptoren für IgE (FcεRI – „high affinity”)
Î FcεRII (CD23) – „low affinity” – reguliert IgE Expression, auf B-Zellen,
Makrophagen, Eosinophilen, FDC
Î an allergischen Reaktionen beteiligt: bindet ein Antigen an
zwei oberflächengebundene IgE-Moleküle gleichzeitig Î
Quervernetzung der Fc Rezeptoren der Mastzelle
Î Freisetzung von pharmakologisch aktiven Substanzen, die die
klinische Symptomatik der Allergie hervorrufen
Î wichtige Rolle bei der Abwehr von parasitären Wurmerkrankungen
Î gute Opsonine: IgE-Moleküle binden an Antigene auf den Parasiten
Î docken sie an Fc Rezeptoren von Eosinophilen an Î Abtöten der
Parasiten
Die Funktionen der Immunglobuline
+++
++
+
*
dominierend
weniger wichtig
sehr selten
Opsonin bei bestimmten Fc-Rezeptor-Allotyp
(50% der weißen Bevölkerung)
Die Verteilung der Immunglobuline
Typ I Allergie
• atopische Hintergrund – genetische Prädispozition
(verschiedene Genen sind mit Atopy assoziiert)
• Aktivierung von Th2-Zellen
Typ I Allergie
IL4, IL13
Th2-Zellen
B-Zell aktivierung
IL3, IL5, GM-CSF
IL4, IL9
IL9, IL13
Eosinophil, Basophil
aktivierung
Mastzelle
Mukus Produktion
Typ I Allergie
Eosinophile Granulozyten
Meistens ins Peripherie
Reifung: GM-CSF, IL-3, IL-5
Aktivierung: IL-5
Rezeptoren:
FcγR, FcεRI, FcεRII (CD23)
für Komplement
CCR3 (für Eotaxin)
™ Rezirkulation: VLA-4
(E-Selektin auf Endothelialzellen,
IL-4 induziert die Expression)
™ CCR3: bindet Eotaxin (von Endothelialzellen)
™
™
™
™
Typ I Allergie
Eosinophile Granulozyten
™ Effektormechanismen
• Granulaproteine + freie Radikale Î töten MO und Parasiten
• Prostaglandine, Leukotriene, Zytokine Î locken weitere
Entzündungszellen an
™ Granulainhalte:
Major basic protein
Eosinophil cationic protein
Peroxidase
Lipidmediatoren
Charcot-Leyden Kristalle
(asthma, parasitic pneumonia)
Charcot-Leyden Kristalle
im Sputum (Histologie)
Typ I Allergie
Basophile Granulozyten
Vorkommen
• Im Blut: 0 - 1%
Funktion
• Unbekannt, Parasitenabwehr?
Modulation von Entzündungsreaktionen
• über IgE-Rezeptoren bei Allergien beteiligt: bei Bindung Î
Degranulation von Histamin, Serotonin Î Gefäßtonus und
permeabilität verändert
Typ I Allergie
Mastzellen, basophile Granulozyten
Vorkommen: Mastzellen → Bindegewebe- und Mukosa
basophile Granulozyten: 0-1 %
Beide haben: FcεRI (high affinity R. Für IgE)
FcγR (für IgE)
R. für C3a, C5a, CR1, CR3
basophile Granula (Histamin), Leukotriene
Mechanism von Mediator-Freizetzung
• Cross-linking - FcεRI
• Anaphylatoxine – C3a, C5a
• Neuropeptide – Substanz P
• Gewebezerstörung - Traumen
• Toxine – Insektenstiche, Pharmaka (Tubocuranin)
Typ I Allergie
Mastzellen, basophile Granulozyten
- Mechanismen von Mediatoren-Freizetzung
Allergie
Mast cells play a key role in onset of allergy
symptoms. Upon subsequent exposure, the
allergen binds to IgE on mast cells, causing the
cells to degranulate and release the contents of
their cytoplasmic granules.
Toleranz - Immunität
1) Barriere
2) Ko-Stimulation
Adjuvant: • erhöht die Expression von Kosimulatoren an APCs
• stimuliert Innate Immunantwort
AB0 Blutgruppe
AB0 Blutgruppe
AB0 Blutgruppe
AB0 Blutgruppe
AB0 Blutgruppe
™ Plasmakonzentrat (beste Donor: AB)
™ Erythrozyten (beste Donor: 0)
Rhesus Faktor
™ Antigengruppe an der Erythrozyten
™ Häufigste Allel: D dominant gegenüber d
™ Genotyp: Rh+ / DD, Dd
Rh- / dd
™ 85% der Bevölkerung ist Rh-positiv
™ Person Rh-negativ bei Bluttransfusion mit Rh-positiv
kann Alloantikörper gegen RhD bilden.
Rhesus Faktor
Mutter: Rh-
Fater: Rh+
Fetus: Rh+
Nach erstes Kind: Anti-D-Prohylaxe
Leukopenie
™ Mangel an Leukozyten (4000 /μl)
™ meistens neutrophilen Granulozyten
™ Ursachen:
• Infeltiöse Erkrankung - Typhus
• Chemotherapie
• Blutkrankheiten – Sepsis, Leukämie
™ Therapie:
• Granulozyteninfusion
• Medikamentöse: hämatopoetischen Wachstumfaktoren
GM-CSF (Lenogastim, Filgrastim, Pegfilgrastim)
Autoimmunerkrankungen
™ Risikofaktoren
• Umweltfaktoren (Zigaretten rauchen – Goodpasture-Syndrom)
• Genetische Fakoren
• Hormonelle Erinflüse
• Infektion (Wegener-KlingerGranulomatose)
Autoimmunerkrankungen
™ Therapie
Natalizumab
• seit 2006
• monoklonaler Antikörper
• Hemmstoff für Adhäsionsmoleküle,
die auf die weiβen Blutzellen befinden
• hemmt das Einwandern von weiβen Blutzellen in Entzündungsherde
• Multiple Sklerose, Morbus Crohn
• kann nicht mir andere Medikamenten eingesetzt werden, die das
Immunsystem schwächen können
• Nebenwirkungen: Kopfschmerzen, Depressionen, Müdigkeit,
Glieder-, und Gelenkschmerzen ...
• Wirkung:
Antikörper gegen α-Integrin
Integrinen sind auf der Oberfläche von Leukozyten
Bei Entzündung im Gewebe helfen
bei Einwanderung von Leukozyten.
Natalizumab hemmt die
Wanderungsbewegung von Leukozyten.
Autoimmunerkrankungen
™ Therapie
Infliximab
• Chimärer monolklonaler Antikörper
• Variable Teil – murine Anteil
• Konstante Region – Human Herkunft
• Gegen TNF-α
• Beeinflusst Signalsystemen des Immunsystems
• Morbus Crohn, rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Psoriasis
• Infiximab ist ein Immunsupressivum und wird zumeist mit Methotrexat
verabreicht.
• als intravenöse Infusion
• Nebenwirkungen:
Überempfindlichkeitsreaktionen
Fieber, Juckreiz, Atemnot, Brustschmerzen
Hepatitis-B-Virus
Übertragung:
• Parenteral
• Sexuell
• Blut
• Körperflüssigkeiten
Hepatitis-B-Virus
Pathogenese der HBV-Infektion
• Infiziert Hepatozyten, repliziert sich dort
• Schädigt nicht die Wirtzelle direkt – keine Zytopathogen
• Virus zu eliminieren: virale Peptide zusammen mit MHC-I präsentiert
• CD8+ T Zelle eliminieren die befallene Wirtzelle
Chronische Hepatitis-B
• Verläuft unbemerkt und ohne Symptome
• Chronisch: wenn die Symptome einer durch HBV verursachten
Leberentzündung länger als 6 Monaten bestehen
• Folgeschäden: Leberkarzinom, Leberzirrhose
• 25% der Erkrankten sterben
Hepatitis-B-Virus
Wichtigste Parameter für Nachweis einer B-Infektion:
HBsAg
Passiven Immunisierung
Tumorimmunologie
™ Pfreundschuh Verfahren
• 1973
• Pfreundschuh et al
• auf Tumorpatienten-Seren basiernedes Identifitationssystem
IgG-Antikörper bilden
cDNA von Tumorantigenen
Tumorimmunologie
Autoantikörper - Therapie
name
disease
targets
Rituximab
• non-Hodgkin lymphoma
CD20 on B-lymphocytes
Trastuzumab
• breast cancer
HER2 receptor
Alemtuzuma
b
• chronic lymphocytic leukaemia
(CCL)
CD52 on T- and B-lymphocytes
Cetuximab
• colorectal cancer
• head and neck cancers
epidermal growth factor-receptor
Bevacizuma
b
• colorectal cancer
• non-small cell lung cancer
vascular endothelial growth
factor
Panitumuma
b
• colorectal cancer
epidermal growth factor-receptor
Infliximab
• rheumatoid arthritis
• Crohn`s disease
TNF-α
Etanercept
• rheumatoid arthritis
TNF-α and TNF-β
Überempfindlichkeitsreaktionen
Coombs und Gell (1963)