Die B-Lymphozyten - Aktivierung
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Abwehr II/2. Seminar Block 8 WS 09/10 Dr. Mag. Krisztina Szalai [email protected] Die B-Lymphozyten - Aktivierung Prinzip der B-Zellfunktion: Antigenerkennung führt zu monospezifischer Antikörperproduktion Knochenmark 9 Spezifität determiniert 9 negative Selektion unreife B-Zellen 9 IgM und IgD an die Oberfläche Treffen mit Antigen in sekundäre lymphatische Organen Plasmazellen Die B-Lymphozyten - Aktivierung Die B-Lymphozyten - Aktivierung Antikörper-Antwort zu Protein-Antigenen Î braucht CD4+ Helper T Zelle Î für B-Zell Proliferation Î T-Zell-abhängige Antigen (Thymus-abhängige) Antikörper-Antwort zu Polysachariden und LipidenÎ braucht keine CD4+ Helper T Zelle Î für B-Zell Proliferation Î T-Zell-unabhängige Antigen (Thymus-unabhängige) Die B-Lymphozyten - Aktivierung Die B-Lymphozyten - Aktivierung • Isotyp switch • Affinity • Differentiation Immunglobuline Antikörper gegen Antigene Glykoproteine, bestehend aus Polypeptidketten B-Zellen exprimieren Ig an ihrer Oberfläche = BCR! Antikörper-produzierende Zellen, die Ig an Umgebung abgeben = Plasmazellen Î Sezenierte oder Membran-gebundene Î Î Î Î Immunglobuline Struktur Antigen Bindung: Hypervariable Regionen – Complement determining regions (CDR) CDR1-CDR2-CDR3 „framework regions” konstante Regionen Die Funktionen der Immunglobuline Funktionen Antikörper neutralizieren binden an andere Zelltypen aktivieren das Komplement Antigene binden (jedes Immunglobulin kann dabei nur an ein bestimmtes Antigen binden an die spezifische antigene Determinante = Epitop) Î Valenz: mindestens 2, IgA = 4, IgM = 10 Î Î Î Î Die Funktionen der Immunglobuline Î Bindung eines Antikörpers an ein Antigen: oft keine unmittelbaren Auswirkungen auf das Antigen Î erst, wenn weitere Effektor-Funktionen ins Spiel kommen (abhängig von der Bindung des Antikörpers an sein Antigen und Art der Antikörper-Moleküle) Î Neutralisation: Pathogen und/oder seine Produkte binden und sie damit zu neutralisieren (bakterielle Toxine, Oberfläche von Viren oder Bakterien) Î Bindung an verschiedene Zellarten: Phagozyten, Lymphozyten, Dendritische Zellen, Thrombozyten, Mastzellen und Basophile tragen an ihrer Oberfläche Rezeptoren (Fc Rezeptoren) Î Phagozytose wesentlich besser Die Funktionen der Immunglobuline Î binden auch an derartige Rezeptoren auf den Throphoblastzellen der Plazenta Î mütterlichen Ig durch die Plazenta in den fetalen Kreislauf Î schützen das Ungeborene vor Infektionen Î Komplementbindung und – aktivierung: Antikörper können durch Bindung an bestimmte Komplementkomponenten zur Aktivierung des Komplementsystems führen Î Lyse der beladenen Mikroorganismen, dabei Freisetzung von biologisch aktiven Mediatorsubstanzen und zur Beladung der Erreger mit bestimmten Komplementkomponenten Î noch bessere Opsonisierung Immunglobuline Isotype switch IgM Î IgD Î IgG3 Î IgG1 Î IgA1 Î IgG2 Î IgG4 Î IgE Î IgA2 (die CH Regionen werden kombiniert, die Variable-Regionen und Spezifität bleiben) IgG: Der universale Antikörper Î Monomere Î universiellste Immungloblinklasse (kann die meisten Funktionen der Immunglobuline ausüben) Î häufigstes Immunglobulin im Serum: bis 75% der Antikörper Î häufigstes und wichtigstes Immunglobulin im Extravaskulärraum (Gewebe) Î einzige Ig Klasse, die Plazentaschranke überqueren kann (FcRn Transportprotein, Subklassen können unterschiedlich gut übertreten, IgG2 am schlechtesten) Î Komplementbindung ist unterschiedlich ausgeprägt, je nach Subklasse (IgG4 bindet das Komplement nicht) Î Makrophagen, Monozyten und manche Lymphozyten haben Rezeptoren für Fc-Region von IgG (Subklassen binden unterschiedlich gut: IgG2 und IgG4 z.B. gar nicht) Î IgG ist somit ein gutes Opsonin IgG: Der universale Antikörper Nestschutz Bei körperlich reifen Neugeborenen wurden vor der Geburt mütterliche IgG-Antikörper über die Plazenta auf das Kind übertragen bewirken für dieses einen gewissen Schutz. Im Verlauf der nächsten Monate kommt es zum Abbau der mütterlichen Antikörper und die Eigenproduktion des Kindes übernimmt allein die Abwehr von Krankheitserregern. Der "enteraler Nestschutz" entsteht bei gestillten Kindern durch die Übertragung von IgA-Antikörpern in Kolostrum und Muttermilch. IgM: Der erste Antikörper Î Pentamere Î jeweils alle schweren und leichten Ketten ident, die Valenz beträgt maximal 10, Aufbau des Pentamers mit J-Kette, die durch Disulfidbrücken an 2 schwere Ketten gebunden ist Î IgM wird als erstes vom Fetus produziert Î auch das erste Immunglobulin, das von einer naiven B-Zelle produziert wird, wenn sie durch ein Antigen aktiviert wird Î Aufgrund seiner pentameren Struktur kann IgM das Komplement besonders gut binden Î IgM kann gut agglutinieren: Mikroorganismen und Antikörper verklumpen miteinander, die Keime werden eliminiert IgA: Der sezernierte Antikörper Î im Serum als Monomer, in Sekreten als Dimer Î auch hier ist eine J-Kette mit den beiden schweren (alpha) Ketten verbunden Î IgA ist der wichtigste Antikörper in Sekreten wie Tränen, Speichel, Kolostrum, Schleim Î besonders wichtig zur Ausbildung der lokalen (mukosalen) Immunantwort Î In Sekreten ist IgA mit einem weiteren Protein zusammen, dem sekretorischen Stück Î für den Transport durch die Epithelzellen notwendig (wird von den Epithelzellen produziert und an ihrer basalen Seite exprimiert) Î sekretorisches Stück beschützt das sezernierte IgA davor, in den Sekreten verdaut zu werden Î IgA bindet an CD89 (FcαRI-hochaffine Rezeptor) auf eosinoplilen und neutrophilen Granulozyten, Monozyten, Makrophagen Î Antigenerkennung durch zwei IgA Î Zellen degranulieren IgD: Der unbekannte Antikörper Î nur als Monomere IgD: Î IgD nur in sehr geringen Mengen im Serum Mission unknown Î Bedeutung ist unklar Î zusammen mit IgM ist als frühe Klasse on der B-Zellen koexprimiert Î IgD wird auf der Oberfläche von reifen naiven B-Zellen gefunden und fungiert dort als Antigenrezeptor IgE: Der allergische Antikörper Î nur Monomere Î IgE ist das seltenste Immunglobulin im Serum Î auch ohne Antigen bindet es an Oberfläche von Basophilen und Mastzellen an Fc Rezeptoren für IgE (FcεRI – „high affinity”) Î FcεRII (CD23) – „low affinity” – reguliert IgE Expression, auf B-Zellen, Makrophagen, Eosinophilen, FDC Î an allergischen Reaktionen beteiligt: bindet ein Antigen an zwei oberflächengebundene IgE-Moleküle gleichzeitig Î Quervernetzung der Fc Rezeptoren der Mastzelle Î Freisetzung von pharmakologisch aktiven Substanzen, die die klinische Symptomatik der Allergie hervorrufen Î wichtige Rolle bei der Abwehr von parasitären Wurmerkrankungen Î gute Opsonine: IgE-Moleküle binden an Antigene auf den Parasiten Î docken sie an Fc Rezeptoren von Eosinophilen an Î Abtöten der Parasiten Die Funktionen der Immunglobuline +++ ++ + * dominierend weniger wichtig sehr selten Opsonin bei bestimmten Fc-Rezeptor-Allotyp (50% der weißen Bevölkerung) Die Verteilung der Immunglobuline Typ I Allergie • atopische Hintergrund – genetische Prädispozition (verschiedene Genen sind mit Atopy assoziiert) • Aktivierung von Th2-Zellen Typ I Allergie IL4, IL13 Th2-Zellen B-Zell aktivierung IL3, IL5, GM-CSF IL4, IL9 IL9, IL13 Eosinophil, Basophil aktivierung Mastzelle Mukus Produktion Typ I Allergie Eosinophile Granulozyten Meistens ins Peripherie Reifung: GM-CSF, IL-3, IL-5 Aktivierung: IL-5 Rezeptoren: FcγR, FcεRI, FcεRII (CD23) für Komplement CCR3 (für Eotaxin) Rezirkulation: VLA-4 (E-Selektin auf Endothelialzellen, IL-4 induziert die Expression) CCR3: bindet Eotaxin (von Endothelialzellen) Typ I Allergie Eosinophile Granulozyten Effektormechanismen • Granulaproteine + freie Radikale Î töten MO und Parasiten • Prostaglandine, Leukotriene, Zytokine Î locken weitere Entzündungszellen an Granulainhalte: Major basic protein Eosinophil cationic protein Peroxidase Lipidmediatoren Charcot-Leyden Kristalle (asthma, parasitic pneumonia) Charcot-Leyden Kristalle im Sputum (Histologie) Typ I Allergie Basophile Granulozyten Vorkommen • Im Blut: 0 - 1% Funktion • Unbekannt, Parasitenabwehr? Modulation von Entzündungsreaktionen • über IgE-Rezeptoren bei Allergien beteiligt: bei Bindung Î Degranulation von Histamin, Serotonin Î Gefäßtonus und – permeabilität verändert Typ I Allergie Mastzellen, basophile Granulozyten Vorkommen: Mastzellen → Bindegewebe- und Mukosa basophile Granulozyten: 0-1 % Beide haben: FcεRI (high affinity R. Für IgE) FcγR (für IgE) R. für C3a, C5a, CR1, CR3 basophile Granula (Histamin), Leukotriene Mechanism von Mediator-Freizetzung • Cross-linking - FcεRI • Anaphylatoxine – C3a, C5a • Neuropeptide – Substanz P • Gewebezerstörung - Traumen • Toxine – Insektenstiche, Pharmaka (Tubocuranin) Typ I Allergie Mastzellen, basophile Granulozyten Mast cells play a key role in onset of allergy symptoms. Upon subsequent exposure, the allergen binds to IgE on mast cells, causing the cells to degranulate and release the contents of their cytoplasmic granules. http://www.meduniwien.ac.at/ipp Studierendenservice Lernunterlagen Plus Gedächtniszellen Memory B Zellen: exprimieren IgE, IgG (nach Isotypswitch) CD27 Memory T Zellen: CD45 IL-7 Rezeptor Immunglobuline IgM: erste Antikörper pentamer IgD: exprimiert auf den Oberfläche von naiven B-Zellen IgG: häufigste Antikörper kann durch Plazenta Opsonin IgA: mukosale Antikörper IgE: seltenste Immunglobulin akkergische Reaktion Antikörperprodukzion Monoklonale & polyklonale Antikörper Monoklonale Antikörper: - produziert von einen einzigen B-Zelle - gegen ein Epitop - Herstellung: Hybridom-Technik (B-Zelle & Myelom-Zellinie) - Applikation bei Therapien Polyklonale Antikörper: - reinigen von Serum (immuniziert, allergisch) - produziert von mehrere B-Zellen - kann gegen den selben Allergen - aber gegen unterschiedliche Epitope Antikörpermangel Agammaglobulinämie: - bestimmte Antikörper nicht ausbildet Hypogammaglubulinämie – „common variable immunodeficiency“ = CVID: - Verminderung der Antikörpermenge - B-Zellen sind aber vorhanden Transiente Hypogammaglubulinämie: - Defekt der T-Helferzellen-Funktion - kommt nicht rechtzeitig zum IgG-Switch Hyper-IgM Syndrom: - X-gekoppelt rezessiv erblich - Switch von IgM zu IgG blockiert → IgM erhöht IgG-Subklassenmangel: - Mängelzustände treten oft in Kombination auf IgGs / IgA IgA-Mangel: - häufigste Immundefekt - vermehrte Infektanfälligkeit Superantigene • Mikrobielle Toxine • Aktivieren T Zellen (micht alle) • Enterotoxins • St. aureus • SEA, SEB, SEC, SED, SEE Überempfindlichkeitsreaktionen Coombs und Gell (1963)
