Cytokinrezeptoren
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Cytokinrezeptoren Cytokine - Eigenschaften - Polypeptide mit geringer molekularer Masse ( <200 As) - biologische Wirkung im nano- picomolaren Konzentrationen - werden nicht gespeichert sondern nach Stimulation synthetisiert und sezerniert - entfalten ihre Wirkung an einer grossen Zahl unterschiedlicher Zelltypen (pleiotrope Signalmolküle) - zentrale Regulatoren der Immunantwort - wirken (auto-, para-, oder endokrin) über die Bindung an spezifische Rezeptoren auf der Zielzelle Cytokine - Einteilung bekannte Cytokine (Familien) sind: - Interleukine (IL) - Interferone (INF) - Kolonie-stimulierende Faktoren (CSF) - Erythropoetin (EPO) - Wachstumshormon (GH) - Tumor Nekrosis Faktor a (TNFa) Cytokine - Einteilung bekannte Cytokine (Familien) sind: - Interleukine (IL) - Interferone (INF) - Kolonie-stimulierende Faktoren - Erythropoetin (EPO) - Wachstumshormon (GH) - Tumor Nekrosis Faktor a (TNFa) - keine ausgeprägte Sequenzhomologie - Einteilung nach ihrer sekundär- und tertiär Struktur: a-Helix Cytokine: IFNa, INFb, IL-2 – IL-7, G-CSF, M-CSF, PDGF b-Faltblatt Cytokine: IL-1a, IL-1b, TNFa a+b Cytokine: IL-8 und INFg Cytokine - Bildung Zellen des Immunsystems: - B-Zellen - T-Zellen - Monocyten/Makrophagen - Neutrophile Zellen - Natural Killer Cells (NK) - Mastzellen - Eosinophile - breites Spektrum der Cytokin Produktion !! Cytokin-Netzwerk in Zellen des Immunsystems gegenseitige Beinflussung in der Cytokinfreisetzung Bitte auswendig lernen!! Cytokine - Bildung Zellen des Immunsystems: - B-Zellen Andere Zelltypen - Fibroblasten (IL-6, IL-11) - T-Zellen - Hepatocyten (IL-6) - Monocyten/Makrophagen - Epithelzellen (IL-1a/b) - Neutrophile Zellen - Neuronale Zellen (IL-1a/b) - Natural Killer Cells (NK) - Keratinocyten (IL-6, IL-1b) - Mastzellen - Eosinophile initiale Signale für die Cytokinbildung - z.B. bakterielle und virale Infektionen - Lipopolysaccharide (LPS) von Gram-negativen Bakterien - "Super-Antigene" von Gram-negativen Bakterien - Präsentation viraler Antigene durch MHC-Moleküle Freisetzung Pro-inflammatorischer Cytokine (z.B. IL1, TNFa) Cytokinrezeptoren - Strukturprinzipien und Signalwege - IL-6 Rezeptor Familie Cytokinrezeptoren - Strukturprinzipien und Signalwege - Immunglobulin-ähnliche Domäne Cytokinrezeptoren - Strukturprinzipien und Signalwege - Immunglobulin-ähnliche Domäne Fibronektin-ähnliche Domäne mit konservierten Cystein-Resten Cytokinrezeptoren - Strukturprinzipien und Signalwege - Immunglobulin-ähnliche Domäne Fibronektin-ähnliche Domäne mit konservierten Cystein-Resten Fibronektin-ähnliche Domäne mit konservierten WSXWS-Motiv Cytokinrezeptoren - Strukturprinzipien und Signalwege - Immunglobulin-ähnliche Domäne Fibronektin-ähnliche Domäne mit konservierten Cystein-Resten Fibronektin-ähnliche Domäne mit konservierten WSXWS-Motiv Transmembrandomäne Cytokinrezeptoren - Strukturprinzipien und Signalwege - Immunglobulin-ähnliche Domäne Fibronektin-ähnliche Domäne mit konservierten Cystein-Resten Fibronektin-ähnliche Domäne mit konservierten WSXWS-Motiv Transmembrandomäne intrazelluläre Domäne IL-6 Rezeptor Familie IL-6 Rezeptor Familie Ciliary-Neutrophic-Factor-Receptor IL-6 Rezeptor Familie Leukaemia-Inhibitory- Factor Receptor IL-6 Rezezeptor Familie Oncostatin M Rezeptor IL-6 Rezeptor Familie Glycoprotein 130 Cytokine der IL-6 Familie - 4 a-Helix-Topology - Funktion der Cytokine der IL-6-Familie IL-6 - Differenzierung und Proliferation von B- und T-Zellen - Stimulation der APP-Synthese - Hochregulation von TIMP-1 (Tissue-Inhibitor-ofMetalloproteases-1) - Osteoklasten-Entwicklung IL-11 - Hämatopoese ( Thrombo, Ery) LIF - Differenzierung von Leukämiezellen - Stimulation der APP-Synthese - Hochregulation von TIMP-1 - Hämatopoese - Osteoklasten-Entwicklung - Myeloblasten- Proliferation - Neurogenese - Stimulation der APP-Synthese - Hochregulation von TIMP-1 - Fieberinduktion CNTF OSM - Anti-apoptotische Wirkung bei Nerven-Verletzungen und allgemein - Wachstumshemmung von Endothel- und Melanomzellen, Fibroblasten - Stimulation der APP-Synthese - Induktion von Cytokinen (IL-6, GCSF, LIF) - Runterregulation von proinflamm. Cytokinen - Stimulation der APP-Synthese Akut-Phase - Cytokin-vermittelte negative Entzündungsregulation Akut-Phase-Proteine Definition: Proteine, die während einer lokalen Entzündungsreaktion in der Leber gebildet und verbraucht werden Funktion: Ermöglichen die Reaktion des Organismus auf die Entzündung und verhindern deren Ausbreitung . Protein Wirkung Gerinnungsfaktoren Blutgerinsel, Reparatur Protease-Inhibitoren Verringerung der Gewebsschädigung durch (z.B. a1-Antitrypsin, freigesetzte Proteasen a2-Makroglobulin, TIMP-1 ) IL-6 Rezeptor Familie - Ligand-induzierte Heterooligomerisierung - IL-6 Signaltransduktion Ligand (IL-6)-Bindung IL-6 Rezeptor Familie - Ligand-induzierte Heterooligomerisierung - IL-6 IL-11 Signaltransduktion Ligand (IL11)-Bindung IL-6 Rezeptor Familie - Ligand-induzierte Heterooligomerisierung - IL-6 IL-11 LIF Signaltransduktion Ligand (LIF)-Bindung + Signaltransduktion IL-6 Rezeptor Familie - Ligand-induzierte Heterooligomerisierung - IL-6 IL-11 LIF CT-1 CNTF OSM - gemeinsames Strukturmerkmal aller Rezeptoren: Rekrutierung von gp130 in den Rezeptorkomplex OSM Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-RFamilie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - IL6-R IL6 KERN Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-RFamilie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - IL6-R gp130 IL6 KERN Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-RFamilie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - IL6-R gp130 IL6 JAK KERN Janus-Kinasen - zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs - Janus: Doppelköpfiger römischer Gott Janus-Kinasen - zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs - - 4 verschiedene Jaks: Jak1-3 und Tyk2 - Jak1-2 und Tyk2 sind ubiquität exprimiert, Jak 3 in hämapoetischen Zellen - Tyrosinkinase MW 120-140 kDa - Domänen JH3 - JH7 sind für die Assoziierung mit Rezeptor verantwortlich - Funktion JH2 Domäne ??? - Tyrosine in Tyrosin-Kinase Domäne sind für Aktivierung/Aktivität essentiel Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-RFamilie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren 1. Ligandabhängige Rekrutierung von gp130/JAK JAK JAK IL6-R gp130 gp130 IL6-R gp130 IL6 JAK KERN Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-RFamilie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - JAK P JAK IL6-R gp130 gp130 IL6-R gp130 IL6 JAK P 2. Trans-Phosphorylierung der Jaks KERN Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-RFamilie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - IL6-R gp130 gp130 IL6-R gp130 IL6 JAK JAK P-Y- -Y-P 3. JAK-Phosphorylierung von gp130 JAK KERN Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-RFamilie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren 1. STAT-Signalweg JAK IL6-R gp130 gp130 IL6-R T STA gp130 IL6 JAK JAK P-Y- -Y-P 4. Rekrutierung von Stats KERN Signal-Tranducer-Aktivator of Trancription (STATs) - zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs - - Transkriptionsfaktoren - 7 verschiedene STATs (1-4, 5a und 5b,6) wurden kloniert - konstitutiv im Cytosol, mit Ausnahme von STAT4 ubiquitär exprimiert - 750 - 800 As. Signal-Tranducer-Aktivator of Trancription (STATs) - zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs - Ausbildung von STAT-Komplexen - Transkriptionsfaktoren - 7 verschiedene STATs (1-4, 5a und 5b,6) wurden kloniert - konstitutiv im Cytosol, mit Ausnahme von STAT4 ubiquitär exprimiert - 750 - 800 As. Signal-Tranducer-Aktivator of Trancription (STATs) - zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs - - regulatorische Phosphorylierungsstellen - Transkriptionsfaktoren - 7 verschiedene STATs (1-4, 5a und 5b,6) wurden kloniert - konstitutiv im Cytosol, mit Ausnahme von STAT4 ubiquitär exprimiert - 750 - 800 As. Signal-Tranducer-Aktivator of Trancription (STATs) - zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs - - Transkriptionsaktivierung - Transkriptionsfaktoren - 7 verschiedene STATs (1-4, 5a und 5b,6) wurden kloniert - konstitutiv im Cytosol, mit Ausnahme von STAT4 ubiquitär exprimiert - 750 - 800 As. Signal-Tranducer-Aktivator of Trancription (STATs) - zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs - - Bindung phosphorylierter Tyrosinreste - Transkriptionsfaktoren - 7 verschiedene STATs (1-4, 5a und 5b,6) wurden kloniert - konstitutiv im Cytosol, mit Ausnahme von STAT4 ubiquitär exprimiert - 750 - 800 As. Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-RFamilie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - STAT JAK JAK JAK -Y-P T STA P-Y- IL6-R gp130 gp130 IL6-R gp130 IL6 5. Bindung an gp130-P über SH2-Domäne KERN Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-RFamilie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - JAK JAK STAT -Y-P STA T T STA P-Y- JAK IL6-R gp130 gp130 IL6-R gp130 IL6 -P 6. Phosphorylierung an regulatorischem Tyrosin durch JAK KERN Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-RFamilie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - JAK JAK STAT -Y-P STA T T STA P-Y- JAK STATdimer IL6-R gp130 gp130 IL6-R gp130 IL6 -P KERN P P 7. Ausbildung von STAT-Dimeren Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-RFamilie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - JAK JAK STAT -Y-P STA T T STA P-Y- JAK STATdimer IL6-R gp130 gp130 IL6-R gp130 IL6 -P KERN P P 8. Translokation des STAT-Dimers in den Kern P P Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-RFamilie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - JAK JAK STAT -Y-P STA T T STA P-Y- JAK STATdimer IL6-R gp130 gp130 IL6-R gp130 IL6 10.Transkriptionsaktivierung durch Transaktivierungsdomäne -P KERN P P P P Gen X 9. Bindung an den Promotor von Zielgenen über DNA-Bindungsdomäne Signal-Tranducer-Aktivator of Trancription (STATs) - zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs - - Transkriptionsfaktoren - 7 verschiedene STATs (1-4, 5a und 5b,6) wurden kloniert - konstitutiv im Cytosol, mit Ausnahme von STAT4 ubiquitär exprimiert - 750 - 800 As. - STAT-Erkennungs-DNA-Sequenz: TTN5AA - STAT-regulierte Zielgene: Akut-Phase-Proteine (APP): z.B. a2-Makroglobulin, TIMP-1 Transkriptionsfaktoren: z.B. jun und fos Signalpeptide: VIP, POMC etc. Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-RFamilie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren 2. MAPK-Signalweg JAK JAK STAT -Y-P shc STA T T STA P-Y- JAK STATdimer IL6-R gp130 gp130 IL6-R gp130 IL6 Bindung von Adaptoren mit SH-2 Domäne -P KERN P P P P Gen X Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-RFamilie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - JAK STAT -Y-P shc STA T T STA P-Y- JAK STATdimer SOS gp130 JAK IL6-R gp130 Adaptorkomplex IL6-R gp130 IL6 -P KERN P P P P Gen X Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-R - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - Aktivierung von Ras JAK STAT STA T T STA JAK STATdimer GDP Pi -Y-P shc P-Y- ras ras SOS JAK IL6-R gp130 gp130 IL6-R gp130 IL6 GTP GDP GTP -P KERN P P P P Gen X Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-RFamilie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - JAK STAT STA T T STA JAK STATdimer GDP Pi -Y-P shc P-Y- ras ras SOS JAK Aktivierung von Raf IL6-R gp130 gp130 IL6-R gp130 IL6 GTP GDP GTP -P KERN P P P P Gen X + raf Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-RFamilie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - JAK STAT STA T T STA JAK STATdimer GDP Pi -Y-P shc P-Y- ras ras SOS JAK Aktivierung von MAPK-Weg IL6-R gp130 gp130 IL6-R gp130 IL6 GTP GDP GTP MAPKWeg -P KERN P P + raf P P Gen X Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-RFamilie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - JAK STAT STA T T STA JAK STATdimer GDP Pi -Y-P shc P-Y-P ras ras SOS JAK IL6-R gp130 gp130 IL6-R gp130 IL6 GTP GDP GTP MAPKWeg Aktivierung von TF durch Phosphorylierung KERN P P + raf P P Gen X TF--OH Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-RFamilie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - JAK STAT STA T T STA JAK STATdimer GDP Pi -Y-P shc P-Y- ras ras SOS gp130 JAK IL6-R gp130 MAPK-Signalweg IL6-R gp130 IL6 GTP GDP GTP MAPKWeg -P KERN P P P P P TF Gen X STAT-Signalweg + raf TF--OH Negative Kontrolle des IL-6 Rezeptor Signalweges 1. Herabregulation des IL-6 Rezeptors durch Endocytose Negative Kontrolle des IL-6 Rezeptor Signalweges 2. Inhibition der IL-6 Rezeptor Signalkette durch neg. Feedbackloop Inhibition der JAKs SOCS = Supressor of Cytokine Signalling Cytokinrezeptoren - Strukturprinzipien und Signalwege - IL-1/Toll-like Rezeptor Familie Cytokinrezeptoren - Strukturprinzipien und Signalwege - Immunglobulin-ähnliche Domäne IL-1/Toll-like Rezeptor Familie Cytokinrezeptoren - Strukturprinzipien und Signalwege - Immunglobulin-ähnliche Domäne Transmembrandomäne IL-1/Toll-like Rezeptor Familie Cytokinrezeptoren - Strukturprinzipien und Signalwege - Immunglobulin-ähnliche Domäne Transmembrandomäne intrazelluläre Signaltransduktion IL-1/Toll-like Rezeptor Familie Toll Homolog zum IL-1R in Drosophila melanogaster IL-1/IL-1 Rezeptor: - Schlüssel-Aktivator der zellulären Antwort gegenüber Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien (LPS, bakterielle Lipoproteine) und der Entzündung - proinflamatorisches Cytokin -Effektor der Genexpression von ca. 150 Genen: Toll Homolog zum IL-1R in Drosophila melanogaster IL-1/IL-1 Rezeptor: - Schlüssel-Aktivator der zellulären Antwort gegenüber Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien (LPS, bakterielle Lipoproteine) und der Entzündung - proinflamatorisches Cytokin -Effektor der Genexpression von ca. 150 Genen: → Interleukine wie IL-6, IL-8 → Cylooxygenase 2 (Prostaglandinsynthese) → induzierbare NO-Synthase (iNOS) Toll Homolog zum IL-1R in Drosophila melanogaster IL-1/IL-1 Rezeptor: - Schlüssel-Aktivator der zellulären Antwort gegenüber Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien (LPS, bakterielle Lipoproteine) und der Entzündung - proinflamatorisches Cytokin - Effektor der Genexpression von ca. 150 Genen Spaetzle/Toll: Aktivator des Drosophila Transkriptionsfaktors Dorsal Funktionen in Drosophila: - Festlegung der Dorsal/Ventral Polarität in der Embryoentwicklung - antimikrobielle/antifungizide Funktion IL-1R / Toll-like Rezeptor Familie Leucin-reiche Domäne Immunglobulin-ähnliche Domäne IL-1R / Toll-like Rezeptor Familie Leucin-reiche Domäne Immunglobulin-ähnliche Domäne Toll-like/IL-1 Rezeptor Domäne IL-1R / Toll-like Rezeptor Familie Säugetier-Toll-like Rezeptoren Toll-like/IL-1 Rezeptor Domäne TIR-Domäne innate immune system angeborenes, „unspezifisches" Immunsystem Toll-Like receptors (TLR) Liganden TLR Ligand TLR 1 Zymosan (Glycan aus der Zellwand von Hefen) TLR 2 Lipoproteine und Glycolipide aus Pilzen, Protozoen und Bakterien TLR 3 lange doppelsträngige RNA (aus Viren) TLR 4 Lipopolysaccarid (LPS) aus der Zellwand gram-negativer Bakterien TLR 5 Flagellin (Protein aus der Geißel von Bakterien) TLR 6 bakterielle Peptidoglycane TLR 7-8 kurze RNA aus Viren (ss oder ds) TLR 9 unmethylierte CpG DNA aus Bakterien TLR 10-12 unbekannt IL-1R / Toll-like Rezeptor Familie Säugetier-Toll-like Rezeptoren Toll-like/IL-1 Rezeptor Domäne IL-1 Rezeptor und Toll-like Rezeptor Signalwege - Proteininteraktionskaskade - TIR-Domäne IL-1 R IL-1 R assoziiertes Protein (IL-1R AcP) Toll-like receptor (TLR) IL-1 Rezeptor und Toll-kike Rezeptor Signalwege - Proteininteraktionskaskade IL-1 IL-1 R TLR-L IL-1R AcP Bindung des Liganden Rezeptorkomplex. TLR IL-1 Rezeptor und Toll-kike Rezeptor Signalwege - Proteininteraktionskaskade IL-1 IL-1 R MyD88 TLR-L IL-1R AcP TLR homophile Interaktion der Rezeptoren mit MyD88 Bindung des Liganden Rezeptorkomplex Bindung von MyD88 über TIR-D. MyD88 - Adaptor Protein des IL-1/Toll-like Rezeptor Signalwegs - C-terminale TIR Domäne N-terminale Todes Domäne (DD) - cytosolisches Protein - Elimination von MyD88 inhibiert z.B. die LPS-induzierte Aktivierung des IL-1R Signalwegs IL-1 Rezeptor und Toll-kike Rezeptor Signalwege - Proteininteraktionskaskade IL-1 IL-1 R TLR-L IL-1R AcP TLR MyD88 IRAK homophile Interaktion von MyD88 mit IRAK Bindung von IRAK an MyD88 über Death Domain (DD) IL1-R Assoziierte Kinase (IRAK) - Adaptor Protein des IL-1/Toll-like Rezeptor Signalwegs - N-terminale Todes Domäne (DD) - Serin/Threonin Kinase - 2 Formen IRAK-1 und IRAK-2 - cytosolisches Protein - Elimination von IRAK inhibiert z.B. die LPS-induzierte Aktivierung des IL-1R Signalwegs IL-1 Rezeptor und Toll-kike Rezeptor Signalwege - Proteininteraktionskaskade IL-1 TLR-L IL-1 R IL-1R AcP TLR MyD88 Autophosphorylierung IRAK P P IL-1 Rezeptor und Toll-like Rezeptor Signalwege - Proteininteraktionskaskade IL-1 IL-1 R IL-1R AcP TLRL TLR MyD88 IRAK P P TRAF-6 TNF-R Assoziierter Faktor 6 Dissoziation von IRAK und Interaktion mit TRAF-6 IL-1 Rezeptor und Toll-like Rezeptor Signalwege - Proteininteraktionskaskade - Verbindung zur Aktivierung von NFkB IL-1 Rezeptor und Toll-like Rezeptor Signalwege - Proteininteraktionskaskade - Verbindung zur Aktivierung von NFkB 1. Aktivierung des IKK-Komplexes Aktivierung durch Phosphorylierung - Inaktivierung des Inhibitors- Aktivierung durch Phosphorylierung - Inaktivierung des Inhibitors- IL-1 Rezeptor und Toll-kike Rezeptor Signalwege - Proteininteraktionskaskade - 1. Aktivierung des IKK-Komplexes 2. Inaktivierung von IkB durch proteolytischen Abbau IL-1 Rezeptor und Toll-kike Rezeptor Signalwege - Proteininteraktionskaskade - 1. Aktivierung des IKK-Komplexes 2. Inaktivierung von IkB durch proteolytischen Abbau 3. Freisetzung von NFkB und Translokation in den Kern IL-1 Rezeptor und Toll-kike Rezeptor Signalwege - Proteininteraktionskaskade - 1. Aktivierung des IKK-Komplexes 2. Inaktivierung von IkB durch proteolytischen Abbau 3. Freisetzung von NFkB und Translokation in den Kern 4. Transkriptionelle Regulation NFkB kontrollierter Gene Cytokinrezeptoren - Strukturprinzipien und Signalwege - TNFa Rezeptor Familie Cytokinrezeptoren - Strukturprinzipien und Signalwege - Cystein-reiche Domäne TNFa Rezeptor Familie Cytokinrezeptoren - Strukturprinzipien und Signalwege - Cystein-reiche Domäne Transmembrandomäne TNFa Rezeptor Familie Cytokinrezeptoren - Strukturprinzipien und Signalwege - Cystein-reiche Domäne Transmembrandomäne intrazelluläre Signaltransduktion TNFa Rezeptor Familie TNFa (Tumor Necrosis Factor a) pleiotropes Cytokin mit Licht und Schatten Struktur: - 157 As. grosses Peptid - als 233 As. Propeptid synthetisiert - aktive Form ist ein 52 kDa Homotrimer aus 3 Untereinheiten - von aktivierten Makrophagen gebildet Funktionen: - hemorrargische Nekrose transplantierter Tumore - potenter Mediator der Entzündungsreaktion - systemische Toxizität Signaltransduktion: - 2 Transmembranrezeptoren TNFR-1 (p55/p60) und TNFR-2 (p75/p80) - 28% Identität in der Ligandbindungsdomäne - TNFR-1 ist die dominante Form TNFR-1 und TNFR-2 - Signaltransduktion durch Proteininteraktion TNFa 1.Trimerisierung TNFR-1 und TNFR-2 - Signaltransduktion durch Proteininteraktion TNFa 1.Trimerisierung 2.Stabilisierung durch Death Domain Death-Domain - zentrale Proteininteraktionsdomäne bei der Apoptose - Death Domain - cytoplasmatische Interaktionsdomäne - ca. 80 Aminosäuren - geringe Sequenzhomologie - 6 antiparallele Helices - in allen apoptotischen Proteinen enthalten TNFR-1 und TNFR-2 - Signaltransduktion durch Proteininteraktion TNFa 1.Trimerisierung 2.Stabilisierung durch Death Domain FAS-Associated-Death Domain 3.Assoziation von DD-Proteinen 2. FAS-associated DD TNF-R-Associated-Death Domain Kinase „Rest in Peace“ TNFR-1 und TNFR-2 - Signaltransduktion durch Proteininteraktion TNFa Apoptotischer Signalweg 1.Trimerisierung 2.Stabilisierung durch Death Domain 3.Assoziation von DD-Proteinen 4.Proteolytische Aktivierung von Caspase-Kaskade TNFR-1 und TNFR-2 - Signaltransduktion durch Proteininteraktion TNFa Apoptotischer Signalweg 1.Trimerisierung 2.Stabilisierung durch Death Domain 3.Assoziation von DD-Proteinen FLIP (FLICE (FADD-like IL-1β-converting enzyme) -inhibitory protein) -„Master-Inhibitor der Apoptose - inhibiert die Aktivierung von Caspase 8 4.Proteolytische Aktivierung von Caspase-Kaskade TNFR-1 und TNFR-2 - Signaltransduktion durch Proteininteraktion TNFa Apoptotischer Signalweg 1.Trimerisierung 2.Stabilisierung durch Death Domain 3.Assoziation von DD-Proteinen 4.Proteolytische Aktivierung von Caspase-Kaskade Death-Inducing Complex (DISC) TNFR-1 und TNFR-2 - Signaltransduktion durch Proteininteraktion TNFa Apoptotischer Signalweg 1.Trimerisierung 2.Stabilisierung durch Death Domain 3.Assoziation von DD-Proteinen Apoptotische Substrate -Aktin, Lamin (Zellstruktur) -Caspase-aktivierte DNAse (DNA-Laddering) 4.Proteolytische Aktivierung von Caspase-Kaskade 5. Proteolytische Aktivierung von Effektor-Caspasen Spaltung apoptotischer Substrate TNFR-1 und TNFR-2 - Signaltransduktion durch Proteininteraktion TNFa Apoptotischer Signalweg 1.Trimerisierung 2.Stabilisierung durch Death Domain TNF-R-Associated-Factor 2 3.Assoziation von DD-Proteinen 4.Proteolytische Aktivierung von Caspase-Kaskade 5. Proteolytische Aktivierung von Effektor-Caspasen Spaltung apoptotischer Substrate TNFR-1 und TNFR-2 - Signaltransduktion durch Proteininteraktion TNFa Apoptotischer Signalweg 1.Trimerisierung 2.Stabilisierung durch Death Domain Anti-apoptotischer Signalweg 3.Assoziation von DD-Proteinen 4.Proteolytische Aktivierung von Caspase-Kaskade 5. Proteolytische Aktivierung von Effektor-Caspasen Spaltung apoptotischer Substrate TNFR-1 und TNFR-2 - Signaltransduktion durch Proteininteraktion TNFa Apoptotischer Signalweg 1.Trimerisierung 2.Stabilisierung durch Death Domain Anti-apoptotischer Signalweg 3.Assoziation von DD-Proteinen 4.Proteolytische Aktivierung von Caspase-Kaskade 5. Proteolytische Aktivierung von Effektor-Caspasen Spaltung apoptotischer Substrate TNFR-1 und TNFR-2 - Signaltransduktion durch Proteininteraktion TNFa Apoptotischer Signalweg 1.Trimerisierung 2.Stabilisierung durch Death Domain Anti-apoptotischer Signalweg Anti-apoptotische Gene - FLIP 3.Assoziation von DD-Proteinen 4.Proteolytische Aktivierung von Caspase-Kaskade 5. Proteolytische Aktivierung von Effektor-Caspasen Spaltung apoptotischer Substrate TNFR-1 und TNFR-2 - Signaltransduktion durch Proteininteraktion TNFa Apoptotischer Signalweg 1.Trimerisierung 2.Stabilisierung durch Death Domain Anti-apoptotischer Signalweg Anti-apoptotische Gene -FLIP - IAPs (Inhibitor of apoptose) 3.Assoziation von DD-Proteinen 4.Proteolytische Aktivierung von Caspase-Kaskade 5. Proteolytische Aktivierung von Effektor-Caspasen Spaltung apoptotischer Substrate TNFR-1 und TNFR-2 - Signaltransduktion durch Proteininteraktion TNFa Apoptotischer Signalweg 1.Trimerisierung 2.Stabilisierung durch Death Domain Anti-apoptotischer Signalweg 3.Assoziation von DD-Proteinen 4.Proteolytische Aktivierung von Caspase-Kaskade 5. Proteolytische Aktivierung von Effektor-Caspasen Spaltung apoptotischer Substrate
