Schizophrenie – eine rätselhafte psychotische Erkrankung
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Schizophrenie Hypothesen zur Entstehung und Behandlung H.P. Kapfhammer Klinik für Psychiatrie Medizinische Universität Graz Einstieg 22-jähriger Mann bis 17. Lebensjahr weitgehend unauffällig [wenig Freunde, Einzelgänger] zunehmender sozialer Rückzug, depressiv, antriebsarm, kaum Interessen schulische Leistungen bis 6. Klasse Gymnasium gut bis befriedigend, dann Leistungsknick, Matura im zweiten Anlauf, kein Studium, keine weitere Ausbildung lebt zu Hause, zunehmende Streitigkeiten mit Eltern wegen „Lebensstil“: schläft bis Mittag, isst fast nur im Zimmer, macht Nacht zum Tag, laute Musik, stundenlanges Wandern in der Nacht, Chaos zertrümmert Fenster, attackiert Vater, Polizei, Einweisung in psychiatrische Klinik bei Aufnahme: fühlt sich von einer unbekannten Gang bedroht, die nach seinem Leben trachten, fühlt sich in seinen Gedanken ferngesteuert, hört bedrohliche Stimmen von nicht anwesenden Personen, die ihn beschimpfen und ihm befehlen, aus dem Fenster zu springen, will sich das Leben nehmen, erregt, panisch: „Psychose“ Eltern völlig unverständig: eigentlich immer „nett, angepasst, unauffällig, nie Streit, bis auf Cannabiskonsum seit früher Jugend“, haben Angst, er könne ähnliche Entwicklung wie der Onkel (Bruder des Vaters) nehmen Psychose - Definitionsversuche Vielschichtige, verwirrende Begriffshistorie Psychose – Neurose Kriterien: - Schweregrad der psychischen Veränderungen fehlende Krankheitseinsicht bestimmte Störungen der Kommunikation unterbrochene Verstehbarkeit mangelnde soziale Anpassung grundlegende Störung des Realitätsurteils Psychose - Definitionsversuche Was ist eine „grundlegende Störung des Realitätsurteils“ ? - halluzinatorische Aktivität - paranoide Ideen qualitative Veränderung des Selbst - Tiefe, Umfänglichkeit, Eigendynamik einer Affekt- / Stimmungsstörung Kraepelinsche Klassifikation ManischDepressive Erkrankung „ZwischenFälle“ Schizophrenie Psychosebegriff – kategorial versus dimensional ? Problem der Konzeptualisierung von psychiatrischen Diagnosen negativ depressiv desorganisiert - psychiatrische Diagnosen verweisen auf keine natürlichen Entitäten Konstrukte - Klassifikationssysteme inhärente Ausweitungstendenz - Diagnosenvielfalt versus künstliche Grenzsetzung - Konsequenz: Aspekt der Komorbidität „Psychose“ manisch positiv neurokognitiv Zentrale Frage: Reliabilität – Nützlichkeit – Validität psychiatrischer Diagnosen „was entspricht dem klinischen Phänotypus?“ Schizophrene Psychosen - Konzeptualisierung Kraepelin (1904) Bleuler (1911) Crow (1980) Andreasen (1982) Grundstörungen Grundsymptome Typ-II-Syndrom Negative Symptome Verstandesabnahme Assoziationsstörung Sprachverarmung Gemütsabstumpfung Affektverflachung Einbuße an Willensfestigkeit und Tatkraft Affektivitätsstörung Autismus Abulie, Ambitendenz, Ambivalenz Energieverlust Sprachverarmung (Alogie) Aufmerksamkeitsstörungen Affektverflachung Anhedonie-Assozialität Abulie-Apathie Begleiterscheinungen Akzessorische Symptome Typ-I-Syndrom Positive Symptome Paranoid-halluzinatorische Symptomatik Katatone und hebephrene Symptomatik paranoid-halluzinatorische Symptomatik katatone und hebephrene Symptomatik pos. formale Denkstörungen pos. formale Denkstörungen Wahn, Halluzinationen Wahn, Halluzinationen bizarres und desorganisiertes Verhalten Schizophrenie – klinische Symptome 1. Affektive Symptome: Angst 2. Negative Symptome: verminderte Gefühlsintensität u. Initiative reduzierte soziale Beziehungen verlangsamtes/verarmtes Denken / Sprechen 3. Positive Symptome: Halluzinationen auf allen Sinnesgebieten, v. a. akustische Symptom 1. Rangs Depression / Manie kommentierende Stimmen, Rede u. Gegenrede Wahn (v. a. Beziehung, Verfolgung, Bedrohung) Symptom 1. Rangs 4. Kognitive Symptome: Wahnwahrnehmung Beeinflussungswahn, Symptom des Gemachten verminderte Aufmerksamkeit, Konzentration Arbeitsgedächtnis, Exekutivfunktionen Schizophrenie – klinische Symptome 5. Subjektive Denkstörungen: Symptom 1. Rangs Gedankenabreissen Gedankenentzug, -eingebung, -ausbreitung, - lautwerden 6. Objektive Denkstörungen: beeinträchtigter Zusammenhang in Denken u. Sprache Danebenreden, Ideenflucht, Zerfahrenheit 7. Ich-Störungen: Desorganisation des Erlebens, Denkens, Verhaltens Symptom 1. Rangs 8. Katatone Symptome: Aufhebung des Ich – Bewusstseins = Erleben des Gemachten, von außen Gesteuerten Überschneidung mit positiven u. Denkstörungen Bewegungsarmut (Stupor) Sprachlosigkeit (Mutismus) flexible / starre Muskelspannung motorische Erregung Psychotische Symptome bei der bipolar affektiven Störung Stimmungskongruente psychotische Symptome Größenwahn: Wert, Macht, Wissen, Identität, spezielle Beziehungen depressiver Wahn: Selbstwert, Schuld, Bestrafung, Krankheit, Tod, Nihilismus hierauf bezogener Beziehungs- und Verfolgungswahn Akustische Halluzinationen Nicht-stimmungskongruenter Wahn Positive Denkstörungen Gedankendrängen, Logorrhoe, Gedankenentgleisung, Inkohärenz, Verworrenheit, Tangentialität, Ablenkbarkeit, überinklusives Denken Negative Denkstörungen Verarmung des spontanen Sprechens, der Sprechinhalte, Neologismen, unterinklusives Denken Katatone Symptome McElroy et al. (1996); DSM-IV-TR (2002) Klinischer Blick auf nicht-affektive und affektive Psychosen „Psychose“ (halluzinatorisch –wahnhaft) – Erfahrungen – Symptome - Störungen Metaanalyse der vorliegenden epidemiologischen Studien in Allgemeinbevölkerung [van Os et al. 2009] psychotische Symptome: 4 % psychotische Erfahrungen: 8% %: Prävalenz im Median Symptom: hoher subjektiver Distress, aber subklinisch Störung: DSM-IV, Distress, klinische Inanspruchnahme, Behinderung psychotische Störung: 3% Schizophrenie: ~1% ca. 1/3 mit ungünstiger Prognose Rate an schizophrenen Erkrankten / 100 000 Bevölkerung Krankheitsausbruch in Abhängigkeit vom Lebensalter ABC – Schizophreniestudie M = 117, F = 131 erste Krankheitsepisode (ICD-9) Gesamtbevölkerung: 1.5. Millionen [nach: Häfner 2000] 50 40 30 20 10 W M 0 15-19 12 –14 25-29 20-24 35-39 30-34 45-49 40-44 55-59 Jahre 50-54 Entwicklung zur Ersterkrankung der schizophrenen Psychose Prodromalphase Alter 24,2 Zeitdauer Psychotische Vorphase 29,0 5,0 Jahre 30,1 30,3 1,1 Jahre positive Symptome negative und unspezifische Symptome Ersthospitalisierung erstes Anzeichen einer psychischen Störung (unspezifisches / negatives Symptom) erstes positives Maximum der Symptom Positivsymptomatik = Dauer der unbehandelten Psychose ( Duration of Untreated Psychosis - DUP) = Dauer der unbehandelten Erkrankung (Duration of Untreated Illness - DUI) Entwicklung von Schizophrenie im Vergleich zu Depression [nach: Häfner et al. 2005] Die Entwicklung der akuten schizophrenen Psychose [Conrad 1958] Trema: gewohnte Ordnung geht verloren vage Stimmung des Verändertseins (Selbst / Umwelt) Fremdheit (Depersonalisation – Derealisation) Unheimlichkeit – Unvertrautheit: Unruhe, Angst Apophänie: neue Physiognomierung der Umgebung Derealisation, Wahn, Sinnestäuschung, Denkstörung Anastrophe: Ich-Zentrierung der Wahnwelt (Subjektzentrismus) Ausformung von Wahnthemen, ev. Systematisierung Isolation in autistisch-dereeller Welt, Kommunikationsstörung Apokalypse: Zerfall des Ich- und Welt-Erlebens (Gestaltzerfall), des Denkens und Fühlens, der Außen- und Innenwelt katatone Symptome 0 20 40 Alter (Jahre) Erste Episode 60 80 Psychose Besser Schlechter Besser Kognitive Funktionen Psychose Schlechter Kognitive Funktionen Kognitive Funktionsstörungen bei schizophrener Ersterkrankung und weiterem Verlauf Kognitive Dysfunktionen bei schizophren Ersterkrankten und Bedeutung für soziale Adaptation Prozent zentrale Bedeutung für die Langzeitprognose und das funktionelle Outcome zentrale Bedeutung 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 mit Einbußen ohne Einbußen - relativ unabhängige Dimension - Risikogruppen – Ersterkrankung – Verlauf - relative Verlaufsstabilität - kaum Assoziation zu Positiv-Symptomatik - stärkere Assoziation zu Minus-Symptomatik - gewisse Überlagerung durch affektive Symptomatik - von allen psychopathologischen Dimensionen die stärkste Prädiktion der psychosozialen Adaptation Meltzer HY, Curr Med Res Opin, 1997, 14, 1 – 20 Green et al. (2000) Neurokognitive Funktionen und psychosoziale Adapatation funktioneller Outcome Lebensqualität v. a. Exekutivfunktionen - Medikamentenmanagement - Compliance - soziale, berufliche Rolle - interpersonale Interaktion - selbständiges Wohnen/Leben - psychosoziale Rehabilitation globale Kognitionsscores Rückfall-Prophylaxe Aufmerksamkeit Gedächtnis Neurokognitive Dysfunktionen Somatisch-medizinische Komorbidität Arbeitslosigkeit Arbeitsgedächtnis, Aufmerksamkeitsspanne Problemlösung Episodisches Gedächtnis Exekutivfunktionen Kosten - Selbstfürsorge - stationäre / ambulante Versorgung - Produktivität Keefe, Eesley [2006] Neurokognitive Dysfunktionen und Störungen der sozialen Kognition Theory of the mind Attributionsstil Affektive Gesichtswahrnehmung S- und Objektmodelle Inferenzen über Andere in sozialen Interaktionen (beeinflusst sowohl von P-, N-, K-Symptomen) v. a. akute Stadien – Komplexität der Aufgaben global – external – personalisierend v. a. verstärkte Negativierung Zusammenhang zu allgemeiner Beeinträchtigung in Prozessierung komplexer visueller Stimuli Trait-Variable, v. a. bei paranoidem Syndrom kaum Ambiguitätstoleranz keine Kontextrelativierung möglicherweise stärkere Bedeutung für psychosoziale Funktionalität / Verhalten als neurokognitive Funktionen Schizophrenie: Grunddaten zum Verlauf Verlauf überwiegend episodisch mit unterschiedlichen Remissionsqualitäten ca. 65 % nach Erstepisode weitere akute Rezidive ca. 15 % nach Erstepisode ohne weiteres akutes Rezidiv und mit voller psychosozialer Integration ca. 20 % eher chronisch-schleichender Beginn, ohne klar erkennbares psychotisches Rezidiv, Residualsyndrom Verlaufsformen nach Ciompi u. Müller (1976) mittlere Katamnesendauer: 36.9 Jahre Soziale und psychopathologische Langzeitprognose bei 500 schizophrenen Patienten (nach: Huber et al. 1994) Soziale Remission Vollremission uncharakteristische Residuen 30.0 % charakteristische Residuen insgesamt 12.1 % 38.6 % voll erwerbstätig auf früherem Niveau 97.3 % voll erwerbstätig unter früherem Niveau 1.8 % 29.4% 12.7 % 17.6 % begrenzt erwerbstätig - 22.6 % 27.7 % 19.4 % 56.2 % sozial geheilt erwerbsunfähig 0.9 % völlig arbeitsunfähig - 16.1 % 27.2 % 16.6 % 1.8 % 20.2 % 7.8 % 43.8 % sozial nicht geheilt Recovery from schizophrenia: an international perspective Remissionsquote familiäre / soziale Einbettung Hooper, Harrison, Janca, Sartorius (eds) [2007] Tod und Suizid als Ausgang schizophrener Psychosen Mortalität: - signifikant erhöht (ca. 12 – 15 Jahre) - Männer > Frauen - hospitalisierte > nicht-hospitalisierte Patienten Suizidalität: - ca. 10% Alter: jünger > älter (< 45 Jahre) Geschlecht: Männer > Frauen sozial: unverheiratet, ohne feste Arbeit prämorbid: höherer Ausbildungsstatus K-Stadium: psychotisch < postpsychotisch [Saha et al. 2007] Symptom-Kerncluster der Schizophrenie van Os et al. [2010] Schätzung der Effektstärke der ätiologisch bedeutsamen Risikofaktoren für Schizophrenie Expositionsperiode des Risikos Risikofaktor Genetisch MZ-Zwilling einer/s schizophren Erkrankten DZ-Zwilling einer/s schizophren Erkrankten Geschwister oder Kind einer/s schizophren Erkrankten Schwangerschaft u. Geburt Postnatal ungefähre Effektstärke prä- und postnatale Komplikationen Virusinfekte des Gehirns [nach: Jones u. Tarrant 1998] 46 14 10 2 ~ 2 Lebenszeitprävalenz von Störungen / Dysfunktionen bei Geschwistern Schizophrener und von Kontrollen Geschwister Schizophrener Schizophrenie andere Psychose schizotypische Persönlichkeitsstörung andere größere psychiatrische Störung kognitive Dysfunktion (gegenwärtig) ohne klinische/subklinische Abweichung 5.1 % 5.2 % 2.8 % 29.5 % 15.3 % 49.9 % Geschwister von Kontrollen Schizophrenie andere Psychose schizotypische Persönlichkeitsstörung andere größere psychiatrische Störung kognitive Dysfunktion (gegenwärtig) ohne klinische/subklinische Abweichung 0.8 % 1.2 % 0.8 % 20.4 % 9.4 % 67.2 % nach: Maier et al. (1999) Schizophrenie und bipolar affektive Störung teilen gemeinsame genetische Vulnerabilitäten Familienstudien [Owen et al. 2007] schizophrene Patienten: mehrheitlich unter Verwandten: schizophren, schizoaffektiv, schizotypisch seltener bipolar affektiv bipolare Patienten: mehrheitlich unter Verwandten: bipolar, schizoaffektiv, unipolar depressiv schizophrene/ bipolare P: ähnliche Raten schizoaffektiv schizoaffektive Patienten: ähnlich erhöhte Raten für bipolar und schizophren Zwillingsstudien [Cardno et al. 2002] bedeutsame genetische Überlappung gemeinsame – differenzielle Anteile bipolar affektiv + psychotischstimmungsinkongruent ≅ genetisch schizophren Schizophrenie und bipolar affektive Störung teilen gemeinsame genetische Vulnerabilitäten molekulargenetische Studien Gene/ Loci Chromosomal Evidenz-Schizo Dysbindin Neuroregulin I DISC 1 RGS4 COMT DAOA (G72/G30) BDNF DAO 6p22 8p12 1q42 1q23 22q11 13q33 11p13 12q23 +++++ ++++ +++ ++ + ++ Evidenz-bipolar + + ++ ++ ++ Craddock et al. (2005) Maier et al. (2005, 2006) Hypothetische Beziehung von Suszeptilitätsgenen und klinischem Phänotyp [Craddock u. Owen 2005] SuszeptibilitätsGene Dysbindin DISC 1 Neuroregulin1 DAOA BDNF prototypische Schizophrenie prominente psychotische und affektive Symptome prototypische Stimmungsstörung DSM-IV Schizophrenie DSM-IV schizoaffektive Störung DSM-IV Stimmungsstörung Neurobiologische Modellvorstellungen zu negativen und kognitiven Störungen Hypothese des reduzierten Neuropils bei der Schizophrenie [Lewis u. Gonzáles-Burgos 2008] Selemon LD, Rajkowska G, Goldman-Rakic PS (1995) Schizophrenie – hirnmorphologische Veränderungen Schlechter Outcome < Thalamus Volumen < graue Substanz (PFC) > Seitenventrikel > 3. Ventrikel Guter Outcome gesund Staal et al., Am J Psychiatry (2001) Differenzieller Verlust grauer Hirnsubstanz in der Perspektive der Krankheitsentwicklung Morey et al. (2005) ACG: Gyrus cinguli anterior (ACC) MFG: Gyrus frontalis medialis IFG: Gyrus frontalis inferior Neuropathologie und Neuroimaging bei der Schizophrenie ca. 30-50% der Pat. Seitenventrikel ↑↑ 30% 3.Ventrikels ↑ zerebralen Sulci ↑ Gesamthirnvolumens ↓↓ (3%) Frontallappen ↓↓↓ Temporallappen ↓↓ (links 6%, rechts 9,5%) Amygdala-Hippokampus-Komplex ↓↓ (ca. 8% bds.) Wright IC, Rabe-Hesketh S, Woodruff PW, David AS, Murray RM, Bullmore ET: Meta-analysis of regional brain volumes in schizophrenia. Am J Psychiatry 2000; 157: 16-25 Neurobiologische Erklärungsansätze Funktionelle Defizite und Kognitive Störungen bei Schizophrenie Hypofrontalität reduzierte Aktivität der zerebralen Gehirndurchblutung / Glukoseutilisation bei Aufgaben für exekutive Funktionen (Weinberger 1986, Berman 1988, Buchsbaum 1990, Andreasen 1992, 1997, Liddle 1992, Pantelis 1997, Hutton 1998, Fu et al 2001, Weiss et al 2003) Fronto – temporale Funktionsstörung reduzierte und vermehrte Aktivität der zerebralen Hirndurchblutung Exekutive Funktionen, Aufmerksamkeit (Volz 1997, 1999) Sprachverständnis (Woodroff 1997) Wortflüssigkeit (Fletcher 1996, Yurgelun-Todd 1996, Schröder 1996) Verbales Lernen (Crespo-Facorro B et al 1999) Working Memory (Heckers et al 1998, Callicott et al 1998, Barch et al 2002, 2003) Membran-Phospholipid-Hypothese in der Pathophysiologie der Schizophrenie Mahadik, Yao (2006) Hirnmorphologische Veränderungen: Einfluss von Entwicklungsalter, Geschlecht, hormoneller, inflammatorischer Status Ω-3-/6Fettsäuren ? v. a. in Sn2: EPUFA (AA, DHA) 1. - physikalisch-chemische Umgebung - Zellsignalsysteme (z.B. Transduktion von Neurotransmittereffekten) 2. da „essentiell“, abhängig von Zufuhr 3. leicht oxydierbar: ROS - AODS Immunologische Hypothese der Schizophrenie Schizophrenie –immunologisch-inflammatorisch: Typ 2-Reaktionslage, bevorzugt über Astrozyten in Astrozyten hohe Tryptophan, 2,3 –DioxygenaseAktivität (TDO), aber keine KynureninMonooxygenase (KMO) verfügbar = Akkumulation von Kynurenin-Säure als Endprodukt Kynurenin-Säure: NMDA-Antagonist (+) α7-Nikotin-AcetylcholinAntagonist (++) hypoglutamaterge Neurotransmission: Zusammenhang zu negativen, kognitiven, positiven Symptomen der Schizophrenie Müller, Schwarz (2007) inflammatorische Aspekte bei first episode Hypothese der dysfunktionalen Neurotransmittersysteme Modulation der zerebrostriatalenthalamokortikalen Schleife (Carlsson 2003) Hypothese der dysfunktionalen Neurotransmittersysteme X X Modulation kortikaler DA-ergerNeurone (Abi-Dargham 2003) Hypofunktion der glutamatergen kortikostriatalenVerbindungen führt zu hyperdopaminerger Aktivität mesolimbisch und sekundär zu Öffnung des thalamischen Filters Ätiopathogenetische Bedeutung von Spätadoleszenz und jungem Erwachsenenalter für schizophrene Psychosen Epidemiologische Perspektive Normative Veränderungen in der Hirnreifung während Adoleszenz und jungem Erwachsenenalter Zentral: - massiver Verlust an Synapsen in neocorticalen Arealen („pruning“) asymmetrischer Verlust von v. a. exzitatorischen Bahnen (Glutamat) gleichzeitiges Einwachsen (hemmender) dopaminerger Bahnen („sprouting“) grundlegende Reorganisation des präfrontalen Cortex (auch Hippocampus) Umschichtung in der Balance zwischen mesocorticalen vs. mesolimbischen DA-Arealen motivational-affektiv-kognitiv-behaviorale Reorganisation – personale-soziale Umwelt – im Kontext eines entscheidenden Entwicklungsabschnitts mit Entwicklungsaufgaben Jahre der Jugend: eine Zeit mit neurobiologisch verringerter Hedonie ? präfrontaler Cortex dorsomedialer Nc des Thalamus Amygdala. Nc accumbens ventrales Pallidum Hippocampus Area ventralis tegmentalis Nc. accumbens: „Belohnungssystem“: - Attribution von appetitiven Valenzen - motivationale Stimulus-Charakteristika - Übersetzung in adaptive Handlungsmuster verstärkte Reizsuche, aussenorientiertes Handeln, Suche nach neuen „Lustquellen“ Experimentierung mit psychotropen Substanzen, Risikoverhalten ? Reorganisation der Gehirnstruktur und – funktionalität in Pubertät und Adoleszenz Insel [2010] psychotische Erfahrungen – psychotische Störung Kontinuum – soziale Realität soziodemographisch: jüngeres Alter männliches Geschlecht unverheiratet arbeitslos ethnische Minorität klinisch: signifikante Assoziation mit affektiven (depressiven, manischen) Symptomen signifikante Assoziation mit negativen Symptomen Assoziation mit kognitiven Störungen Umwelt-Risikofaktoren: Urbanizität ethnische Minorität Migration Cannabis, Amphetamine + „PsychoseEnvirom“ alltägliche Stressoren familiäre Umwelt (frühe) Traumata genetische Risikofaktoren: hohe familiäre Transmission von „Psychotizität“ Urbanizität als ätiologisch relevanter Risikofaktor für Schizophrenie Individuelle Ebene Faris und Dunham (1939) Mental disorders in urban areas Biologisch: - Geburtskomplikationen: (Eaton et al. 2000; Harrison et al. 2003) - Saisonalität / Infektiosität: (+) unabhängig (Boydell, McKenzie 2008) - Drogenkonsum: (+) (Boydell et al. 2006) - genetische Interaktion: + (van Os et al 2004) Sozial: - soziale Klasse: - (Byrne et al. 2004) - sozialer Stress: (+) Life events vor Beginn jedoch ausgeprägter für affektive Störungen, die aber ohne Urbanzitäts-Assoziation - soziale Isolation: + (van Os et al. 2000) Sozio-Ökologische Ebene - nicht-zufällige Inzidenz-Unterschiede in sozialen Nachbarschaften: durch Alter, Geschlecht, Ethnie nicht erklärt (Kirkbride et al. 2006) Urbanizität - soziale Fragmentierung – Urbanizität: SF: stärkste Assoziation: OR: 12.84 SD: starke Assoziation: OR: 5.29 (Allardyce et al. 2005) Grad der sozialen Kohäsion Niveau von Angst und Vigilanz - inkonstante Nachbarschaften: hohe Wohnmobilität: + (Boydell et al. 2004) Migration / Ethnizität als ätiologisch relevante Risikofaktoren für Schizophrenie Meta-Analyse (Cantor-Grae, Selten 2005): - 1. Generations-Migranten: OR: 2.7 - 2. Generations-Migranten: OR: 4.5 - Effekte am stärksten, wenn aus Entwicklungsländern in Industriestaaten + mit dunkler Hautfarbe in eine mehrheitlich weiße Bevölkerung Meta-Analyse (Fearon, Morgan 2006): - African-Caribbeans – whites in UK: OR: 2 - 14 differenzielle Erkrankungsrisiken in Abhängigkeit vom Minoritäten-Status (Boydell et al. 2001) Migration / Ethnizität als ätiologisch relevante Risikofaktoren für Schizophrenie biologisch: keine Belege für erhöhte genetische Belastung (Bhugra et al. 1996; Hickling, Rodgers-Johnson 1995; Mahy et al. 1999) Migration / Ethnizität sozial: Urbanizität, soziale Isolation, Armut Fremdsprache, Akkulturation, zerrüttete Familienumwelten in früher Entwicklung, kumulative aversive / traumatische Erfahrungen, Drogen Diskriminierung (Sharpley et al. 2001) soziale / ökonomische Probleme Zerrüttung der familiären Netzwerke fortgesetzte Wahrnehmung von Diskriminierung (a./k./b. Folgen) Potenzierung / Interaktion der McKenzie et al. (2008) Risikofaktoren in 2. Generation Drogenkonsum als ätiologisch relevanter Risikofaktor für Schizophrenie Cannabiskonsum mit 15. Lebensjahr erhöht das Risiko einer schizophreniformen Psychose im 26. Lebensjahr um das 4-Fache [Arseneault et al. 2002] Konsum von (DA-freisetzenden) Amphetaminen erhöht das Psychoserisiko [Chen et al. 2003] regelmäßig: n = 121 n = 143 n = 20 ohne Psychose Psychose < 1 Monat Psychose > 1 Monat gelegentlich: n = 140 ohne Psychose Methamphetamin schizoide/schizotypische Merkmale in Kindheit genetische Belastung Psychoserisiko Dauer der Psychose v Drogenkonsum als ätiologisch relevanter Risikofaktor für Schizophrenie biologisch: - Drogenkonsumbeginn in definiertem Entwicklungsabschnitt (frühe A): erhöhtes eigenständiges Risiko (Ven et al. 2004; Stefanis et al. 2004; Degenhart, Hall 2006) - bedeutsame Interaktionen mit genetischer Vulnerabilität (z.B. COMTPolymorphismus: Valin 158 Allel) (Caspi et al. 2005; Henquet et al. 2008) - zentrale Rolle der Dopaminerhöhung für psychotisches Bedeutungserleben u. Wahrnehmungsakzentuierung (Kapur 2003) soziologisch: - eigenständige soziokulturelle Faktoren: Motivation / Konsumverhalten (Zvolensky et al. 2006) Drogenkonsum - Interaktion mit anderen sozialen Risikofaktoren: z.B. Urbanizität, Ethnizität (Galea et al. 2005; Schifano 2008) kombinierte soziale Faktoren Drogenkonsum psychotrope / -toxische Effekte in Interaktion mit genetischer Vulnerabilität Familiäre Umwelt als ätiologisch relevanter Risikofaktor für Schizophrenie Finnish Adoptive Family Study: - bedeutsame Interaktion von genetischem Risiko u. familiärer Umwelt (Kommunikationsstil – CD) - hohe Sensitivität von Hoch-Risiko-Adoptierten gegenüber differenziellen Umwelten in Adoptivfamilien: Inzidenz von kognitiven Symptomen / psychische Störungen: - genetisch-H + CD-H > genetisch-H + CD-N - genetisch-H + CD-N < genetisch-N + CD-H - genetisch-H + CD-N ~ genetisch-N + CD-N (Tienari, Wahlberg 2008) Familiäre Umwelt Expressed Emotion: - Camberwell Familiy Interview (CFI): high EE: Kritik + Feindseligkeit + emotionales Überengagement - signifikant mit Rückfallrisiko assoziiert (Vaughn, Leff 1976; Raune et al. 2004) Positive Resultate der Familieninterventionsstudien (Goldstein 1987; Lehman et al. 2004; Alanen 2004) familiäre Kommunikations-/ Denkstile, affektives Klima (Ursache > Induktion) Interaktion mit genetischem Risiko Erkrankungs- / Rückfallrisiko Traumaexposition / PTSD als ätiologisch relevanter Risikofaktor für Schizophrenie / Psychose Bewältigung / Integration Anpassungsstörung Depression, Angst, Somatisierung, Dissoziation Sucht Psychose Traumaexposition (aktuell) Traumaexposition (früh) somatischer + psychischer GesundheitsStatus Somatoforme, dissoziative, artifizielle Störungen Depression, Angst Substanzmittelmissbrauch Persönlichkeitsstörung Somatische Morbidität Psychotische Symptome – Psychose Häufigkeit und Cluster von positiven Psychose-ähnlichen Symptomen in der Allgemeinbevölkerung (NCS) [ Shevlin et al. 2007 ] Latent Class Analysis: 4 distinkte Cluster Cluster 1 (1.8 %) – psychotisch-paranoid Cluster 2 (6 %) – halluzinatorisch Cluster 3 (5.9 %) – intermediär Cluster 4 (86.4 %) – normativ stimmige Zuordnung der Risikovariablen: soziodemographisch, klinisch, traumatologisch Entwicklung / Persistenz von psychotischen Syptomen – Einfluss von Umweltrisiken Persistenz der psychotischen Symptome nach 3 Jahren NEMESIS: 26 % EDSP: 31 % Persistenz-Rate statistisch signifikant erhöht bei höherer Exposition gegenüber Umweltrisiken zur Baseline bedeutsame Interaktion zwischen UWR + P-Symptome zur Baseline NEMESIS: 21% - 83 % EDSP: 29% - 51% je nach Ausmaß der Umweltrisiken Cougnard et al. (2007) Traumaexposition / PTSD als ätiologisch relevanter Risikofaktor für Schizophrenie / Psychose nach: Fisher, Craig (2008) Intrusives Erleben sozialer Rückzug zu Selbstschutz Mangel an normalisierenden sozialen Erfahrungen behavioral Cannabis + andere psychotrope Expositionen frühe TraumaExposition affektiv / kognitiv biologisch Hypervigilanz fehlerhaftes QuellenMonitoring externer Locus of Control externaler AttributionsBias Ereignisakzentuierung (salience) „feindselige Welt“ HPA-Achse- / DA-Dysregulation/Sensitivierung Symptombildung Psychotische Störung + Traumaexposition / PTSD Klinische Relevanz: starke Assoziation mit Suizidalität Hospitalisierungsrate allgemeiner Distress PTSD + Substanzmissbrauch körperliche Gesundheitsprobleme (z. B. HIV) medizinisches Inanspruchnahmeverhalten soziale Adaptation / Behinderung (ohne Wohnung, Kriminalitätsrate) [Rosenberg et al. 2007] Modellvorstellung der zerebralen dopaminergen Dysfunktionalität bei der Schizophrenie kognitive Defizite Negativsymptomatik affektive Dysregulation Produktivsymptomatik Präfrontaler Cortex Amygdala Verlust selektiver Aufmerksamkeit gestörte Planung / Handlung Hippocampus Verlust der kontextuellen Rahmenbedingungen tonisch DA Verlust der Plastizität corticostriataler Synapsen bedingt Perseveration affektive Dysregulation abnorme Gefahrenwahrnehmung Nucleus accumbens phasisch DA Verlust der corticalen Selektivität erhöhte Reaktionen auf Neuheit: Psychosozialer Stress / Trauma Psychose – „Envirom“: Drogenkonsum (Cannabis, Amphetamin) Entwicklung antipsychotischer Wirkprinzipien als Grundlage für neurochemische Modelle der Schizophrenie Wirkung eines Pharmakons Verständnis/Konzeptualisierung einer psychischen Störung Entwicklung differenzieller pharmakologischer Wirkprinzipien differenzierte neurobiologische Untersuchungsebenen Antipsychotische Potenz von Neuroleptika in Abhängigkeit von der D2-Okkupanz Carlsson A, Lindqvist M (1963) Seeman P et al. (1976) Dopaminhypothese der Schizophrenie - Wirkungsweise der Antipsychotika – Mesokortikale Bahn Hypoaktivität: Negativsymptome Nigrostriatales System (Teil des EPSystems) Mesolimbische Bahn Hypophyse (DA hemmt Prolaktinfreisetzung) Hyperaktivität: Positivsymptome Meilensteine in der Entwicklung in der Pharmakotherapie psychotischer Erkrankungen 1950 1960 1970 erste Generation Chlorpromazin Reserpin Haloperidol Fluphenazin Thioridazin 1980 Benzamide Thioxanthene Clozapin 1990 2000 zweite Generation Zotepin Risperidon Amisulprid Olanzapin Quetiapin Ziprasidon Aripiprazol Pharmakodynamische Wirkprinzipien der „Atypizität“ nach: Stahl [2008] Serotonin-Dopaminantagonismus [5-HT2A- / D2] schnelle Dissoziation des D2-Antagonismus partieller D2-Agonismus (partieller) 5-HT1A-Agonismus Anspruch und Wirklichkeit der modernen Psychopharmakotherapie der Schizophrenie Kontrolle der Produktiv-Symptomatik: Besserung der Negativ-Symptomatik: Besserung der affektiven Symptomatik: günstigeres EPMS-Profil: Nebenwirkungsprofil insgesamt: bessere Lebensqualität: höhere Compliance: Besserung der kognitiven Dysfunktionen: SG = FG SG > FG (leichte Vorteile) SG > FG (möglicherweise differenziell) SG > FG (aber kritischer Blick) SG ~ FG (kritisch, differenziell) SG > FG SG ~ FG Einfluss atypischer Antipsychotika auf kognitive Funktionen D1-Agonismus 5-HT2A-Antagonismus 5-HT1A-Agonismus wahrscheinlich am geringsten beeinflusst: Gedächtnis / Lernen Hagan JJ, Jones DN. Predicting drug efficacy for cognitive deficits in schizophrenia. Schizophr Bull 2005, 31, 830-53 Hypoglutamaterge Hypothese der Schizophrenie – Perspektive der kognitiven Dysfunktionen (DLPFC) Carlsson [2003] Snyder u. Murphy (2008) D-Serin, Glycin u. a. mit Agonismus / Neuromodulation am NMDA-Rezeptor als Augmentation zu Antipsychotika weitere Ansätze: Sarcosine (N-Methylgycin), ein Glycin-Transporter-Inhibitor als Augmentation zu Antipsychotika [Lane et al. 2008, Biol Psychiatry 63: 9 -12] N-Acetyl-Cystein, ein glutamaterger Neuromodulator als Augmentation zu Antipsychotika [Berk M et al. (2008) Biol Psychiatry 64: 361-368] nach: Javitt (2008) Weitere glutamaterge Neuromodulatoren mit prospektivem Potential einer neurokognitiven Verbesserung mGlu2/3-Agonisten (LY2140023-LY404030] [Patil et al. (2007) Nat Med 13: 1102 – 1107] Ghose et al. [2009] Cholinerge / GABAerge Neurotransmission bei der Schizophrenie – Perspektive der kognitiven Dysfunktionen Xanomeline, selektiver M1-, M4-Agonist [Shekar et al. 2008, Am J Psychiatry 165: 1033-1039] Selektiver (α7 -) nikotinerger Agonist [Friedman et al. 2008, Am J Psychiatry 165: 1040-1047] Selektiver GABA-Aα2, 3 –Agonist [Lewis et al. 2008; Am J Psychiatry 165: 1585-1593] Lieberman et al. (2008) Am J Psychiatry 165: 931-936 Neuromodulation durch Östrogen bei Pathogenese und Verlauf der Schizophrenie Östrogen - späteres Ersterkrankungsalter bei Frauen - in Menopause 2. Häufigkeitsgipfel - Modulation der schizophrenen symptomatik hippocampale Degeneration cholinerge Synapsen Nervenwachstumsfaktoren Östrogen antioxidativ zerebraler Blutfluss APP Sekretion Östrogen Rezeptoren Augmentation von mit Östrogen Kulkarni et al. [2008] Arch Gen Psychiatry 65: 955-960 100 µg Östradiol transdermal / die Signifikante Verbesserung in PANSS positiv und PANSS allgemein Membran-Phospholipid-Hypothese in der Pathophysiologie der Schizophrenie Biol Psychiatry 56 (2004) 41-45 Omega-3-Fettsäuren (DHA/EPA) ? High-risk Jugendliche: signifikant reduzierte Konversionsrate [Amminger et al. 2011] Neuroprotektive Eigenschaften von Erythropoetin bei der Schizophrenie Erythropoetin: a candidate compound for Neuroprotection in schizophrenia ? R-DB-PC-T: rhEPO vs. Placebo 3 Monate bei 39 chronisch Schizophrenen signifikante Verbesserung kognitiver Leistung, kein Effekt auf Psychopathologie, soziale F. Ehrenreich H et al. Mol Psychiatry (2004) 9: 42-54 Ehrenreich H et al. Mol Psychiatry (2007) 12: 206-220 Komplexität der rezidivprophylaktischen Herausforderung Psychoedukation Rezidivprophylaxe Compliance Mitbestimmung individualisierte Antipsychotikadosis Wissen über Schizophrenie Wissen über Antpsychotika Frühwarnsymptome Krisenbewältigung Problemlösungskompetenz Familiäre Unterstützung Behandler-Familie-Patient Antipsychotikadosis Akzeptanz Antipsychotikum 20 % zusätzlicher Benefit in Rezidivprophylaxe Gegenüber Antipsychotika alleine Bedeutung der Psychopharmakotherapie in der Rehabilitation schizophrener Patienten Zentraler Stellenwert Diskussion des Vergleichs von typischen versus atypischen Antipsychotik - Kontrolle von Positivsymptomatik - Verhinderung / Besserung von Minussymptomatik (primär-sekundär) - Nebenwirkungsprofile im Hinblick auf Gesundheitsstatus, Selbsterleben und sozialer Interaktion, Leistungsfähigkeit Bedeutung des Einflusses auf neurokognitive Dysfunktionen und assoziierter Rehabilitationsfähigkeit und möglichem Rehabilitationserfolg Optimierung der Neurokognition zu Verbesserung sozialer u. beruflicher Funktionen verbesserte Fähigkeit zur Teilnahme an psychosozialen Rehabilitationsmaßnahmen ? Einfluss psychologischer Behandlungsstrategien auf Neurokognition Integriertes Psychologisches Therapieprogramm (IPT, Brenner, Roder) Remediation von kognitiven Defiziten (Green 1993) - mittels Lernprinzipien (Verstärkung, Modellernen) Üben elementarer kognitiver Kompetenzen zur Verbesserung der gestörten Informationsverarbeitung - v.a. Wahrnehmungs- u. Aufmerksamkeitsdefizite, Defizite in Exekutivfunktionen „Fehlerfreies Lernen“ - Vermeiden von Lernen nach „trial-and-error“ - Beginn mit leichten Aufgaben – fehlerfreie Beherrschung - allmählich höherer Schwierigkeitsgrad Computergestütztes Traing (COGPACK, Olbrich 1999) - höhere zeitliche Verfügbarkeit - größere Flexibilität - Möglichkeiten zur adaptiven Leistungsanpassung - höhere Attraktivität Effekte der kognitiven Remediation auf kognitive Dysfunktionen bei gut etablierter u. individuell angepasster antipsychotischer Medikation: - konsistente Effekte auf kognitive Funktionen (ES: 0.41) - geringer Effekt auf P/N-Symptomatik (ES: 0.28) - Effekt auf psychosoziale Funktionalität (ES: 0.36) - bedeutsame Moderatorvariable: in Kombination mit Reha- Maßnahme (mit: ES: 0.47; ohne: ES: 0.05) [McGurk et al. 2007, McGurk, Wykes 2008, Wykes, Huddy 2009] Fortschritte erwartbar durch Anwendung von Neurolastizitätsmodellen - Betonung basaler Funktionen für höhere kortikale Funktionen (z.B. frühe auditorische Wahrnehmungsprozesse – verbales Gedächtnis) - bedeutsame Übungsdichte, computer-gestützte Lernmodule [Fisher et al. 2009] Bedeutung der Psychotherapie in der Rehabilitation schizophrener Patienten Training sozialer Fertigkeiten Social Independent Living Skills [SILS] - Krankheit: Umgang mit Symptomen / Medikamenten - Sozialer Bereich: Kommunikation /Freunde/ Arbeit / Wohnung - Selbständigkeit: Hygiene, Essverhalten, Geld, Verkehrsmittel öffentliche Ämter, Freizeitgestaltung Kognitiv-behaviorale Therapie bewältigungsorientierte Therapieansätze - Wissen über Erkrankung, Complianceförderung - Medikations- / Symptom-Management - Umgang mit Frühsymptomen, chronischen Defizienzen - Modifikation von Wahnüberzeugungen - Umgang mit chronischen Halluzinationen Familientherapie Psychoedukation – Abbau von „high-expressed-emotion“ – Modifikation ungünstiger Kommunikationsstile – Erwerb von Problemlösungskomeptenzen – Aktivierung von Selbsthilfepotential Zusätzliche Effektstärke verschiedener psychosozialer Therapieformen bei antipsychotischer Pharmakotherapie Therapieform mittlere zusätzliche Effektstärke Social Skills – Training 0.44 Kognitive Therapie 0.41 Bewältigungsorientierte Familientherapie 0.56 Psychodynamische Therapieverfahren 0.27 [nach: Mojtabi et al. 1998] Verlauf und Outcome psychotischer Störungen – Einflusskontext der sozialen Umwelt Herausfordernde soziale Probleme für Patienten mit schweren psychischen Störungen (severe mental illness): Arbeitslosigkeit Armut Obdachlosigkeit Inhaftierung Isolation (Re-) Traumatisierung Soziale Ohnmacht Stigma / Diskrimination Somatische Gesundheit sozialpsychiatrische sozialrehabilitative sozialpolitische Antworten Erhöhte somatische Morbidität von Patienten mit schizophrenen Störungen Einflüsse auf erhöhte Morbidität bei Patienten mit schizophrenen Störungen Psychose Krankheitsverhalten Negativsymptomatik kognitive Dysfunktionen Lebensstil Alkohol / Rauchen Drogen Ernährung / Bewegung soziale Isolation / niedriger sozioökonomischer Status Gesundheitssystem medizinische Versorgung Akut- > LangzeitBehandlung Medikamente NW Antipsychotika Antidepressiva u. a. Schizophrenie - Zusammenfassung komplexe Klinik – Grundhäufigkeit – Kontinuum in der Allgemeinbevölkerung Verständnis in einem biopsychosozialen Modell Erkrankung der späten Adoleszenz u. des jungen Erwachsenenalters Vielfalt der Verlaufstypen Konsequenzen aus der Erkrankung (biopsychosozial) zentraler Stellenwert der Medikation im Kontext psychotherapeutischer und soziotherapeutischer Maßnahmen individualisierte Rehabilitation Beachtung der psychischen und somatischen Gesundheit
