Antiarrhythmika

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Block 11
Seminar Pharmakologie Pharmakotherapie
Antiarrhythmika
H. Todt, Pharmakologisches Institut; [email protected]
04-2012-2
B11-Pharma-Antiarrhythmika-0412
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Therapieprinzipien
Warum Rhythmusstörungen behandeln?
• Beschwerden: Hypotonie, Synkope, Schmerz (begleitende Ischämie!)
• Schlechte Prognose – v.a. ventrikuläre Rhythmusstörungen bei kardialer Grunderkrankung –
Gefahr des plötzlichen Herztodes.
• Folgeerkrankungen: Thrombosen in den Vorhöfen bei Vorhofflimmern > systemische Embolien
Wie Rhythmusstörungen behandeln:
• Behandlung der Grunderkrankung (Ischämie, Dilatation, Myokarditis)
• Bei primär elektrischen Erkrankungen d.h. angeborene oder erworbene pathologische
Veränderungen im Reizleitungssystem: Ausschaltung der pathologischen Strukturen mittels
Applikation eines Hochfrequenzstroms über einen Herzkatheter (Ablation). Antiarrhythmika.
• Absetzen von Medikamenten, die für die Rhythmusstörung verantwortlich sein könnten
(>Langes QT Syndrom – Medikamente mit Hemmwirkung auf Kaliumkanäle; Medikamente mit
Hemmwirkung auf Natriumkanäle – viele Neuropharmaka; Medikamente mit
sympathomimetischer Wirkung – Antidepressiva, Schilddrüsenhormone, Asthmatherapie,
antihypotensive Pharmaka).
• Bei lebensbedrohlichen Rhythmusstörungen Implantation eines automatischen Defibrillators,
ev. in Kombination mit Antiarrhythmika.
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Pharmaka und Herzrhythmusstörungen
• antiarrhythmische Wirkung - Antiarrhythmika - ↓ Rhythmusstörungen
• proarrhytmische, arrhythmogene Wirkung - ↑Rhythmusstörungen
• Beide Wirkqualitäten nicht trennbar!
• Grundproblem der antiarryhythmischen Pharmakotherapie ist die geringe Selektivität für das
pathogene Substrat. D.h. pharmakologisch induzierte elektrophysiologischen Veränderungen in
dem arrhythmogenen Areal des Herzens, welche zunächst die Arrhythmie günstig beeinflussen,
können in anderen Regionen Arrhythmien hervorrufen.
• In den letzten Jahren Paradigmenwechsel in der Elektropharmakologie
Eingeschränkte Bedeutung der Antiarrhythmika da häufig proarrhytmisch > nicht nur
die Verringerung von Arrhythmien ist wichtig sondern auch die Verlängerung der
Überlebenszeit der Patienten - Keine EKG-Kosmetik!
Gesteigertes Augenmerk auf potentiell proarrhythmische Effekte einer Vielzahl von
Pharmaka - z.B. Langes QT - Torsade de pointes
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Das Reizbildungs-/Leitungssystem des Herzens
• Sinusknoten - Schrittmacher
• AV-Knoten - bremst Erregung ab - ermöglicht Entleerung der Vorhöfe zur Ventrikelfüllung wichtiger Angriffspunkt von Pharmaka (ß-Blocker, Calciumantagonisten) – Siebwirkung für
früh einfallende Vorhofextrasystolen und schnelle Vorhoferregungen (Vorhofflattern, flimmern) = Kammerschutz
• His-Purkinjesystem - schnelle Reizleitung - Aktivierung der Ventrikelmuskulatur
Modulation kardialer Elektorphysiologie im EKG
• Verringerung der Erregungsleitungsgeschwindigkei im AV-Knoten (ß-Blocker,
Calciumantagonisten) > ↑ PQ-Strecke
• Verringerung der Erregungsleitungsgeschwindigkeit im Ventrikel (Natriumkanalblocker) >
↑ QRS Dauer
• Verlängerung der Aktionspotentialdauer im Ventrikel (Klasse III-Antiarrhytmika, viele
Phamaka mit K+-Kanalblock als unerwünschte Nebenwirkung) > ↑QT Zeit
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Spannungsabhängige Ionenkanäle
Zielstrukturen für Pharmaka mit antiarrhytmischer/proarrhytmischer Wirkung - daher Grundlage
antiarrhythmischer und proarrhytmischer Effekte
Eigenschaften spannungsabhängiger Ionenkanäle
• Selektivität für bestimmte Ionenspezies - Selektivitätsfilter - Natriumkanäle - Calciumkanäle Kaliumkanäle etc.
• Öffnungs- und Schließverhalten - "Gating"
Kanäle besitzen Tore: Öffnungstor; Inaktivierungstor
Die Position dieser Tore (offen-geschlossen) ist vom Potentialunterschied zwischen Intra- und
Extrazellulärraum abhängig (wird von Spannungssensoren in den Kanälen überprüft)
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Spannungsabhängige Zustände von Ionenkanälen
• Ruhezustand (bei sehr negativen Membranpotential) - Öffnungstor geschlossen, Inaktivierungstor
offen - Öffnungstor bereit zur Öffnung bei Potentialveränderung –
Kanal nicht-leitend
• Offenzustand (bei positiven Membranpotential - "Depolarisation") - Öffnungstor
offen/Inaktivierungstor offen - Kanal leitend
• Inaktivierungszustand (bei positiven Membranpotential "Depolarisation" - entsteht innerhalb von
wenigen Millisekunden "automatisch" nach Offenzustand) - Inaktivierungstor geschlossen - Kanal
nicht-leitend - im Unterschied zum Ruhezustand kann der Kanal nicht geöffnet werden - Basis für
Refraktärität
Der Übergang vom Inaktivierungszustand (=Kanal kann nicht geöffnet werden) zum
Ruhezustand (=Kanal kann wieder geöffnet werden) erfolgt wenn das Zellinnere von einem
wenig negativen (oder positiven) zu einem stark negativen Potential zurückgekehrt ist
("Repolarisation").
Dieser Vorgang wird als ERHOLUNG VON DER INAKTIVIERUNG bezeichnet und ist
Grundlage der Beseitigung der Refraktärität (Unerregbarkeit) von reizbarem Gewebe! Im
Vorhof- und Ventrikelmyokard bestimmt der Zustand der Na+ Kanäle die Reizbarkeit. Sind
alle Na+ Kanäle inaktiviert (während der Systole) dann besteht absolute Refraktärität. Im
Sinusknoten und AV Knoten wird die Refraktärität vom Zustand der Ca2+ Kanäle bestimmt.
> unterschiedliche Wirkungen der Na+-Kanalblocker und Ca2+ -Kanalblocker!
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Spannungsabhängige Ionenkanäle unterscheiden sich also in Bezug auf
• Selektivität (Natriumkanäle/Calciumkanäle)
• Gatingverhalten
- Geschwindigkeit des Öffnungs und Schließverhaltens (Natriumkanäle öffnen
schnell/ Calciumkanäle langsam > Unterschiedliche Leitungsgeschwindigkeit in
differenten Anteilen des spezifischen Reizleitungssystems
- Spannungsabhängigkeit des Öffungs und Schließverhaltens (bei welchem
Potential öffnen/inaktivieren Kanäle)
DIE MODULATION DES GATINGVERHALTENS IST GRUNDLAGE DER
ANTIARRHYTMISCHEN UND PROARRHYTMISCHEN WIRKUNG VON PHARMAKA
z.B. Natriumkanalblocker/Calciumkanalblocker verzögern die Erholung von der Inaktivierung in
Natriumkanälen/Calciumkanälen > Verringerung des Natriumeinstroms/Calciumeinstroms
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Ruhemembranpotential - Aktionspotential
Ruhemembranpotential
• Na/K+ ATPase > hohe Kaliumkonzentration intrazellulär, hohe Natriumkonzentration
extrazellulär; energieabhängig
• Ausstrom von K+ über Kaliumkanäle > Zelle wird innen negativ ~ -80 mV
• Bei Energiemangel (Myokardischämie) wird Ruhemembranpotential positiver >
spannungsabhängige Kanäle (Natrium/Calciumk.) gehen in inaktiven Zustand über >
Verringerung der Erregungsleitungsgeschwindigkeit > Gewebe wird refraktär
Aktionspotential
• Phase 0 - Natrium/Calciumeinstrom - Depolarisation - Steilheit der Phase 0 bestimmt
Erregungsleitungsgeschwindigkeit
• Phase 1 - kurzer Kaliumausstrom
• Phase 2 - Calciumeinstrom - Aktivierung kontraktiler Elemente - Kontraktion
• Phase 3 - Kaliumausstrom über Kaliumkanäle - Repolarisation - Natrium/Calciumkanäle
erholen sich von der Inaktivierung > Ende der Refraktärzeit
• Phase 4 - langsame Depolarisation in Schrittmachergewebe (nur: Sinus/AV-Knoten/HisPurkinjesystem) - "diastolische Depolarisation" - je steiler desto schneller der
Schrittmacherrhythmus
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Einfluß der Modulation von Ionenkanälen auf die elektrischen Eigenschaften des Gewebes
• Block von Ionenkanälen, die für die rasche Aufstrichphase des Aktionspotentials (Phase 0)
verantwortlich sind (Natriumkanäle im Myokard, Calciumkanäle im Sinus/AV-Knoten)
> Verringerung der Erregungsleitungsgeschwindigkeit
• Block von Ionenkanälen, die für die Repolarisation (Phase 3) verantwortlich sind
> Verlängerung der absoluten Refraktärzeit
Verringerung der Erregungsleitungsgeschwindigkeit sowie Verlängerung der Refraktärzeit
sind die Basis antiarrhythmischer (aber auch proarrhytmischer) Substanzwirkungen.
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Wichtige Arrhythmiemechanismen
• Verringerte Automatie
Vagus > Acetylcholin > M2-Rezeptor Aktivierung > Gi-Protein > Akivierung eines K+-Kanals
(GIRK) > Hyperpolarisation > Frequenzabnahme - Bradykardie
therapeutischer Ansatz: M-Rezeptor Antagonisten (Parasympathikolytika, Atropin)
• Erhöhte Automatie
- erhöhter Sympathikotonus – Aktivierung von ß1-Rezeptoren > ↑cAMP >
1. cAMP aktiviert Einwärtsströme über sog. HCN Kanäle > ↑Anstiegssteilheit der diastolischen
Depolarisation – Frequenzerhöhung (Sinustachykardie)
2.
Aktivierung einer Kinase > Phosphorylierung von L-Typ Calciumkanälen > Erniedrigung der
Reizschwelle für die Kanalöffnung
therapeutischer Ansatz: ß-Blocker, Calciumkanalblocker
Adenosin > Aktivierung von A1 Adenosin-Rezeptoren > Gi > GIRKAktivierung > Hyperpolarisation > Verringerung der Erregbarkeit
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Wichtige Arrhythmiemechanismen
• Frühe Nachdepolarisationen
Verlängerung der Aktiospotentialdauer (z. B. durch Block von K+ Kanälen) > Aktivierung von
Einwärtsströmen während der Repolarisation (über Natrium- oder Calciumkanäle) > Frühe
Nachdepolarisationen > Torsade de pointes Arrhythmien
therapeutischer Ansatz: Verkürzung der Aktionspotentialdauer - Lidocain
Block von Calciumkanälen (Magnesium)
• Späte Nachdepolarisationen
bei intrazellulärer Calciumüberladung > Ausstrom von Calcium aus sarkoplasmatischen Retikulum
während Diastole > ↑ Natrium - Calcium - Austausch > Einwärtsstrom während Diastole = "späte
Nachdepolarisation" (durch positiv inotrope Pharmaka, Reperfusionsarrhythmien)
therapeutischer Ansatz: Verhinderung der Aktivierung von Calciumkanälen (ß-Blocker)
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Kreisende Erregungen ("Reentry")
Pathomechanismus häufiger Rhythmusstörungen: Vorhoftachykardien,Vorhofflimmern,
ventrikuläre Tachykardien!
• Voraussetzung: Zone langsamer Leitung + unidirektionaler Block (Ischämie, Narben,
akzessorische Leitungsbahnen)
• häufig ausgelöst durch früh einfallende Extrasystolen (R-auf-T Phänomen)
therapeutischer Ansatz
• Verringerung der Leitungsgeschwindigkeit durch Block von Natriumkanälen (Klasse I
Antiarrhythmika)
Überführung unidirektionaler Blöcke in bidirektionale Blöcke
Verringerung der "Umdrehungsgeschwindigkeit" der Kreiserregungen > ↓ Frequenz >
Verbesserung der Hämodynamik
• Verlängerung der Refraktärzeit durch Block von Kaliumkanälen (Klasse III Antiarrhythmika)
Verhinderung des Einfalls früher Extrasystolen (kein Auslöser - protektive Wirkung)
Verlängerung der Refraktärstrecke (=Leitungsgeschwindigkeit x Refraktärzeit) > kreisende Erregung
sistiert („erregbare Lücke“ wird geschlossen)
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Alle elektropharmakologischen Interventionen können sowohl antiarrhythmisch als auch
proarrhythmisch wirken:
• Verringerung der Erregungsleitungsgeschwindigkeit (Klasse I)
proarrhythmisch durch Verkürzung der Refraktärstrecke
• Verlängerung der Aktionspotentialdauer (Klasse III)
erhöhte Wahrscheinlichkeit des Auftetens früher Nachdepolarisationen > Torsade de pointes
Arrhythmien
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Rhythmusmodulierende Pharmaka
•
•
•
•
klassische Antiarrhythmika (Klassen I – IV)
Adenosin
Hemmstoffe des If – Stroms (Ivabradin)
Hemmstoffe vorhofspezifischer Ströme
(Vernakalant)
• Herzglykoside (Digoxin, Digitoxin etc)
2+
+
• Mg (Torsade de pointes), K (Hypokaliämie)
• Ranolazin
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Klassische Antiarrhythmika
Klasse
Wirkmechanismus
Pharmaka
I
Na-Kanalblocker; Verringerung der
Leitungsgeschwindigkeit
Ajmalin, Lidocain, Propafenon, Flecainid
II
ß-Adrenozeptor-Antagonisten,
(ß-Rezeptorenblocker); Hemmung der arrhythmogenen
Wirkung von Katecholaminen; Leitungsverzögerung und
Refraktärzeitverlängerung im Sinusknoten und im AVKnoten > ↑ Siebwirkung des AV Knotens
Propranolol, Metoprolol, Pindolol
III
Kaliumkanalblocker; Verzögerung der Repolarisation >
Verlängerung der Refraktärzeit
Sotalol, Amiodaron, Ibutilid
IV
Calciumkanalblocker; Leitungsverzögerung und
Refraktärzeitverlängerung im Sinusknoten und im AVKnoten >
↑ Siebwirkung des AV Knotens
Verapamil, Diltiazem
Diese Klasseneinteilung wird vielfach wegen der unzureichenden Systematik kritisiert. Außerdem
fallen einige antiarrhythmische Substanzen wie Digitalisglykoside oder Adenosin nicht in die
Klasseneinteilung. Dennoch wird die Einteilung praktisch Lehrbüchern der Inneren Medizin
derzeit beibehalten.
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Klasse I-Antiarrhythmika - Subklassifikation
Einteilungskriterien:
1. Ausmaß der Frequenzabhängigkeit der leitungsverzögernden Wirkung (↑QRS)
2. Wirkung auf das QT-Intervall (Gleichzeitige Kaliumkanalblockade)
Klasse Ia
• mittelgradige Frequenzabhängigkeit
• Block von Kaliumkanälen > Verlängerung der Aktionspotentialdauer > ↑QT > Torsade de
pointes Arrhythmien!
Klasse Ib
• starke Frequenzabhängigkeit
• kein Block von Kaliumkanälen
• Block von spätem Natriumeinstrom während der Plateauphase: Verkürzung des
Aktionspotentials (↓ QT) > gegen Torsade de pointes Arrhythmien wirksam
Klasse Ic
• keine frequenzabhängige Wirkung
• kein Effekt auf Aktionspotentialdauer
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Weitere wichtige "Klasseneigenschaften"
• alle Klasse I Antiarrhythmika sind negative inotrop - cave Herzinsuffizienz!
• Erhöhung der Reiz- und Defibrillationsschwelle (wichtig bei Patienten mit implantierten
Schrittmachern bzw. Defibrillatoren)
• können bei Vorhof- und ventrikulären Rhytmusstörungen angewandt werden - wichtige
Ausnahme: Klasse 1b - nur bei ventrikulären Rhythmusstörungen wirksam
• Verschlechtern die Prognose bei prophylaktischer Gabe in der Postinfarktperiode
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Klasse Ia
• CHINIDIN (in Österreich nicht am Markt)
1. anticholinerge (vagolytische) Wirkung
paradoxe Chinidinwirkung > bei Therapie von Vorhofflimmern vor Verabreichung von
Chinidin Kammerschutz! (Digitalisieren – aber Vorsicht: pharmakokinetische Interaktion
Chinidin – Digoxin)
Mundtrockenheit, Glaukom, Harnverhaltung.
2. α-Adrenoceptor Blockade: Vasodilatation und Hypotonie
NW: Cinchonismus (Kopfschmerz, Verwirrtheit, Seh- u. Hörstörungen, Tinnitus), gastrointest
Störungen, insb. Diarrhoen, allergisch Reaktionen,
Verabreichung ausschließich oral (i.v.: Hypotonie!)
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DISOPYRAMID (in Österreich nicht am Markt):
ähnlich Chinidin - ausgeprägte anticholinerge Wirkung
AJMALIN
Leitungsdepression bevorzugt in den schnell leitenden Anteilen des Reizleitungs-Systems:
His-Purkinjesystem
• Therapie von Präexzitationssyndromen (Wolff-Parkinson-White Syndrom; Kent Bündel)
• Demaskierung eines Brugada Syndroms (= Rechtsschenkelblock+ST Hebung)
• nur i.v.
PRAJMALIUMBITARTRAT
• Ankopplung eines Propylrestes an Ajmalin: Steigerung der Löslichkeit und verbesserte enterale
Resorption.
• Verabreichung: p.o. möglich
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Klasse 1b
LIDOCAIN
• Leitungsverzögerung besonders ausgeprägt bei Verringerung des Ruhemembranpotentials in
ischämischen Gewebe .
• Orale Gabe wegen ausgeprägtem First-pass Effekt und gastrointest. Unverträglichkeit nicht
möglich.
NW:
ZNS!- Parästhesien, Schwindel, Agitation, Konvulsionen.
Intraventrikuläre Leitungsstörungen, Bradykardie
Indikation: Akuttherapie von ventrikulären Arrhythmien
Verabreichung: nur i.v.
MEXILETIN (in Österreich nicht im Handel)
• strukturelle Ähnlichkeit zu Lidocain - äquivalente lokalanästhetische Wirkung.
• orale + i.v. Verabreichung möglich
• NW: wie Lidocain
• Ventrikuläre Arrhythmien
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Klasse 1b
PHENYTOIN:
Antiepileptikum (zentral dämpfende Wirkung)
zusätzlich zur Na+-Kanal Blockade soll ein kompetitiver Antagonismus mit Digitalis an der Na+/K+
ATP-ase bestehen > Hauptindikation: Digitalis induzierte Arrhythmien
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Klasse 1c
PROPAFENON
• geringfügige ß-blockierende Wirkung + Ca2+ antagonistische Wirkung
Pharmakokinetik: genetischer Polymorphismus – 10% der Bevölkerung „Poor metabolizer“ ↑ß-Blockade, proarrhythmische Wirkung
Verabreichung: p.o, i.v.
FLECAINID
CAST Studie: Verabreichung in der Postinfarktperiode: Erhöhte Sterblichkeit gegenüber
Placebogruppe. Seither starke Einschränkung der Verabreichung von Klasse I
Antiarrhythmika.
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Klasse III - Antiarrhythmika
Sotalol
• ß-Adrenoceptor Antagonist (nicht selektiv, Razemat! – nur L-Form ß-blockierend)
• selektiver Block einer Subpopulation von Kaliumkanälen: IKr - steuert die Repolarisation bei
niedrigen Herzfrequenzen.(nicht blockiert: IKs - steuert Repolarisaton bei allen Herzfrequenzen).
• Verlängerung der Aktionspotentialdauer (↑QT-Dauer) mit reverser Frequenzabhängigkeit >
Effekt wird umso stärker je geringer die Herzfrequenz (da Block von IKr)
• ↑ Refraktärzeiten in Vorhöfen und Ventrikel
• Durch die Kombination KL III-Wirkung und ß-Blockade kommt es zu Abfall der Sinusfrequenz
+ Verlängerung der AV-Überleitung (Verlängerung des PQ-Intervalls)
Pharmakokinetik: 70-90% unverändert renal ausgeschieden
UAW: Bradykardie – cave! Kombination mit Kl. III Wirkung > Torsade de pointes!
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Ibutilid
Blockiert IKr und aktiviert einen späten Na+ Einwärtsstrom. QT-Verlängerung nicht
frequenzabhängig. Zugelassen zur akuten Konversion von Vorhofflimmern/flattern
Amiodaron
• Komplexe Wirkung - alle antiarrhythmischen Klassen
• Großer Unterschied zw. Akuteffekten und Effekten bei Langzeittherapie.
• hochpotentes Antiarrhythmikum, trotz vieler Nebenwirkungen häufig verabreicht da kaum negativ
inotrop.
Wirkungen bei Akutgabe:
• Block von Na+ und Ca2+ Kanälen - Verringerung der Leitungsgeschwindigkeit im AV Knoten bei
nur minimalen Effekt auf Refraktärzeiten im Muskelgewebe oder His Purkinje System. Keine
QT-Verlängerung, keine Verlängerung der ventrikulären Refraktärzeiten! QRSVerlängerung bei hohen Frequenzen (Klasse Ib Wirkung)
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• Block von K+ Kanälen – vor allem IKr – diese Wirkung bleibt jedoch im Hintergrund – es kommt
nicht zu einer nennenswerten Veränderung der myokardialen Aktionspotentialdauer.
Wirkungen bei Langzeittherapie:
• Frequenzunabhängige Verlängerung der Aktionspotentialdauer/Refraktärzeiten in in allen
kardialen Geweben. Block von IKr und IKs Kanälen, im Vordergrund steht möglicherweise der IKsBlock. Verlängerung der QT-Zeit.
Amiodaron und Schilddrüsenstoffwechsel:
Ein Molekül Amiodaron enthält 2 Jodmoleküle die 37% des Molekulargewichtes beinhalten.
Chemische Struktur ähnelt Schilddrüsenhormon.
1. Inhibition der peripheren T4>T3 Konversion.
2. Inhibition der peripheren zellulären Aufnahme von T3.
3. Verminderung der Bindung von T3 an nukleäre Rezeptoren
Hypothyreose entsteht bei 5-22% der behandelten Patienten, Hyperthyreose bei 2-10%.
• Die Entstehung einer (latenten) Hypothyreose trägt möglicherweise zur antiarrhythmischen
Wirkung bei!
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Pharmakokinetik von Amiodaron
Metabolismus: 100% metabolisiert. Hauptmetabolit: Desethylamiodaron (aktiver Metabolit !)
Verteilungsvolumen: 66 l/kg! Anreicherung vor allem in Fettgewebe, Leber,
Lunge.
Nach chronischer Therapie extrem lange Halbwertszeiten: 14-53 Tage, hohe interindividuelle
Variabilität. Noch länger ist die terminiale HWZ des Metaboliten Desethylamiodarone (31-110d).
Die volle Wirkung setzt 4-14 d nach Beginn der Therapie ein und dauert bis zu 45 d nach
Absetzen an.
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Nebenwirkungen von Amiodaron
• Mikroablagerungen in der Kornea
• Lungenfibrose
• Leberschädigung
• ZNS (Schwindel, Tremor, periphere Neuropathien)
• Photosensibilisierung
• Hypothyreose
• Hyperthyreose
• gastrointestinale Störungen
Indikation: hochpotentes Antiarrhythmikum zur Prophylaxe und Therapie supraventrikulärer und
ventrikulärer Tachyarrhythmien. Auch als parenterale Akuttherapie. Wird als einziges
Antiarrhythmikum auch bei höhergradiger linksventrikulärer Dysfunktion empfohlen. In einer
rezenten klinischen Studie hatten Patienten mit Herzinisuffizienz NYHA III allerdings eine
deutlich erhöhte Mortalität gegenüber der Placebogruppe ( SCD-Heft).
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Dronedaron
Neuentwicklung - strukturell ähnlich Amiodaron, aber ohne Iod – keine Schilddrüsennebenwirkungen,
weniger
lipophil
als
Amiodaron
–
schnellere
Ausscheidung.
Elektrophysiologische Effekte ähneln denen von Amiodaron.
Klinische Studien zeigen im Vergleich zu Amiodaron eine Reduktion der Nebenwirkungen
allerdings auch geringere antiarrhythmische Wirksamkeit.
Erhöhung der Mortalität bei Herzinsuffizienz und permanentem Vorhofflimmern.
PK: Metabolisierung durch CYP3A4 – Wechselwirkung mit Induktoren bzw. Inhibitoren
Inhibition des P-Glykoproteins (Erhöhung der Plasmaspiegel von Digoxin und Dabigatran).
NW: GI, Hautausschlag, Lunge (Pneumonitis, Lungenfibrose) , Leber (Enzymanstieg,
Leberversagen)
KI: linksventrikuläresystolischer Dysfunktion, Permanentes Vorhofflimmern mit einer Dauer des
Vorhofflimmerns von ≥6 Monaten (oder unbekannter Dauer), QTc-Bazett-Intervall ≥500 ms
Indikation: Erhalt des Sinusrhythmus nach einer erfolgreichen Kardioversion bei erwachsenen,
klinisch stabilen Patienten mit paroxysmalem oder persistierendem Vorhofflimmern.
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Klasse II Antiarryhtmika: ß-Adrenoceptor Antagonisten - "ß-Blocker"
Agonisten des sympathischen Nervensystems: Catecholamine (Adrenalin, Noradrenalin)
agonistische Wirkungen:
• α-Rezeptoren: Vasokonstriktion
• ß1-Rezeptoren: positiv chrono-, ino-, dromotrop
• ß2-Rezeptoren: Vasodilatation, Bronchodilatation
ß-Blocker: kompetitive Antagonisten an ß-Rezeptoren des sympathischen Nervensystems
Antagonisten: Rezeptoren werden besetzt ohne sie zu "aktivieren" (reine Antagonisten). Partielle
Agonisten können einen Teil der Rezeptoren "aktivieren" = intrinsische Aktivität =
partiell agonistische Aktivität.
kompetitiv (competition=Wettstreit): Antagonist kann durch hohe Konzentration des Agonisten
vom Rezeptor verdrängt werden und umgekehrt.
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"ß-Blocker" - Pharmakodynamik
Antagonismus an ß1-Rezeptoren:
• Negativ ino-, chrono-, dromotrop - Verringerung des O2 Verbrauchs, Verlängerung der
Diastolendauer
• Verminderung der Reninfreisetzung in der Niere
Elektrophysiologische Wirkungen der ß-Blocker
• ↓ Erregungsleitungsgeschwindigkeit und ↑ Refraktärzeit im Sinus- und AV-Knoten
• EKG: Verlängerung des PQ-Intervalls
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"ß-Blocker" - Pharmakodynamik
ß-Blocker antagonisieren folgende arrhythmogene Wirkungen von Katecholaminen
A. indirekt
Sinustachykardie > ↑O2 Verbrauch > Ischämie > Arrhythmien
B. direkt - elektrophysiologische Effekte
1. gesteigerte Automatie (Sinusknoten, AV-Knoten, His-Purkinjesystem).
a.
gesteigerte Aktivität ektoper Schrittmacher (His-Purkinjesystem) > Extrasystolie.
b.
↑Ca2+-Einstrom > Ca2+- Überladung der Zellen > späte Nachpotentiale > getriggerte
Arrhythmien
2. Reentrytachykardien:
a.
Verkürzung der Refraktärzeiten (Aktivierung von K+-Kanälen) > Inhomogenitäten der
Refraktärität > Reentrytachykardie.
b.
↑Ca2+-Einstrom an Zellen mit erniedrigten Ruhemembranpotential > erhöhte
Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Zonen langsamer Leitung ("slow response") >
Reentrytachykardie .
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ß-Adrenoceptor Antagonisten - "ß-Blocker" - Indikationen
• Sinusknotentachykardien, bes. bei Hyperthyreose, hyperkinetischem Herzsyndrom
• supraventrikuläre Tachykardien (Frequenzkontrolle durch Erhöhung der Siebwirkung des AVKnotens)
• ventrikuläre Extrasystolen
• Therapie nicht-anhaltender ventrikulärer Tachykardien bes. beim akuten Myokardinfarkt
• Prophylaxe ventrikuläre Tachykardien/Kammerflimmern beim akutem Myokardinfarkt
• Bei Postinfarktpatienten und bei Patienten mit Herzinsuffizienz verringern ß-Blocker (ohne
ISA) die Inzidenz von plötzlichem Herztod!
• Bestimmte Formen von angeborenem „Langen QT-Syndrom“
Keine Kombination mit Calciumkanalblockern vom Verapamiltyp oder Diltiazemtyp!
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Klasse IV - Calciumkanalblocker, "Calciumantagonisten"
Block sogenannter L-type ("large, long lasting current") - Ca2+ Kanäle:
• Verringerung der Erregungsleitungsgeschwindigkeit und Verlängerung der Refraktärzeiten im
Sinusknoten und AV-Knoten (Erhöhung der Siebwirkung des AV-Knoten)
• EKG: Verlängerung des PQ-Intervalls
• Wirkung an Gefäßen: Dilatation der großen Koronargefäße und der Widerstandsgefäße > cave:
coronary steal
Keine Wirkung am venösen System
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Calciumkanalblocker, "Calciumantagonisten"
• Nifedipin-Typ (Dihydropyridine) – keine Herzwirkung – kein Antiarrhythmikum
• Diltiazem-Typ (Benzothiazepine), Verapamil-Typ (Phenylalkylamine)
Vasodilatation + Herzwirkung
Indikationen
• supraventrikuläre Tachykardien (Frequenzkontrolle = Verringerung der Ventrikelfrequenz durch
Steigerung der Siebwirkung des AV Knotens)
Vorsicht bei Kombination mit ß-Blockern > AV Block!
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Weitere rhytmusmodulierende Pharmaka, die in
der alten Klasseneinteilung nicht berücksichtig
sind
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Adenosin
• entsteht ubiquitär im Organismus beim Abbau der Adeninnucleotide. Extrem kurze Halbwertzeit
(unter 10 ms).
• Aktivierung eines Gi-modulierten K+-Kanals über A1 Adenosinrezeptoren
elektrophysiologische Wirkungen von Adenosin:
Verringerung der Sinus- und ventrikulären Automatie
Verkürzung der Refraktärzeiten in den Vorhöfen
Verlängerung der AV-Überleitung
• Verabreichung als i.v. Bolus
Indikation:
paroxysmale supraventrikuläre Tachykardien (AV-Reentry- und AV-Knoten
Reentry-Tachykardien); Diagnostische Abklärung von Breit-QRS-Komplex
Tachykardien, die mit anderen Mitteln nicht differenzierbar sind.
Diagnostik: Abgrenzung von reinen atrialen Reentrytachykardien von solchen mit dem AV
Knoten als Teil der Kreiserregung.
NW:
Bradykardie, Bei Vorhofflimmern/flattern mit tachykarder Kammerfrequenz kann es
über eine Verkürzung der Vorhofrefraktärzeinten zu Erhöhung der Tachykardiefrequenz
kommen.
Vasodilatation – Flush
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If-Blocker - Ivabradin
Ivabradin: Selektive Senkung der Sinusfrequenz
IND: Angina pectoris, Chronische Herzinsuffizienz
NW: Phosphene (verstärkte Helligkeit in einem Gesichtsfeldteil)
KI: akuter MI, akute Herzinsuffizienz, schwere Hypotonie, LQT
WW: CYP3A4-Hemmer, QT-verlängernde Pharmaka
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Vernakalant
Multi-Ionenkanalblocker
vorhofselektive Wirkung
mit
bevorzugter
Hemmung
von
Kaliumkanälen
–
teilweise
Blockade folgender Ionenströme:
schneller Na Einstrom – starke frequenzabhängige Wirkung (wichtig für Unterdrückung schnell
aufeinander folgender Aktionspotentiale bei Vorhofflimmern)
IKr und IKs (steuern Repolarisation in Phase 3 des Aktionspotentials – geringe Verlängerung der
Aktionspotentialdauer im Ventikel)
Ito (“transient outward current) – im Vorhof besonders wichtig (Phase 1 des Aktionspotentials)
IKur („ultrarapid“ K Strom) – kommt nur im Vorhof vor (Phase 1 des Aktionspotentials)
Der Block Ito und IKur führt zu einer vorhofselektiven Verlängerung der Aktionspotentialdauer.
Indikation: Konversion von Vorhofflimmern durch i.v. Kurzinfusion
Nebenwirkungen: reversible Geschmacksstörung (20%), Niesen mit (15%), Parästhesien mit (9%),
Übelkeit (7%), Hypotonie (6%).
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Elektrophysiologie der Herzglykoside
• Aktivierung Zentraler Vaguskerne > Erhöhung der Siebwirkung des AV-Knotens >
Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern, besonders bei gleichzeitig bestehender Herzinsuffizienz.
Herzinsuffizienz ist einerseits häufig mit Vorhofflimmern assoziiert, andererseits sind praktisch
alle Antiarrhythmika (außer Amiodaron) bei Herzinsuffizienz kontraindiziert. (ß-Blocker können
bei Herzinsuffienz zwar verabreicht werden, allerdings nur in sehr langsam (über Wochen!)
ansteigender Dosierung. Dieses Dosierungsregimen ist für die Akuttherapie von Vorhofflimmern
daher nicht praktikabel!)
• Durch Hemung der Na/K+ ATP-ase intrazellulärer K+ -Verlust – Abfall des Membranpotentials –
↑Erregbarkeit/↑Automatie, ↓ Erregungsleitungsgeschwindigkeit > Gefahr von kreisenden
Erregungen (Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardien, Kammerflimmern)
• ↑ intrazelluläres Calcium > späte Nachpotentiale > ventrikuläre Extrasystolen (typisch:
Bigeminie) oder Tachykardie
• Verkürzung der Aktionspotentialdauer, besonders im Vorhofmyokard > Verkürzung der
Refraktärzeit > ↓ Refraktärstrecke > Vorhofflimmern
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Magnesium
physiologische Bedeutung:
• Kofaktor von ATP. Veränderungen des intrazellulären Mg Spiegels könnten die ATP
Speicher regulieren. Daher sind normale Mg Spiegel lebenswichtig.
• wichtiger Kofaktor für die Einwärtsgleichrichterfunktion der K+ Kanäle.
• blockiert Calciumeinstrom und moduliert das intrazelluläre Ca2+ handling.
Elektrophysiologisch ähnelt die Wirkung von Mg der von Kalziumantagonisten.
Verbindung von Störungen des Mg und des Ca2+ Haushalts:
• Mg-Mangel geht meist auch mit einem Mangel an Kalium und Calcium einher - typische
klinischen Zeichen einer Hypocalciämie: Parästhesien, Muskelkrämpfe.
• Wenn eine Hypokaliämie therapierefraktär ist liegt häufig ein Mg Mangel zugrunde.
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Magnesium
pharmakologische Bedeutung:
• Hypomagnesiämie prädisponiert für Verlängerund des QT Intervalls und Torsade de pointes
Arrhythmien > Therapie mit Mg i.v.
• Bei Myokardinfarkt besteht häufig ein Magnesiummangel > Korrektur.
• Mg bringt für Infarktpatienten ohne Hypomagnesiämie keinen Vorteil.
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Langes QT-Syndrom (LQT)
Prädisponiert zu Torsade de pointes Arrhythmien
• genetische Formen – meist Mutationen in Ionenkanälen (Natrium- und Kaliumkanäle)-selten
• erworbene Formen – meist durch Pharmaka, die den IKr blockieren – höhere Prävalenz bei
Frauen (Testosteron verkürzt das QT Intervall – protektiv bei Männern)
Pharmaka, die das QT Intervall verlängern können, finden sich vor allem in folgenden Gruppen:
Antihistaminika, Antiemetika, Virostatika, Antibiotika (z.B. Makrolide, Fluorchinolone),
Malariamittel, Antimykotika (Azole), Psychopharmaka. Daneben gibt es eine Vielzahl anderer
Pharmaka mit potentiell QT-verlängernden Eigenschaften (>www.qtdrugs.org).
Cave: Kombination von QT-verlängernden Arzneimitteln aus den erwähnten Gruppen bzw.
Erhöhung des Serumspiegels eines QT-verlängernden Arzneimittels durch Hemmung
metabolisierender Enzyme! Daher: Immer Fachinformation konsultieren!
Weitere prädisponierende Faktoren für Torsade de pointes: Hypokaliämie, Bradykardie
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Therapie
• genetische Formen des langen QT Syndroms: Prophylaxe: ß-Blocker, eventuell Implantation
eines automatischen Kardioverter-Defibrillators.
• Arzneimittel-induziertes langes QT Syndrom: Absetzen des auslösenden Pharmakons, bei
wiederholten Episoden von Torsade de pointes und langem QT: Magnesium i.v., Erhöhung der
Herzfrequenz (Isoprenalin, Herzschrittmacher), hochnormales Serumkalium (4.5-5 mmol/L).
• Akuttherapie bei Torsade de pointes: Magnesium i.v. (nur bei verlängertem QT wirksam), ßBlocker (+ temporärer Herzschrittmacher um Bradykardie zu vermeiden), Erhöhung der
Herzfrequenz mit Herzschrittmacher oder Isoprenalin.
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Ranolazin
Wirkmechanismus:
Weitgehend ungeklärt. Es wird eine Hemmwirkung auf den „späten Natriumeinstrom“ in die
Herzmuskelzellen postuliert. Der „späte Natriumeinstrom“ fließt während der Plateauphase des
Aktionspotentials und soll zu einer Überladung der Zellen mit Na+ Ionen führen. Über den
sarkolemmalen Na+/Ca2+ Austauscher resultiert eine erhöhte intrazelluläre Ca2+ Konzentration, die
dann über eine erhöhter Wandspannung zu einer Steigerung des Koronarwiderstands führt. Eine
Verstärkung des „späten Natriumeinstroms“ ist bei Myokardischämie und Herzinsuffizienz
beschrieben.
Pharmakokinetik
Orale Bioverfügbarkeit 30-50%. 95% metabolisiert (hauptsächlich durch CYP3A4 – cave
Interaktionen!), 5% unverändert im Harn ausgeschieden.
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Nebenwirkungen
Häufig gastrointestinal (Obstipation, Erbrechen) und neurologisch (Kopfschmerzen, Schwindel);
QTc-Verlängerung durch Block des IKr Stroms (hERG Kanal) möglich.
Kontraindikationenen:
Unverträglichkeit, Leber-/Niereninsuffizienz; cave gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4Hemmern sowie Blockern des IKr-Stroms (hERG Blocker)!
Indikation:
Orale Ergänzungstherapie zur symptomatischen Behandlung der stabilen Angina pectoris bei
Patienten, die durch antianginöse Mittel der ersten Wahl (wie Betablocker und/oder
Calciumantagonisten) unzulänglich kontrolliert werden oder diese nicht tolerieren.
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