Tumorimmunologie - Institut für Medizinische Immunologie
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Tumorimmunologie Carmen Scheibenbogen Institut für Medizinische Immunologie, CVK CD 8+ DC CD 4+ Tumorimmunologie Teil I • Prinzipien der Anti-Tumorantwort Teil II • Immuntherapie von Tumoren Tumorimmunologie I • Reagiert das Immunsystem gegen Tumoren? • Woran erkennen T-Zellen Tumoren? • Gibt es Hinweise für eine immunologische Tumorkontrolle bei Patienten? Anti-Tumor - Immunität Extrazelluläre Tumorantigene Angeborene Immunität Phagozyten NK-Zellen (Monozyten/Makrophagen, Granulozyten) Zytokine (IFN, TNFa) aktivierte Makrophagen Komplement Antikörper Adaptive Immunität Intrazelluläre Tumorantigene Zytotoxische T-Zellen Historisches Self-non-self-Modell T-Zell-Repertoire self antigens non-self antigens In diesem Modell ist keine Autoimmunität und Tumorimmunität möglich! Tumorantigene - Zielstrukturen für zytotoxische T-Zellen Virusantigene Lymphome: EBV, Cervixkarzinom: HPV „Linien-spezifische“ Antigene Melanom: Tyrosinase, MART-1/MelanA, gp100, u.w. “Oncofetale” Antigene MAGE-Familie, Transkriptionsfaktoren wie WT1 Individual-spezifische Antigene Mutationen: CDK4, ß-catenin, caspase ‚Ex vivo‘ Nachweis spezfischer T-Zellen im peripheren Blut gegen virale und Tumorantigene 4 %Tetr+CD3+ CD8+T-Zellen 3 2 1 0 CMVpp65.495-503 WT1.126-134 (n=15 Gesunde) Tyrosinase.368-376D (n=13 Leukämiepat.) (n=12 Melanompatienten) Danger-Modell von Polly Matzinger T-Zell-Repertoire self antigens non-self antigens Eine T-Zell-Antwort wird nur durch Gefahrensignale induziert. In diesem Modell ist auch Autoimmunität und Tumorimmunität möglich! Tumor I mmunology: Basic Concept s Warum sind autoreaktive T-Zellen meist anerg? Periphere Toleranz: - Anergie bei Erkennung ohne Kostimulation CD 8+ T-Zelle - Gesundes Gewebe induziert Toleranz (z.B. TGFß) regulatorische T-Zellen Regulatorische Zellen der angeborenen Immunität Diese Mechanismen kontrollieren meist auch tumor-reaktive T-Zellen! Tumorimmunologie I • Wie erkennt das Immunsystem Tumoren? • Woran erkennen T-Zellen Tumoren? • Gibt es Hinweise für eine immunologische Tumorkontrolle bei Patienten? Immunität gegen Tumoren 1. Kontrolle der Tumorentstehung = Immunsurveillance (Tiermodelle) 2. Kontrolle von klinisch manifesten Tumoren = Spontane Tumorremission Tumor Immunosurveillance : 2004 Enhanced susceptibility of immunodeficient mice to spontaneous and chemically induced tumors. Annu Rev Immunol 2004; 22: 329-360 Tumor Immunosurveillance : 2004 • Solid organ transplantation and lymphoma (PTLPD) • AIDS patients and Lymphoma, Kaposi Sarcoma Spontanremissionen von Tumoren Beim Nierenzellkarzinom ca. 0.5% Tumor Immunology: Basic Concepts Erkennt das Immunsystem Tumoren? Ja! Aber: Tumornekrose Immunsuppression Toleranz Tumor-induzierte Dysbalance Immunstimulation - Immunsuppression Tumor Immunology: Basic Concepts Tumornekrose: Aberrante Antigene Inflammatorische Zytokine Danger-Signale Regulatorische T Zellen Myeloische Supressorzellen Inhibitorische Zytokine (TGFß) Metabolische Dysfunction (IDO) T und NK Zell Anergie Antigenpräsentation Tumorreaktive T-Zellen und Antikörper Chemo-/Strahlentherapie Granulopenie T/B-Lymphopenie Antikörpermangel Ernährungsdefizite Funktionelle Immunstörungen Mechanisms of Tumor Immune Evasion Immunogenicity • decreased peptide:MHC complexes Tumor Induced Immune Suppression • e.g. TGFb • e.g. IL-10 CD8 T LFA-1 CD28 TCR T TGFb Antigenic Modulation • Selection for “loss variants” Tumorimmunologie I- Zusammenfassung • Das Immunsystem erkennt Tumoren, T-Zellen spielen eine zentrale Rolle • Hinweise für Immunsurveillance • Aber klinisch manifeste Tumore entziehen sich meist der Kontrolle durch das Immunsystem Immuntherapie von Tumoren Cancer immunotherapy comes of age Mellman et al. Nature 2011 Tumorvakzine - Provenge für Prostatacarcinom - Stimuvax (Mucin) Mammaca/NSCLC - HSP96 für Melanom/NCC - EGF NSCLC - Idiotyp Lymphom Immunoregulatorische T-ZellAntikörper Immuntherapie von Tumoren Passive Immuntherapie • Antikörper • Adoptive T-Zelltherapie Aktive Immuntherapie • Zytokine • Vakzine Paul Ehrlich „Seitenkettentheorie (1897)“ 1908 Nobelpreis für Medizin Monoklonale Antikörper • Köhler und Milstein: Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature 1975 • Nobelpreis 1984 • Mitte der 90er: klinische Anwendung Therapeutische monoklonale Antikörper • „nackt“ • gekoppelt mit zytotoxischen Medikamenten • gekoppelt mit Strahlenquelle • bispezifisch • direkt an Tumorzellen wirksam • indirekt – Hemmung der Angiogenese • Entkopplung der T-Zell-Antwort Mechanismen Effektorzelle FcR 1. Antikörper-abhängige Zell-vermittelte Zytotoxizität Phagozytose oder Lyse Fc Tumorzelle MembranangriffKomplex 2. Komplement-anhängige Zytotoxizität Phagozytose oder Lyse C1q Effektorzelle Carter et al. Effektorzelle FcR 1. Antikörper-abhängige Zell-vermittelte Zytotoxizität Phagozytose oder Lyse Fc Tumorzelle MembranangriffKomplex 2. Komplement-abhängige Zytotoxizität C1q Effektorzelle Carter et al. Nomenklatur murin -omab chimär -ximab humanisiert -zumab human -mumab Therapeutisch angewandte Antikörper • Rituximab (MabThera/Rituxan) anti-CD20 • Trastuzumab (Herceptin) • Cetuximab (Erbitux) • Bevacizumab (Avastin) anit-VEGF Rituximab zur Therapie des diffus grosszelligen B-Zelllymphom Coiffier et al. N Engl J Med 2002 Bevacizumab Presta et al. Cancer Res. 1997 Bevacizumab zur Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms Hurwitz et al. N Engl J Med 2004 TGN1412 • Montag, 13.03.2006, 8.00 Uhr, Northwick Park Hospital, London Nebenwirkungen • Fieber • Schüttelfrost • Juckreiz • Hauterscheinungen • Blutdruckabfall • Infektionsneigung • Wassereinlagerungen BiTE – Bispezifische T-Zell Engager Einzelketten-Antikörper zur polyklonalen Aktivierung und zum Ausrichten zytotoxischer T-Zellen gegen pathologische Zielzellen. BiTE – Aufbau α-CD3 monoklonaler AK T-Zellaktivierung BITE AK aus 2 EinzelKetten AK α-Ziel monoklonaler AK BiTE – Aufbau α-CD3 monoklonaler AK T-Zellaktivierung BITE AK aus 2 EinzelKetten AK α-Ziel monoklonaler AK BiTE – Therapeutische Wirksamkeit • Blinatumomab (MT103) • Rezidivertes Non-Hodgkin Lymphom: - Phase 1 Studie zur Evaluation der Sicherheit und Tolerabilität - 82% (18 von 22) mit objektiven Ansprechen abstract # 2880, 52nd American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting 2010 BiTE – aktuelle Studien 1 Komplettiert Phase II Studie des BiTE® Blinatumomab (MT103) bei Patienten mit Minimal residueller B-Zellvorläufer ALL 2 Rekrutierend Studie zu BiTE® Blinatumomab (MT103) bei erwachsenen Patienten mit rezidivierter/ refraktärer B-Zellvorläufer ALL Antikörper gegen inhibitorische Moleküle auf T-Zellen: Revision der T-Zell-Anergie Ipilimumab (anti-CTLA-4) (USA) -anti-PD1 Kaplan–Meier Curveswith for Overall Survival and Progression-free Survival in the Intention-to-Treat Improved survival ipilimumab Population. in patients with metastatic melanoma. Hodi FS et al. N Engl J Med 2010;363:711-723. Activity of Anti–Programmed Death 1 (PD-1) Antibody in Patients with Treatment-Refractory Melanoma, Non–Small-Cell Safety, activity, and immune Lung Cancer, or Renal-Cell Cancer. correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. Topalian SL et al. N Engl J Med 2012;366:2443-2454. Immuntherapie von Tumoren Passive Immuntherapie • Antikörper • Adoptive T-Zelltherapie Aktive Immuntherapie • Zytokine • Vakzine Adoptive T-Zelltherapie - In vitro Stimulation und Vermehrung tumorreaktiver T-Zellen Alternativ CAR: Transfektion eines tumorspez. TZR Selektion und Klonierung Tumorantigenspezfischer TCR PBMC Tumorzelle Killing Akt Mo Zytotoxische T-Zelle + IL-2 Gentransfer LCL Spezifische zytotoxische T-Zelle CTL Expansion Expansion Zytotoxische T-Zelle Klinische Anwendung der T-Zelltherapie • virale Infektionen nach Transplantation • Infusion von Spenderlymphozyten Infusion (DLI) zur Verbesserung des Transplantat-gegen-Tumor Effektes • Behandlung von Melanom mit Tumor-infiltrierenden Lymphozyten • CAR-transfizierte T-Zellen hohe Wirksamkeit bei ALL Immuntherapie von Tumoren Passive Immuntherapie • Antikörper • Adoptive T-Zelltherapie Aktive Immuntherapie • Zytokine • Vakzine Zytokine der γ-Ketten-Familie IL2 IL7 gc IL7R a gc b IL15 a gc b IL21 gc IL21R IL4 IL9 gc gc IL4Ra IL9R Pallavur Sivakumar; ZymoGenetics Inc. IL-2 Behandlung beim metastasierten Melanoms Therapieansprechen auf Hochdosis IL-2 Vor IL-2 Nach IL-2 Immuntherapie von Tumoren Passive Immuntherapie • Antikörper • Adoptive T-Zelltherapie Aktive Immuntherapie • Zytokine • Vakzine Vakzinierung – Präventiv vs. therapeutisch Präventive Vakzinierung Antikörper Therapeutische Vakzinierung T-Zellen CMV-spec. T cells Präventive Tumorvakzine Zwei zugelassene Impfstoffe: gegen das Hepatitis-B-Virus – senkt das Risiko für Hepatozelluläres Karzinom gegen Humane Papillomaviren – verringert die Gefahr von Zervixkarzinom Ault et al. Lancet 2007 Therapeutische Tumorvakzine - Provenge für Prostatacarcinom (zugelassen) - Stimuvax (Mucin) Mammaca/NSCLC - HSP96 für Melanom/NCC - EGF NSCLC - Idiotyp Lymphom Strategien zur Induktion Tumor-spezifischer Tumorantworten Kostimulierende Signale Adjuvantien Antigen MHC I Dendritic cell MHC II CD 8+ CD 4+ Provenge als erste therapeutische Vakzine In den USA Impfstoffzulassung für die Behandlung von Prostatakrebs zugelassen (Firma Dendreon, Provenge®). Sipuleucel-T wurde durch die U.S. FDA anerkannt am 29. April 2010. Sipuleucel-T zeigte ein signifikanten Überlebensvorteil in 2 doppeltblind, randomisierten Phase III Studien: D9901, D9902a und IMPACT. Überlebensvorteil durch Provenge Überleben Überleben (%) Provenge (n=341) Kontrolle (n=171) p=0.032 Zeit nach Randomisierung (Monate) Provenge - Behandlung 1) Leukapharese Antigen-präsentierender Zellen des Patienten 2) Inkubation mit einem Fusionsprotein, bestehend aus den Antigenen “saure Prostata-spezifische Phosphatase (PAP)” und Granulozyten-Makrophagen Kolonie stimulierender Faktor (GM-CSF). 3) Reinfusion 3 Behandlungen in einem Monat ($31,000 pro Infusion !!) „Alternative“ Therapien • Komplementärmedizin in D ca. 9 Mrd Euro Umsatz pro Jahr, 4 Mrd Kassenleistungen (nur wenn vom GBA empfohlen) • oft pflanzliche Arzneimittel - waren bislang vom Zulassungsverfahren befreit, 2011 geändert (THMPD der EU •wenige sind evidenz-basiert •Hinter teuren Empfehlungen stehen oft primär kommerzielle Interessen. •Europäisches Forschungsnetzwerk „CAM brella“ •Wichtigste Indikationen Onkologie und Infektionen About Herbs, Botanicals & Other Products A-Z http://www.mskcc.org/ Zusammenfassung Proof-ofprinciple zugelassen Substanz Tumor-bindende Antikörper Check-point-Inh. + + Rituximab, u.a. Ipilimumab u.a. Adoptive T-Zellen CAR-T-Zellen + + CMV Zytokine + + IL-2 IFNa Vakzine + + HPV, Provenge Fragen?
