Überleben bei Harnblasenkarzinom in einer ehemaligen
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Ruhr-Universität Bochum Prof. Dr. med. Klaus Golka Dienstort: Leibniz-Institut für Arbeitsforschung an der Technischen Universität Dortmund, Zentrale Einrichtung Klinische Arbeitsmedizin Überleben bei Harnblasenkarzinom in einer ehemaligen Industrieregion in Sachsen-Anhalt Publikationsbasierte Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Emanuel Roth aus Lutherstadt Wittenberg 2013 Dekan: Prof. Dr. med. Klaus Überla Referent: Prof. Dr. med. Klaus Golka Korreferent: Prof. Dr. med. Joachim Noldus Tag der Mündlichen Prüfung: 24. Juni 2014 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung 4 2 Zielsetzung 10 3 Methoden 11 4 Ergebnisse 12 5 Diskussion 18 6 Literatur 22 7 Danksagung 8 Lebenslauf 9 Veröffentlichung 1 Abkürzungsverzeichnis A Adenin BCG Bacillus Calmette-Guérin Cis Carcinoma in situ ERCC2 Excision Repair Cross-Complementing Rodent Repair Deficiency, Complementation Group 2 (andere Bezeichnung: XPD) ERCC6 Excision Repair Cross-Complementing Rodent Repair Deficiency, Complementation Group 6 FGFR3 Fibroblast Growth Factor Receptor 3 G Guanin GNAS1 Apoptose förderndes Gαs Gen GSTM1 Glutathion-S-Transferase M1 GSTT1 Glutathion-S-Transferase T1 HR Hazard Ratio KI Konfidenzintervall NQO1 NAD(P)H: Quinone Oxidoreductase 1 NAT2 N-Acetyltransferase 2 PCR Polymerase-Kettenreaktion rs Reference Sequence SNP Single Nucleotide Polymorphism T Thymin TGF-β Transformierender Wachstumsfaktor Beta UICC Union Internationale Contre Le Cancer VEGF Vascular Endothelial Growth Factor XPA Xeroderma Pigmentosum Group A XPD Xeroderma Pigmentosum Group D (andere Bezeichnung: ERCC2) XPG Xeroderma Pigmentosum Group G XRCC1 X-ray Repair Cross-Complementing Protein 1 2 Abbildungsverzeichnis Abb. 1: Klassifikation eines Harnblasenkarzinoms nach der derzeit gültigen 4 TNM-Klassifikation maligner Tumoren (AUS: SELBSTHILFE-BUND BLASEN- KREBS). Abb. 2: Staging der Harnblasenkarzinompatienten. NB: Die Definition der 12 Papillome zum Zeitpunkt der Erstdiagnose entspricht der damals gültigen TNM-Klassifikation. Abb. 3: Grading der Harnblasenkarzinompatienten. 12 Abb. 4: Die bei 213 Harnblasenkarzinompatienten bestimmten Genotypen 13 und Allele. Abb. 5: Kaplan-Meier-Kurven der 213 Harnblasenkarzinompatienten für die 14 Genotypen des Harnblasenkarzinomrisikofaktors rs9642880. Abb. 6: Kaplan-Meier-Kurven der 213 Harnblasenkarzinompatienten für die 15 Genotypen des Harnblasenkarzinomrisikofaktors rs710521. Abb. 7: Kaplan-Meier-Kurven der 213 Harnblasenkarzinompatienten für die 16 Genotypen des polymorphen fremdstoffmetabolisierenden Enzyms GSTT1. Abb. 8: Kaplan-Meier-Kurven der 213 Harnblasenkarzinompatienten für die 16 Genotypen des polymorphen fremdstoffmetabolisierenden Enzyms GSTM1. Abb. 9: Kaplan-Meier-Kurven der 213 Harnblasenkarzinompatienten für die 17 Genotypen des polymorphen fremdstoffmetabolisierenden Enzyms NAT2. 3 1 Einleitung Das Harnblasenkarzinom ist in Deutschland der vierthäufigste Tumor bei Männern und der dreizehnthäufigste Tumor bei Frauen. Es wird geschätzt, dass pro Jahr 11.460 Männer und 4.510 Frauen an diesem Tumor erkranken. Bundesweit liegt Sachsen-Anhalt bei der Neuerkrankungsrate bei Männern an vierter und bei Frauen an zehnter Stelle. Das mittlere Erkrankungsalter betrug in Deutschland bei Männern im Jahre 2008 73 Jahre und bei Frauen 77 Jahre. Insgesamt 3.611 Männer und 1.921 Frauen starben an dieser Tumorerkrankung (ROBERT KOCH – INSTITUT UND DIE GESELLSCHAFT DER EPIDEMIOLOGISCHEN KREBSREGISTER IN DEUTSCHLAND, 2012). Somit liegt dieser Tumor bei der Mortalität in Deutschland bei Männern an 10. und bei Frauen an 14. Stelle. Diese Erkrankung hat daher, im Vergleich zu anderen bösartigen Erkrankungen, eine relativ gute Prognose. Die wichtigsten klassischen Prognosefaktoren bei bösartigen Erkrankungen und auch beim Harnblasenkarzinom sind die Klassifikation nach TNM (UICC, 2010) bei der Erstdiagnose sowie das histologische Grading. Im Prinzip erfolgt die Klassifikation dieses Tumors wie auch bei anderen soliden malignen Tumoren nach Eindringtiefe und nach dem Metastasierungsmuster. Abb. 1: Klassifikation eines Harnblasenkarzinoms nach der derzeit gültigen TNMKlassifikation maligner Tumoren (von: Homepage SELBSTHILFE-BUND BLASENKREBS). Beim Harnblasenkarzinom ergeben sich, im Vergleich zu anderen Malignomen, einige Besonderheiten hinsichtlich der TNM-Klassifikation. Im Allgemeinen ist eine 4 in situ Klassifikation mit einer besonders günstigen Prognose verbunden. Dies gilt jedoch nicht für das Harnblasenkarzinom, wo diese Diagnose mit einer besonders schlechten Prognose assoziiert ist und durchaus zur Entfernung der Harnblase führen kann, da ein Carcinoma in situ (Cis) der Harnblase im Allgemeinen ein besonders aggressives Wachstum aufweist. Es wird angenommen, dass Cis eine Vorstufe der muskelinvasiven Erkrankung der Harnblase darstellt (BURGER ET AL., 2013). Abgesehen von der zuvor genannten Besonderheit werden Harnblasenkarzinome in nichtinvasive (T Klassifikation Ta, T1) und invasive Tumoren (T2 bis T4) unterteilt. Diese Unterteilung hat erheblich therapeutische Konsequenzen. Invasive Tumore werden durch eine eingreifende Therapie wie (meist) die Entfernung der Harnblase oder (in Einzelfällen) zum Beispiel durch eine kombinierte Radio- und Chemotherapie behandelt. Dies gilt auch für Tumoren der Kategorie T1, die eine hohe Entdifferenzierung aufweisen (G3 (alte Klassifikation), High grade (neue Klassifikation)). Tumoren der Kategorie Ta und T1 (mit niedriger Entdifferenzierung (G1, G2)) werden generell transurethral mit dem Resektoskop entfernt. Eine Besonderheit dieser Tumoren ist, dass sie häufig rezidivieren. Daher müssen sich diese Patienten einer engmaschigen Nachsorge durch den Urologen unterziehen. Zusätzlich zur lokalen Entfernung bietet sich eine postoperative Frühinstillation von Zytostatika (Mitomycin C, Adriamycin) oder eine Instillation mit BCG (Bacillus Calmette-Guérin) in die Harnblase an. Beim Harnblasenkarzinom ist hinsichtlich der Prognose neben der klassischen TKlassifikation auch die multilokuläre Ausbreitung des Tumors bei Erstdiagnose von Bedeutung (MESSING, 2002). Weisen Rezidive eine höhere T-Kategorie oder ein höheres Grading als der Primärtumor bei Erstdiagnose auf, so ist dies prognostisch ungünstig (VOM DORP ET AL., 2007). Die beiden genannten klassischen Risikofaktoren T-Kategorie und Grading sind international bewährt und anerkannt. Allerdings ist im Einzelfall, wie bei anderen Tumoren auch, eine sichere Prognose nicht möglich. Im Falle des Harnblasenkarzinoms ist eine Verbesserung der Prognosesicherheit anhand des bei Tumorerstdiagnose gewonnenen Materials besonders wünschenswert, da ein 5 kleiner Teil der an sich prognostisch sehr günstigen Tumoren der Tumorklassifikation Ta sowie T1G1 und T1G2 im Krankheitsverlauf ein invasives Rezidiv aufweist und andererseits auch Patienten mit einem T1G3 Tumor in einem gewissen Teil der Fälle mit einer invasiven Therapie wie der Entfernung der Harnblase übertherapiert werden (KULKARNI ET AL., 2010). Aus diesem Grunde sind zusätzliche Prognosefaktoren dringend erforderlich. Da für eine Reihe von Faktoren bekannt ist, dass sie das Risiko an einem Harnblasenkarzinom zu erkranken erhöhen, bietet es sich an, diese Faktoren auch hinsichtlich des Einflusses auf die Prognose zu untersuchen. Der mit Abstand wichtigste Risikofaktor für die Auslösung eines Harnblasenkarzinoms ist das Rauchen. In neueren Arbeiten wird davon ausgegangen, dass 50-65% der Harnblasenkarzinome bei Männern und rund 2030% der Harnblasenkarzinome bei Frauen durch das Rauchen ausgelöst werden (FREEDMAN ET AL., 2011). Eine kürzlich erschienene Übersichtsarbeit zum Einfluss des Rauchens auf den Verlauf von Urothelkarzinomen (CRIVELLI ET AL., 2013) untersuchte in einer Metaanalyse 15 Arbeiten zur Therapie mit transurethraler Resektion, 7 Arbeiten zur Entfernung der Harnblase und 7 Arbeiten zur radikalen Nephroureteroektomie. 3 der 6 Studien bei 4.325 Patienten mit transurethraler Resektion eines Harnblasentumors zeigten eine Assoziation der Einstellung des Rauchens mit einem verringerten Risiko eines Rezidivs der Erkrankung oder einer Progression. Zwei Studien an Patienten mit radikaler Entfernung der Harnblase (n = 2108) zeigten weniger deutliche Effekte. Es ist jedoch bemerkenswert, dass eine der beiden Studien bei Patienten, die mehr als 10 Jahre vor der Erstdiagnose das Rauchen aufgegeben hatten, sowohl eine reduzierte Rückfallrate als auch eine verringerte Krebs- als auch sonstige Sterblichkeit zeigte. Der zweithäufigste Risikofaktor für das Harnblasenkarzinom ist die Exposition am Arbeitsplatz. Eine neuere Arbeit schätzt, dass 7,1% der Harnblasenkarzinome bei Männern und 1,9% der Harnblasenkarzinome bei Frauen mit einer beruflichen Exposition assoziiert sind (RUSHTON wissenschaftlichen Arbeiten, die ET AL., sich 2012). Es gibt allerdings keine mit dem Krankheitsverlauf von Harnblasenkarzinompatienten beschäftigen, die beruflich gegen harnblasenkrebserzeugende Stoffe exponiert waren. KORALLUS UND LEWALTER (1989), die 6 langjährigen Leiter der Ärztlichen Abteilung bzw. der Abteilung Biomonitoring der Bayer AG am Standort Leverkusen, äußerten sich vor dem Hintergrund historischer Berichte zu einer besonders schlechten Prognose des Harnblasenkarzinoms bei ehemalig beruflich Exponierten dahingehend, dass bezüglich des Krankheitsverlaufes bei Personen mit einem beruflich bedingten Harnblasenkarzinom keine sicheren statistischen Angaben gemacht werden können im Vergleich zu anderen Harnblasenkarzinompatienten. In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, dass Anfang der 1990er Jahre 92 von 331 Arbeitern einer ehemaligen Benzidin-Anlage in Leverkusen an einem Harnblasenkarzinom erkrankt waren (GOLKA ET AL., 1996). Ein bereits vor Jahrzehnten eingeschlagener Weg zur Verbesserung der Vorhersage der Prognose zusätzliche Untersuchungen von des Harnblasenkarzinomerkrankungen Tumorpräparates insbesondere waren mit immunhistochemischen Färbungen. Hinsichtlich der Beurteilung der Prognose hat sich in der Routinediagnostik in der Klinik am ehesten der Nachweis einer Mutation des Fibroblast Growth Factor Receptor 3 (FGFR3) durchgesetzt. Eine nachgewiesene FGFR3 Mutation spricht für eine eher günstigere Prognose des gut differenzierten nichtinvasiven Harnblasenkarzinoms (VON RHIJN ET AL., 2012; KNOWLES ET AL., 2007). Der molekulare Marker Ki 67 ist mit der Proliferation in den Tumorzellen assoziiert und gilt als Prognoseparameter für die Progression der Tumorerkrankung. Ein weiterer durchaus in der Klinik auch angewandter Prognosefaktor ist die Bestimmung des Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Sowohl Ki 67 als auch VEGF sind vor allem Prognosefaktoren bei nichtinvasiven Harnblasenkarzinomen, wobei eine neuere Arbeit die parallele Bestimmung beider Marker als hilfreich beschreibt (CHEN ET AL., 2012). Ein anderer Ansatz zur Verbesserung der Prognose ist die Untersuchung des Einflusses von genetischen Polymorphismen mittels Polymerase-Kettenreaktion oder verwandten Verfahren. Im Vordergrund standen zunächst Studien, in denen das Ansprechen einer bestimmten Therapie in Assoziation mit bestimmten Genotypen untersucht wurde. MITTAL ET AL. (2008) und GANGAWAR ET AL. (2010) untersuchten den Einfluss von Nukleotid- oder Basen-Exzisions-Reparatur-Enzymen (X-ray Repair Cross7 Complementing Protein 1, XRCC1; Excision Repair Cross-Complementing Rodent Repair Deficiency, Complementation Group 2, ERCC2, synonym: Xeroderma Pigmentosum Group D (XPD)) bei Patienten mit oberflächlichem Harnblasenkarzinom und einer Therapie mit dem Immunmodulator BCG. Dabei zeigte der A/A Genotyp von XRCC1 Codon 399 eine verringerte rückfallfreie Überlebenszeit bei BCG behandelten Patienten. Auch der ERCC2 Asp312ASN AA Genotyp war mit einer erhöhten Rückfallrate bei den BCG behandelten Patienten assoziiert. SAKANO ET AL. (2006) hingegen untersuchten den Einfluss der Exzisions-Enzyme Xeroderma Pigmentosum Group G (XPG) bei entsprechenden Patienten ohne BCG-Instillation in die Harnblase, wobei sie keinen Einfluss auf den Verlauf feststellen konnten. GU ET AL. (2005) untersuchten den Einfluss bei Patienten mit und ohne BCG Therapie. Sie fanden ebenfalls verringerte rückfallfreie Überlebenszeiten für verschiedene Allele der Reparaturenzyme XPA (Xeroderma Pigmentosum Group A) oder ERCC6 bei mit BCG behandelten Patienten. Es zeigte sich jedoch keine Assoziation mit der Progression. Bei mit BCG behandelten Patienten zeigten verschiedene Polymorphismen im Signalübertragungsweg des sogenannten Sonic Hedgehog Pathways ebenfalls keinen signifikanten Effekt (CHEN ET AL., 2010). Demgegenüber wiesen neun SNPs dieses Signalweges einen Einfluss bei alleiniger transurethraler Resektion auf, der allerdings nach Adjustierung für multiples Testen nicht mehr nachweisbar war. BASU ET AL. (2004) untersuchten den Einfluss des Phänotyps NAD(P)H:Quinone Oxidoreductase 1 (NQO1) bei Patienten mit Mitomycin C Instillationstherapie. Dieser Phänotyp hatte jedoch keinen Einfluss auf das Therapieergebnis. RIOJA ZUAZU polymorpher ET AL. (2007) untersuchten auch den Einfluss verschiedener Enzyme auf Harnblasenkarzinomerkrankungen, den ohne Verlauf dass der eine muskelinvasiven Korrelation mit untersuchten prognostischen Faktoren gefunden werden konnte. CHEN den ET AL. (2010) untersuchten ebenfalls muskelinvasive Harnblasenkarzinome und fanden bei drei untersuchten Polymorphismen des sogenannten Sonic Hedgehog Pathways eine Assoziation mit der Gesamtüberlebenszeit, die jedoch nach der Korrektur für multiples Testen nicht mehr nachweisbar war. Zudem untersuchten zum Beispiel CASTILLEJO ET AL. (2009) den Signalweg des transformierenden Wachstumsfaktors Beta (TGF-β) und FREY ET AL. (2005) das 8 potenziell Apoptose-fördernde Gαs Gen (GNAS1). Eine Übersichtsarbeit zu prädiktiven Markern und Markerkombinationen wurde von ROOS ET AL. (2008) veröffentlicht. Ein weiterer methodischer Ansatz ist die Untersuchung der in den bisherigen genomweiten Assoziationsstudien bei Harnblasenkarzinompatienten identifizierten genetischen Risikofaktoren, die auf jeweils einer einzelnen Mutation (SNP; Single Nucleotide Polymorphism) beruhen. Bislang wurden insgesamt 12 solcher Mutationen bestimmt (GOLKA Eine Untersuchung ET AL., dieser 2011; RAFNAR genetischen ET AL., 2011; FU Risikofaktoren ET AL., hinsichtlich 2012). des Krankheitsverlaufes ist bislang nicht erfolgt. Daher sollen in der vorliegenden Arbeit zwei dieser SNPs sowie drei polymorphe fremdstoffmetabolisierende Enzyme, die in mehreren Studien mit einem erhöhten Harnblasenkarzinomrisiko assoziiert waren, untersucht werden. 9 2 Zielsetzung Bei 213 Harnblasenkarzinompatienten, die im Zeitraum von Dezember 1995 bis Januar 1999 im Rahmen einer gemeinsamen Studie mit der Urologischen Klinik des Evangelischen Krankenhauses Paul Gerhardt Stift in der Lutherstadt Wittenberg mittels eines Fragebogens untersucht worden waren und bei denen eine Blutprobe zur Durchführung der Genotypisierung gewonnen worden war, diese Daten lagen bei Beginn der Doktorarbeit im Leibniz-Institut für Arbeitsforschung bereits vor, war der Krankheitsverlauf anhand der Aktenlage nachzuverfolgen. Nach Abschluss der Nachverfolgung war anhand der Literatur und der klinischen Erfahrung derjenige Parameter für die Überlebenszeit auszuwählen, der anhand der gegebenen Datenlage die beste Aussagekraft hat. Die erhobenen Daten, die Genotypen der seiner Zeit bestimmten polymorphen Enzyme N-Acetyltransferase 2 (NAT2), Glutathion-S-Transferase M1 (GSTM1) und Glutathion-S-Transferase T1 (GSTT1), sowie die beiden in der ersten genomweiten Assoziationsstudie an Harnblasenkarzinompatienten als Risikofaktor für das Harnblasenkarzinom identifizierten Single Nucleotide Polymorphism (SNP; rs710521; rs9642880) waren in ein Computerprogramm einzugeben. Abschließend war der gewählte Parameter der Überlebenszeit jeweils für die einzelnen Genotypen bzw. Allele mittels Kaplan-Meier-Kurven darzustellen. 10 3 Methoden Es wurden insgesamt 213 Harnblasenkarzinompatienten anhand der Aktenlage nachverfolgt. Die Patientenangaben waren seiner Zeit mittels eines Fragebogens (GOLKA ET AL., 2012) erhoben worden. Die Bestimmung der GSTM1- und GSTT1-Genotypen erfolgte seiner Zeit mittels Duplex-PCR nach KEMPKES ET AL. (1996). Die Bestimmung der NAT2-Genotypen erfolgte seiner Zeit nach Standardmethoden (BOLT ET AL., 2005). Die Bestimmung der beiden Single Nucleotide Polymorphisms (SNP) rs710521; rs9642880 wurde mittels quantitativer PCR (TaqMan®) durchgeführt. Die rückfallfreien Überlebenszeiten wurden mittels des Cox-Regressions-Modells unter Verwendung der SAS/STAT© Software, Version 9.2, ermittelt. 11 4 Ergebnisse 84% der 213 Fälle waren Männer. Der Median des Alters bei Erkrankung betrug 65,7 Jahre (Bandbreite: 29,4-91,2). 20% der Fälle zeigten bei Erstdiagnose Ta G1/G2. Entsprechende Details im TNM Staging und Grading sind den Abbildungen 1 und 2 zu entnehmen. Abb. 2: Staging der Harnblasenkarzinompatienten. NB: Die Definition der Papillome zum Zeitpunkt der Erstdiagnose entspricht der damals gültigen TNM-Klassifikation. Abb. 3: Grading der Harnblasenkarzinompatienten. 12 Die Verteilung der untersuchten Genotypen der fremdstoffmetabolisierenden Enzyme (NAT2, GSTM1 und GSTT1) und der in der ersten genomweiten Assoziationsstudie bei Harnblasenkarzinompatienten als Risikofaktor für die Auslösung des Tumors beschriebenen Allele (rs710521 A/T und rs9642880 T/G) Häufigkeit ist in Abbildung 3 dargestellt. Abb. 4: Die bei 213 Harnblasenkarzinompatienten bestimmten Genotypen und Allele. Als Parameter für die Überlebenszeit wurde die rückfallfreie Überlebenszeit bis zum ersten Rezidiv ausgewählt. Dieser Datensatz weist im Vergleich zur tumorbedingten Überlebenszeit und zur Gesamtüberlebenszeit weniger Lücken auf und die rückfallfreie Überlebenszeit bis zum ersten Rezidiv wird auch weniger durch therapeutische Maßnahmen beeinflusst als die anderen zuvor genannten Überlebenszeiten. Insgesamt 75 der untersuchten Patienten (35,2%) blieben rückfallfrei. 33 Patienten konnten nicht bis zum Tode nachverfolgt werden. Insgesamt hatten 138 Patienten mindestens einen Rückfall. Somit konnte bei 180 Patienten das rückfallfreie Überleben untersucht werden. Das mittlere rezidivfreie Überleben betrug dabei 2,53 Jahre und die maximale Zeit bis zum ersten Rückfall 17,00 Jahre. 75% der Patienten waren maximal 3,4 Jahre rezidivfrei. Unterschiede hinsichtlich des rückfallfreien Überlebens konnten für folgende klassische Parameter für den Krankheitsverlauf des Harnblasenkarzinoms gezeigt werden: 13 e Anzahl der Rückfälle (Hazard Ratio HR = 1,06, 95% Konfidenzintervall KI = 1,031,09, p <0,0001), multilokuläres Tumorwachstum (HR = 1,66, 95% KI = 1,17-2,37, p = 0,005), Rückfälle mit einem höheren Tumor-Staging oder Grading als der Primärtumor (HR = 1,42, 95% KI = 1,04-1,95, p = 0,03). Von den untersuchten Genotypen und Allelen zeigte lediglich der positive GSTT1Status (HR = 0,60, 95% KI = 0,42-0,87, p = 0,007) eine signifikante Assoziation mit dem Krankheitsverlauf: GSTT1 positive Merkmalsträger zeigten eine längere rückfallfreie Überlebenszeit bis zum ersten Rezidiv. Keiner der anderen untersuchten Polymorphismen, für die in genomweiten Assoziationsstudien ein erhöhtes Risiko für die Auslösung einer Harnblasenkarzinomerkrankung beschrieben ist, zeigte einen signifikanten Einfluss auf die Prognose. Allerdings rs9642880 G/T Rezidivfreie Überlebenszeit Rezidivfreie Überlebenszeit rs9642880 T/T Jahre Jahre Rezidivfreie Überlebenszeit rs9642880 G/G Jahre Abb. 5: Kaplan-Meier-Kurven der 213 Harnblasenkarzinompatienten für die Genotypen des Harnblasenkarzinomrisikofaktors rs9642880. 14 waren GSTM1 negative Fälle (HR = 0,87, 95% KI = 0,65-1,17, p = 0,36) tendenziell mit einer besseren Prognose assoziiert, wohingegen die in der ersten genomweiten Assoziationsstudie beschriebenen Risikoallele für Harnblasenkarzinom rs710521 [A] und rs9642880 [T] tendenziell mit einer schlechteren Prognose assoziiert waren (rs710521 A / A vs. A / G HR = 0,98, 95% KI = 0,72-1,34, p = 0,90, A / A vs. G / G HR = 1,34, 95% KI = 0,59-3,08, p = 0,48; rs9642880 G / G vs. G / T HR = 1,27, 95% KI = 0,86-1,89, p = 0,23; G / G vs. T / T HR = 1,12, 95% KI = 0,75-1,68, p = 0,58). Die langsamen Genotypen von NAT2 hatten keinen Einfluss auf die Prognose (HR = 1,06, 95% KI = 0,7-1,45, p = 0,69). Die entsprechenden Kaplan-Meier-Kurven werden in den Abbildungen 5-8 dargestellt. rs710521 A/G Rezidivfreie Überlebenszeit Rezidivfreie Überlebenszeit rs710521 A/A Jahre Jahre Rezidivfreie Überlebenszeit rs710521 G/G Jahre Abb. 6: Kaplan-Meier-Kurven der 213 Harnblasenkarzinompatienten für die Genotypen des Harnblasenkarzinomrisikofaktors rs710521. 15 e re GSTT1 negativ Rezidivfreie Überlebenszeit Rezidivfreie Überlebenszeit GSTT1 positiv Jahre Jahre Abb. 7: Kaplan-Meier-Kurven der 213 Harnblasenkarzinompatienten für die Genotypen des polymorphen fremdstoffmetabolisierenden Enzyms GSTT1. GSTM1 negativ Rezidivfreie Überlebenszeit GSTM1 positiv Rezidivfreie Überlebenszeit e Jahre Jahre Abb. 8: Kaplan-Meier-Kurven der 213 Harnblasenkarzinompatienten für die Genotypen des polymorphen fremdstoffmetabolisierenden Enzyms GSTM1. 16 NAT2 schnell Rezidivfreie Überlebenszeit Rezidivfreie Überlebenszeit NAT2 langsam Jahre Jahre Abb. 9: Kaplan-Meier-Kurven der 213 Harnblasenkarzinompatienten für die Genotypen des polymorphen fremdstoffmetabolisierenden Enzyms NAT2. 17 5 Diskussion Das in dieser Studie nachverfolgte Harnblasenkarzinompatientenkollektiv aus dem Raum Lutherstadt Wittenberg wurde in den 1990er Jahren rekrutiert und untersucht und war bislang Gegenstand mehrerer Studien über den Einfluss verschiedener polymorpher fremdstoffmetabolisierender Enzyme wie N- Acetyltransferase 2, Glutathion-S-Transferase T1, Glutathion-S-Transferase M1 (GOLKA ET AL 2005;. GOLKA ET AL., 2008), der UDP-Glukuronosyltransferase 2B7 (ZIMMERMANN ET AL., 2008), sowie Teil mehrerer genomweiter Assoziationsstudien (KIEMENEY hinaus ET AL., wurde 2010; ROTHMAN der Einfluss ET AL., der 2010; RAFNAR beiden ET AL., Mutationen 2011). Darüber (Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs)) rs710521 und rs9642880, die zuerst von KIEMENEY ET AL. (2008) beschrieben worden, unter besonderer Berücksichtigung der Belastungen am Arbeitsplatz (GOLKA ET AL., 2009; LEHMANN ET AL., 2010) untersucht. Die Auswirkungen des langsamen NAT2-Acetyliererstatus, der eine vermehrte Verstoffwechselung von krebserzeugenden aromatischen Aminen wie Benzidin zu hochreaktiven Arylnitreniumionen bewirkt, die letztlich am Urothel der Harnblase das Karzinom auslösen und des GSTM1-negativen Status, der ein völliges Fehlen der entgiftenden Wirkung Stoffwechselprodukte, zum dieses Beispiel Enzyms von bezüglich hochreaktiver polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen, auf das Harnblasenkarzinomrisiko beinhaltet, wurde in großen Studien gezeigt (z. B. GARCIA-CLOSAS ET AL., 2005), ebenso in hochindustrialisierten Bereichen (GOLKA ET AL., 2002; GOLKA ET AL., 1997; HUNG ET AL., 2004). Allerdings schwächt sich der Einfluss des GSTM1-negativen Genotyps auf die Auslösung eines Harnblasenkarzinoms als Folge der Stilllegung der entsprechende Stoffe emittierenden Montanbetriebe ab (OVSIANNIKOV 2012). Die zwei erstmalig durch KIEMENEY ET AL. ET AL., (2008) beschriebenen SNPs verleihen von allen bislang in genomweiten Assoziationsstudie identifizierten SNPs das besonderem höchste Harnblasenkarzinomerkrankungsrisiko. Interesse, Harnblasenkarzinomrisiko dass von durch Rauchern, diese die einer Dabei beiden Vielzahl karzinogener Stoffe ausgesetzt sind, nicht erhöht wird (GOLKA LEHMANN ET AL., ist SNPs von das harnblasenET AL., 2009; 2010). Somit sind diese beiden SNPs nach derzeitigem Kenntnisstand besonders geeignet, das von den bekannten harnblasen18 karzinogenen Stoffen unabhängige Harnblasenkarzinomerkrankungsrisiko zu untersuchen. Basierend auf den Ergebnissen dieser Studien und der Hypothese, dass die Risikofaktoren für die Auslösung eines Harnblasenkarzinoms auch geeignete Kandidaten sind, den Krankheitsverlauf besser zu beurteilen, entschlossen wir uns die Auswirkungen von NAT2, GSTM1, GSTT1, rs710521 und rs9642880 diesbezüglich zu untersuchen. Anerkannte Parameter zur Beurteilung des Verlaufes einer Harnblasenkarzinomerkrankung sind der zeitliche Abstand von der Erstdiagnose bis zum ersten Rezidiv, die Progression der Erkrankung und letztlich die Gesamtüberlebenszeit. Außerdem sind die Gesamtanzahl der Rezidive und multifokales Tumorwachstum geeignete Parameter. Auf Grund der heterogenen Struktur der untersuchten Harnblasenkarzinomfälle, die alle TKlassifikationen und Gradings beinhaltet und verschiedene therapeutische Verfahren von der transurethralen Resektion bis zur radikalen Zystektomie als alleinige chirurgische Behandlung oder ergänzt durch eine Instillationstherapie der Harnblase mit dem Immunmodulator BCG oder Zytostatika oder sogar einer systemischen Zytostatikatherapie, entschieden wir uns für einen Parameter, welcher die ersten Monate oder Jahre der Harnblasenkrebserkrankung erfasst: Die rezidivfreie Überlebenszeit. Zudem weist dieser Parameter den Vorteil auf, dass die Lücken im Datensatz „Zeitraum von Erstdiagnose bis zum ersten Rezidiv“ naturgemäß geringer sind als die Lücken im Datensatz „Erstdiagnose bis zum Tod“ oder gar „Erstdiagnose bis zum tumorbedingten Tod“. Wenig ist bekannt über die prädiktive Rolle von Umweltfaktoren und genetischen Polymorphismen auf das Auftreten von Rezidiven, der Krankheitsprogression und den Eintritt des Todes von Harnblasenkarzinompatienten (MURTA-NASCIMENTO AL., ET 2007). Eine eigene Literaturrecherche in der Datenbank PubMed ergab keine Treffer über die Begriffe Harnblasenkarzinom (bladder cancer), Rezidiv (relapse) und NAT2, rs710521 oder rs9642880. Dagegen zeigten sich vier Treffer jeweils für jede der beiden untersuchten Glutathion-S-Transferasen, möglicherweise aufgrund der Tatsache, dass diese Enzympolymorphismen leichter in einem Arbeitsgang analysiert werden können, beispielsweise durch Duplex- oder Multiplex-PCR. HA ET AL. (2010), KIM ET AL. (2005) und RIOJA ZUAZU bestimmten den GSTM1 Genotyp im Blut, während HA ET ET AL. (2007) AL. (2011) 19 Harnblasengewebe genotypisierten. Eine weitere Literatursuche, welche statt Rezidiv (relapse) Verlauf (course) benutzte, zeigte nur eine Studie (SANYAL ET AL., 2007) auf in welcher der Verlauf dieser Karzinomerkrankung in Bezug auf NAT2, GSTM1, GSTT1 gesetzt wird. Keine Treffer konnten bei rs710521 oder rs9642880 registriert werden. HA ET AL. (2010) fanden heraus, dass der GSTM1 Genotyp nicht in Bezug zum rezidiv- und progressionsfreien Intervall steht, wogegen der GSTM1-positive Genotyp ein unabhängiger Prädiktor für einen Rückfall (HR = 1,63, p = 0,43) in der untersuchten Studiengruppe der 241 koreanischen Harnblasenkarzinompatienten war. RIOJA ZUAZU ET AL. (2007) beobachteten keine Korrelation zwischen den Genotypen GSTM1 oder GSTT1 und prognostischen Faktoren in 67 spanischen Patienten, die durch eine radikale Zystektomie behandelt wurden. Jedoch stellten KIM ET AL. (2005) ein 3,3-fach erhöhtes Risiko für ein Fortschreiten bei GSTM1- positivem Genotyp im Vergleich zu GSTM1-negativem Genotyp (OR = 0,30, 95% KI = 0,12-0,75) bei 153 koreanischen Harnblasenkarzinompatienten fest. SANYAL ET AL. (2007) beobachtet keine Auswirkungen des Genotyps der NAT2, GSTM1 oder GSTT1 auf den klinischen Verlauf. Die Stärke dieser Studie ist die Nachverfolgung von Patienten, welche in einem einstigen Zentrum der chemischen Industrie in der ehemaligen Deutschen Demokratischen Republik viele Jahre gearbeitet haben. Diese Studie wurde durch die relativ geringe Mobilität der Patienten bezüglich des Wohnorts erleichtert. Ein Nachteil dieser Studie ist die begrenzte Studiengröße, welche die Feststellung einer Signifikanz von kleineren Effekten unmöglich macht und die Anfälligkeit für Ausreißer erhöht. So erreichten wir bei GSTT1 eine Aussagekraft (Trennschärfe, engl. power) von 24%. Unter den üblichen Annahmen (Häufigkeit des Risikofaktors: 50%) erreicht die vorliegende Studie eine Trennschärfe von 17% und 37%, für die Hazard Ratio („Risikoquotient“) 1,15 bzw. 1,25. Dies ist die erste Untersuchung über zwei SNPs, die in der ersten genomweiten Assoziationsstudie bei Harnblasenkarzinompatienten als Risikofaktor für die Erkrankung entdeckt wurden (KIEMENEY ET AL., 2008), die aufzeigt, dass diese beiden Polymorphismen nicht nur das Harnblasenkrebsrisiko erhöhen, sondern möglicherweise auch zu kürzeren rezidivfreien Überlebenszeiten beitragen. 20 Bezüglich des Überlebens von Harnblasenkarzinompatienten in einem ehemaligen Zentrum der chemischen Industrie ist dies die erste Studie, die jemals durchgeführt wurde. Die nicht signifikanten Ergebnisse über die Auswirkungen der Genotypen der fremdstoffmetabolisierenden polymorphen Enzyme NAT2 und GSTM1 auf die rezidivfreie Überlebenszeit stehen im Einklang mit den bisher sehr wenigen verfügbaren Studien bei Patienten europäischer Herkunft mit Harnblasenkarzinom (RIOJA ZUAZU ET AL., 2007; SANYAL ET AL., 2007). 21 6 Literatur Basu, S., Brown, J. E., Flannigan, G. M., Gill, J. H., Loadman, P. M., Martin, S. W., Naylor, B., Puri, R., Scally, A. J., Seargent, J. M., Shah, T., Phillips, R. M. (2004). NAD(P)H: Quinone oxidoreductase-1 C609T polymorphism analysis in human superficial bladder cancers: relationship of genotype status to NQO1 phenotype and clinical response to mitomycin C. Int. J. Oncol. 25, 921-927 Bolt, H. M., Selinski, S., Dannappel, D., Blaszkewicz, M., Golka, K. (2005). Reinvestigation of the concordance of human NAT2 phenotypes and genotypes. Arch. 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Herzlichen Dank auch der Urologischen Abteilung des Evangelischen Krankenhauses Paul Gerhardt Stift in der Lutherstadt Wittenberg und den niedergelassenen Ärzten für die gute Kooperation. 1 8 Lebenslauf Name: Emanuel Roth Geburtsdatum: 19.07.1980 Geburtsort: Lutherstadt Wittenberg Nationalität: Deutsch SCHULISCHE AUSBILDUNG 08/1991 – 07/1999 Lucas Cranach Gymnasium Lutherstadt Wittenberg Abschluss Allgemeine Hochschulreife WEHRDIENST 09/1999 – 06/2000 Wehrpflichtiger, Hannover UNIVERSTITÄRE AUSBILDUNG 10/2000 – 09/2002 Maschinenbau TU Dresden 10/2002 – 07/2007 Humanmedizin Philipps-Universität Marburg 2 08/2007 – 07/2008 Praktisches Jahr 08/2007 – 12 /2007: Pädiatrie, DRK-Kinderklinik Siegen Prof. Dr. med. Rainer Burghard 12/2007 – 04/2008 Innere Medizin Kreisklinikum Siegen Dr. med. Stefan Schanz 04/2008 – 07/2008 Chirurgie Kreisklinikum Siegen Dr. med. Thomas Gehrke Seit 2007 Doktorand des Leibniz-Instituts für Arbeitsforschung an der Technischen Universität Dortmund 08/2009 Approbation als Arzt BERUFLICHE AUSBILDUNG Seit 11/2009 Arzt in Weiterbildung Pädiatrie Kreisklinik Altötting Prof. Dr. med. Roland G. Schmid; Dr. med. Stefan Vlaho 3 9 Veröffentlichung Roth, E., Selinski, S., Schikowsky, C., Seidel, T., Volkert, F., Blaszkewicz, M., Hengstler, J. G., Golka, K. (2012). Bladder cancer survival in a former industrial area in Saxony-Anhalt, Germany. J. Toxicol. Environ. Health A 75, 1216-1225 4
