Forschungsbericht - Medizinische Hochschule Hannover
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TWINCORE TWINCORE - Institut für Infektionsimmunologie Leiter: Prof. Dr. Tim Sparwasser Tel.: 0511/220027-201 • E-Mail: [email protected] • www.twincore.de/forschung/institute/infektionsimmunologie/ Keywords: Dendritische Zellen, Makrophagen, Th17 Zellen, regulatorische T-Zellen, Infektion, Infektionsforschung, Impfung Forschungsprofil Am Institut für Infektionsimmunologie am Zentrum für Experimentelle und Klinische Infektionsforschung, Twincore, beschäftigen sich derzeit ca. 25 Mitarbeiter unter der Leitung von Prof. Tim Sparwasser mit Fragestellungen der immunologischen Infektionsforschung. Die wissenschaftliche Ausrichtung liegt dabei auf der Entwicklung neuer, verbesserter Impfstrategien und Behandlungsmethoden gegen Infektionserkrankungen. Auf diesem Gebiet arbeitet das Institut erfolgreich mit einer Vielzahl nationaler und internationaler Kooperationspartner zusammen. Über Kooperationen und Forschungsverbünde wie SFBs, Klinische Forschergruppen und sog. „Twinning Projekte“, die translationale Ansätze der Immuntherapie und -diagnostik ermöglichen sollen, ist das Institut zudem sehr gut in den Standort Hannover integriert. Ein wichtiger Schwerpunkt unserer Forschung liegt auf der Untersuchung der Bedeutung von Mustererkennungsmolekülen z.B. aus der Familie der Toll-like Rezeptoren (TLRs) für die Aktivierung der wichtigsten positiven Regulatoren des Immunsystems und Initiatoren adaptiver Immunantworten, der dendritischen Zellen (DZ). DZ zeigen eine besonders ausgeprägte Fähigkeit, Antigene aufzunehmen, diese zu prozessieren und T-Zellen zu präsentieren. Je nachdem, wie zusätzliche Signale über Mustererkennungsmoleküle aufgenommen werden, kann das zu einer starken, protektiven (Th1, Th2 oder Th17) Immunantwort oder zur Entwicklung von regulatorischen T-Zellen (Treg) führen. Diese besonderen Eigenschaften machen DZ zu einem wertvollen Ziel für die Entwicklung von optimierten Vakzinierungsstrategien gegen Pathogene, die neben der Aktivierung bestimmter DZ-Subpopulationen gleichzeitig die Induktion bzw. Expansion von Treg Populationen verhindern. Tregs gelten als wichtigste negative Regulatoren adaptiver Immunantworten und werden wegen dieser essentiellen Funktion am Institut für Infektionsimmunologie ebenfalls intensiv untersucht. Ein weiterer Forschungsschwerpunkt befasst sich mit dem Zusammenhang zwischen Änderungen im Metabolismus von Immunzellen und deren Differenzierung bzw. Funktion. Studien, die im murinen Modellsystem auf Tregs und DZ abzielen, besitzen allerdings Limitationen: Diese Zellen haben gemeinsam, dass sie einer detaillierten Untersuchung schlecht zugänglich sind. So existieren DZ-Subpopulationen in extrem geringer Anzahl in verschiedenen lymphatischen Organen, die teilweise sehr spezialisierte Aufgaben wie z.B. die Induktion von Toleranz, besitzen. Aus diesem Grunde entwickeln wir in unserem Labor transgene Mausmodelle, die eine Untersuchung und Manipulation dieser Zellpopulationen in vivo erlauben. Die Verwendung transgener und gendefizienter Mausmodelle ermöglicht uns die Untersuchung der Rolle von Molekülen der TLR-Familie und des TLRSignalwegs in DZ und DZ-Subpopulationen bei der Induktion bzw. Regulation von Immunantworten nach Infektionen mit unterschiedlichen infektiösen Erregern. Diesbezüglich erforscht Dr. Franz Puttur im Rahmen der HiLF Förderung die Rolle des Adaptormoleküls MyD88 in plasmazytoiden DZ, einer speziellen DZ-Subpopulation, während der Infektion mit dem murinen Zytomegalie Virus. Des Weiteren leitet Dr. Matthias Lochner am Institut eine Nachwuchsgruppe zum Thema „Interaktion von DZ, Th17 Zellen und Tregs in gastrointestinalen Infektionen“ mit Fokus auf der Erforschung der Th17 T-Zellpopulation. Th17 T-Zellen stehen im Verdacht, in Autoimmunerkrankungen stark entzündungsfördernd zu wirken, spielen im Darm aber auch eine wichtige Rolle für die Immunantwort gegen infektiöse Erreger. In diesem Zusammenhang liegt ein weiterer Schwerpunkt auf der Interaktion zwischen den infektiösen Erregern und DZ speziell im Darm. Hier untersuchen wir, wie Signale von DZ aufgenommen und in entsprechende inflammatorische Th17 bzw. regulatorische T-Zell Antworten übersetzt werden. 666 Forschungsbericht 2014 TWINCORE Forschungsprojekte Die Rolle des Fettsäure-Metabolismus in der Differenzierung von T-Helfer 17 und regulatorischen T-Zellen Ein Schwerpunkt der wissenschaftlichen Arbeit unseres Instituts ist es, die Funktion und Regulation von T-Helfer (Th) Zellen bei Immunantworten zu verstehen. Th Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Abwehr von pathogen Bakterien, Viren, Pilzen und Parasiten. Die von diesen T-Zellen gebildeten Zytokine sind dabei wichtig für die Infektabwehr. Allerdings können die von T-Zellen ausgeschütteten Zytokine eine stark entzündungsfördernde Wirkung haben. Versagt die Kontrolle der T-Zell Antwort, kann es deshalb zu lang anhaltenden chronischen Entzündungen kommen, die sich sogar gezielt gegen eigene Gewebeantigene richten können, wie im Falle von Autoimmunerkrankungen. In gesunden Menschen wird die Entwicklung von autoimmunen Reaktionen durch hochwirksame regulatorische Mechanismen verhindert. Diese Fähigkeit des Immunsystems, die als „Immunologische Toleranz“ bezeichnet wird, verhindert, dass körpereigene Zellen und Organe zum Ziel für entzündliche autoreaktive T-Zellen werden. Regulatorische T(reg) Zellen spielen bei der Aufrechterhaltung der immunologischen Toleranz eine herausragende Rolle. In den letzten Jahren konnten wir nachweisen, dass die gezielte Depletion von Treg Zellen im Mausmodell zu einem starken Autoimmun-Phänotyp führt. Durch ihre besonders ausgeprägte Fähigkeit, die Entwicklung und Funktion von entzündlichen Effektor T-Zellen zu supprimieren, haben Treg Zellen allerdings auch eine große Auswirkung auf die Induktion von anti-Tumor Immunantworten und die Regulation von wirksamen T-Zell Antworten gegen infektiöse Erreger. Erst vor kurzem ist eine besondere Gruppe von T-Helfer Zellen, sogenannte Th17 Zellen, in den Fokus der immunologischen Entzündungsforschung gerückt. Th17 T-Zellen produzieren entzündungsfördernde Zytokine wie z.B. Interleukin (IL)-17A, IL-17F oder auch TNFalpha. Eine Vielzahl von vorklinischen und klinischen Studien beschreiben eine wichtige Rolle für Th17 Zellen bei der Pathogenese von chronisch-entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, chronisch-entzündlicher Darmerkrankung, Multipler Sklerose, sowie bei bestimmten Formen von Asthma und entzündlichen Hauterkrankungen wie z.B. Psoriasis. Forschungsergebnisse aus den letzten Jahren, unter anderem aus unserem Labor, lieferten klare Hinweise auf Parallelen bei der Entwicklung von Th17 und Treg Zellen. Diese entwicklungsspezifische Besonderheit von Th17 und Treg Zellen stellt ein vielversprechendes therapeutisches Angriffsziel dar. Immun-modulatorische Therapieansätze, die darauf abzielen das natürliche Gleichgewicht zwischen entzündlichen Th17 Zellen und anti-entzündlichen Treg Zellen (wieder) herzustellen, haben deshalb ein großes Potential für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen. Auf der Suche nach neuen Wegen der Immunmodulation von T-Tell Antworten ist es uns gelungen, in Zusammenarbeit mit Forschern aus dem Helmholtz-Zentrum für Infektionsimmunologie (HZI) und dem Helmholtz Institut für Pharmazeutische Forschung (HIPS) einen Naturstoff zu identifizieren, der selektiv die Entstehung von entzündlichen Th17 Zellen inhibiert und stattdessen die Bildung anti-entzündlicher Treg Zellen fördert. Dieser Naturstoff, Soraphen A, wird von dem im Boden lebenden Myxobakterium Sorangium Cellulosum produziert. Wir konnten zeigen, dass Soraphen A in T-Zellen an das Enzym Acetyl-CoA-Carboxylase 1 (ACC1) bindet und seine Funktion hemmt. ACC1 spielt eine wichtige Rolle im zellulären Fettstoffwechsel. Es katalysiert den entscheidenden ersten Schritt in der de novo Synthese von langkettigen Fettsäuren, die z.B. als Bestandteil von zellulären Membranen eine wichtige Funktion für die Biologie der Zelle einnehmen. Durch die Anwendung verschiedener metabolischer Analysemethoden, wie z.B. der 13C-Flux Analyse, konnten wir in enger Zusammenarbeit mit Forschern der Chemischen Mikrobiologie am HZI und der Metabolomics Core Unit der MHH nachweisen, dass Th17 Zellen auf den Kohlenstoff-Transfer von Glukose über die Glykolyse und den Citratzyklus bis hin zur de novo Fettsäuresynthese angewiesen sind. Im Gegensatz zu Th17 Zellen können Treg Zellen bei ihrer Entstehung Fettsäuren aus ihrer Umgebung aufnehmen und hängen deshalb nicht von der Fettsäuresynthese ab. Durch die spezifische Blockade von ACC1 -und damit der Fettsäuresynthese- durch Soraphen A kann deshalb die Forschungsbericht 2014 667 TWINCORE Th17 Entstehung inhibiert und die Treg Bildung induziert werden (Abb. 1). Abb. 1: Induktion des Treg Phänotyps durch Inhibierung von ACC1. Th17 Zellen hängen bei ihrer Entstehung vom Glukosemetabolismus über Glykolyse, Citratzyklus (TCA) und de novo Synthese von Fettsäure/Lipiden ab (Th17, rote Pfeile). Die Blockade dieses Stoffwechselwegs durch Soraphen A (SorA) inhibiert die Th17 Differenzierung und führt zur Entstehung von Treg Zellen, die Fettsäuren aus der Umgebung aufnehmen können (Treg, roter Pfeil). FAO: Fettsäureoxidation im Mitochondrium In unserer Arbeit konnten wir zudem zeigen, dass die Behandlung mit Soraphen A oder die T-Zell-spezifische Deletion von ACC1 in konditionalen Knockout Mäusen einen starken Effekt auf die Entstehung von Th17-assoziierten Entzündungsreaktionen in vivo hat. In der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), einem vorklinischen Mausmodell für Multiple Sklerose, konnte dadurch die Entstehung von Th17 Zellen reduziert und die krankheitsassoziierte Pathologie deutlich abmildert werden. Der Effekt der ACC1 Inhibierung auf die T-Zell Differenzierung konnte in der Folge auch für menschliche T-Zellen bestätigt werden. Auch hier führte die Behandlung mit Soraphen A zu einer selektiven Verschiebung der Differenzierung von Th17 zu Treg Zellen. Insgesamt war es uns in diesem Projekt möglich, einen vollkommen neuen Wirkmechanismus zu identifizieren, mit dem sich die Entstehung von entzündlichen T-Zellen manipulieren lässt. Der direkte Eingriff in den Metabolismus der T-Zelle ist ein vielversprechendes Instrument zur Entwicklung von neuen Therapieformen gegen entzündliche Erkrankungen, aber auch zur Modulation anderer T-Zell-assoziierter Immunreaktionen z.B. bei Infektionen. Berod, L. *, C. Friedrich, A*. Nandan, J*. Freitag, S. Hagemann, K. Harmrolfs, A. Sandouk, C. Hesse, C. N. Castro, H. Bahre, S. K. Tschirner, N. Gorinski, M. Gohmert, C. T. Mayer, J. Huehn, E. Ponimaskin, W. R. Abraham, R. Muller, M. Lochner*, and T. Sparwasser*. 2014. De novo fatty acid synthesis controls the fate between regulatory T and T helper 17 cells. Nat Med 20:1327-33. (* gleichberechtige Autorenschaft) Projektleitung: Sparwasser, Tim (Prof. Dr. med.), Lochner, Matthias (Dr.); Kooperationspartner: SFB 900, KFO 250; Förderung: DFG Weitere Forschungsprojekte Mechanismen der Toleranz und Immunität in der mykobakteriellen Infektion Projektleitung: Sparwasser, Tim (Prof. Dr.); Förderung: DFG SFB 900 Epigenetische Marker zur Quantifizierung von inflammatorischen und regulatorischen T-Zellen in Autoimmunpatienten Projektleitung: Lochner, Matthias (Dr.); Kooperationspartner: Hühn, Jochen (Prof. Dr.), HZI Braunschweig; Förderung: 668 Forschungsbericht 2014 TWINCORE DFG KFO 250 To investigate the anti-viral function of TLR9 and MyD88 dependent signaling in plasmacytoid dendritic cells after acute MCMV infection Projektleitung: Puttur, Franz (Dr.); Förderung: HiLF, MHH Die Rolle von dendritischen Zellen bei der Integration von Toll-like Rezeptor vermittelten Signalwegen in pro- und anti- inflammatorischen T-Zell Antworten im Darm Projektleitung: Lochner, Matthias (Dr.), Sparwasser, Tim (Prof. Dr.); Förderung: DFG Immune Modulation of specific inflammatory Th17 and regulatory T cells subsets in chronic inflammatory bowel disease by retinoids Projektleitung: Lochner, Matthias (Dr.); Förderung: Novartis Foundation Novel DC-based vaccines for breast cancer Projektleitung: Sparwasser, Tim (Prof. Dr.); Kooperationspartner: van Kooyk, Yvette (Prof. Dr.), VU University Medical Centre Amsterdam; Förderung: BMBF / Eurotransbio Strategies of human pathogens to achieve acute and chronic infections B2: TLR signalling in dendritic cells Projektleitung: Sparwasser, Tim (Prof. Dr.); Förderung: DFG/ IRTG 1273 LISA Summer Academy Projektleitung: Sparwasser, Tim (Prof. Dr.); Förderung: DAAD Aufbau Int. Kooperation “Characterization of the adjuvant and protective properties of Giardia lamblia surface antigens to develop mucosal vaccines" Projektleitung: Sparwasser, Tim (Prof. Dr.), Berod, Luciana (Dr.); Kooperationspartner: CONICET; Förderung: DFG Aufbau Int. Kooperation “Argentinean-German Meeting:”Mechanisms of pathogen invasion and protective immunity” Projektleitung: Sparwasser, Tim (Prof. Dr.); Kooperationspartner: CONICET; Förderung: DFG AMIBA - Doppelabschluss Master in Infection Biology Alemania- Argentina Projektleitung: Sparwasser, Tim (Prof. Dr.), Berod, Luciana (Dr.); Kooperationspartner: CUAA; Förderung: DAHZ The influence of a small molecule compound on dendritic cell differentiation and metabolism (PhD Freyja Krull) Projektleitung: Sparwasser, Tim (Prof. Dr.); Förderung: DZIF Metabolic Influences that regulate CD4 T cell function (PhD Brenda Raud) Projektleitung: Sparwasser, Tim (Prof. Dr.), Berod, Luciana (Dr.); Förderung: ZIB, MHH To investigate the anti-viral function of MyD88 dependent signalling in dendritic cells and macrophages during MCMV infection (Phd Marcela Francozo) Projektleitung: Sparwasser, Tim (Prof. Dr.); Förderung: DAAD - Ciencias sem fronteiras Forschungsbericht 2014 669 TWINCORE Originalpublikationen Arnold-Schrauf C, Berod L, Sparwasser T. 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M.Sc.): Foxp3 + regulatory T cells protect the host from Citrobacter rodentium infection by modulating T helper 17 cell-mediated defenses. Wissenschaftspreise Mayer, Christian Dr.: Fritz-und-Ursula-Melchers DGFI - Postdoktoranden Preis. Weitere Tätigkeiten in der Forschung Sparwasser, Tim (Prof. Dr. med.): Wissenschaftlicher Beirat GRK 1660, Universität Erlangen, MHH International Council; Projektkoordinator der internationalen niedersächsischen Sommerakademie in Immunologie “LISA“ (DAAD); Projektkoordinator “Bi-nationales Programm zur Förderung deutsch-argentinischer Hochschulen “AMIBA“ (DAAD/ DAHZ); Projektkoordinator Aufbau DeutschArgentinische Kooperation (DFG/ BMBF); Gutachtertätigkeit: AERES, ANR, Boehringer Ingelheim Foundation, Bonner Forum Biomedizin, DAAD, DFG, ETH Zürich, EU (EULARINET), FWO, Permanent Member Expert Panel, Israel Science Foundation, The Welcome Trust, Telethon (Italien), SPP (Forschungskommission Medizin Universität Lübeck), Studienstiftung des deutschen Volkes, Stiftung Rheinland-Pfalz für Innovation, Universität Magdeburg, Universitätsmedizin Mainz, Westfälische Wilhelm Universität Münster; Gutachtertätigkeit: Archives of Microbiology, BioTechniques, Blood, Clinical Cancer Research, European Journal of Immunology, Experimental Dermatology, Expert Review of Vaccines, FEMS Immunology & Medical Microbiology, Frontiers in Immunological Tolerance (Editorial Board), Future Medicine, Future Microbiology, Gastroenterology, Genesis, Human Immunology, Immunobiology, Immunology, Immunology Letters, International Archives of Allergy and Immunology, J. Allergy Clin. Immunol., J. Clin. Invest., J. Exp. Medicine, J. Immunology, J. of Neuroinfl ammation, J. Immunol. Methods, Journal of Investigative Dermatology, Life Sciences, Mucosal Immunology, Nature Immunology, Nature Medicine, PlosGenetics, PlosOne, PNAS, Transgenic Research, Trends in Immunology. Patente Sparwasser, Tim (Prof. Dr.), Lochner, Matthias (Dr.), Hühn Jochen (Prof. Dr.), Nandan Amrita (Dr.), Müller, Rolf (Prof. Dr.): EP14001331.9 „Neosoraphens“. Berod, Luciana Dr.: Poster Travel Seahorse Award for MWC Seefeld. Auszeichnungen Arnold-Schrauf, Catharina Dr.: HZI Paper of the Month. Ghorbani, Peyman: HZI Paper of the Month. Berod, Luciana Dr.: HZI Paper of the Month. Sparwasser, Tim Prof. Dr.: Wahl in den DGFI Beirat. Forschungsbericht 2014 671
