VL Modul Immunologie 5
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T-Zell Subsets Bakk-Modul Immunologie Prof. Dr. Albert Duschl Two for Tee T-Zellen gehören zu den Lymphozyten. Sie gehen aus Vorläuferzellen hervor die aus dem Knochenmark in den Thymus wandern und dort als Thymozyten eine weitere Differenzierung zu T-Zellen durchmachen. Periphere T-Zellen sind naïv, obwohl ich nicht weiß wo die Sitte herkommt das i hier mit doppeltem Punkt zu schreiben. Naïve T-Zellen haben noch kein hochaffines Antigen erkannt und sind noch nicht aktiviert worden. Sie sind jedoch schon auf einen von zwei Typen festgelegt: Als CD4+ T-Helferzelle oder als CD8+ cytotoxische T-Zelle. CD3 ist ein guter Marker für beide Subsets gemeinsam. © Janeway: Immunobiiology TH1/TH2-Paradigma Tim Mosmann 1986: Es gibt funktionell unterschiedliche Populationen von T-Helferzellen (TH1, TH2). T-Helfer-Zellen proliferieren unter dem Einfluß von IL-2, aber differenzieren dann in zwei verschiedene Typen. IL-12 bewirkt Differenzierung zu TH1 Zellen. Quellen für diese Cytokine sind Makrophagen und Dendritische Zellen (also professionelle APCs). IL-4 bewirkt Differenzierung zu TH2 Zellen. Quelle von IL-4 sind TH Zellen selber, und ganz am Anfang der Immunreaktion wahrscheinlich nur bestimmte Typen von TH Zellen, die unabhängig von IL-4 zu TH2 differnezieren können. © Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology TH1-Zellen: Innate Immunity Das wichtigste Effektorcytokin der TH1Zellen ist IFNAls Effektorzellen werden vor allem Makrophagen, Cytotoxische T-Zellen und Neutrophile rekrutiert. Die wichtigste Funktion von TH1 Zellen ist die Immunabwehr von intrazellulären Bakterien, wie Mycobacterium oder Salmonella. TH1 Zellen sind mit der Auslösung von Autoimmunerkrankungen assoziiert (Rheumatoide Arthritis, Lupus, Multiple Sklerose, Morbus Crohn, Insulinabhängige Diabetes etc.) – siehe Vorlesung 9. © Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology TH2-Zellen: Parasitenabwehr Die wichtigsten Effektorcytokine der TH2-Zellen sind IL-4 und IL-13 Beide lösen in B-Zellen Klassenwechsel zu IgE aus. Als Effektorzellen werden vor allem Mastzellen, Basophile und Eosinophile rekrutiert, die IgE über hochaffine Rezeptoren binden. Eine wichtige Funktion von TH2 Zellen ist die Immunabwehr von helminthischen Makroparasiten. TH2 Zellen sind mit Soforttyp-Allergie assoziiert (Allergisches Asthma, Tierhaarallergie, Hausstauballergie etc.). Mehr über Allergie hören Sie in Vorlesung 8. © Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology TH1/TH2, Version 2.0: TH17 Inzwischen sind zwei weitere wichtige T-ZellTypen bekannt: TH17 und Treg. TH17 produzieren IL-17 und sind für anhaltende Entzündung in Autoimmunität und Infektion verantwortlich. Diese Funktion wurde vorher TH1 Zellen zugeschrieben, die aber wohl eher für Initiation und nicht für Aufrechterhaltung von Entzündungen verantwortlich sind. IL-23 induziert TH17 Entwicklung. IL-23 hat mit IL-12 eine gemeinsame Untereinheit, so daß ältere Arbeiten die beiden Cytokine nicht immer unterschieden haben. (IL-12: p40/p35 Heterodimer; IL-23: p40/p19 Heterodimer). TGF-ß ist ein weiterer wichtiger Faktor für die TH17 Differenzierung. © Steinman T, Nature Medicine 13:139 (2007) TH1/TH2, Version 2.0: Treg Treg oder TR1 sind regulatorische T-Zellen, die sowohl entzündliche als auch allergische Reaktionen unterdrücken. Wesentliche Produkte sind TGF-ß und IL-10, zwei immunsuppressive Cytokine. Sowohl TH17 als auch Treg Differenzierung wird von TGF-ß induziert, wobei die Anwesenheit von IL-6 entscheidet welcher Typ entsteht. Mit IL-6 differenzieren Zellen zu TH17 aus, ohne IL-6 zu Treg. Man versteht das für Treg ohne weiteres, weil TGF-ß ein immunsuppressives Cytokin ist, aber der Zusammenhang mit den proinflammatorischen TH17 Zellen ist unerwartet. © Steinman T, Nature Medicine 13:139 (2007) TH und CTL © Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology Cytotoxische T Zellen Auch cytolytische T-Zellen oder CTL genannt. Bei starker Stimulierung über APCs werden CTL ohne weitere Signale stimuliert. Man nennt das "cross-priming", weil CTL dabei eigentlich durch einen THspezifischen Mechanismus aktiviert werden. Die Antigene stammen aus anderen Zellen und wurden von APCs aufgenommen. CTL-Aktivierung wird durch CD4+ Th-Zellen unterstützt, die Cytokine sezernieren (e.g. IL-2). TH-produzierte Cytokine können auch die Fähigkeit von APCs zur Antigenpräsentation verbessern. © Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology CTL-vermittelte Zelltötung Aktivierte CTL töten Zielzellen, deren MHC-Komplex sie fest binden können. Die Zielerkennung hängt also von der Bindungsaffinität zwischen TCR/CD8 und MHC I Komplex ab. both figures © Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology Lethal Hit Der Lethal Hit heisst wirklich so. T-Zelle und Zielzelle bilden eine grosse Kontaktfläche aus ("Immunologische Synapse"). CTL sezerniert in den Spalt zwischen den beiden Zellen Perforin und Granzyme. Perforin inseriert in die Membran der Zielzelle und oligomerisiert zu einem Porenkomplex. Granzyme sind Serinproteasen die durch die Perforin-Poren eindringen und Caspasen durch Spaltung aktivieren → Apoptose. Ausserdem können CTL durch Fas/FasL Wechselwirkung ebenfalls Apoptose auslösen. © Abbas/Lichtman/Pober: Molecular and Cellular Immunology Apoptose Zur Wiederholung: Apoptose ist programmierter Zelltod. Das Gegenteil ist Nekrose: Ungeplanter Zelltod, bei der die Zelle einfach physikalisch zerstört wird. Um Apoptose durchzuführen muß eine Zelle intakt und gesund sein. Sie braucht auch einen ausreichenden Energievorrat, denn Apoptose ist ein energieverbrauchender, aktiver Prozess. Krebszellen können resistent gegen Chemotherapie oder Bestrahlung sein, weil sie nicht mehr genug Energie haben um die Apoptose durchzuführen. Apoptose kann durch eine Reihe von Stimuli verursacht werden. © Paul: Fundamental Immunology Caspasen Nochmal: Caspasen sind intrazelluläre Cysteinproteasen, die Proteine C-terminal von einem Asparagin-säurerest spalten. Caspasen stimulieren Endonukleasen, die jetzt die zelluläre DNA in Stücke schneiden. Bei einer biochemischen Auftrennung der DNA findet man charakteristische DNA"Leitern", da die Endonukleasen zwischen den einzelnen Nukleosomen schneiden. Veränderungen im Cytoskelett und in Strukturen der Zellmembran können Phagozytose auslösen. Letzlich werden die Fragmente apoptotischer Zellen von Makrophagen beseitigt. Phagozytose ist nicht nur in der Immunabwehr, sondern auch in normalen Entwicklungs-vorgängen ein essentieller Mechanimus. Apototische Zelle (oben) in der Milchdrüse. © Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell Toleranz Wie erwähnt ist die häufigste Reaktion von T-Zellen die Induktion von Toleranz. Dafür gibt es mehrere Mechanismen: Im Thymus werden alle Zellen in Apoptose geschickt die zu fest an MHC/Peptid-Komplexe binden: Sie reagieren mit Self. Hochaffines Binden an einen MHC/Peptid-Komplex löst periphere Toleranz aus wenn die Stimulerung durch APC unterbleibt (Bild rechts). Treg halten Toleranz aktiv aufrecht indem sie bei Stimulierung immunsuppressive Cytokine (IL-10, TGF-ß) exprimieren. © Janeway: Immunobiology Danger Signal ? Nach der Danger Theory ist es obligatorisch notwendig daß Verletzungen vorliegen. Wenn ein Mikroorganismus keine Verletzungen hervorruft, wieso soll es dann ein Pathogen sein und kein Commensale? Mögliche Gefahrensignale wären etwa Hitzeschockproteine, DNA, Harnsäurekristalle oder ATP, wenn diese Komponenten ausserhalb der Zelle auftauchen. In der Tat sind das DAMPs. Es ist nicht ganz geklärt ob "Danger Signals" aus normalen Körperzellen wirklich völlig obligat sind. Für viele Fälle trifft dieses Modell aber sicher zu. Tumorerkennung? Transplantationen? © Giovanni Battista Tiepolo: Rinaldo im Banne Arminas
