VL Modul Immunologie 5

T-Zell Subsets
Bakk-Modul Immunologie
Prof. Dr. Albert Duschl
Two for Tee
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T-Zellen gehören zu den Lymphozyten.
Sie gehen aus Vorläuferzellen hervor die
aus dem Knochenmark in den Thymus
wandern und dort als Thymozyten eine
weitere Differenzierung zu T-Zellen
durchmachen.
Periphere T-Zellen sind naïv, obwohl ich
nicht weiß wo die Sitte herkommt das i
hier mit doppeltem Punkt zu schreiben.
Naïve T-Zellen haben noch kein
hochaffines Antigen erkannt und sind
noch nicht aktiviert worden. Sie sind
jedoch schon auf einen von zwei Typen
festgelegt: Als CD4+ T-Helferzelle oder
als CD8+ cytotoxische T-Zelle. CD3 ist
ein guter Marker für beide Subsets
gemeinsam.
© Janeway: Immunobiiology
TH1/TH2-Paradigma
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Tim Mosmann 1986: Es gibt funktionell
unterschiedliche Populationen von
T-Helferzellen (TH1, TH2).
T-Helfer-Zellen proliferieren unter dem
Einfluß von IL-2, aber differenzieren dann in
zwei verschiedene Typen.
IL-12 bewirkt Differenzierung zu TH1 Zellen.
Quellen für diese Cytokine sind
Makrophagen und Dendritische Zellen (also
professionelle APCs).
IL-4 bewirkt Differenzierung zu TH2 Zellen.
Quelle von IL-4 sind TH Zellen selber, und
ganz am Anfang der Immunreaktion
wahrscheinlich nur bestimmte Typen von TH
Zellen, die unabhängig von IL-4 zu TH2
differnezieren können.
© Abbas/Lichtman/Pober: Cellular
and Molecular Immunology
TH1-Zellen: Innate Immunity
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Das wichtigste Effektorcytokin der TH1Zellen ist IFNAls Effektorzellen werden vor allem
Makrophagen, Cytotoxische T-Zellen
und Neutrophile rekrutiert.
Die wichtigste Funktion von TH1 Zellen
ist die Immunabwehr von intrazellulären
Bakterien, wie Mycobacterium oder
Salmonella.
TH1 Zellen sind mit der Auslösung von
Autoimmunerkrankungen assoziiert
(Rheumatoide Arthritis, Lupus,
Multiple Sklerose, Morbus Crohn,
Insulinabhängige Diabetes etc.) – siehe
Vorlesung 9.
© Abbas/Lichtman/Pober: Cellular
and Molecular Immunology
TH2-Zellen: Parasitenabwehr
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Die wichtigsten Effektorcytokine der
TH2-Zellen sind IL-4 und IL-13 Beide
lösen in B-Zellen Klassenwechsel zu
IgE aus.
Als Effektorzellen werden vor allem
Mastzellen, Basophile und Eosinophile
rekrutiert, die IgE über hochaffine
Rezeptoren binden.
Eine wichtige Funktion von TH2 Zellen
ist die Immunabwehr von
helminthischen Makroparasiten.
TH2 Zellen sind mit Soforttyp-Allergie
assoziiert (Allergisches Asthma,
Tierhaarallergie, Hausstauballergie
etc.). Mehr über Allergie hören Sie in
Vorlesung 8.
© Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and
Molecular Immunology
TH1/TH2, Version 2.0: TH17
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Inzwischen sind zwei weitere wichtige T-ZellTypen bekannt: TH17 und Treg.
TH17 produzieren IL-17 und sind für
anhaltende Entzündung in Autoimmunität und
Infektion verantwortlich. Diese Funktion
wurde vorher TH1 Zellen zugeschrieben, die
aber wohl eher für Initiation und nicht für
Aufrechterhaltung von Entzündungen
verantwortlich sind.
IL-23 induziert TH17 Entwicklung. IL-23 hat
mit IL-12 eine gemeinsame Untereinheit, so
daß ältere Arbeiten die beiden Cytokine nicht
immer unterschieden haben. (IL-12: p40/p35
Heterodimer; IL-23: p40/p19 Heterodimer).
TGF-ß ist ein weiterer wichtiger Faktor für die
TH17 Differenzierung.
© Steinman T, Nature Medicine 13:139 (2007)
TH1/TH2, Version 2.0: Treg
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Treg oder TR1 sind regulatorische T-Zellen, die
sowohl entzündliche als auch allergische
Reaktionen unterdrücken. Wesentliche
Produkte sind TGF-ß und IL-10, zwei
immunsuppressive Cytokine.
Sowohl TH17 als auch Treg Differenzierung
wird von TGF-ß induziert, wobei die
Anwesenheit von IL-6 entscheidet welcher
Typ entsteht.
Mit IL-6 differenzieren Zellen zu TH17 aus,
ohne IL-6 zu Treg.
Man versteht das für Treg ohne weiteres, weil
TGF-ß ein immunsuppressives Cytokin ist,
aber der Zusammenhang mit den proinflammatorischen TH17 Zellen ist unerwartet.
© Steinman T, Nature Medicine 13:139 (2007)
TH und CTL
© Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology
Cytotoxische T Zellen
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Auch cytolytische T-Zellen oder
CTL genannt.
Bei starker Stimulierung über
APCs werden CTL ohne weitere
Signale stimuliert. Man nennt das
"cross-priming", weil CTL dabei
eigentlich durch einen THspezifischen Mechanismus
aktiviert werden. Die Antigene
stammen aus anderen Zellen und
wurden von APCs aufgenommen.
CTL-Aktivierung wird durch CD4+
Th-Zellen unterstützt, die
Cytokine sezernieren (e.g. IL-2).
TH-produzierte Cytokine können
auch die Fähigkeit von APCs zur
Antigenpräsentation verbessern.
© Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology
CTL-vermittelte Zelltötung
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Aktivierte CTL töten Zielzellen, deren
MHC-Komplex sie fest binden können.
Die Zielerkennung hängt also von der
Bindungsaffinität zwischen TCR/CD8
und MHC I Komplex ab.
both figures © Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology
Lethal Hit
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Der Lethal Hit heisst wirklich so.
T-Zelle und Zielzelle bilden eine grosse
Kontaktfläche aus ("Immunologische
Synapse").
CTL sezerniert in den Spalt zwischen
den beiden Zellen Perforin und
Granzyme.
Perforin inseriert in die Membran der
Zielzelle und oligomerisiert zu einem
Porenkomplex.
Granzyme sind Serinproteasen die
durch die Perforin-Poren eindringen und
Caspasen durch Spaltung aktivieren →
Apoptose.
Ausserdem können CTL durch Fas/FasL
Wechselwirkung ebenfalls Apoptose
auslösen.
© Abbas/Lichtman/Pober: Molecular and Cellular Immunology
Apoptose
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Zur Wiederholung: Apoptose ist programmierter Zelltod. Das Gegenteil ist Nekrose:
Ungeplanter Zelltod, bei der die Zelle einfach physikalisch zerstört wird.
Um Apoptose durchzuführen muß eine Zelle intakt und gesund sein. Sie braucht
auch einen ausreichenden Energievorrat, denn Apoptose ist ein
energieverbrauchender, aktiver Prozess. Krebszellen können resistent gegen
Chemotherapie oder Bestrahlung sein, weil sie nicht mehr genug Energie haben um
die Apoptose durchzuführen.
Apoptose kann durch eine Reihe von Stimuli verursacht werden.
© Paul:
Fundamental
Immunology
Caspasen
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Nochmal: Caspasen sind intrazelluläre
Cysteinproteasen, die Proteine C-terminal von
einem Asparagin-säurerest spalten.
Caspasen stimulieren Endonukleasen, die
jetzt die zelluläre DNA in Stücke schneiden.
Bei einer biochemischen Auftrennung der
DNA findet man charakteristische DNA"Leitern", da die Endonukleasen zwischen den
einzelnen Nukleosomen schneiden.
Veränderungen im Cytoskelett und in
Strukturen der Zellmembran können
Phagozytose auslösen.
Letzlich werden die Fragmente apoptotischer
Zellen von Makrophagen beseitigt.
Phagozytose ist nicht nur in der
Immunabwehr, sondern auch in normalen
Entwicklungs-vorgängen ein essentieller
Mechanimus.
Apototische Zelle (oben) in der Milchdrüse.
© Alberts et al.: Molecular Biology of the Cell
Toleranz
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Wie erwähnt ist die häufigste Reaktion
von T-Zellen die Induktion von Toleranz.
Dafür gibt es mehrere Mechanismen:
Im Thymus werden alle Zellen in
Apoptose geschickt die zu fest an
MHC/Peptid-Komplexe binden: Sie
reagieren mit Self.
Hochaffines Binden an einen
MHC/Peptid-Komplex löst periphere
Toleranz aus wenn die Stimulerung
durch APC unterbleibt (Bild rechts).
Treg halten Toleranz aktiv aufrecht indem
sie bei Stimulierung immunsuppressive
Cytokine (IL-10, TGF-ß) exprimieren.
© Janeway: Immunobiology
Danger Signal ?
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Nach der Danger Theory ist es
obligatorisch notwendig daß Verletzungen
vorliegen. Wenn ein Mikroorganismus
keine Verletzungen hervorruft, wieso soll
es dann ein Pathogen sein und kein
Commensale?
Mögliche Gefahrensignale wären etwa
Hitzeschockproteine, DNA,
Harnsäurekristalle oder ATP, wenn diese
Komponenten ausserhalb der Zelle
auftauchen. In der Tat sind das DAMPs.
Es ist nicht ganz geklärt ob "Danger
Signals" aus normalen Körperzellen
wirklich völlig obligat sind. Für viele Fälle
trifft dieses Modell aber sicher zu.
Tumorerkennung?
Transplantationen?
© Giovanni Battista Tiepolo: Rinaldo im Banne Arminas