Verlängerung einer axillären Plexusanästhesie durch den Zusatz

Aus der Klinik für Anaesthesiologie, Intensiv - u. Schmerztherapie
des Universitätsklinikum Bergmannsheil in Bochum
der Ruhr - Universität - Bochum
Direktor: Prof. Dr. med. M. Zenz
Verlängerung einer axillären Plexusanästhesie
durch den Zusatz von Buprenorphin
zum Lokalanästhetikum
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Claudia Stähle
aus Stuttgart
2000
Kapitel 1 - Inhaltsverzeichnis
i
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung.....................................................................................1
1.1
Einsatz einer Plexusblockade an der obe ren Extremität ..................................................... 1
1.2
Zugangswege und Komplikationen der Blockade des Plexus brachialis................................ 1
1.3
Medikamente zur Plexusanästhesi e ............................................................................... 3
1.4
Methoden der postoperativen Schmer zther apie ............................................................... 3
1.5
Bisherige Ergebnisse und Zielsetzung der vorliegenden Studie........................................... 4
2. Patienten und Methoden................................................................6
2.1
Studienpopulation..................................................................................................... 6
2.2
Studiendesign........................................................................................................... 6
2.3
Anlage der axillär en Plexusblockade ............................................................................. 7
2.4
Wirkung der Studienmedikation................................................................................... 7
2.4.1
Testung der Sensibilität.................................................................................8
2.4.2
Testung der Motorik......................................................................................8
2.4.4
Postoperative Analgetikaanforderungen .....................................................10
2.4.5
Postoperativer Fragebogen ..........................................................................10
2.5
Statistische Auswertung ............................................................................................10
3. Ergebnisse ..................................................................................12
3.1
Demographische Paramete r ........................................................................................12
3.2
Operationen ............................................................................................................12
3.3
Nachinjektion von Lokalanästhetikum/Versagerquote de r Plexusanästhesie .........................14
3.4
Weiterbildungsstand des verantwortlichen Anästhesisten .................................................15
3.5
Einfluss der Studienmedikation auf die Plexusblockade ...................................................15
3.5.1
Sensible Blockade .......................................................................................15
3.5.2
Motorische Blockade...................................................................................18
3.5.3
Postoperativer Schmerz (VAS) ...................................................................21
3.5.4
Postoperative Analgetikaanforderungen .....................................................26
3.5.4.1 Quantitative Aspekte................................................................................26
3.5.4.2 Zeitliche Aspekte.....................................................................................28
3.6
Einfluss der Studienmedikation auf die Sauerstoffsättigung..............................................30
3.7
Unerwüns chte Arzneimittelwirkungen .........................................................................31
Kapitel 1 - Inhaltsverzeichnis
i
4. Diskussion ..................................................................................34
4.1
Methodenkritik........................................................................................................34
4.2
Grundlagen der pe ripher en Opioidanalgesie ..................................................................36
4.3
Klinische Relevanz der peripheren Opioidanalgesie: Ergebnisse im Vergleich mit anderen
klinischen Studien......................................................................................................37
4.3.1
Anschlagzeit und Versagerquote der Plexusanästhesie...............................37
4.3.2
Postoperative Analgesie ..............................................................................39
4.3.2.1 Ergebnisse klinischer Studien ..................................................................39
4.3.2.2 Postoperative VAS-Werte........................................................................40
4.3.2.3 Postoperative Analgetikaanforderungen ..................................................41
4.4
Nebenwirkungen und Patientenzufriedenheit .................................................................41
4.5
Einfluss faktoren.......................................................................................................43
4.6
Schlussfolgerung......................................................................................................45
5. Zusammenfassung.......................................................................47
6. Literatur.....................................................................................55
Kapitel 1 - Einleitung
1
Kapitel 1
Einleitung
1.1
Einsatz einer Plexusblockade an der oberen Extremität
Regionalanästhesiologische Verfahren kommen in den letzten Jahren in der Extremitätenchirurgie
zunehmend zur Anwendung. Die Gründe hierfür liegen in der einfachen technischen Durchführung und
der Möglichkeit, diese Verfahren auch bei ungenügender Nahrungskarenz anzuwenden. Durch die über
die eigentliche Operationsdauer hinaus anhaltende postoperative Analgesie kann im Gegensatz zur
Allgemeinanästhesie in den meisten Fällen ein schmerzfreies Intervall nach der Operation gewährleistet
werden. Aufgrund der niedrigen perioperativen Komplikationsrate ist die axilläre Plexusblockade ein
Anästhesieverfahren der Wahl (65).
Die Plexusanästhesie der oberen Extremität wird in den verschiedenen chirurgischen Fachgebieten
eingesetzt. Eine mögliches Anästhesieverfahren, das nach Meinung von Mackay immer noch zu wenig
genutzt wird (35). Der Ort der chirurgischen Intervention bestimmt hierbei, welcher Zugangsweg für den
jeweiligen Eingriff am besten geeignet ist (16).
Mit der Anlage eines Plexuskatheters ist eine kontinuierliche Plexusblockade möglich, durch die bei
rechtzeitiger Nachinjektion von Lokalanästhetikum postoperative Schmerzen verhindert bzw. vermindert
werden können. Eine solche kontinuierliche Blockade hat sich sowohl bei Patienten mit im Anschluss an
die Operation erforderlicher Bewegungstherapie (34) als auch zur Prophylaxe und Therapie eines M.
Sudeck (sympathische Reflexdystrophie / CRPS1 = complex regional pain syndrom) bewährt (40). Die
Wirkung beruht dabei vermutlich auf einer Sympathikolyse, bedingt durch die Blockade des Plexus
axillaris mit einem Lokalanästhetikum. Ribbers et al. konnten nachweisen, dass sich bei 3 von 6 Patienten
mit schwerem M. Sudeck die Symptomatik nach Anlage einer Plexusblockade besserte (45). Auch
Murray et al. zeigten anhand einer Fallstudie die Besserung einer sympathischen Reflexdystrophie durch
eine Serie von kontinuierlichen axillären Plexusblockaden (40). Ein weiterer Vorteil einer permanenten
Sympathikusblockade ist eine verbesserte Perfusion, was insbesondere in der Replantationschirurgie
geschätzt wird (34).
1.2
Zugangswege und Komplikationen der Blockade des Plexus
brachialis
Kapitel 1 - Einleitung
2
Die axilläre Plexusanästhesie gilt als Verfahren der Wahl, da dieser Zugang technisch einfach ist und
schwere Komplikationen praktisch nicht vorkommen. Neben dem axillären Zugangsweg kann eine
Blockade des Plexus brachialis über einen interskalenären, einen supraclavikulären Zugangsweg (5,62)
oder eine infraclavikuläre Punktion (8) erreicht werden. Die axilläre Blockade hat den Vorteil einer
Punktionsstelle, die entfernt von Pleura und Rückenmark liegt und damit Komplikationen wie einen
Pneumothorax oder eine hohe Epidural- bzw. Spinalanästhesie vermeidet. Mit einer Erfolgsrate von 86%
- 98% (23) ist die axilläre Blockade am effektivsten bei Eingriffen distal des Ellbogens (8). Für eine
kontinuierliche Plexusblockade eignet sich der infraclavikuläre Zugangsweg, da der Plexuskatheter
einfach an der Brust befestigt werden kann (8). Brown beschreibt die supraclavikuläre Plexusanästhesie
als beständigsten und zeitsparendsten Weg, eine Anästhesie der gesamten oberen Extremität zu
gewährleisten (8). Allerdings ist mit dieser Methode eine Punktion in Nähe der Pleura unvermeidlich. Die
interskalenäre Blockade wird insbesondere bei chirurgischen Eingriffen im Bereich der Schulter oder des
Oberarmes eingesetzt. Gerade bei diesem Verfahren ist eine sorgfältige Lagekontrolle durch Aspiration
wichtig, um eine intrathekale oder intravasale Injektion zu vermeiden (8) .
Das Infektionsrisiko bei einer Plexusanästhesie ist bei einer Punktion unter sterilen Kautelen sehr gering.
Gemeinsame
Komplikationsmöglichkeit
bei
allen
Zugangswegen
sind
Gefäßverletzungen
mit
nachfolgender Hämatombildung, die zu einer Nervenläsion führen kann (62). Die Inzidenz einer solchen
Nervenläsion ist aber äußerst gering, insbesondere bei einem axillären Zugangsweg. Eine gravierende
Komplikation stellt die versehentliche intravenöse oder intraarterielle Injektion des Lokalanästhetikums
dar (41). Sehr selten kann auch eine schnelle Resorption des Lokalanästhetikums zu toxischen
Symptomen führen (generalisierter Krampfanfall) (64).
Zu den speziellen Nebenwirkungen einer supraclavikulären oder interskalenären Blockade zählen das
Horner-Syndrom mit der Symptomtrias Ptosis, Miosis und Enophthalmus; die Phrenicusparese, die durch
Zwerchfellparese zu einer respiratorischen Insuffizienz führen kann und die Recurrensparese, die zu einer
einseitigen Stimmbandlähmung führt. Daher sind diese Zugangswege bei einer kontralateralen Recurrensoder Phrenicusparese kontraindiziert. Gravierende Komplikationen dieser beiden Zugangswege sind
außerdem die hohe Spinal- bzw. Periduralanästhesie bei versehentlicher Punktion des Subarachnoidalbzw. Periduralraumes (5). Eine weitere gravierende Komplikation des supra- und infraclavikulären
Zugangswegs ist der Pneumothorax durch die oben erwähnte Plazierung der Punktionsnadel in Nähe der
Lunge bzw. Pleura (62). Hierbei kann eine akute respiratorische Insuffizienz auftreten. Der axilläre
Zugang gilt insgesamt als am wenigsten problematisch (34).
Obwohl gravierende Komplikationen bei technisch korrekt durchgeführter Punktion sehr selten sind,
sollten bei einer Plexusanästhesie folgende anästhesiologische Standards eingehalten werden:
-
Nahrungskarenz wie für eine Allgemeinanästhesie.
-
Basismonitoring (EKG/RR-Kontrolle).
-
Sicherer venöser Zugang.
-
Bereitstellung von Notfallmedikamenten.
-
Intubationsbereitschaft.
Kapitel 1 - Einleitung
1.3
3
Medikamente zur Plexusanästhesie
Ein zügiger Operationsbeginn ist durch eine möglichst kurze Anschlagzeit, d.h. eine schnell eintretende
motorische und sensible Blockade, zu erreichen. Weiterhin sollte die durch die Plexusblockade erzielte
Schmerzfreiheit bzw. Schmerzreduktion einen möglichst langen Zeitraum nach der Operation abdecken.
Ideale Voraussetzungen für eine axilläre Plexusanästhesie erfüllt ein Lokalanästhetikum daher, wenn
dessen Wirkung möglichst schnell einsetzt und lange anhält. Durch Mischung verschiedener
Lokalanästhetika wird versucht, eine Annäherung an diese idealen Bedingungen zu erreichen. Eine
Mischung von Prilocain (Xylonest®) mit Bupivacain (Carbostesin®), wie sie auch in der vorgelegten
Studie verwendet wurde, erscheint eine attraktive Möglichkeit, die Vorteile der schnellen Anschlagzeit
unter Prilocain (Xylonest®) mit der langen Wirkdauer von Bupivacain (Carbostesin®) zu verbinden und
gleichzeitig die Gesamttoxizität im Vergleich zur alleinigen Bupivacain-Gabe zu reduzieren (65). In einer
Untersuchung von Tryba und Börner fanden sich vier Stunden nach Anlage einer axillären
Plexusanästhesie bei alleiniger Anwendung von Prilocain (Xylonest®) 1,5 % schon deutliche
Regressionszeichen der axillären Plexusblockade im Vergleich zu Blockaden, bei denen das
längerwirksame Bupivacain (Carbostesin®) alleine oder als Mischung mit Prilocain (Xylonest®)
angewandt wurde (65). Erst nach 8 Stunden zeigte sich in allen Gruppen ein Rückgang der Analgesie
(65). Voges et al. wiesen nach, dass eine Mischung von 20 ml bzw. 30 ml Prilocain (Xylonest®) 1% und
20ml bzw. 10 ml Bupivacain (Carbostesin®) 0,5% in Bezug auf die postoperative Schmerzintensität der
Gabe von 40 ml Prilocain (Xylonest®) alleine eindeutig überlegen ist (68).
Ein wirkungsverlängernder Effekt kann auch durch den Zusatz verschiedener Medikamente zum
Lokalanästhetikum
erreicht
werden.
Adrenalin
bewirkt
über
eine
Vasokonstriktion
eine
Konzentrationserhöhung des Lokalanästhetikums und verzögert die Resorption aus dem betroffenen
Gebiet (64). Bernard et al. (4) und Singelyn et al. (51) konnten nachweisen, dass durch den Zusatz
geringer Mengen von Clonidin (Catapresan®), einem alpha–2 Rezeptoragonisten, die Dauer einer
axillären Plexusanästhesie verlängert wird. Eine weitere Möglichkeit die Wirkung zu verlängern, könnte
in der Beimischung von Opioiden liegen. Insbesondere Buprenorphin scheint aufgrund seiner langen
Wirkdauer für diesen Zweck geeignet zu sein.
1.4
Methoden der postoperativen Schmerztherapie
Die Notwendigkeit der postoperativen Schmerztherapie ergibt sich aus dem Wunsch des Patienten,
möglichst wenig Schmerzen zu erleiden, der Verpflichtung des Arztes, diese Schmerzen zu lindern, und
durch
eine
Reihe
von
schmerzbedingten vegetativen Reaktionen, die sich negativ auf den
Heilungsprozess auswirken können. Schmerz kann zu Hypertonie, Tachykardie und einer endokrinen
Stressantwort führen (34). Diese Reaktionen sind insbesondere in der frühen postoperativen Phase
unerwünscht. Schmerzbedingtes Schonverhalten erschwert die Physiotherapie, was zu vermehrten
Kapitel 1 - Einleitung
4
postoperativen Komplikationen führen und im Extremfall (z.B. nach Arthrolysen) den gesamten
Operationserfolg gefährden kann (34).
Die Behandlung postoperativer Schmerzen kann durch eine systemische Pharmakotherapie oder lokalbzw. regionalanästhesiologische Methoden erfolgen.
Die systemische Pharmakotherapie spielt bei der Behandlung postoperativer Schmerzen die größte Rolle
(34).
Nach
dem
WHO-Stufenschema
Nichtopioidanalgetika
und
schwach
zur
Tumorschmerztherapie
bzw.
stark
wirksamen
unterscheidet
man
Opioidanalgetika.
zwischen
Zu
den
Nichtopioidanalgetika zählen die NSAID (nonsteroidal antiinflammatory drugs), Paracetamol (Ben-uron®), Metamizol (Novalgin®) und ASS (Aspirin®). Der Wirkmechanismus der NSAID beruht im
wesentlichen auf einer Hemmung der Cyclooxygenase. Die Synthese von Prostaglandinen, welche die
Schmerzempfindlichkeit der Nozizeptoren erhöhen, wird durch eine Hemmung der Cyclooxygenase
unterbunden. Durch diese Prostaglandinsynthesehemmung entfällt aber auch die protektive Wirkung der
Prostaglandine an der Magenschleimhaut. Die sich hieraus ergebenden Nebenwirkungen sind MagenDarm-Beschwerden, bis hin zu Ulzerationen im Gastrointestinaltrakt. Paracetamol (Ben-u-ron®), das nur
in einer oralen und rektalen Applikationsform verfügbar ist, kann bei Überdosierung zu toxischen
Leberzellnekrosen führen. Metamizol (Novalgin®) besitzt neben seiner analgetischen, antiphlogistischen
und antipyretischen Wirkung den Vorteil einer spasmolytischen Wirkung, kann aber zu allergischen
Reaktionen bis hin zur (extrem seltenen) allergischen Agranulozytose führen (32). ASS (Aspirin®) wirkt
ebenfalls über eine Hemmung der Prostaglandinsynthese; Schleimhautschädigungen und Mikroblutungen
im Magen-Darm-Trakt können entstehen. Wie die Therapie chronischer Schmerzen sollte auch die
Therapie postoperativer Schmerzen mit einem Nichtopioidanalgetikum begonnen werden. Eine
ausreichende
Reduktion
postoperativer
Schmerzen
ist
aber
durch
alleinige
Gabe
von
Nichtopioidanalgetika nicht immer zu erreichen, so dass die Kombination mit einem Opioidanalgetikum
erforderlich wird (63).
Opioidanalgetika wirken über Opioidrezeptoren. Diese finden sich auf spinaler Ebene in der Substantia
gelatinosa,
auf
supraspinaler
Ebene
in
Hirnregionen,
die
integrative
Funktionen
in
der
Schmerzwahrnehmung besitzen. In den letzten Jahren ergaben experimentelle und klinische Befunde aber
auch eine periphere, antiinflammatorische und analgetische Wirkung von Opioiden, die insbesondere
unter entzündlichen Bedingungen zum Tragen kommt (38).
Der Vorteil lokal- bzw. regionalanästhesiologischer Verfahren zur Behandlung postoperativer Schmerzen
liegt
in
dem
weitgehenden
Fehlen
systemischer
Nebenwirkungen, der über die eigentliche
Operationsdauer hinaus anhaltenden Analgesie und der Möglichkeit, durch ein Katheterverfahren die
Analgesiedauer beliebig zu verlängern.
1.5
Bisherige Ergebnisse und Zielsetzung der vorliegenden Studie
Bei langen operativen Eingriffen bzw. zu erwartenden postoperativen Schmerzen ist es erstrebenswert,
die Wirkung einer Plexusanästhesie über das Maß der normalen Wirkdauer des verwendeten
Kapitel 1 - Einleitung
5
Lokalanästhetikums hinaus zu steigern. Die vorliegende Untersuchung soll zeigen, ob der Zusatz von
Buprenorphin (Temgesic®) zum Lokalanästhetikum zu diesem Zweck geeignet ist. Die bisher
vorliegenden Untersuchungen zeigen widersprüchliche Ergebnisse. Während Morros–Vinoles et al. (39)
nach Zusatz von 100 µg Fentanyl sowie Racz et al. (44) und Flory et al. (15) nach Zusatz von 5 mg
Morphin keine signifikante Verlängerung einer Plexusblockade der oberen Extremität fanden, erzielten
Sanchez et al. (47) und Cooper et al. (10) bei Patienten mit Tumorschmerzen jeweils eine suffiziente
Schmerzreduktion (Fallberichte). Auch Kardash konnte in einer Doppelblind–Studie nach Zusatz von
75 µg Fentanyl ein signifikant niedrigeres Schmerzniveau innerhalb der ersten postoperativen Stunde
nachweisen (30). Bourke et al. fanden zwar bei Addition von 0,1 mg/kg Morphin zum Lokalanästhetikum
keine statistisch signifikant niedrigeren VAS-Werte im Vergleich zur gleichen Dosierung bei intravenöser
Gabe, doch fiel in der Vergleichsgruppe eine signifikant höhere Analgetikaanforderung auf (7). Bazin et
al. verglichen die Auswirkung von Buprenorphin (Temgesic®), Morphin und Sufentanyl auf die
postoperative Analgesie mit einer Placebogruppe (3). Der Zusatz jedes dieser Opioide zum
Lokalanästhetikum verlängerte die postoperative Analgesie, wobei eine befriedigende Analgesie mit 24,5
Stunden durch Sufentanyl am längsten gewährleistet wurde (3).
Die Existenz peripherer Opioidrezeptoren gilt als erwiesen (13,69,59). Neuere klinische
und experimentelle Studien konnten einen potenten rezeptorspezifischen analgetischen
Effekt von Opioiden außerhalb des ZNS nachweisen (60).
In der vorliegenden Studie wurde die Wirkung von 0,3 mg Buprenorphin (Temgesic®) auf die
postoperative Analgesie bei direkter Applikation an den Plexus axillaris untersucht. Buprenorphin
(Temgesic®) scheint wegen der erheblich längeren Wirkdauer gegenüber Morphin und anderen
Opioidanalgetika für eine klinisch relevante Verlängerung der postoperativen Analgesie besonders
geeignet zu sein.
Kapitel 2 - Patienten und Methoden
6
Kapitel 2
Patienten und Methoden
2.1
Studienpopulation
Nach Genehmigung des Studienprotokolls durch die Ethikkommission willigten 99 Patienten nach
schriftlicher und mündlicher Aufklärung in die Teilnahme an der Untersuchung ein.
Die folgenden Einschlusskriterien mussten für eine Teilnahme an der Studie erfüllt sein:
-
ein Alter zwischen 18 und 80 Jahren.
-
die Aufklärung des Patienten für eine axilläre Plexusanästhesie.
-
die eingehende Aufklärung des Patienten über den Zweck der Studie.
-
das schriftliche Einverständnis des Patienten zur Teilnahme.
Als Ausschlusskriterium wurde ein bestehender oder in der Anamnese bekannter Opioidabusus
festgesetzt.
2.2
Studiendesign
Alle in die Studie eingeschlossenen Patienten wurden im Bereich des Ellbogens, des Unterarms oder im
Bereich der Hand operiert. Die Patienten wurde randomisiert und doppelblind einer von drei Gruppen
zugeordnet.
Die Patienten der Gruppe 1 erhielten 0,3 mg Buprenorphin als Zusatz zum Lokalanästhetikum und eine
subkutane Injektion von 1ml NaCl 0,9%. Die Patienten der Gruppe 2 erhielten 1 ml NaCl 0,9% als Zusatz
zum Lokalanästhetikum und 0,3 mg Buprenorphin als subkutane Injektion. Gruppe 3 diente als
Placebogruppe. Die Patienten dieser Gruppe bekamen jeweils 1ml NaCl 0,9% als Zusatz zum
Lokalanästhetikum und auch als subkutane Injektion.
Der Einsatz von Buprenorphin in der Behandlung postoperativer Schmerzen bietet sich zum einen
aufgrund der relativ langen Wirkdauer und zum anderen wegen der im Vergleich zu Morphin geringeren
Obstipation und Atemdepression an. Buprenorphin ist ein halbsynthetisches Derivat des Opiumalkaloids
Thebain. Es weist eine hohe Affinität zum µ- und κ- Rezeptor auf bei langsamer Assoziation und
Dissoziation (21). Neben den µ-agonistischen zeigt es dosisabhängig partiell antagonistische
Kapitel 2 - Patienten und Methoden
7
Eigenschaften. Bei Dosissteigerung kommt es daher zu einem sogenannten “ceiling-effect”, d.h. es
kommt nicht zu einer linearen Zunahme des analgetischen Effekts (21).
2.3
Anlage der axillären Plexusblockade
Zur Durchführung der axillären Plexusanästhesie wurden die Patienten auf den Rücken gelagert. Der zu
operierende Arm wurde um ca. 100° abduziert und um ca. 90° aussenrotiert. Nach Desinfektion und
sterilem Abdecken der Achselhöhle lokalisierte der Anästhesist durch Ertasten der A.axillaris die Lage
der Punktionsstelle. Nach lokaler Betäubung wurde die Haut mit Hilfe einer Lanzette perforiert.
Anschließend erfolgte die Punktion der axillären Plexusscheide mittels einer immobilen Nadel (24 G).
Die Kanüle reduziert durch einen stumpfen Schliff die Gefahr von Nervenläsionen (70). Das Auslösen
des “Klick-Phänomens” bei der Perforation der Gefäßnervenscheide um den Plexus zeigte die Perforation
der Plexusscheide und somit die gewünschte Lage der Kanüle an. Danach ist das Auslösen von
Parästhesien nicht mehr notwendig (70). Vor Gabe des Lokalanästhetikums wurde durch einen
Aspirationstest eine intravasale Kanülenlage ausgeschlossen. Nun wurde das Lokalanästhetikum (20 ml
Prilocain (Xylonest®) 2% + 20 ml Bupivacain (Carbostesin®) 0,375%) injiziert. Zwischen der Injektion
der 3. und der 4. Spritze erfolgte die Injektion der Studienmedikation. Die manuelle Kompression der
Plexusscheide distal der Punktionsstelle sowie die Anlagerung des Armes nach Beendigung der Injektion
verhinderten das Abfließen des Lokalanästhetikums nach distal und förderten die kraniale Ausbreitung
der Blockade. Es folgte die Austestung der sensiblen und motorischen Blockade nach unten
beschriebenem Schema.
Stellte sich bei Überprüfung der Sensibilität eine nur unzureichende Wirkung der Plexusblockade heraus,
wurde eine dem Körpergewicht des Patienten angepasste Menge des Lokalanästhetikums nachinjiziert.
Bei unzureichender Blockade eines einzelnen Nerven wurde dieser an anatomisch geeigneter Stelle
nachblockiert (z.B. N.ulnaris im Sulcus ulnaris des Ellbogens). Kurz vor Beginn des Eingriffs erhielten
die Patienten eine Sauerstoffnasensonde, über die während der Operation 3 l O2/min. appliziert wurden.
Während der gesamten Operation wurden die Vitalparameter kontinuierlich registriert und mit dem
Dokumentationsprogramm
NarcoDATA®
dokumentiert.
Die
Messung des Blutdrucks erfolgte
automatisch in dreiminütigen Abständen, die Sauerstoffsättigung wurde kontinuierlich registriert und in
15-minütigen Abständen dokumentiert. Es wurde kontinuierlich ein EKG abgeleitet.
Bei nachlassender Wirkung des Lokalanästhetikums während der Operation wurde Ketamin (Ketanest®)
in einer Dosierung von 0,5 mg/kg i.v. injiziert. Eine intraoperative Sedierung auf Wunsch des Patienten
erfolgte mit Midazolam (Dormicum®) oder Propofol.
2.4
Wirkung der Studienmedikation
Kapitel 2 - Patienten und Methoden
8
2.4.1 Testung der Sensibilität
Zur Überprüfung der sensiblen Blockade des Plexus brachialis wurde jedem der 4 Hauptnerven ein von
ihm sensibel innerviertes Areal als Kennareal zugeordnet. Für den N.musculocutaneus wurde die radiale
Unterarmseite gewählt, für den N.radialis das Daumengrundglied. Zur Prüfung des N.medianus wurde die
Palmarseite des Zeigefingers und zur Prüfung des N.ulnaris die Palmarseite des Kleinfingers getestet. Die
Prüfung der Sensibilität fand mittels der “pin-prick” Methode statt. Als Instrument diente eine bei
neurologischen Untersuchungen verwandte Nadel mit einem spitzen und einem stumpfen Ende. Vor
Beginn der Untersuchung wurde dem Patienten der Unterschied zwischen den beiden Enden der Nadel
durch Aufsetzen in einem Vergleichsareal an der Vorderseite der Schulter des zu operierenden Armes
demonstriert. Anschließend wurden die Kennareale der einzelnen Nerven einmal vor Anlage der axillären
Plexusblockade getestet. Danach fand eine Austestung in 5-minütigen Abständen bis max. 45 Minuten
nach erfolgter Plexusblockade statt.
Im Folgenden das zur Klassifikation der sensiblen Blockade benutzte Schema:
1 = kein Effekt:
Der Patient kann eindeutig zwischen spitzer und stumpfer
Seite unterscheiden. Im Testareal und im Vergleichsareal
wird das Aufsetzen der Spitze mit gleicher Intensität
empfunden.
2 = Hypästhesie:
Der Patient kann zwischen spitzer und stumpfer Seite
unterscheiden. Im Testarael wird die spitze Seite weniger
spitz wahrgenommen als im Vergleichsareal.
3 = Analgesie:
Der Patient kann nicht zwischen spitz und stumpf
differenzieren. Das Aufsetzen des spitzen Endes wird als
Druck empfunden.
4 = Anästhesie:
Im Testgebiet spürt der Patient nichts mehr.
2.4.2 Testung der Motorik
Die Testung der motorischen Kraft der oben genannten Nerven fand zu den gleichen Zeitpunkten
zusammen mit der Prüfung der Sensibilität statt. Als Kennmuskel für den N.musculocutaneus wurde der
M.biceps brachii, für den N.radialis der M.extensor digitorum geprüft. Für den N. medianus wurde der
M.flexor pollicis geprüft, für den N.ulnaris die Mm. interossei.
Das Schema zur Klassifikation der motorischen Blockade :
0 = Keinerlei Kontraktion ist möglich.
Kapitel 2 - Patienten und Methoden
1 = Eine Bewegung kann nicht erreicht werden, die Muskelanspannung ist
aber sichtbar.
2 = Eine Bewegung ist unter Ausschluss der Schwerkraft möglich.
3 = Die Bewegung ist auch gegen die Schwerkraft möglich.
4 = Die Muskulatur kann gegen starken Widerstand bewegt werden.
5 = Auch gegen sehr starken Widerstand ist die Bewegung möglich.
9
Kapitel 2 - Patienten und Methoden
10
2.4.3 Visuelle Analogskalen (VAS-Skalen)
Die visuelle Analogskala ist eine 10 cm lange Skala, deren linkes bzw. rechtes Ende mit
dem Begriff “kein Schmerz” bzw. “maximal vorstellbarer Schmerz” belegt ist. Die
Patienten waren aufgefordert, auf einer VAS-Skala innerhalb der ersten 24 Stunden
nach der Plexusanästhesie stündlich ihre Schmerzintensität zu dokumentieren. Während
der Schlafenszeiten fand keine Aufzeichnung der Schmerzintensität statt.
2.4.4 Postoperative Analgetikaanforderungen
In der postoperativen Phase erfolgte auf der Station die Erhebung der Schmerzintensität. Der Patient hatte
die Möglichkeit, bei Bedarf 1000 mg Paracetamol (Ben-u-ron®) als Schmerzmittel anzufordern. Bei
bekannter Unverträglichkeit gegen Paracetamol wurden Metamizol (Novalgin®)-Tropfen 500 mg - 1000
mg eingesetzt. Bei unzureichender Wirkung der Nichtopioidanalgetika wurden Tramadol (Tramal®)Tropfen 50 mg bzw. 100 mg oral appliziert.
2.4.5 Postoperativer Fragebogen
Auf einem Fragebogen wurde nach den Nebenwirkungen Übelkeit, Erbrechen,
Schwitzen
und
Müdigkeit
gefragt.
Die
Patienten
gaben
die
Intensität
der
Nebenwirkungen auf einer numerischen Ratingskala (kein (0); wenig (1); mäßig (2);
stark (3);
sehr
stark
(4)) an. Auf dem Fragebogen wurde außerdem die
Patientenzufriedenheit erfragt und ein Vergleich mit vorherigen Narkosen angestrebt.
2.5
Statistische Auswertung
Kapitel 2 - Patienten und Methoden
11
Die statistische Auswertung der gewonnenen Daten erfolgte mit Winstat® und
SAS´98® (Statistics Analytical System). Für die demographischen Parameter wurden
jeweils Mittelwert und Standardabweichung berechnet. Mögliche Unterschiede
zwischen den einzelnen Gruppen bezüglich der Anschlagzeit der motorischen und
sensiblen
Plexusblockade
wurden
mit
einer
statistischen Varianzanalyse und
anschließenden multiplen Paarvergleichen nach Tukey ermittelt. Gruppenspezifische
Differenzen in der Unterscheidung zwischen kompletten und inkompletten Blockaden
wurden durch Anwendung des Chi-Quadrat-Tests untersucht. Als Signifikanz-Niveau
wurden 5% (p<0,05) festgelegt. Die postoperativen VAS-Schmerzscores wurden für
sämtliche erhobenen Zeitpunkte im Median ermittelt. Für die Zeitpunkte 6, 12, 18 und
24 Stunden wurden jeweils der Median und das zugehörige 25% bzw. 75% Perzentil
berechnet. Zur Berechnung statistisch signifikanter Unterschiede zwischen den 3
Gruppen zu diesen Zeitpunkten wurden der Kruskal-Wallis-Test und der MannWhitney-Test angewandt (Signifikanz-Niveau p<0,05). Unterschiede zwischen den
einzelnen Gruppen bezüglich der Analgesie- und Gesamtresponse wurden durch den
Chi-Quadrat-Test untersucht. Auch hier wurde ein Signifikanz-Niveau von 5% (p<0,05)
festgelegt. Der Zusammenhang zwischen den VAS-Werten 6 Stunden nach der axillären
Punktion und den Werten 24 bzw. 18 Stunden nach der Punktion wurde durch
Berechnung der linearen Regression und des Bestimmtheitsmaßes der Regression
dargestellt. Die postoperativen Analgetikaanforderungen wurden sowohl deskriptiv wie
auch durch Berechnung der Mittelwerte der ersten Analgetikaanforderung analysiert.
Die Veränderung in der Sauerstoffsättigung wurde während 4,5 Stunden nach der
axillären Punktion durch die prozentuale Abweichung vom Ausgangswert dargestellt.
Gruppenspezifische Unterschiede in der Stärke aufgetretener Nebenwirkungen wurden
durch den Fisher´s Exact Test untersucht. Die Patientenzufriedenheit und die
Schmerzstärke insgesamt wurden rein deskriptiv beschrieben.
Kapitel 3 - Ergebnisse
12
Kapitel 3
Ergebnisse
Insgesamt wurden 99 Patienten für die Studie aufgeklärt. 15 Patienten konnten aufgrund nicht erfüllter
Ein- bzw. eines erfüllten Ausschlusskriteriums oder einer ungeeigneten Operation, z.B. der Entnahme
von Spongiosa aus dem Beckenkamm, nicht in die Studie aufgenommen werden. 23 Patienten mußten
wegen eines kompletten Versagens der axillären Plexusanästhesie bzw. einer erst intraoperativ gestellten
Indikation zur Entnahme von Spongiosa aus dem Beckenkamm von der Studie ausgeschlossen werden.
Ein Patient gab die ausgefüllten VAS–Skalen nicht ab, seine Daten standen der Auswertung somit nicht
zur Verfügung.
3.1
Demographische Parameter
60 Patienten konnten in die Studie eingeschlossen werden. Alle Operationen konnten
wie
vorgesehen
in
Plexusanästhesie
durchgeführt
werden.
Die
drei
Untersuchungsgruppen waren hinsichtlich Geschlechtsverteilung, Alter, Körpergröße
und Körpergewicht vergleichbar (Tab.1).
Tab.1: Demographische Parameter (MW: Mittelwert, SD: Standardabweichung).
Gruppe 1
n
Gruppe 2
Gruppe 3
20
20
20
9:11
13:7
14:6
Alter MW ± SD
48 ± 16
48,5 ± 15,9
49,5 ± 13,7
Größe MW ± SD
171,3 ± 2,2
174,9 ± 2
175 ± 7
Gewicht MW ± SD
76,4 ± 15,4
82,7 ± 11,4
79,2 ± 12,1
M:F
3.2
Operationen
Kapitel 3 - Ergebnisse
13
Alle Patienten wurden im Bereich der Hand oder des Unterarms operiert. Die
Aufschlüsselung der einzelnen Operationen geht aus Tab. 2 hervor.
Tab. 2: Gruppenbezogene Aufschlüsselung der Operationen.
Gruppe 1
Gruppe 2
Gruppe 3
Tumorentfernung
4
2
0
Operation bei M. Dupuytren
2
5
5
Arthroplastik
2
0
2
Metallentfernung
0
1
4
Osteotomie
1
1
1
Osteosynthese
2
3
2
Eingriff an Weichteilen bei Entzündung
3
3
1
Eingriff an Sehnen/ Bändern
4
0
2
Eingriff an Nerven
1
2
2
Eingriff zur Rekonstruktion
1
1
1
Revision nach Trauma
0
2
0
Kapitel 3 - Ergebnisse
3.3
14
Nachinjektion
von
Lokalanästhetikum/Versagerquote
der
Plexusanästhesie
Bei 19 Patienten wurde wegen einer primär unzureichenden Analgesie eine zweite
Punktion durchgeführt und dem Körpergewicht entsprechend Prilocain (Xylonest®)
und/oder
Bupivacain
(Carbostesin®)
nachinjiziert. Durchschnittlich betrug die
Dosierung für Xylonest 1% bzw. 2% 19 ml und für Carbostesin 0,25% bzw. 0,375% 11
ml. Bei 2 Patienten war die Nachblockade des N.ulnaris im Bereich des Ellbogens
ausreichend, um eine suffiziente Analgesie herbeizuführen. Eine Patientin wurde im
Bereich des N.radialis nachblockiert. Patienten, bei denen sich nach erstmaliger
axillärer Punktion kein Effekt nachweisen ließ, wurden als komplette Versager
eingestuft und von der Studie ausgeschlossen.
Patienten, die nach der ersten Punktion zwar einen Sensibilitätsverlust und eine
Einschränkung der groben Kraft aufwiesen, bei denen aber zur Komplettierung der
Blockade eine zweite Punktion mit einer Nachinjektion von Lokalanästhetikum oder die
Nachblockade eines peripheren Nerven nötig war, wurden als partielle Versager
eingestuft.
Die Anzahl der Patienten mit zweiter axillärer Punktion oder einer Nachblockade des N.ulnaris bzw.
N.radialis in den einzelnen Gruppen zeigt Tabelle 3.
Tab. 3: Anzahl der Nachinjektionen und partielle Versagerquote.
Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3
Anzahl der Patienten mit zweiter axillärer Punktion
3
6
10
Anzahl der Patienten mit Nachblockade des N.ulnaris
2
0
0
Anzahl der Patienten mit Nachblockade des N.radialis
0
1
0
25 %
35 %
50 %
Partielle Versagerquote in %
Kapitel 3 - Ergebnisse
3.4
15
Weiterbildungsstand des verantwortlichen Anästhesisten
Zur Klärung der Frage, ob eine Korrelation zwischen der Anzahl an Nachblockaden und der klinischen
Erfahrung
des Anästhesisten besteht, veranschaulicht Tabelle 4 den Weiterbildungsstand des
verantwortlichen Anästhesisten in den einzelnen Gruppen.
Tab. 4: Weiterbildungsstand des verantwortlichen Anästhesisten.
Gruppe 1
1.,2.,3.
Gruppe 2
Gruppe 3
8
8
7
> 4 Ausbildungsjahre
4
2
3
Facharzt
8
10
10
Ausbildungsjahr
Das Ausbildungsniveau des verantwortlichen Anästhesisten wies somit keine
wesentlichen Unterschiede zwischen den 3 Gruppen auf.
3.5
Einfluss der Studienmedikation auf die Plexusblockade
3.5.1 Sensible Blockade
Bereits nach 5 Minuten ließ sich in allen 4 Nerven eine Wirkung der axillären
Plexusblockade nachweisen. Eine Anästhesie in allen 3 Gruppen fand sich zu diesem
frühen Zeitpunkt nur im N.radialis (Abb.1). Die Ausbreitung der Analgesie war in den
folgenden 25 Minuten in allen 3 Gruppen vergleichbar, wenn auch der Anteil an
Nerven, die eine Anästhesie aufwiesen, in Gruppe 1 zu allen Zeitpunkten am höchsten
war (Abb.4). Zum Zeitpunkt 10, 20 und 30 Minuten nach axillärer Punktion wurde der
Sensibilitätsverlust durch einen Mittelwert aus den 4 Einzelnerven bestimmt. In der
folgenden statistischen Varianzanalyse zeigte sich 30 Minuten nach der axillären
Punktion ein Gruppenunterschied (p=0,042). In den anschließenden multiplen
Paarvergleichen nach Tukey ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied
Kapitel 3 - Ergebnisse
16
zwischen den Gruppen 1 und 3 (p<0,05). Somit war nach 30 Minuten die sensible
Blockade in Gruppe 1 signifikant stärker ausgeprägt als in Gruppe 3.
Für den Operationsbeginn ist es entscheidend, dass eine komplette Plexusblockade
vorliegt. Eine komplette Blockade ist durch eine Analgesie oder Anästhesie in allen vier
untersuchten Nerven gekennzeichnet. Eine inkomplette Blockade liegt vor, wenn
mindestens einer der 4 untersuchten Nerven keine Analgesie aufweist. Im Zeitverlauf
zeigte sich in allen 3 Gruppen eine stetige Zunahme an kompletten Blockaden. In
Gruppe 1 fand sich bereits 5 Minuten nach Anlage der Plexusblockade ein Patient mit
einer kompletten sensiblen Blockade, in den beiden Vergleichsgruppen bestanden zu
diesem frühen Zeitpunkt noch keine kompletten Blockaden (Abb.2).
20 Minuten nach der Punktion war der Anteil an kompletten Blockaden in Gruppe 1
und 2 gleich groß. Zu allen übrigen Zeitpunkten war der Anteil an kompletten
Blockaden in Gruppe 1 höher als in Gruppe 2 und 3 (Abb.2). Nach 25 Minuten ergab
sich die größte Differenz zwischen Gruppe 1 und den beiden Vergleichsgruppen. Bei
direkter Gabe der Studienmedikation an den Plexus brachialis waren bereits 60% der
Blockaden komplett, in den beiden Vergleichsgruppen nur 35% der Blockaden (Abb.2).
Im Chi-Quadrat-Test ergab sich aber kein statistisch signifikanter Unterschied (Gruppe
1 vs. Gruppe 2 bzw. Gruppe 1 vs. Gruppe 3 mit p=0,113).
Kapitel 3 - Ergebnisse
17
100
90
80
Patienten (%)
70
60
50
40
30
20
10
0
1
Gr. 1 G r. 2 Gr. 3
Gr. 1 Gr. 2 Gr. 3
Gr. 1 Gr. 2 Gr. 3
Gr. 1 Gr. 2 Gr. 3
N. musculoc.
N. radialis
N. ulnaris
N. medianus
Kein Effekt
2
Hypästhesie
3
Analgesie
4
Anästhesie
Abb.1: Einsetzen der sensiblen Blockade in den Einzelnerven 5 Min. nach der Punktion.
100
90
80
70
Patienten (%)
)
%
(
n
e
tn
e
ita
P
60
50
40
30
20
10
0
G r.1 G r.2 Gr .3
G r.1 G r.2 G r.3
G r.1 Gr .2 Gr .3
Gr .1 Gr .2 Gr .3
G r.1 G r.2 Gr .3
G r.1 G r.2 G r.3
5 Min.
10 Min.
1 5 Min.
2 0 Min.
25 Min .
30 Min .
komplett
inkomplett
Abb.2: Darstellung kompletter und inkompletter sensibler Blockaden zu den
Zeitpunkten 5,10,15,20,25 und 30 Minuten nach der Punktion.
Kapitel 3 - Ergebnisse
18
3.5.2 Motorische Blockade
Die motorische Blockade zeigte in allen vier Nerven 10 Minuten nach Anlage der
Plexusblockade eine weniger starke Ausprägung als die sensible Blockade zum selben
Zeitpunkt. In Gruppe 1 wiesen bereits ca. 50% der Nerven eine Analgesie oder
Anästhesie auf. Die Motorik war zu diesem Zeitpunkt nur in ca. 20% der Fälle im Sinne
von “Muskelanspannung ohne Bewegung” bzw. “keinerlei Kontraktion sichtbar”
eingeschränkt. In Gruppe 2 und 3 bestanden ähnliche Relationen (Abb.4). Das
Einsetzen der motorischen Blockade war in allen drei Gruppen vergleichbar (Abb.3).
Auch die Ausbreitung bzw. die Stärke der motorischen Blockade ergab in der
statistischen Varianzanalyse keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den
einzelnen Gruppen. Im Zeitverlauf zeigte sich in allen Gruppen eine stetige Zunahme an
Paresen (unvollständige Blockade) bzw. Paralysen (komplette Blockade) (Abb.4). Nach
30 Minuten fand sich in Gruppe 1 kein Nerv ohne eine zumindest partielle motorische
Blockade. In Gruppe 2 und in Gruppe 3 hingegen ließ sich bei wenigen Nerven (2,4% in
Gruppe 2 und 2,8% in Gruppe 3) keine motorische Blockade nachweisen (Abb.4).
Kapitel 3 - Ergebnisse
19
10 0
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Gr. 1 Gr. 2 Gr. 3
G r. 1 G r. 2 G r. 3
Gr. 1 G r. 2 Gr. 3
Gr. 1 Gr. 2 Gr. 3
N. musculoc.
N. radialis
N. ulnaris
N. medianus
0
Keinerlei Kontraktion
1
Keine Bewegung, nur Muskelanspannung
2
Bewegung unter Ausschluß der Schwerkraft möglich
3
Beweg. geg. d. Schwerkraft mögl. 4
5
Bewegung gegen maximalen Widerstand möglich
Beweg. geg. starken Widerstand mögl.
Abb.3: Einsetzen der motor. Blockade in den Einzelnerven 5 Min. nach der Punktion.
Kapitel 3 - Ergebnisse
20
Sensibilität:
Motorik:
10 Min.
100%
80%
80%
60%
60%
40%
40%
20%
20%
Summation der Einzelnerven (%)
Summation der Einzelnerven (%)
10 Min.
100%
0%
20 Min.
1 00 %
80%
60%
40%
20%
0%
30 Min.
1 00 %
0%
20 Min.
100%
80%
60%
40%
20%
0%
30 Min.
1 00 %
80%
80%
60%
60%
40%
40%
20%
20%
0%
0%
Gr. 1
Sensibilität:
Gr. 2
Gr. 3
Gr. 1
Gr. 2
Gr. 3
Motorik:
1
Kein Effek t
5
Bewegung gegen maximalen W iders tand mögl.
2
Hypäs thes ie
4
Bewegung gegen noch s tark en W iders tand mögl.
3
Analges ie
3
Bewegung gegen die Schwerk raft mögl.
4
Anäs thes ie
2
Bewegung unter Aus s chluß d. Schwerk raft mögl.
1
Keine Bew egung, nur Mus k elans pannung
0
Keinerlei Kontrak tion
Abb.4: Ausbreitung der sensiblen und motorischen Blockade dargestellt als Summation der Einzelnerven;
sensible Blockade links, motorische Blockade rechts.
Kapitel 3 - Ergebnisse
21
3.5.3 Postoperativer Schmerz (VAS)
Bei Analyse der VAS-Werte über 24 Stunden zeigte sich im Median bei Applikation
des Buprenorphin (Temgesic®) direkt an den Plexus axillaris (Gruppe 1) ein insgesamt
niedrigeres Schmerzniveau als in den beiden Vergleichsgruppen. Bis 9 Stunden nach
der axillären Punktion war in allen 3 Gruppen ein langsamer Anstieg der Schmerzstärke
zu verzeichnen. Ab diesem Zeitpunkt stieg das Schmerzniveau in Gruppe 2 und Gruppe
3 weiter an, während es bei Gabe des Opioids als Zusatz zum Lokalanästhetikum
(Gruppe 1) über die restlichen 15 Stunden weitgehend konstant blieb. Während in
Gruppe 1 der maximale VAS–Wert im Median um 0,5 lag, zeigten sich in Gruppe 2 und
3 mit 1,9 und 1,8 deutlich höhere Werte (Abb.5).
2.0
1.8
Gruppe 3
VA S-Wert (cm)
1.6
1.4
1.2
Gr uppe 2
1.0
0.8
0.6
Gruppe 1
0.4
0.2
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Zeit (h)
Abb.5: Schmerzintensität im Zeitverlauf (Darstellung des Median).
Zur weiteren Auswertung der VAS-Scores wurden die Zeitpunkte 6, 12, 18 und 24
Stunden nach axillärer Punktion, exemplarisch für den gesamten Zeitraum der
Untersuchung, näher betrachtet. Für diese Zeitpunkte wurden der Median und die 25%
Kapitel 3 - Ergebnisse
22
bzw. 75% Perzentile der drei Gruppen berechnet. Die unterschiedliche Verteilung der
Werte zeigt der Box-plot (Abb.6).
VAS-Wert (cm)
Gr. 3
Gr. 2
Gr. 2
8
)m
6
c
(
tr
e
W
S 4
A
V
Gr. 3
Gr. 2
10
Gr. 3
*
Gr. 3
Gr. 1
Gr. 1
Gr. 1
Gr. 1
Gr. 2
2
0
6 Std.
12 Std.
18 Std.
24 Std.
(* p < 0.05)
Gruppe 1
Gruppe 2
Gruppe 3
Abb. 6: Schmerzintensität in den einzelnen Gruppen zu unterschiedlichen Zeitpunkten.
Es wird deutlich, dass zu allen Zeitpunkten die Werte im Median in Gruppe 1 niedriger
waren als in Gruppe 2 und 3. Insbesondere die Interquartilabstände, die Streuung der
Werte um den Median, waren in Gruppe 2 und 3 zu allen Zeitpunkten deutlich größer
als in Gruppe 1. Im Kruskal-Wallis-Test für nicht normalverteilte Werte konnte zum
Zeitpunkt 12 Stunden nach der axillären Punktion ein statistisch signifikanter
Unterschied (p=0,0367) zwischen den 3 Gruppen nachgewiesen werden. Um
festzustellen zwischen welchen Gruppen dieser statistisch signifikante Unterschied
besteht, wurde anschließend mit dem Mann-Whitney-Test ein Paarvergleich der
Kapitel 3 - Ergebnisse
23
einzelnen Gruppen durchgeführt. Ein signifikanter Unterschied zeigte sich zwischen
Gruppe 1 und 2 (p=0,0079) (Abb.6). In Gruppe 1, bei direkter Gabe des Buprenorphin
an
den
Plexus
axillaris, war 12 Stunden nach der axillären Punktion ein
durchschnittlicher VAS-Wert von 0,4 mit q=1,35 (q=Interquartilabstand) nachweisbar
gegenüber 1,3 mit q=4,675 in Gruppe 2 (Gruppe 3: 1,5 mit 3,1). Somit war 12 Stunden
nach der Punktion die Effektivität der Schmerzreduktion bei direkter Gabe der
Studienmedikation an den Plexus axillaris signifikant größer als bei subkutaner Gabe.
Zur weiteren Verdeutlichung der VAS-bezogenen Unterschiede zwischen den einzelnen Gruppen wurde
ausgehend von den Zeitpunkten 6,12,18 und 24 Stunden nach der axillären Punktion der jeweils höchste
VAS-Wert für jeden einzelnen Patienten bestimmt. Zur Bestimmung der Analgesieresponse wurden die
Patienten in jeder Gruppe anhand dieses maximalen Wertes in 3 Kategorien unterteilt. Als schmerzfrei
wurden Patienten eingestuft, deren VAS-Wert ≤1 betrug. Weiterhin wurde unterschieden in Patienten,
deren maximaler VAS-Score zwischen 1 und 3 bzw. bei 3 lag, und Patienten, deren maximaler Wert mehr
als 3 betrug. Abb.7 stellt die Analgesieresponse graphisch dar. Die deutlichsten Unterschiede ergaben
sich zwischen den Gruppen 1 und 3. In Gruppe 1 fanden sich im Vergleich zu Gruppe 3 deutlich mehr
schmerzfreie Patienten und deutlich weniger Patienten mit einem maximalen VAS-Wert von mehr als 3.
Das Signifikanz-Niveau wurde im Chi-Quadrat-Test nur knapp verfehlt (p=0,0596). Anschließend wurde
die Analgesieresponse (Abb.7) mit der Einnahme eines Analgetikums korreliert (Gesamtresponse).
Entscheidend für die Einteilung in unterschiedliche Kategorien in dieser Untersuchung waren
Schmerzfreiheit ohne Einnahme eines Analgetikums und maximaler VAS-Wert von weniger als 3 mit
Einnahme einer Schmerzmedikation (Abb.7). Die restlichen Patienten wurden ebenfalls in einer
Kategorie zusammengefasst (Übrige). Auch hier zeigt sich schon graphisch ein Unterschied zwischen den
Gruppen 1 und 3 (Abb.7). Analog der Analgesieresponse fanden sich in Gruppe 1 deutlich mehr
schmerzfreie Patienten, die daher auch kein Analgetikum benötigt hatten. In Gruppe 3 hingegen hat der
Anteil an Patienten, die in Abb.7 als Übrige bezeichnet sind, stark zugenommen, also hauptsächlich
Patienten mit VAS-Werten von mehr als 3 mit oder ohne Einnahme eines Analgetikums. Im
Gruppenvergleich zeigte sich dann auch im Chi-Quadrat-Test Gruppe 1 versus Gruppe 3 ein statistisch
signifikanter p-Wert von 0,0161.
Kapitel 3 - Ergebnisse
24
Analgesieresponse:
Gruppe 1
Gruppe 2
Schmerzfrei ( maximaler VAS-Wert≤ 1)
1 <Maximaler VAS-Wert ≤3
Gruppe 3
Chi- Quadrat-Test:
Gr. 1 vs. 3: p = 0,0596
Gr. 1 vs. 2: p = 0,5680
Maximaler VAS-Wert > 3
Gr. 2 vs. 3: p = 0,1003
G esamtresponse:
Gruppe 1
Gruppe 2
Schmerzfreiheit (max. VAS-Wert≤ 1)
ohne Einnahme eines Analgetikums
Maximaler VAS-Wert≤3 mit
Einnahme eines Analgetikums
Übrige
Gruppe 3
Chi-Quadrat-Test:
Gr. 1 vs. 3: p = 0,0161*
Gr. 1 vs. 2: p = 0,0741
Gr. 2 vs. 3: p = 0,8022
(*p < 0.05)
Abb. 7: Tortendiagramme zu Analgesieresponse und Gesamtresponse in den einzelnen Gruppen.
Zur Untersuchung der Frage, ob ein Zusammenhang zwischen den VAS-Werten zu
Beginn und am Ende der Untersuchung besteht, wurde für die 3 Gruppen jeweils die
lineare Regression von den späten VAS-Werten (24 Stunden Wert bzw. wenn dieser
nicht aufgezeichnet wurde der 18 Stunden Wert) auf die frühen VAS-Werte (6 Stunden
nach der Punktion) bestimmt (Abb.8). In Gruppe 1 zeigte sich ein Bestimmtheitsmaß
der Regression von r²=0,74 mit p<0,0001. Das bedeutet, dass sich 74% der Streuung der
späten VAS-Scores durch lineare Regression auf die frühen VAS-Scores erklären lassen
und dieser Sachverhalt statistisch hochsignifikant ist. Unter der Annahme, dass die
Kapitel 3 - Ergebnisse
25
lineare Regression in Gruppe 1 durch Gabe der Studienmedikation an den Plexus
entsteht, kann die Aussage getroffen werden, dass durch Gabe des Buprenorphin direkt
an den Plexus axillaris bei niedrigen frühen VAS-Werten auch mit niedrigen Werten zu
einem späten Zeitpunkt der Untersuchung zu rechnen ist. Es besteht somit ein
hochsignifikanter Zusammenhang zwischen den frühen VAS-Werten und den VASWerten zu einem späten Zeitpunkt der Untersuchung in Gruppe 1. In den Gruppen 2
und 3 hingegen fanden sich Werte von r²=0,005 mit p=0,809 (Gruppe2) und r²=0,045
mit p=0,4321 (Gruppe 3) (Abb.8). Eine Korrelation zwischen niedrigen VAS-Werten zu
Beginn und niedrigen VAS-Werten am Ende der Untersuchung bestand in diesen beiden
Gruppen in weitaus geringerem Umfang bzw. war in Gruppe 2 nicht nachzuweisen
(r²=0,005; 0,5%).
Gruppe 1 *
VAS Spät (cm)
VAS Spät (cm)
10
8
6
4
2
0
VAS Spät (cm)
0
1
2
3 4
5
VAS Früh (cm)
6
7
Gruppe 3
12
10
8
6
4
2
0
Gruppe 2
6
5
4
3
2
1
0
0
1
2
VAS Früh (cm)
Gruppe 1:
y = 1,1882x + 0,3899
r 2 = 0,7376, p*<0,0001 (* s ignifik ant)
Gruppe 2:
y = -0,17x +1,7211
r 2 = 0,0055, p=0,809
0
1
2
3 4 5 6 7
VAS Früh (cm)
8
9
Abb. 8: Regressionsdiagramm VAS Spät auf VAS Früh.
Gruppe 3:
y = 0,3389x +3,1287
r 2 = 0,0447, p=0,4321
3
Kapitel 3 - Ergebnisse
26
3.5.4 Postoperative Analgetikaanforderungen
Nach der Operation konnten die Patienten bei Bedarf ein Schmerzmittel anfordern. Als
Standardmedikation wurde hierbei 1g Paracetamol per os verabreicht. Bei bekannter
Unverträglichkeit gegen Paracetamol (Ben-u-ron ®) wurden alternativ 500 mg bzw.
1000 mg Metamizol (Novalgin ®) oder 50 mg bzw. 100 mg Tramadol (Tramal ®)
verabreicht. Für die Auswertung wurden die Anzahl der Analgetikaanforderungen in
den einzelnen Gruppen sowie der Zeitpunkt der ersten Anforderung näher betrachtet.
Eine früh einsetzende erste Anforderung sowie ein häufiges Verlangen nach Analgetika
ließen auf eine schnell nachlassende Wirkung der Plexusanästhesie schließen.
3.5.4.1
Quantitative Aspekte
In der Gruppe 1 forderten nur 8 Patienten Analgetika an. In Gruppe 3 benötigten 12
Patienten mindestens einmalig ein Analgetikum. Ein ausgeglichenes Verhältnis zeigte
sich in Gruppe 2; 10 Patienten forderten ein Schmerzmedikament an, 10 Patienten
blieben ohne jegliche Medikation. Zu weiteren Schmerzmittelanforderungen kam es in
Gruppe 2 und Gruppe 3 deutlich häufiger als bei direkter Gabe des Opioids an den
Plexus brachialis in Gruppe 1 (Abb. 9 - 11).
Diese Ergebnisse zeigen, dass bei Applikation des Opioids direkt an den Plexus axillaris
insgesamt weniger Schmerzmittel angefordert wurden als in den beiden anderen
Gruppen. Auch benötigten die Patienten in dieser Gruppe bei einmal aufgetretenen
Schmerzen weniger oft weitere Analgetika (Abb.9 - 11).
Kapitel 3 - Ergebnisse
27
Gruppe 1
24
Zeit (h)
18
Anzahl Pat.
n=8
12
6
0
k eine Anf.
1. Anf.
2. Anf.
3. Anf.
4. Anf.
5. Anf.
Abb. 9: Anzahl der Analgetikaanforderungen in Gruppe 1.
Gruppe 2
24
Zeit (h)
18
Anzahl Pat.
n = 10
12
6
0
k eine Anf.
1. Anf.
2. Anf.
3. Anf.
4. Anf.
5. Anf.
Abb.10: Anzahl der Analgetikaanforderungen in Gruppe 2.
Gruppe 3
24
Zeit (h)
18
Anzahl Pat.
n = 12
12
6
0
k eine Anf.
1. Anf.
2. Anf.
3. Anf.
Abb.11: Anzahl der Analgetikaanforderungen in Gruppe 3.
4. Anf.
5. Anf.
Kapitel 3 - Ergebnisse
3.5.4.2
28
Zeitliche Aspekte
Auch die Betrachtung der Zeitspanne bis zur ersten Analgetikaanforderung zeigte eine
Differenz zwischen den 3 Gruppen. Bei Gabe des Opioids direkt an den Plexus wurde
erstmals 7 Stunden nach Anlage der Plexusblockade eine Schmerzmedikation
angefordert. In den Gruppen 2 und 3 hingegen wurden bereits nach 4 bzw. 3 Std.
erstmals ein Schmerzmittel verlangt. In Gruppe 1 forderten die Patienten im Mittel ca.
15 Stunden (MW: 14,6) nach der Punktion ein Schmerzmittel an. In den Gruppen 2 und
3 benötigten die Patienten im Mittel bereits nach ca. 10 Stunden erstmals ein
Analgetikum (MW Gr.2: 10,4 ; Gr.3: 10,25) (Tab.5).
Tab. 5: 1. Schmerzmittelanforderung, Mittelwert, Standardabweichung und Median der
ersten Anforderung ; letzte Schmerzmittelgabe.
1. Anforderung
(h)
MW ± SD
Median
d. 1. Anf. (h)
d. 1. Anf. (h)
Letzte
Anforderung
(h)
Gruppe 1
7
14,62 ± 5,23
14,5
23
Gruppe 2
4
10,4 ± 3,1
10,5
15
Gruppe 3
3
10,25 ± 4,0
11,5
15
Abb.12 sowie Abb. 9 - 11 zeigen den zeitlichen Verlauf der Anforderung von
Schmerzmitteln. Bis 6 Stunden nach der axillären Punktion benötigte noch kein Patient
aus Gruppe 1 ein Medikament. In Gruppe 2 und 3 wurden in diesem Zeitraum schon
Analgetika benötigt. Dieser Unterschied verstärkt sich noch bis 12 Stunden nach Beginn
der Anästhesie. In Gruppe 1 forderten bis 12 Stunden nach der Punktion nur 10% der
Patienten ein Medikament an, in den Gruppen 2 und 3 dagegen 35% bzw. 45% der
Patienten (Abb.12).
Kapitel 3 - Ergebnisse
29
Patienten (%)
)%
(
n
e
tn
e
tia
P
G r. 1 G r. 2 Gr. 3
Gr. 1 Gr. 2 Gr. 3
Gr. 1 Gr. 2 Gr. 3
Gr. 1 Gr. 2 Gr. 3
0 - 6h
0 - 12 h
0 - 18 h
0 - 24 h
Abb.12: Analgetikaanforderungen in den einzelnen Gruppen zu unterschiedlichen
Zeitpunkten (6, 12, 18, 24 Stunden nach axillärer Punktion).
Kapitel 3 - Ergebnisse
3.6
30
Einfluss der Studienmedikation auf die Sauerstoffsättigung
Mittels eines Pulsoxymeters erfolgte eine kontinuierliche Darstellung und 15-minütig
eine Dokumentation der Sauerstoffsättigung. Es ergaben sich keine signifikanten
Unterschiede zwischen den einzelnen Gruppen. Während 4,5 Stunden nach Anlage der
Plexusblockade bewegte sich die Sättigung in allen 3 Gruppen zwischen 94%-100%. Es
zeigte sich kein relevanter Abfall im Vergleich zum Ausgangswert 15 Minuten nach
axillärer Punktion. Die insgesamt abfallende Tendenz der Sättigungswerte in allen 3
Gruppen ist auf die Met-Hämoglobinbildung durch Prilocain zurückzuführen (Abb.13).
Sauerstoffsättigung in % des Ausgangswertes
se
tr
e
w
sg
n
a
g
su
A
se
d
%
n
ig
n
u
g
it
ä
sf
o
ts
re
u
a
S
Gruppe 1
Gruppe 2
Gruppe 3
Abb. 13: zeitlicher Verlauf der mittleren Sauerstoffsättigung; dargestellt in % des
Ausgangswertes (15 Minuten nach axillärer Punktion).
Kapitel 3 - Ergebnisse
3.7
31
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Die typischerweise bei Anwendung von Opioiden auftretenden Nebenwirkungen
Erbrechen, Übelkeit, Müdigkeit und Schwitzen wurden mit Hilfe eines Fragebogens
erfasst. Bei 47 von 60 Patienten traten eine oder mehrere dieser unerwünschte
Arzneimittelwirkungen (Nebenwirkungen) auf. Am häufigsten gaben die Patienten
Müdigkeit an. Schwerwiegende Komplikationen kamen nicht vor.
Während Erbrechen in der Placebogruppe nicht auftrat, beschrieben 3 Patienten in der
Gruppe 1 mäßiges und 4 Patienten starkes bis sehr starkes Erbrechen. In der Gruppe 2
gaben 2 Patienten mäßiges Erbrechen und 3 Patienten starkes bis sehr starkes Erbrechen
an (Abb.14). Erbrechen trat in beiden Gruppen, die Buprenorphin (Temgesic®) erhalten
hatten signifikant häufiger auf als in der Placebogruppe (Gruppe3) (p=0,042 im Fisher´s
Exact Test). Übelkeit gaben in Gruppe 1 insgesamt 10/20 Patienten als unerwünschte
Nebenwirkung an (6 Patienten wenig bis mäßig/ 4 Patienten stark bis sehr stark). In
Gruppe 2 waren es insgesamt 5 /20 Patienten (2 Patienten wenig bis mäßig/ 3 Patienten
stark bis sehr stark). 19 Patienten aus der Vergleichsgruppe 3 verspürten keinerlei
Übelkeit, 1 Patient verspürte starke Übelkeit (Abb.15). Auch hier zeigte sich ein
signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen 1 bzw. 2 und der Placebogruppe
(p=0,016)).
Der anschließende Vergleich zwischen Gruppen 1 und 2 zeigte, dass beide
Nebenwirkungen bei Gabe des Opioids als Zusatz zum Lokalanästhetikum (Gruppe 1)
stärker ausgeprägt waren als bei subkutaner Gabe der Studienmedikation (Gruppe 2).
Im Fisher´s Exact Test waren die Unterschiede zwischen Gruppe 1 und Gruppe 2 aber
nicht statistisch signifikant.
Die unerwünschten Wirkungen Schwitzen und Müdigkeit traten in allen Gruppen auf,
es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede.
Kapitel 3 - Ergebnisse
32
100
starkes/sehr
starkes Erbrechen
80
Patienten (%)
)%
(
n
e
tn
e
it
a
P
60
wenig/mäßiges
Erbrechen
40
kein Erbrechen
20
0
Gruppe 1
Gruppe 2
Gruppe 3
Abb. 14: Erbrechen in den einzelnen Gruppen.
100
starke/sehr
starke Übelkeit
80
Patienten (%)
)%
(
n
e
tn
e
it
a
P
60
wenig/mäßige
Übelkeit
40
keine Übelkeit
20
0
Gruppe 1
Gruppe 2
Abb. 15: Übelkeit in den einzelnen Gruppen.
Gruppe 3
Kapitel 3 - Ergebnisse
3.8
33
Patientenzufriedenheit
Patienten
20
15
10
5
0
sehr
zufrieden
zufrieden
Gruppe 1
indifferent
sehr
unzufrieden unzufrieden
Gruppe 2
Gruppe 3
Abb. 16: Postoperative Patientenzufriedenheit.
Der Anteil an Patienten, die mit “ sehr zufrieden” über die Plexusanästhesie urteilten,
war mit 16 Patienten in Gruppe 1 am höchsten. Auch in der Placebogruppe (Gruppe 3)
war der große Anteil der Patienten mit der Plexusanästhesie “sehr zufrieden” (13 Pat.)
oder “zufrieden” (5 Pat.), allerdings gaben in dieser Gruppe auch 2 Patienten
Unzufriedenheit bzw. große Unzufriedenheit an (Abb.16). Bei diesen beiden Patienten
musste eine zweite axilläre Punktion durchgeführt werden, um eine ausreichende
Analgesie zu gewährleisten.
Kapitel 4 - Diskussion
34
Kapitel 4
Diskussion
Zunächst soll in der folgenden Diskussion die Methodik der Studie kritisch betrachtet werden. Es folgt
die Darstellung der theoretischen Grundlagen einer über periphere Opioidrezeptoren vermittelten
Analgesie. Anschließend werden die bisherigen Ergebnisse klinischer Studien, welche die Wirkung von
peripher applizierten Opioiden im Rahmen einer axillären Plexusanästhesie untersuchten, mit den
Ergebnissen der vorliegenden Untersuchung verglichen. Die erreichte Schmerzreduktion wird den
aufgetretenen Nebenwirkungen gegenübergestellt. Faktoren, die eine Wirkung von Opioiden bei direkter
Applikation an den Plexus axillaris beeinflussen können, werden näher beschrieben und diskutiert. Die
einzelnen
Teilergebnisse
der
Studie
werden
miteinander
korreliert
und
zu einem Ergebnis
zusammengefasst.
4.1
Methodenkritik
Das Schmerzerleben ist von Erfahrungen, von der momentanen seelischen Verfassung des Patienten, von
kulturellen Unterschieden und vielen anderen Faktoren geprägt. Schmerz ist nach der Definition der
“International Association for the study of pain” ein “unangenehmes Sinnes- und Gefühlserlebnis, das mit
aktuellen oder potentiellen Gewebeschädigungen verknüpft ist oder mit Begriffen solcher Schädigung
beschrieben wird” (27). Schmerz ist die aktive Antwort des Organismus auf einen peripheren Reiz. Diese
Antwort besteht aus einer sensorisch-diskriminativen, einer kognitiven, einer affektiven und einer
autonomen und somatomotorischen Komponente (26). Aufgrund dieser verschiedenen Komponenten
kann die Erfassung von Schmerz ein Problem darstellen. Die in der vorliegenden Studie angewandte
VAS-Skala, bei der der Patient durch Markierung auf einer ungeteilten 10 cm langen Skala die
empfundene Schmerzstärke angibt, ist eine Möglichkeit der Schmerzerfassung. Weitere Möglichkeiten
sind die Anwendung einer Kategorieskala, bei der eine bestimmte Anzahl von verbalen Diskriminatoren (
z.B. 1= kein Schmerz, 2= wenig Schmerz usw.) die Wiedergabe der Schmerzstärke ermöglicht oder die
Anwendung einer graphischen, nicht unterteilten Rangskala, auf der die Schmerzstärke beschreibende
Wörter verteilt sind. Lehmann et al. (33) und Jensen et al. (27) konnten nachweisen, dass die
angegebenen Schmerzstärken auf der VAS-Skala gut mit den Schmerzwerten der Kategorieskala
korrelieren. Von Lehmann et al. allerdings wird wegen der für den Patienten besseren Verständlichkeit
die Kategorieskala bevorzugt. Scott et al. (50) wiesen eine größere Sensitivität der VAS-Skala und der
graphischen Rangskala gegenüber der Kategorieskala nach.
Kapitel 4 - Diskussion
35
Ein weiteres Problem der objektiven Datenerhebung ist die Messung der Veränderungen der Anschlagzeit
der Plexusblockade. In der vorliegenden Studie wurden die Abnahme der Nozizeption der einzelnen
Nerven mittels der “pin-prick”-Methode erhoben. Die “pin-prick”-Methode basiert darauf, dass der
Patient eine Unterscheidung zwischen einem spitzen und einem stumpfen taktilen Reiz treffen muss. Da
der Patient mit dieser Methode nur zwischen zwei Merkmalen unterscheiden muss, kann er bei
Unsicherheit alleine durch Raten mit hoher Wahrscheinlichkeit ein richtiges Ergebnis liefern. Ein unter
Umständen schon vorhandener Sensibilitätsverlust wird dann nicht als solcher registriert.
Die Messung der Verringerung der motorischen Kraft kann nur durch sehr aufwendige apparative
Verfahren objektiv erfasst werden. Die Abnahme der groben Kraft wurde in der vorgelegten Studie durch
den Untersucher beurteilt und unterlag damit ebenfalls der Gefahr der subjektiven Ergebnisverfälschung.
Kapitel 4 - Diskussion
4.2
36
Grundlagen der peripheren Opioidanalgesie
Bereits im Jahr 1885 berichtete Wood von analgetischen Effekten durch topische Anwendung von
Morphin direkt an der schmerzhaften Stelle (54). Auch neuere klinische und experimentelle
Untersuchungen konnten einen potenten rezeptorspezifischen analgetischen Effekt von Opioiden
außerhalb des zentralen Nervensystems nachweisen (60).
Die Bedeutung einer Wirkung von Opioiden über periphere Opioidrezeptoren liegt in der Möglichkeit,
eine Analgesie ohne zentrale Nebenwirkungen und Komplikationen wie Sedierung, Dysphorie oder
Atemdepression zu erzielen. Durch Entwicklung einer neuen Generation von peripher wirksamen
Opioidagonisten, die die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können, könnte eine Schmerzlinderung
mit der Wirkstärke der bereits bekannten Opioide herbeigeführt werden, aber ohne die über
Opioidrezeptoren
im
ZNS
vermittelten
unerwünschten
Nebenwirkungen
und
ohne
die
für
Nichtopioidanalgetika typischen Nebenwirkungen wie z. B. Beeinträchtigung der motorischen Funktion
durch Lokalanästhetika oder Blutungen im Gastrointestinaltrakt bei Anwendung von NSAID (60,61,52).
Posner et al. ist es bereits gelungen, ein neues Enkephalin (443C81) zu synthetisieren, welches über
periphere Opioidrezeptoren wirken soll (43). Dieses synthetische Enkephalin erzeugt eine dosisabhängige
Analgesie, wobei keine signifikante Miosis, keine Atemdepression und keine Sedierung als
Nebenwirkungen beobachtet wurden (43).
In verschiedenen Tierversuchen konnte die Existenz peripherer Opioidrezeptoren belegt werden. Fields et
al. fanden erstmals direkte Hinweise für eine relevante Anzahl von Opioidrezeptoren an afferenten
Nervenfasern (13). Young et al. untersuchten die Verteilung peripherer Opioidrezeptoren am N. vagus
von Ratten (70). Stein et al. wiesen immuncytochemisch und autoradiographisch Opioidpeptide und
periphere Opioidrezeptoren auch in der Synovialis des Menschen nach (59). Die Entdeckung von mRNA
für Opioidrezeptoren in Spinalganglien spricht ebenfalls für eine Synthese von Opioidrezeptoren
außerhalb des ZNS (36,49).
Es existieren mehrere Hinweise, dass verschiedene Rezeptortypen an der peripheren Opioidanalgesie
beteiligt sind (53,57). Stein et al. (58) konnten tierexperimentell durch Injektion von selektiven
Opioidagonisten einen dosisabhängigen, stereospezifischen, antinozizeptiven Wirkmechanismus über
Rezeptoren nachweisen, deren pharmakologische Charakteristika denen von µ-, δ- und κ -Rezeptoren
gleichen müssen. Durch Interaktion von Opioiden oder Opioidagonisten mit diesen peripheren
Opioidrezeptoren wird die Erregbarkeit der nozizeptiven Faser und die Ausbreitung des Aktionspotentials
herabgesetzt.
Außerdem
wird
die
Kalzium-abhängige
Freisetzung
von
proinflammatorischen,
exzitatorischen Neuropeptiden (z.B. Substanz P) aus den Endigungen peripherer sensorischer Nerven
verhindert, was möglicherweise zu einer antiinflammatorischen Wirkung von Opioiden beiträgt (52,60).
Im entzündeten Gewebe scheint die Wirkung peripher applizierter Opioide größer als in nicht entzündeter
Umgebung. Eine mögliche Erklärung für diese verstärkte Wirksamkeit ist nach Meinung von Stein (52)
ein leichterer Zugang der Opioidagonisten zu den Opioidrezeptoren im entzündeten Gewebe.
Normalerweise sind periphere Nerven von einer undurchlässigen bindegewebigen Schicht, dem
Perineurium, umgeben. Eine Entzündung führt zu einer vermehrten Durchlässigkeit dieser Schicht und
Kapitel 4 - Diskussion
37
bewirkt somit einen leichteren Zugang zu den neuronalen Opioidrezeptoren (1). Im übrigen ist die Anzahl
peripherer sensorischer Nervenendigungen im entzündeten Gewebe erhöht, ein Phänomen, das als
“sprouting” bekannt ist (52). Hassan et al. konnten nach Induktion einer Entzündung einen verstärkten,
peripherwärts gerichteten axonalen Transport von Opioidrezeptoren im N. ischiadicus von Ratten
nachweisen, der zu eine erhöhte Anzahl von Rezeptoren an peripheren Nervenendigungen führt (upregulation) (23). Weiterhin nimmt Stein (61,52) in entzündlich verändertem Milieu eine Umwandlung
primär nicht aktiver Opioidrezeptoren in die aktive Form an. Zusammengenommen könnten diese
Faktoren verantwortlich sein für die stark erhöhte Effektivität lokal applizierter exogener Opioide im
entzündeten Gewebe (61).
Neben exogen applizierten Opioiden können auch endogene Opioide an der Analgesie im entzündeten
Gewebe beteiligt sein. Insbesondere das Immunsystem scheint eine wichtige Rolle für die Freisetzung
endogener Opioide zu spielen. Opioidpeptide, die von den Vorläufersubstanzen Proopiomelanocortin und
Proenkephalin abstammen, und die zugehörige mRNA wurden in immunkompetenten Zellen
verschiedener Spezies, den Menschen eingeschlossen, gefunden (54). T- und B-Lymphozyten sowie
Monozyten und Makrophagen sind die dem Immunsytem zugehörigen Zellen, die die Opioide enthalten
(52). Mehrere Untersuchungen wiesen endogene Liganden auch im entzündeten Gewebe von Ratten nach
(24,54,56). Schäfer et al. (48) und Heijnen et al. (25) konnten eine Sekretion von endogenen
Opioidpeptiden aus immunkompetenten Zellen durch Gabe von CRF (corticotropin–releasing–factor) und
IL-1 (Interleukin 1) in vitro belegen. In vivo führt die lokale Gabe von IL-1, CRF und anderer Cytokine
zu einem starken antinozizeptiven Effekt in inflammatorisch verändertem Gewebe. In nicht entzündlich
verändertem Gewebe lässt sich dieser Effekt nicht nachweisen (52). Auch Stress scheint ein effektiver
Stimulus für die Freisetzung endogener Opioidpeptide zu sein. Der genaue Mechanismus einer
Opioidsekretion in entzündetem Gewebe ist aber noch unbekannt (60).
4.3
Klinische Relevanz der peripheren Opioidanalgesie: Ergebnisse
im Vergleich mit anderen klinischen Studien
Seit vielen Jahren versuchen Anästhesisten durch den Einsatz von Opioiden, die Effizienz von
Plexusanästhesien
und
insbesondere
auch
die
postoperative
Analgesie
im
Rahmen
einer
Regionalanästhesie zu verbessern. Übereinstimmende klinische Belege, die eine Effektivität von
Opioiden im Rahmen einer axillären Plexusanästhesie belegen, existieren bisher nicht.
4.3.1 Anschlagzeit und Versagerquote der Plexusanästhesie
Ein verkürzender Einfluss von Opioiden auf die Anschlagzeit einer Plexusanästhesie wurde bisher durch
zwei Studien belegt. Gobeaux et al. wiesen nach, dass durch Zusatz von 100 µg Fentanyl zum
Lokalanästhetikum eine Verkürzung der motorischen und sensiblen Anschlagzeit und eine Verlängerung
Kapitel 4 - Diskussion
38
der Wirkung einer axillären Plexusanästhesie erreicht werden kann (20). Eine Reduktion der Menge an
benötigtem Lokalanästhetikum ist ihrer Meinung nach hierdurch möglich. Auch Fletcher et. al konnten in
einer ähnlich angelegten Studie eine signifikant verkürzte Anschlagzeit in einem von 6 Nerven
nachweisen, werteten diesen Effekt aber als nicht klinisch relevant (15). Armstrong et al. zeigten, dass
durch Zusatz von 100 mg Pethidin bei einer intravenösen Regionalanästhesie eine Verkürzung der
Anschlagzeit sowie eine Reduktion des Ischämieschmerzes erreicht werden kann (2). Sie machten für
diesen Effekt aber nicht die Wirkung des Pethidin über periphere Opioidrezeptoren verantwortlich,
sondern postulierten eine lokalanästhetische Wirkung dieses Opioids.
Diesen Untersuchungen stehen eine Reihe von Studien gegenüber, die keinen Effekt von Opioiden
bezüglich der Anschlagzeit nachweisen konnten. Weder durch Zusatz von 100 µg Fentanyl (39,46) noch
durch Zusatz von 5 mg Morphin (44) zum Lokalanästhetikum wurde eine Reduktion der Anschlagzeit
bewirkt. Sakata et al. fanden sogar eine Verlängerung der Anschlagzeit durch Zusatz von 100 µg Fentanyl
(46). Eine mögliche Interaktion zwischen Fentanyl und dem Lokalanästhetikum wurde für diesen Effekt
verantwortlich gemacht. Kardash et al. verwandten 75 µg Fentanyl als Zusatz zum Lokalanästhetikum
(30). Auch hier ergaben sich keine Hinweise auf eine Reduktion der Anschlagzeit durch das Opioid (30).
In der hier vorgelegten Studie zeigte sich 30 Minuten nach Anlage der Plexusanästhesie eine signifikant
ausgeprägtere Analgesie bei Gabe des Opioids als Zusatz zum Lokalanästhetikum im Vergleich mit der
Placebogruppe. Es ergibt sich also ein indirekter Hinweis für eine Opioidwirkung direkt am Nerven. Die
Genese dieser Opioidwirkung ist noch nicht hinreichend erforscht. Boogaerts et al. gehen davon aus, dass
Opioide auf 2 verschiedene Arten die Nervenleitfähigkeit verändern können (6). Erstens durch eine
unspezifische lokalanästhetische Wirkung mit Verminderung der Leitfähigkeit für Natrium und Kalium
(6). Diese lokalanästhetische Wirkung, die sich an der Aussenseite der neuronalen Membran abspielt,
stellt sich schnell ein. Zweitens durch eine Verminderung der Leitfähigkeit für Kalium, bedingt durch
Interaktion des Opioids mit einem Rezeptor an der Innenseite der Nervenmembran. Die intrazelluläre
Lage der Rezeptoren erklärt das spätere Auftreten dieses Effekts, da die Opioide die Zellmembran erst
passieren müssen. Eine lokalanästhetische Wirkung als Ursache für eine verkürzte Anschlagzeit scheint
sowohl in der von Gobeaux et al. (19) vorgelegten Untersuchung sowie in der hier vorgestellten Studie,
die beide eine Verkürzung der Anschlagzeit durch den Zusatz eines Opioids zum Lokalanästhetikum
nachweisen konnten, wenig wahrscheinlich, da nur sehr hohe Konzentrationen von Opioiden ( z. B.
Fentanyl, Sufentanyl 100 µg/ml (18)) einen schwachen lokalanästhetischen Effekt bewirken können (18).
Unter klinischen Gesichtspunkten ist die Unterscheidung zwischen kompletten und inkompletten
Blockaden wichtig, da sie für den Zeitpunkt des Operationsbeginns und eine eventuelle Nachblockade
entscheidend ist. Fletcher et al. konnten keine Erhöhung der Anzahl kompletter Blockaden durch den
Zusatz von 100 µg Fentanyl zum Lokalanästhetikum nachweisen (14). In der vorliegenden Studie waren
zu jedem Untersuchungszeitpunkt, bis auf den Zeitpunkt 20 Minuten nach der Punktion, in Gruppe 1
komplette Blockaden häufiger als in den beiden Vergleichsgruppen. Dieses Ergebnis deutet somit bei
Buprenorphinzusatz zum Lokalanästhetikum auf ein schnelleres Eintreten einer kompletten Blockade hin.
Ein weiterer für die Klinik wichtiger Aspekt ist die Versagerquote der angewandten Methode. In der
vorliegenden Untersuchung zeigte sich, dass in Gruppe 1 deutlich seltener eine zweite axilläre Punktion
oder die Nachblockade eines peripheren Nerven (partielle Versager) notwendig war, um eine für die
Kapitel 4 - Diskussion
39
Operation ausreichende Analgesie herbeizuführen (Gruppe 1- 25%; Gruppe 2- 35%; Gruppe 3-50%).
Unterschiede im Ausbildungsniveau der einzelnen Anästhesisten zwischen den 3 Gruppen, die eventuell
die höhere Anzahl an Nachinjektionen in den Gruppe 2 und 3 hätten erklären können, sind nicht
festzustellen. Die geringere Quote der partiellen Versager in Gruppe 1 ist daher am ehesten auf die
Wirkung des Opioids direkt am Plexus axillaris zurückzuführen. Auch Sakata et al. (46) fanden eine
deutlich niedrigere Versagerquote der axillären Plexusanästhesie bei Zusatz von Opioiden zum
Lokalanästhetikum ( 6,7% vs. 40%). Sie erklärten diese geringere Versagerquote durch eine Verstärkung
des Effekts von Lokalanästhetika durch das zugegebene Opioid. Aufgrund dieser Potenzierung könnte
eine Reduktion der Menge an Lokalanästhetikum, die für eine axilläre Plexusanästhesie benötigt wird,
möglich werden.
4.3.2 Postoperative Analgesie
4.3.2.1
Ergebnisse klinischer Studien
Zwei Studien, die den Einfluss von Buprenorphin als Zusatz zum Lokalanästhetikum bei einer axillären
Plexusanästhesie untersuchten, konnten einen positiven Effekt von Buprenorphin auf die Dauer der
postoperativen Analgesie nachweisen (3,67). Viel et al. fanden eine signifikant bessere Schmerzreduktion
durch Buprenorphin im Vergleich mit Morphin bei Patienten mit supraclavikulärerer Plexusblockade
nach Operationen an Hand oder Unterarm (67). Die Dauer der Analgesie war in der Buprenorphingruppe
fast doppelt so lang wie in der Morphingruppe ( 35,05 +/- 1,95 Stunden vs. 18,25 +/- 1,15 Stunden). In
dieser Untersuchung fehlte jedoch der Vergleich mit einer Placebogruppe, und es wurden keine
äquianalgetischen Dosierungen von Morphin und Buprenorphin angewandt. Auch eine neuere Studie (3),
die den Einfluss von Morphin, Buprenorphin und Sufentanyl auf die postoperative Analgesie nach
axillärer Plexusblockade untersuchte, kam zu einem ähnlichen Ergebnis. Es zeigte sich eine signifikant
verlängerte Analgesiedauer in allen Gruppen mit Opioidzusatz zum Lokalanästhetikum im Vergleich mit
der Placebogruppe. Darüber hinaus fand sich eine signifikant längere Analgesiedauer in der Gruppe mit
Buprenorphinzusatz im Vergleich zu der Gruppe, die Morphin als Zusatz zum Lokalanästhetikum
erhalten hatte. Die durchschnittliche Analgesiedauer in der Buprenorphingruppe betrug ca. 20 Stunden; 5
von 20 Patienten aus der Buprenorphingruppe gaben sogar eine Schmerzreduktion für mehr als 24
Stunden an (3). Die Autoren beider Studien gehen von einer Verlängerung der postoperativen Analgesie
durch Mischung von Opioiden mit dem Lokalanästhetikum aus. Auffallend ist, dass im Vergleich der
Opioidderivate
Morphin,
Buprenorphin
und
Sufentanyl
letzteres
die
längste
Analgesiedauer
gewährleistete. Sufentanyl weist bei intravenöser Gabe lediglich eine mittlere Wirkdauer von ca. 15
Minuten auf, Buprenorphin dagegen eine mittlere Wirkdauer von 6–8 Stunden.
Auch durch das schwach wirksame Opioidanalgetikum Tramadol ist eine signifikante Verlängerung einer
axillären Plexusanästhesie möglich. Kapral et al. gehen aber nicht von einem über Opioidrezeptoren
vermittelten Effekt als Erklärung für die Verlängerung aus, sondern nehmen an, dass es zu einer
veränderten Wirksamkeit des Lokalanästhetikums durch das Opioidanalgetikum Tramadol kommt (29).
Kapitel 4 - Diskussion
In
Bezug
auf
die
Verminderung
40
postoperativer
Schmerzen
bei
Anwendung
einer
axillären
Plexusanästhesie wurde auch die Wirksamkeit von Fentanyl untersucht. Von 3 Studien ergaben sich
allerdings nur in einer Studie Hinweise auf eine Verlängerung der postoperativen Analgesie durch das
Opioid. Kardash et al. konnten in der ersten postoperativen Stunde ein signifikant niedrigeres
Schmerzniveau bei Patienten, die 75 µg Fentanyl als Zusatz zum Lokalanästhetikum bekommen hatten,
nachweisen (30). Vinoles et al. (39) und Sakata et al. (46) fanden keine Verlängerung der postoperativen
Analgesie bei Zusatz von Fentanyl zum Lokalanästhetikum, obwohl mit 100 µg Fentanyl sogar eine
höhere Dosierung des Opioids vorlag als in der erst genannten Studie. Ähnliche Ergebnisse ergaben sich
bei der Anwendung von Morphin. In der Studie von Bourke et al. (7) wurden in der Gruppe, die 0,1
mg/kg Morphin als Zusatz zum Lokalanästhetikum erhalten hatte, zwar signifikant weniger Analgetika
verbraucht, bezüglich der Schmerzintensität (VAS) fanden sich aber keine statistisch signifikanten
Unterschiede zwischen den Gruppen. Flory et al. (15) und Racz et al. (44) konnten jeweils keine
Verbesserung der postoperativen Schmerzfreiheit durch Zusatz von 5 mg Morphin nachweisen.
4.3.2.2
Postoperative VAS-Werte
Die mittlere Wirkdauer einer axillären Plexusanästhesie bei Verwendung einer Mischung aus einem kurz
wirksamen Lokalanästhetikum (Lidocain) und dem lang wirksamen Bupivacain beträgt ca. 9-10 Stunden
(44). Unter der Annahme, dass in der hier vorgelegten Untersuchung ein ähnlicher Wert für die mittlere
Wirkdauer vorliegt, ist der sprunghafte Anstieg der VAS-Werte im Median 9 Stunden nach Plexusanlage
in den beiden Kontrollgruppen (Gruppe 2 u. 3) durch die nachlassende Wirkung des Lokalanästhetikums
zu erklären. Das fehlende Ansteigen der VAS-Werte in Gruppe 1 ist somit am ehesten auf die Wirkung
des Buprenorphinzusatzes zum Lokalanästhetikum zurückzuführen.
Die Untersuchungen zu Analgesie- und Gesamtresponse sowie die Berechnung der Regression der VASWerte in der hier vorgelegten Untersuchung sprechen ebenfalls für eine Verbesserung der postoperativen
Analgesie durch Buprenorphinzusatz zum Lokalanästhetikum und sind weitgehend mit den Ergebnissen
von Viel et al. (67) und Bazin et al. (3) in Einklang zu bringen. Die Analgesieresponse zeigt, dass in
Gruppe 3 deutlich mehr Patienten Schmerzen bzw. starke Schmerzen verspürten (VAS-Werte von über 3)
und deutlich weniger Patienten schmerzfrei blieben (VAS-Werte von weniger als 1) als in Gruppe 1.
Dieser Unterschied in der Analgesieresponse zwischen Gruppe 1 und der Placebogruppe lag im ChiQuadrat-Test mit einem p-Wert von 0,0596 nur knapp unter dem Signifikanz-Niveau (p<0,05). Korreliert
man diese Analgesieresponse mit der Einnahme eines Analgetikums zur Gesamtresponse, so wird der
Unterschied zwischen den beiden Gruppen statistisch hochsignifikant (p=0,0161). In Gruppe 3 ist der
Anteil der Patienten, die schmerzfrei waren und daher kein Analgetikum benötigt hatten, und der
Patienten mit mäßigen Schmerzen und mindestens einer Analgetikaanforderung deutlich verringert zu
Gunsten von Patienten mit einem hohen VAS-Wert mit oder ohne Einnahme eines Analgetikums.
Diese Ergebnisse werden unterstützt durch das Regressionsmodell, das eine Beziehung zwischen den
VAS-Scores zu einem frühen Zeitpunkt der Untersuchung und den VAS-Scores zu einem späten
Zeitpunkt der Untersuchung herstellt. In diesem Regressionsmodell besteht in Gruppe 1 eine hohe
Kapitel 4 - Diskussion
41
Korrelation zwischen den VAS-Werten 6 Stunden und 24 Stunden nach der Punktion (bzw. 18 Stunden
nach der Punktion wenn der 24 Stundenwert nicht vorhanden war). Patienten aus dieser Gruppe, die 6
Stunden nach der Punktion wenig Schmerzen hatten, konnten auch zu einem späten Zeitpunkt mit wenig
Schmerzen rechnen. In den Gruppen 2 und 3 bestand eine solche Korrelation nicht. Einige Patienten, die
zu Beginn über wenig Schmerzen klagten, empfanden am Ende des Untersuchungszeitraums starke
Schmerzen.
In Gruppe 1 gruppieren sich die Werte im Bereich von VAS-Werten bis 2 cm (x-Achse) und bis 4 cm (yAchse) um die Regressionsgerade. Nur eine Patientin wich deutlich von dieser Verteilung ab. Eine
schlecht sitzende axilläre Plexusblockade, für die eine bei dieser Patientin durchgeführte 2. axilläre
Punktion spricht, könnte eine Erklärung für ein so deutliches Abweichen vom Rest der Gruppe bieten.
Unter dieser Annahme wäre bei dieser Patientin die Studienmedikation nur teilweise direkt an den Plexus
axillaris gelangt, so dass die direkte Wirkung der Studienmedikation am Plexus brachialis schwächer
ausgeprägt war als bei den anderen Patienten dieser Gruppe.
4.3.2.3
Postoperative Analgetikaanforderungen
Eine positive Korrelation besteht zwischen den Teilergebnissen der VAS-Scores und den postoperativen
Analgetikaanforderungen. In den beiden Kontrollgruppen (Gruppe 2 und 3) wurde im Mittel ca. 10
Stunden nach Plexusanlage erstmalig ein Schmerzmittel angefordert. Bei Gabe der Studienmedikation als
Zusatz zum Lokalanästhetikum (Gruppe 1) wurde hingegen im Mittel erst nach ca. 15 Stunden das erste
Analgetikum angefordert. Auch die quantitative Analyse der Analgetikaanforderungen unterstreicht diese
Ergebnisse. In der Placebogruppe (Gruppe 3) wurde fast die doppelte Menge an Schmerzmedikamenten
angefordert wie in Gruppe 1, bei direkter Applikation des Opioids an den Plexus axillaris (insgesamt 24
Anforderungen in der Placebogruppe vs. insgesamt 13 Anforderungen in Gruppe 1). Die subkutane
Applikationsform
scheint
mit
insgesamt
21
Anforderungen
in
der
Reduktion
der
Schmerzmittelanforderungen nicht so effektiv zu sein, wie die direkte Applikation des Opioids an den
Plexus axillaris.
4.4
Nebenwirkungen und Patientenzufriedenheit
Unerwünschte Nebenwirkungen begrenzen die Einsatzmöglichkeiten eines Medikamentes oder eines
bestimmten Therapieverfahrens. Sobald unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten, muss der Nutzen
eines
Therapieverfahrens
einer
möglichen
Gefährdung
des
Patienten
durch
Nebenwirkungen
gegenübergestellt werden.
Die für Opioide charakteristischen Nebenwirkungen Übelkeit und Erbrechen traten in der vorgestellten
Studie in den Gruppen mit Opioidzusatz signifikant häufiger auf als in der Placebogruppe. Das Auftreten
solcher Nebenwirkungen kann nur durch eine Wirkung über Opioidrezeptoren im ZNS erklärt werden.
Von einer gewissen systemischen Absorption muss also auch bei Applikation von Opioiden an peripheren
Kapitel 4 - Diskussion
42
Nerven ausgegangen werden. Weniger spezifische Nebenwirkungen wie Schwitzen und Müdigkeit traten
in allen 3 Gruppen mit ähnlicher Häufigkeit und Intensität auf.
Für den Patienten gefährliche Nebenwirkungen, wie z.B. Atemdepression, konnten bei keinem Patienten
beobachtet werden. Die viertelstündliche Aufzeichnung der Sauerstoffsättigung zeigt Sättigungswerte
zwischen 94%-100% in allen 3 Gruppen in einem Zeitraum von 4,5 Stunden nach Anlage der
Plexusblockade.
Stellt man in der hier vorgelegten Studie die erreichte Schmerzreduktion den unerwünschten
Arzneimittelwirkungen
gegenüber,
so
zeigt sich in Gruppe 1 eine verringerte postoperative
Schmerzintensität mit vermindertem postoperativem Analgatikaverbrauch bei gleichzeitig erhöhter
Inzidenz
von
Erbrechen
und
Übelkeit. Einerseits kann durch Reduktion der postoperativen
Schmerzintensität bei direkter Gabe des Opioidderivates an den Plexus axillaris eine Reduktion des
Analgetikaverbrauchs erreicht werden, bei allerdings gleichzeitig erhöhtem Auftreten von zwar
harmlosen, aber für den Patienten unangenehmen Nebenwirkungen. Andererseits folgt einer größeren
postoperativen Schmerzintensität in der Placebogruppe ein erhöhter Analgetikabedarf. Die dann
zusätzlich verabreichten Analgetika Paracetamol und Metamizol bergen aber ebenfalls das Risiko von
unerwünschten
Nebenwirkungen,
die
unter
Umständen
schwerwiegende
Folgen
wie
z.B.
Leberzellschädigung oder eine anaphylaktische Reaktion nach sich ziehen können. Durch Verlängerung
der postoperativen Schmerzfreiheit, in der vorgestellten Studie durch direkte Gabe eines Opioidagonisten
an periphere Nerven, kann der postoperative Analgetikakonsum reduziert werden. Nebenwirkungen
zusätzlich eingenommener Analgetika werden dadurch vermindert.
In der vorliegenden Studie wurde die Patientenzufriedenheit durch die erhöhte Inzidenz
von Erbrechen und Übelkeit nicht verringert. Die größte Zufriedenheit zeigte sich sogar
in Gruppe 1, der Gruppe mit der höchsten Inzidenz von Übelkeit und Erbrechen. In der
Placebogruppe war der große Anteil der Patienten ebenfalls “zufrieden” oder sogar
“sehr zufrieden” mit der Plexusanästhesie. Zu bemerken ist allerdings, dass nur in dieser
Gruppe 2 Patienten mit dem angewandten Anästhesieverfahren “unzufrieden” oder
“sehr unzufrieden” waren. Bei beiden unzufriedenen Patienten war eine zweite axilläre
Punktion nötig, so dass sich der Beginn der Operation verzögerte. Diese Verzögerung,
eine eventuell hinzukommende Skepsis gegenüber einem regionalanästhesiologischem
Anästhesieverfahren, und ein insgesamt höheres postoperatives Schmerzniveau in der
Placebogruppe könnten eine solche Unzufriedenheit erklären. Insgesamt jedoch zeigt
die überwiegende Zufriedenheit in allen Gruppen, dass die axilläre Plexusblockade eine
große Akzeptanz unter den Patienten besitzt. Offensichtlich hat das deutlich häufigere
Auftreten von Übelkeit und Erbrechen in Gruppe 1 und 2 keinen Einfluss auf die
Zufriedenheit der Patienten gehabt. Eine gute postoperative Analgesie scheint für die
Bewertung des angewandten Anästhesieverfahrens wichtiger zu sein, als die damit
verbundenen Nebenwirkungen.
Kapitel 4 - Diskussion
43
Die Anwendung eines Buprenorphinzusatzes zum Lokalanästhetikum wird in der hier vorgelegten Studie
durch
die
aufgetretenen
Nebenwirkungen
und
den
sich
daraus
ergebenden
Folgen
für die
Patientenzufriedenheit nicht begrenzt.
4.5
Einflussfaktoren
Es werden verschiedene Faktoren diskutiert, die den in einigen klinischen Studien festgestellten
wirkungsverlängernden Effekt von Opioiden auf die Anschlagzeit und die postoperative Analgesie bei
direkter Applikation an periphere Nerven beeinflussen können und dadurch eventuell zur Erklärung der
unterschiedlichen Ergebnisse in den einzelnen Studien beitragen können.
Unterschiedliche Ergebnisse können unter Umständen alleine durch Verwendung unterschiedlicher
Lokalanästhetika
entstehen.
Bourke
et
al.
(7)
konnten
einen
signifikant
niedrigeren
Schmerzmittelverbrauch bei Zusatz von 0,1 mg/kg Morphin zum Lokalanästhetikum (Lidocain) im
Vergleich mit derselben Menge an Morphin bei intravenöser Applikation nachweisen. Bei dieser
Untersuchung gehen die Autoren von einer relevanten Verbesserung der postoperativen Analgesie durch
den Morphinzusatz aus. Sowohl Flory et al. (15) als auch Racz et al. (44) fanden weder eine
Verbesserung
der
postoperativen
Analgesie
noch
eine
Verringerung
des
postoperativen
Analgetikaverbrauchs bei Gabe von 5mg Morphin als Zusatz zum Lokalanästhetikum (Bupivacain). Eine
mögliche Erklärung für die divergierenden Ergebnisse bietet sicherlich die geringere Dosierung von
Morphin in den beiden zuletzt genannten Studien. Eine weitere Erklärungsmöglichkeit ergibt sich aus
dem verwandten Lokalanästhetikum. Bupivacain ist ein Lokalanästhetikum mit langer Wirkdauer und
könnte den möglicherweise vorhandenen positiven Effekt des Morphins auf die postoperative Analgesie
überdeckt haben.
Neben der Wirkdauer des Lokalanästhetikums hat möglicherweise auch der pH–Wert der injizierten
lokalanästhetischen Lösung einen Einfluss auf die Wirkung des Opioids (3). Durch Ionisation bei
Verwendung einer Lösung mit niedrigem pH–Wert könnte nach Meinung von Bazin et al. (3) die
Penetrationsfähigkeit des Opioids vermindert sein. Gegen diese These spricht die sowohl experimentell
als auch in klinischen Studien bewiesene erhöhte Wirksamkeit von Opioiden in entzündetem Gewebe, in
dem normalerweise ein niedrigerer pH–Wert herrscht als in gesundem Gewebe.
Ein weiterer für die Penetrationsfähigkeit und damit für die Wirksamkeit über periphere Opioidrezeptoren
entscheidender Faktor könnte die Lipidlöslichkeit des angewandten Opioids sein. Demnach wäre der
Einsatz lipophiler Opioide von entscheidendem Vorteil bei direkter Applikation an den Nerven. Durch die
bisher durchgeführten Studien kann dieser Sachverhalt aber nicht eindeutig belegt werden. Nur in einer
von 3 Studien (30,39,46), die das lipophile Opioid Fentanyl zur Verbesserung der postoperativen
Analgesie einsetzten, konnte eine Verbesserung erreicht werden (30). Diese wurde vom Autor selbst aber
als zu kurz anhaltend eingestuft, um für die Klinik relevant zu sein. Für diese These wiederum spricht die
Tatsache, dass in beiden Studien (3,67), die sich mit der Wirksamkeit des hochlipophilen Buprenorphin
befaßten, eine signifikante Verlängerung der Analgesiedauer erzielt werden konnte .
Kapitel 4 - Diskussion
44
Die Art der Plexusanästhesie könnte einen Einfluss haben auf den Wirkungsort der applizierten Opioide.
Ein analgetischer Effekt kann theoretisch durch Diffusion aus der Plexusscheide in den Epiduralraum und
Interaktion mit den in der Substantia gelatinosa des Hinterhorns vorhandenen Opioidrezeptoren entstehen.
Racz. et al. postulierten, dass eine solche Diffusion wahrscheinlicher bei einer supraclavikulären
Plexusblockade entstehen könnte als bei der axillären Plexusblockade (44). Gegen eine solche Diffusion
oder einen neuro–axonalen Transport von Opioiden aus der Peripherie zum Rückenmark spricht die
Untersuchung von Dahl et al., die beim direkten Vergleich zwischen perifemoraler und epiduraler
Applikation von Morphin eine signifikant bessere postoperative Analgesie bei epiduraler Gabe des
Morphins feststellten und somit keinen Beweis für einen neuro–axonalen Transport fanden (11). Auch
Daugaard et al. fanden bei Messung des Morphinanteils im Liquor cerebrospinalis nach perifemoraler
Applikation Konzentrationen, die zu gering sind, um eine Analgesie auf spinaler Ebene herbeizuführen
(12).
Das ZNS als Wirkort für peripher applizierte Opioide kann nach systemischer Absorption über die
Blutbahn erreicht werden. Aufgrund der in der hier vorgestellten Studie aufgetretenen Nebenwirkungen in
den Gruppen mit Opioidzusatz muss von einer gewissen systemischen Absorption bei Gabe des
Buprenorphin direkt an den Plexus axillaris ausgegangen werden. Bei den für die Verlängerung einer
axillären Plexusanästhesie eingesetzten Dosierungen von Buprenorphin, Morphin und Sufentanyl (3) ist
eine Wirkdauer der Plexusanästhesie von über 20 Std. aber kaum durch ständige systemische Resorption
erklärbar. Gormeley et al. wiesen Plasmakonzentrationen von Alfentanyl bei direkter Gabe an den Plexus
axillaris nach, die prinzipiell keine klinischen Effekte bewirken können (20). Auch in der vorliegenden
Studie zeigten sich höhere VAS–Scores und damit eine schlechtere Schmerzbekämpfung bei
systemischer Resorption (subkutane Gabe) des Opioids als bei direkter Applikation an den Nerv. Die
festgestellte Verbesserung der postoperativen Schmerzreduktion ist somit höchstens in geringem Maße
durch systemische Absorption zu erklären.
Kapitel 4 - Diskussion
4.6
45
Schlussfolgerung
Picard et al. (42) analysierten 22 klinische und 4 experimentelle Studien, die sich mit der analgetischen
Potenz peripher applizierter Opioide befassen. Über eine 5 Punkte–Skala, die verschiedene Parameter wie
z. B. Studiendesign und drop–outs beurteilte, wurde versucht, eine Aussage bezüglich der Qualität der
einzelnen Studien zu treffen. Die Autoren befanden weiterhin bei einer in der Untersuchung angegebenen
statistisch signifikanten Verbesserung der postoperativen Analgesie über deren klinische Relevanz. Sie
kamen zu der Schlussfolgerung, dass Studien von geringerer Qualität mit größerer Wahrscheinlichkeit
von positiven Einwirkungen der Opioide auf die postoperative Analgesie berichteten. Keine der
analysierten Studien ist nach Meinung der Autoren von klinischer Relevanz, auch wenn der Verfasser der
Studie selbst die Ergebnisse als klinisch relevant betrachtete.
Die Variabilität der verschiedenen Studien in Bezug auf die Versuchsanordnung, das eingesetzte Opioid
und die angewandten Dosierungen lassen nur eine eingeschränkte Vergleichbarkeit zu. Nach den bisher
durchgeführten Studien ist eine eindeutige Aussage, unter welchen Bedingungen ein Opioidzusatz zum
Lokalanästhetikum eine klinisch relevante Verbesserung der postoperativen Analgesie bewirkt, nicht
möglich. Neben den in der vorliegenden Studie vorgestellten Untersuchungen, die eine Applikation von
Opioiden an periphere Nerven befürworten, fanden sich ermutigende Ergebnisse auch bei der Behandlung
postoperativer Schmerzen nach Kniegelenksoperationen. Es existieren zahlreiche Studien, die für eine
signifikante Verbesserung der postoperativen Analgesie bei intraartikulärer Injektion von Morphin nach
Kniegelenksoperationen sprechen (9,28,31,55). Tverskoy et al. wiesen nach, dass eine Verlängerung der
postoperativen Analgesie durch Fentanyl auch bei einer Wundinfiltration nach inguinaler Herniotomie
mit einer Mischung aus Lokalanästhetikum und Fentanyl möglich ist (66).
Ein weiterer Gesichtspunkt, der die Forschung auf diesem Gebiet rechtfertigt, ist die Prävention
chronischer Schmerzen durch Verminderung akuter postoperativer Schmerzen. Gehling et al. gehen
davon aus, dass eine anhaltende nozizeptive Stimulation einen wichtiger Faktor für die Entwicklung
chronischer Schmerzen darstellt (17). Die Untersuchung dieser Autoren deutet daraufhin, dass
insbesondere starke Schmerzen am 4. postoperativen Tag mit dem Risiko der Entwicklung von
chronischen Schmerzen einhergehen. Patienten mit postoperativen Komplikationen wie z.B. Kontrakturen
und muskulärer Atrophie, die auf schmerzbedingte Schonhaltung zurückzuführen sein können, haben
hierbei ein erhöhtes Risiko chronische Schmerzen zu entwickeln.
Die Ergebnisse der hier vorgestellten Studie sprechen für einen verlängernden Effekt von Buprenorphin
auf die Dauer der postoperativen Analgesie bei direkter Applikation an den Plexus axillaris. Die direkte
Applikationsform
scheint
in
Bezug
auf
die
Schmerzreduktion
und
den
postoperativen
Analgetikaverbrauch auch der subkutanen Applikation überlegen zu sein. Einer generellen Empfehlung
für den Einsatz in der Klinik sollte aber eine Studie mit größerer Patientenzahl vorausgehen, um die
Ergebnisse dieser Studie an einem breiten Patientenkollektiv zu validieren. Dem Versuchsaufbau einer
solchen Studie sollte unter Umständen auch ein anderes Schmerzmodell als Grundlage dienen, d.h. es
sollten Patienten mit größeren Eingriffen (z.B. Eingriffe mit Knochenbeteiligung), bei denen postoperativ
stärkere Schmerzen zu erwarten sind, rekrutiert werden. Um eventuell vorhandene späte Effekte auf die
Kapitel 4 - Diskussion
Entwicklung
postoperativer
46
Schmerzen
Überwachungszeitraum verlängert werden.
nicht
zu
übersehen,
sollte
der
postoperative
Kapitel 5 - Zusammenfassung
47
Kapitel 5
Zusammenfassung
Die axilläre Blockade des Plexus brachialis ist die bevorzugte Nervenblockade der
oberen Extremität. Sie ist technisch einfach durchzuführen und frei von schweren
Komplikationen. Ein großer Vorteil einer regionalanästhesiologischen Blockade des
Plexus brachialis, im Vergleich zur Allgemeinanästhesie, ist die über die eigentliche
Operationsdauer hinaus anhaltende Analgesie und die Möglichkeit durch Anwendung
eines Katheterverfahrens eine kontinuierliche postoperative Schmerztherapie zu
gewährleisten.
Die
postoperative
Schmerzfreiheit
wird
durch
ein
solches
regionalanästhetisches Verfahren vergrößert, der Patientenkomfort nimmt zu, und
schmerzbedingte vegetative Reaktionen, die sich negativ auf den Heilungsprozess
auswirken können, werden verringert. Bei langen operativen Eingriffen und/oder zu
erwartenden postoperativen Schmerzen ist es erstrebenswert, die Wirkung einer
axillären Plexusanästhesie über das Maß der normalen Wirkdauer hinaus zu steigern,
um so einen weiteren Beitrag zur Verbesserung der postoperativen Schmerztherapie zu
leisten. Die vorliegende Untersuchung soll zeigen, ob der Zusatz von Buprenorphin
(Temgesic®) zum Lokalanästhetikum für diesen Zweck geeignet ist. Unter den
Opioidderivaten scheint Buprenorphin aufgrund seiner relativ langen Wirkdauer für
diesen Zweck besonders geeignet zu sein.
60 Patienten wurden randomisiert und doppelblind einer von 3 Gruppen zugeordnet.
Jeder Patient erhielt eine axilläre Plexusanästhesie. Die Patienten aus Gruppe 1 erhielten
zusätzlich 0,3 mg Buprenorphin als Zusatz zum Lokalanästhetikum und 1 ml NaCl
0,9% als subkutane Injektion, Patienten der Gruppe 2 erhielten 0,3 mg Buprenorphin als
subkutane Injektion und 1 ml NaCl 0,9% als Zusatz zum Lokalanästhetikum. Gruppe 3
diente als Placebogruppe. Die Patienten dieser Gruppe erhielten 1 ml NaCl 0,9% l als
Zusatz zum Lokalanästhetikum und als subkutane Injektion.
Die Veränderungen der motorischen und sensiblen Anschlagzeit der axillären Plexusanästhesie wurden
getrennt in sensible und motorische Anschlagzeit erfaßt. Mittels der “pin-prick” Methode konnte die
Abnahme der Nozizeption dokumentiert werden. Die Abnahme der groben Kraft wurde durch die
Kapitel 5 - Zusammenfassung
Fähigkeit,
definierte
Bewegungen
48
durchzuführen
zu
können,
bestimmt.
Ausgenommen
der
Schlafenszeiten notierten die Patienten die Schmerzstärke in stündlichen Abständen auf einer VAS–
Skala. Der Zeitpunkt sowie die Menge zusätzlich eingenommener Schmerzmedikamente wurde ebenfalls
vermerkt. Auf einem nach der Operation ausgeteilten Fragebogen gaben die Patienten die Stärke
typischer Nebenwirkungen der Opioide an. Die Patientenzufriedenheit sowie ein Vergleich mit anderen
Narkosen wurden ebenfalls erfasst.
30 Minuten nach Anlage der Plexusblockade war die Analgesie in Gruppe 1 signifikant stärker
ausgeprägt als in Gruppe 3 (p<0,05). Komplette sensible Blockaden waren zu allen untersuchten
Zeitpunkten, bis auf den Zeitpunkt 20 Minuten nach der Punktion, in Gruppe 1 häufiger vorhanden als in
den beiden Vergleichsgruppen. Die größte Differenz ergab sich 25 Minuten nach Beginn der Blockade. In
Gruppe 1 waren zu diesem Zeitpunkt bereits 60% der Blockaden komplett, in den beiden
Vergleichsgruppen nur 35%. Für die motorische Blockade ergaben sich keine signifikanten Unterschiede
zwischen den einzelnen Gruppen.
Bis 9 Stunden nach Anlage der Plexusblockade nahmen die medianen VAS-Werte in
allen 3 Gruppen kontinuierlich zu. 9 Stunden nach Anlage der Plexusblockade kam es,
bei nachlassender Wirkung des Lokalanästhetikums, zu einem weiteren Anstieg in den
Gruppen 2 und 3. In Gruppe 1 hingegen blieben die Schmerzscores konstant auf
niedrigerem Niveau. Bei einer insgesamt geringen Differenz der absoluten VAS-Scores
zwischen den einzelnen Gruppen, zeigte sich 12 Stunden nach der axillären Punktion im
Mann-Whitney-Test ein signifikant niedrigeres Schmerzniveau in Gruppe 1, im
Vergleich zu Gruppe 2 (p=0,0079). Die geringe Differenz der VAS-Werte erklärt sich
aus einer insgesamt niedrigen Schmerzintensität, die aus ethischen Gründen in allen 3
Gruppen zu gewährleisten war.
Die Analgesieresponse zeigte im Chi-Quadrat-Test einen annähernd statistisch signifikanten Unterschied
zwischen den Gruppen 1 und 3 (p=0,0596). Nach Korrelation der Analgesieresponse mit der Einnahme
von Analgetika zur Gesamtresponse wurde dieser Unterschied statistisch signifikant (p=0,016): in Gruppe
3 fanden sich überwiegend Patienten mit VAS-Werten von mehr als 3 mit oder ohne Einnahme eines
Analgetikums, in Gruppe 1 hingegen überwog der Anteil an Patienten mit VAS-Werten von weniger als 1
ohne Einnahme eines Analgetikums.
Nach Ermittlung der linearen Regression zeigte sich in Gruppe 1 mit r²=0,74 und p<0,0001 ein
hochsignifikanter Zusammenhang zwischen den VAS-Werten zu einem frühen Zeitpunkt und den VASWerten zu einem späten Zeitpunkt der Untersuchung. Patienten in Gruppe 1 mit niedrigen VAS-Werten
zu Beginn der Untersuchung konnten somit auch am Ende der Untersuchung mit einer niedrigen
Schmerzstärke rechnen.
Insgesamt wurden in Gruppe 1 postoperativ weniger Analgetika angefordert, auch der
Zeitpunkt der ersten Anforderung lag in dieser Gruppe deutlich später als in den beiden
anderen Gruppen (Gr. 1: MW ca.15 Std. ; Gr. 2 u. 3: MW ca.10 Std. nach
Kapitel 5 - Zusammenfassung
49
Plexusanlage). In den beiden Gruppen, die Buprenorphin entweder als Zusatz zum
Lokalanästhetikum oder als subkutane Injektion erhalten hatten, zeigte sich eine
signifikant höhere Inzidenz von Übelkeit und Erbrechen im Vergleich mit der
Placebogruppe (p=0,016 bzw. p=0,042). Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden
nicht beobachtet.
16/20 Patienten aus Gruppe 1 urteilten mit “ sehr zufrieden” über die Anästhesie, 4/20
Patienten mit “zufrieden”. Auch in den beiden Vergleichsgruppen überwog die
Zufriedenheit mit der durchgeführten axillären Plexusanästhesie.
Durch den Zusatz von 0,3 mg Buprenorphin zum Lokalanästhetikum bei einer axillären
Plexusanästhesie ist eine Verstärkung der sensiblen Plexusblockade möglich. Das
Auftreten kompletter Blockaden wird beschleunigt, was unter Umständen einen
früheren Operationsbeginn ermöglicht. Die eindeutige positive Korrelation zwischen
niedrigeren
postoperativen
VAS-Werten
und
reduziertem
postoperativem
Analgetikaverbrauch in Gruppe 1 spricht für eine Verlängerung der postoperativen
Analgesie
durch
den
Zusatz
von
Buprenorphin
zum
Lokalanästhetikum.
Möglicherweise kann diese Verlängerung der postoperativen Anästhesie auch zur
Vermeidung der Chronifizierung postoperativer Schmerzen beitragen
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Kapitel 6 – Literatur
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Eine neue “Immobile Nadel” zur Plexusanästhesie.
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60
Lebenslauf
Persönliche Daten
Name:
Anschrift.
Geburtstag:
Geburtsort:
Familienstand:
Staatsangehörigkeit:
Eltern:
Claudia Stähle
Henriettenstr. 37
44793 Bochum
05.09.1972
Stuttgart
ledig
deutsch
Dr.V. Stähle, Mineraloge
D. Stähle, Lehrerin
Schulischer Werdegang
1979 - 1983
Grundschule Heidelberg
1983 - 1992
Hölderlin Gymnasium Heidelberg
06/1992
Allgemeine Hochschulreife
Studium
10/92 - 07/99
Ruhr-Universität Bochum / Humanmedizin
04/98
2.Staatsexamen
04/99
Studiumabschluß mit dem 3.Staatsexamen
6/99
ÄIP in der Frauenklinik EVK Mülheim
seit 15.9.00
ÄIP in der Frauenklinik Universitätsklinikum Marienhospital
Herne
Mein Dank gilt Herrn Prof. Dr. med. M. Zenz für die interessante Aufgabenstellung.
Ebenso danke ich herzlichst Dr. med. R. Dertwinkel für die intensive und kontinuierliche Betreuung
meiner Arbeit, seine stetige Bereitschaft zu Diskussionen und für die Korrektur der Arbeit. Das Interesse
am Fortgang und an der späteren Auswertung waren von wesentlicher Bedeutung für die schnelle
Fertigstellung.
Herzlichst danke ich Herrn Professor Dr. med. C. Maier für die wertvolle Anregung
bezüglich der statistischen Auswertung der VAS-Skalen. Desweiteren möchte ich mich
für die rasche Korrekturlesung bedanken.
Den Mitarbeitern der chirurgischen und plastisch-chirurgischen Stationen, auf denen die
Studienpatienten postoperativ betreut wurden, danke ich für die kooperative
Zusammenarbeit während der 24 - stündigen postoperativen Überwachungsphase.
Allen teilnehmenden Patienten sei für ihr Verständnis und ihre Teilnahme an der Studie
sowie das bereitwillige Beantworten aller Fragen gedankt.
Abschließend möchte ich meinen Eltern für Ihr ständiges Interesse am Voranschreiten
meiner Dissertation und für die immerwährende Unterstützung während des Studiums
danken.
Dekan:
Prof. Dr. med. G. Muhr
Referent:
Prof. Dr. med. C. Maier
Koreferent:
Tag der Mündlichen Prüfung: