DNA-Reparaturmechanismus optimiert einen Pfad der Immunabwehr

Themenfeld: Infektion und Immunität
DNA-Reparaturmechanismus
optimiert einen Pfad der Immunabwehr
Institut für Molekulare Strahlenbiologie
äglich muss unser Immunsystem zahlreiche Krankheitserreger abwehren. Zu diesem
Zweck produzieren die B-Zellen des
Immunsystems spezifische Antikörper, die exakt auf ein bestimmtes
Pathogen zugeschnitten sind.
Wissenschaftler des GSF-Instituts
für Molekulare Strahlenbiologie
konnten nun erstmalig zeigen, dass
ein molekularer Mechanismus, der
normalerweise zur Reparatur
schadhafter DNA-Abschnitte dient,
Zellen des Immunsystems in die
Lage versetzt, Antikörper in großer
Vielfalt zu produzieren.
Hypermutation – eine in Körperzellen millionenfach erhöhte natürliche Mutationsrate – wird durch das
für B-Zellen spezifische Enzym AID
ausgelöst. Es bewirkt, dass ein
bestimmter DNA-Baustein (Base) in
einen anderen umgewandelt wird.
Diese „falsche“ Base wird anschließend aus der DNA ausgeschnitten,
wodurch letztendlich eine Lücke
entsteht. Den Forschern gelang es
nun nachzuweisen, dass die folgenden Schritte der Hypermutation
einen Mechanismus nutzen, der
auch für die Reparatur schadhafter
DNA zuständig ist: Ist die B-ZellDNA lückenhaft, wird ein Protein
namens PCNA mit einem weiteren
Protein, dem Ubiquitin, verknüpft –
dieser Prozess aktiviert in der
Folge bestimmte Notfall-Reparaturenzyme, die die Lücke auffüllen.
In B-Zellen führt dies zu hohen
Mutationsraten, da die aktivierten
Notfallenzyme mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht die ursprüngliche, sondern eine andere der vier
möglichen Basen in die DNA einbauen – eine Punktmutation ist die
Folge. Einige Punktmutationen
bewirken, dass sich die Affinität der
resultierenden Antikörper gegen-
T
왎 36
DNA (Ig gene locus)
hypermutation
error-prone
polymerase
abasic site
ubiquitin
PCNA
lg hypermutation
über dem Pathogen erhöht, so
dass sie dieses intensiv bekämpfen
können.
Die Ergebnisse zeigen, dass in
den B-Zellen des Immunsystems der
Pfad der PCNA-Ubiquitinierung so
abgewandelt ist, dass hohe Mutationsraten in bestimmten Teilen der
Antikörpergene auftreten. Dies ist
zum einen positiv, weil die Antikörpervielfalt dadurch effizient gesteigert wird. Andererseits besteht
auch das Risiko, dass unter Umständen unkontrollierte Mutationen an
„falschen“ Genen zur Krebsentwicklung von B-Zellen beitragen.
Literatur:
왎 Arakawa H. et al.:
PLoS Biology 4, 1947-1956 (2006)
Hiroshi Arakawa
Institut für
Molekulare Strahlenbiologie
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