Immunpathologie I. Überempfindlichkeitsreaktionen. Autoimmunkrankheiten. 19.10.2015 Botond TIMÁR IMMUNPATHOLOGIE Immunpathologie I. 1. GRUNDLAGEN DER IMMUNPATHOLOGIE 2. ÜBEREMPFINDLICHKEITSREAKTIONEN 3. AUTOIMMUNKRANKHEITEN 4. IMMUNDEFEKTE IMMUNPATHOLOGIE Immunpathologie I. 1.GRUNDLAGEN DER IMMUNPATHOLOGIE GRUNDLAGEN IMMUNPATHOLOGIE Mit Hilfe von angeborenen und erworbenen Mechanismen reagiert der Körper auf pathogene Noxen. Aufgabe des Immunsystems: a) Erhaltung der Integrität des Organismus b) garantiert seine Individualität c) Infektionsabwehr, Tumorabwehr angeborene – unspezifisch erworbene – spezifisch IMMUNPATHOLOGIE GRUNDLAGEN - Zellen LYMPHOZYT IMMUNPATHOLOGIE GRUNDLAGEN - Zellen MAKROPHAGEN oder HISTIOZYTEN MAKROPHAGEN sind MONOZYTEN die aus dem Blut ins Gewebe wandern. IMMUNPATHOLOGIE GRUNDLAGEN - Zellen 1) EXZENTRISCH GELEGENE RUNDE ZELLKERN 2) OVALE ZYTOPLASMA 3) „Radspeichenkern” CHROMATIN 4) “CLEAR ZONE” ZWISCHEN ZELLKERN UND ZYTOPLASMA PLASMAZELLEN IMMUNPATHOLOGIE GRUNDLAGEN – Unspezifische Immunität Unspezifische Immunität - Unabhängig vom Erregertyp - Es handelt sich meist um angeborene Fähigkeiten. - Das immunologische Gedechtnis fehlt. - Sofortreaktion. - Die unspezifischen Immunreaktionen können die Zeit überbrücken, die zur Produktion der spezifischen Zellklone notwendig sind. - Sie sind evolutionär wesentlich älter als die spezifische Immunreaktionen. - Humorale (z.B Komplementsystem) und zelluläre (z.B. Phagocytose) Reaktionen IMMUNPATHOLOGIE GRUNDLAGEN – Unspezifische Immunität Funktionen: - Epithelschranken (mukoziliäre Clearance des Respirationstraktes) - bakterizide Stoffe in Sekretionsprodukten (Lysosym, Peroxidasen) - Komplementsystem – unterstüzt die humorale und zelluläre Immuität. Eine kettenartige Reaktion von Plasmaproteinen. Am Ende steht die Zerstörung der Zielzelle. - Zytokine (Interleukine, TNF, Interferone). Regulieren Wachstum und Differenzierung von Lymphozyten, aktivierung von Entzündungszellen, stimulieren Hämatopoese (CSF) - Phagozytose - Granulozyten, Makrophagen - Entzündungsreaktionen (Mediatoren – Histamin, Prostaglandine) IMMUNPATHOLOGIE GRUNDLAGEN – Komplement Bedecken von Krankheitserregern, Chemotaxis, Membranzerstörung Kaskade von Proteinen Vorliegen als Proenzym proteolytische Aufspaltung Aktivierung: 1. Erkennungsphase (AG-gebundene AK) 2. Aktivierungsphase 3. Membranzerstörungsphase IMMUNPATHOLOGIE GRUNDLAGEN – Spezifische Immunität Spezifische/adaptive Immunität Antigene zu erkennen und spezifisch zu bekämpfen. Humorale (z.B Antikörperreaktion) und zelluläre (z.B. T-Zellfunktionen) Reaktionen IMMUNPATHOLOGIE GRUNDLAGEN – Antigen - Antikörper Reaktionen: zellgebundene Antigen: - Antikörpervermittelte zelluläre Zytotoxizität - Komplementaktivierung lösliche Antigen: - Immunkomplexen IMMUNPATHOLOGIE GRUNDLAGEN – Spezifische Immunität Antikörper abhängige effektor Mechanismus Fc Fc-Region vermittelte Reaktionen IMMUNPATHOLOGIE GRUNDLAGEN – Immunantwort Primäre und sekundäre Immunantwort IMMUNPATHOLOGIE GRUNDLAGEN – Spezifische Immunität IMMUNPATHOLOGIE 2. ÜBEREMPFINDLICHKEITSREAKTIONEN IMMUNPATHOLOGIE Überempfindlichkeitsreaktionen ÜBEREMPFINDLICHKEITSREAKTIONEN DEFINITION: (Syn.: Hypersensitivitätsreaktion, HSR) Sammelbegriff für insgesamt wenig häufige krankmachende Reaktionen eines sensibilisierten Organismus auf einen (erneuten) Antigen-Kontakt. Typ I-III – Antikörper vermittelt Typ IV – T-Zellen vermittelt IMMUNPATHOLOGIE Überempfindlichkeitsreaktionen Hypersensitivitätsreaktionen (I-IV) 24 IMMUNPATHOLOGIE HSR TYP I. (Syn.: HSR Typ I, IgE-bedingte Allergie, IgE-vermittelte Sofortreaktion, anaphylaktischer Typ) AG-induzierte, nach entsprechender Sensibilisierung innerhalb weniger Minuten einsetzende HSR-Gruppe, an deren Ende die IgE-induzierte Freisetzung und/oder Aktivierung von Entzündungsmediatoren aus Mastzellen/Basophilen steht. Auslösedauer: sek‒min. Auslösefaktoren - Pathogene AG (Allergene). Diese sind hochmolekulär (Proteine, Polysaccharide) oder niedermolekulär (Haptene). Dazu gehören u. a. folgende Stoffe: - Blutenpollen, - Nahrungsmittel wie Hühnereiweis Ovalbumin, - Medikamente wie Penicillin, - Insektengifte wie Mellitin, - Hausstaub (Milbenkot in Matratzen), - Parasiten wie Echinokokken. IMMUNPATHOLOGIE HSR TYP I. Der Erstkontakt mit dem Allergen: führt zu einem TH2-Zell-vermittelten IsotypSwitch von IgM nach IgE. IgE gelangt ins umgebende Gewebe, in die Blutbahn und in die Körperflüssigkeiten. IgE heftet sich mit höher Affinität an das Fcε-Rezeptor-1-Molekül auf der Oberfläche zirkulierender Basophiler und Gewebsmastzellen an (daher IgE: zytotroper AK). Da zu diesem Zeitpunkt die AK-Menge noch zu klein ist, erfolgt keine effektive IgE-Rezeptor-Besetzung auf den Basophilen/Mastzellen, deshalb noch keine Auslösung einer HSR Typ I. Bei erneuter Exposition: Allergen in ausreichender Menge vorhandenen; spezifischen IgE-AK auf der Zelloberfläche von Mastzellen oder Basophilen gebunden. Die Kreuzvernetzung weniger benachbarter IgE AK(IgEbridging) wird Entzündungsmediatoren frei setzen. IMMUNPATHOLOGIE HSR TYP I. Reaktionsfolge: Durch die Mediatorfreisetzung wird über folgende Phasen eine allergische Reaktion in Gang gesetzt: - Sofortphase → Histaminwirkung mit Auslösung einer serösen Entzündungsreaktion innerhalb von Minuten nach AG-Kontakt - Spätphase → Prostaglandin-Leukotrienwirkung → Entzündungsprolongierung. Reaktion frühestens 5 h nach AG-Kontakt. IMMUNPATHOLOGIE HSR TYP I. I. LOKALE ANAPHYLAXIE: Binnen Minuten an der Stelle einer erneuten subkutanen AG-Injektion entstehende IgE-vermittelte Sofortreaktion. AG-Kontakt → Freisetzung von Entzündungsmediatoren → seröse Entzündungsreaktion → Urtikaria, Rhino-Konjunktivitis allergica, extrinsisches Asthma bronchiale. Rückbildung nachwenigen Stunden. Mastzell degranulation IMMUNPATHOLOGIE Nasale Schleimhaut nach Pollenexposition HSR TYP I. IMMUNPATHOLOGIE ASTHMA BRONCHIALE Häufiges Reaktionsmuster in Form einer Atemwegshyperreagibilität mit (reversibler), sich wiederholender Dyspnoe wegen generalisierter, entzündlicher Bronchialobstruktion. MAKROSKOPIE Schleimpfröpfe in Bronchien, kein destruktives Lungenemphysem trotz radiologischer Lungenüberblähung. MIKROSKOPIE Zeichen des Bronchialasthmas: - Bronchospasmus mit hypertropher Muskulatur. - Dyskrinie: Curschmann-Spiralen in Form angestauten Schleims aus hyperplastischen Bronchialwanddrüsen und Becherzellen wegen eosinophileninduzierter mukoziliärer Dyskinesie. - Gewebseosinophilie - Endourtikaria mit serös-exsudativem Submukosaödemund Aufquellung der epithelialen Basalmembran. - Exogen allergisches Asthma (extrinsic) - Endogenes Asthma (intrinsic) IMMUNPATHOLOGIE Curschmann-Spiralen ASTHMA BRONCHIALE IMMUNPATHOLOGIE HSR TYP I. II. SYSTEMISCHE ANAPHYLAXIE: Systemische IgE-vermittelte Sofortreaktion. Auslösefaktoren - Lokale Reinjektion eines AG, - Kontakt mit großen AG-Mengen, - intravenöse AG-Verabreichung. Reaktionsfolge In den Zielorganen: - Lunge: Bronchialkonstriktion mit Schleimhautschwellung→ Atemnot. - Kreislaufperipherie: Dysregulation mit nachfolgendem anaphylaktischem Schock IMMUNPATHOLOGIE Überempfindlichkeitsreaktionen Hypersensitivitätsreaktionen (I-IV) 33 IMMUNPATHOLOGIE HSR TYP II. AK-vermittelte zytotoxische HSR (HSR Typ II): HSR-Gruppe mit Zerstörung oder Funktionsstörung eines Gewebes nach spezifischer Bindung von AK an oberflächengebundenes AG. Auslösedauer: Stunden‒wenige Tage. Auslösemechanismus: Bildung von IgG-/IgM AK gegen folgende gewebs- oder zelleigene AG auf der Oberfläche von Zellen oder anderen Gewebskomponenten wie - Transplantat-AG, - Blutgruppen-AG, - tumorassoziierten AG, - Selbst-AG, - AK gegen zellmembrangebundene Medikamente. Daraus resultiert eine AK-AG-Reaktion mit folgenden Konsequenzen: IMMUNPATHOLOGIE HSR TYP II. Komplementvermittelte Zytotoxizität (Opsonisation/Phagozytose): AG-AK Reaktion mit Aktivierung der Komplementkaskade bis zum membranattackierenden, porenbildenden Komplex. Dadurch wird die Zellmembran perforiert und die Zelle aufgelöst. Alternativ wird bei den Makrophagen durch opsonierendes C3b/c3d die Phagozytose ermöglicht. Ist das Ziel-AG zu groß und deshalb nicht phagozytierbar (z. B. Basalmembran), so wird das Gewebe durch makrophagozytäre Proteasen und Sauerstoffradikale als Nebenprodukte der Phagozytose geschädigt. Krankheiten: AB0-Inkompatibilität, Rh- inkompatibilität Erythroblastosis foetalis Autoimmunhämolytisches Syndrom IMMUNPATHOLOGIE HSR TYP II. AK-vermittelte zelluläre Zytotoxizität (ADCC): Besetzung körpereigener Zielzellen oder Transplantatzielzellen v. a. durch IgG-AK (bei Parasiten IgE-AK). Als Folge davon wird die Zielzelle durch nicht sensibilisierte Makrophagen, natürliche Killerzellen, Neutrophile und/oder Eosinophile zerstört. IMMUNPATHOLOGIE HSR TYP II. AK-bedingte Funktionsstörung (ohne Zelltötung) wegen AK-Bindung an AG mit hemmender und/oder stimulierender Rezeptorfunktion. Vorkommen: Autoimmunthyreoiditis (Basedow-Graves)(AK gegen TSH) perniziose Anämie, (AK gegen parietale Zellen) Myasthenia gravis (AK gegen AChR) IMMUNPATHOLOGIE HSR Typ II. Akutes Rheumatisches Fieber Pankarditis: fibrinöse perikarditis, granulomatöse myokarditis, endokarditis Etiologie: Antikörper kreutzreaktion, gegen kardiale Antigenen. Polyarthitis: Wandernd Große Gelenke Immunkomplex ablagerung. IMMUNPATHOLOGIE HSR Typ II. - Immunkomplexe Nichtinfektiöse Endokarditis Aschoff body Mitral stenosis chordae tendineae: dicker und kürzer IMMUNPATHOLOGIE Überempfindlichkeitsreaktionen Hypersensitivitätsreaktionen (I-IV) 40 IMMUNPATHOLOGIE HSR Typ III. - Immunkomplex DEFINITION (Syn.: HSR Typ III, IC-Reaktion; Immunkomplexe (IC) Gruppe wenig häufiger Immunreaktionen mit im Blut oder anderen Körperflüssigkeiten zirkulierenden IC, die nach Ablagerung in/um Blutgefäse wegen nachstehend aufgeführter Faktoren eine Entzündungsreaktion auslösen. Auslösedauer: Stunden – wenige Tage. Gefäße Nierenglomerulus Plexus choroideus Gelenke Haut Vaskulitis Glomerulonephritis ZNS-Symptome Arthritis Erythem Auslösefaktoren: Fremd-AG: persistierende Infektionen mit Viren (Hepatitis-B), Bakterien (Strepto-, Staphylokokken), Pilze (Aspergillus), Protozoen (Malaria), Fremdeiweis (Serum), Haptene. Selbst-AG (Auto-AG): DNA, RNA, Zytoplasma-, lösliche Gewebsbestandteile, Immunglobuline. IC Krankheiten Lokale Typ Systemische Typ (Beispiel Kh: Serumkrankheit, folgen: IC-Vaskulitis, PSKGN) IMMUNPATHOLOGIE HSR Typ III. - Immunkomplex IC Vaskulitiden - Leukozytoklastische Vaskulitis (Vasculitis allergica): Hier dominiert die Neutrophilen-Chemotaxis in und um Kapillaren und Venulen mit Auslösung eines apoptotischen Neutrophilen-Zerfalls. - Nekrotisierende Vaskulitis mit fibrinoider Nekrose der Gefaswand: Hier dominiert die Wandschädigung kleiner Arterien zusammen mit der Aktivierung der Gerinnungskaskade durch freigesetzte Proteasen aus Neutrophilen. - Zwiebelschalenarteriopathie: Hier dominiert ein durch IC initiiertes ≫fibrodestruktives Muster≪ in kleinen/mittelgroßen Arterien (z. B. bei einem systemischen Lupus erythematodes) - Serose Gewebsentzundung: Hier dominiert die histamininduzierte seröse Entzündungsreaktion Downloaded from: StudentConsult (on 30 September 2011 04:01 PM) © 2005 Elsevier IMMUNPATHOLOGIE HSR Typ III. - Immunkomplex Poststreptokokken Glomerulonephritis DEFINITION: Selten gewordene, endokapillare GN wenige (1-4) Wochen nach Streptokokkeninfekt des oberen Respirationstraktes oder der Haut. Mechanismus Als Folge einer Streptokokkeninfektion mit Antikörperbildung gegen Streptokokken-Antigene werden zirkulierende IC gebildet, es entsteht eine GN mit nephritischem Syndrom. Reaktionsfolge je nach Stadium: - Früh: Glomerulusschlingenverstopfung durch Neutrophile, Mikrothromben und abgelöste Endothelien. - Spät: Mesangium mit Zellproliferation und IC-Depots. Danach werden (meist) die Lasionen zurückgebildet. Gelegentlich wandern in der Heilungsphase Immunkomplexe durch die GBM nach subepithelial und schädigen die Podozyten. Dies führt dann zu einem nephrotischen Syndrom. MAKRO Geschwollene Nieren, die von flohstichartigen Blutungen als Korrelat tubulärer Erythrozytenzylinder übersat sind. IMMUNPATHOLOGIE Überempfindlichkeitsreaktionen Hypersensitivitätsreaktionen (I-IV) 44 IMMUNPATHOLOGIE HSR Typ IV. Zellvermittelte HSR (Spät-typ) DEFINITION (Syn.: HSR Typ IV, zellvermittelte, verzögerte HSR) HSR-Gruppe, bei denen - ein präsentiertes, aber nicht zu eliminierendes AG von Makrophagen umstellt wird, die von CD4-Helferzellen geordert wurden oder - bei denen AG-tragende Zielzellen von CD8-Zellen unschädlich gemacht werden. Auslösedauer: mehrere Tage‒Wochen. Zellvermittelte verzögerte Reaktion geprägt durch dominante CD4(TH1)Helferzellreaktion auf Dauerpräsentation eines AG (Prototyp: Tuberkulin-Reaktion). Zellulare zytotoxische Reaktion als Folge eines CD8-Zell-Einsatzes mit Killerpotenzial für virusinfizierte und/oder anderweitig alterierte Zellen. Vorkommen: Transplantatabstoßung, Autoimmunkrankheit, Tumorimmunologie. IMMUNPATHOLOGIE HSR Typ IV. Immunreaktion : Überempfindlichkeitsreaktion vom Spättyp (Typ IV) Expression des Fremd- oder Autoantigens über HLA-TypII CD4-T-Zellen werden stimuliert Einwanderung von Makrophagen Granulombildung CD8-T-Zellen machen AG-tragende Zelle unschädlich Protektive Wirkung - Makrophagenaktivierung gegen Tuberkulose - Abtötung virusinf. u. maligner Zellen - Lepra - Toxoplasmose - Fremdkörper Pathogene Wirkung - Multiple Sklerose - Kontaktdermatitis - Sarkoidose - Rheumatoide Arthritis - Medikamentanallergie IMMUNPATHOLOGIE GRANULOMEN HSR Typ IV. IMMUNPATHOLOGIE HSR Typ IV. Kontaktdermatitis (Ekzema) 1. Antigenpräsentierung (Langerhans Zellen (APC – MHCII)) 2. Stimulierung von TH1 CD4+ Zellen (IL2, INFγ release) 3. Aktivation Makrophagen und Keratinozyten - TNF4. Mononukleare Zellinfiltrat und Eosinophilen 5. Keratinozyten Schädigung. IMMUNPATHOLOGIE HSR Typ IV. Transplantatpathologie Übertragung von Organen und Geweben, die nach Entfernung aus ihrer natürlichen Umgebung entweder an eine andere Stelle desselben Organismus oder in einen fremden Organismus gebracht werden. Autotransplantat (Mensch) Isotransplantat (Zwillinge) Allotransplantat (Mensch – Mensch) Xenotransplatat (Affe – Mensch) T-Zell-vermittelt betrifft Allotransplante Ersttransplantat – 10 Tage Abstoßung Zweittransplantat – 5 Tage Abstoßung Antikörper-vermittelt betrifft hyperakute und Spätstadium der Transplantatabstoßung, Xenotransplantatabstoßung IMMUNPATHOLOGIE HSR Typ IV. Hyperakute Abstoßung: irreversible Schädigung eines Allotransplantates unmittelbar nach Herstellung der Gefäßverbindung und konsekutiver Durchströmung des Transplantates mit Empfängerblut innerhalb weniger Minuten bis Stunden Bereits vorhandene AK Typ-II-Immunreaktion Pathogenese: Arteriitis und Arteriolitis mit begleitender Thrombosierung fibrinoide Nekrose IMMUNPATHOLOGIE HSR Typ IV. Akute Abstoßung: spezifisch gegen die Transplantations-Ag gerichtete Immunreaktion, die zwischen 12 Tage bis 4 Monate nach Transplantation die Transplantatvitalität bedrohen einige Tage = Typ-IV-Immunreaktion einige Wochen = + humorale Immunreaktionen Pathogenese: interstitielle Lymphozyteninfiltrate, Thrombose kortikaler Gefäße mit Rindeninfarkten IMMUNPATHOLOGIE HSR Typ IV. Chronische Abstoßung: schleichend fortschreitender Schaden des transplantierten Organs mehrere Monate bis 1 Jahr Manifestation in Form einer eingeschränkten Nierenfunktionsstörung Pathogenese: chronische Transplantatvaskulopathie der Rindenarterien renale Ischämie mit tubulärer Atrophie, Nephronenzerstörung, Schrumpfung des Nierenparenchyms IMMUNPATHOLOGIE Immunpathologie I. 3. AUTOIMMUNKRANKHEITEN IMMUNPATHOLOGIE NORMAL AUTOIMMUNKRANKHEITEN IMMUNPATHOLOGIE AUTOIMMUNKRANKHEITEN DEFINITION: Sammelbegriff für seltene, chronische durch humorale und/oder zelluläre Immunreaktionen unterhaltene Krankheiten, die - Gegen bestimmte körpereigene Substrate gerichtet sind, - sich lokal oder systemisch abspielen können, - z. T. hochtitrige Auto-AK (IgG-, IgA-Isotyp) gegen definierte Auto-AG aufweisen, - immungenetisch mit bestimmten MHC-Haplotypen assoziiert sind. Auslösemechanismus: - Gestörte zentrale Immuntoleranz. - Gestörte periphere Toleranz durch meist inflammatorisch bedingte Aufhebung der klonalen Anergie. - Autoreaktiver T- und B-Zellklone, - Fehlen oder Funktionsverlust regulatorischer T-Zellen, - Bildung kreuzreagierender AK mit Spezifität gegen Erregerund Selbst-HLA-AG (sog. Molekulares Mimikry), IMMUNPATHOLOGIE AUTOIMMUNKRANKHEITEN 1. SYSTEMISCHE AUTOIMMUNKRANKHEITEN 2. ORGANSPEZIFISCHE AUTOIMMUNKRANKHEITEN IMMUNPATHOLOGIE SYSTEMISCHE AUTOIMMUNKRANKHEITEN Systemischer Lupus erythematodes (SLE) DEFINITION (Syn.: SLE; ≫Wolfsröte≪) Wenig häufige, chronische, schubförmig verlaufende systemische AIK mit IC-induzierter Zellschädigung und Auftreten antinuklearer AK (ANA) ungeklärter Genese. „die“ klassische Systemkrankheit Immunkomplexbedingte Zellschädigung (Typ II und III HSR induzierend) Inzidenz: 4-7/100000 Altersgipfel: 2.-4. Lebensdekade ♂:♀=1:9 IMMUNPATHOLOGIE SYSTEMISCHE AUTOIMMUNKRANKHEITEN Systemischer Lupus erythematodes (SLE) Auslösefaktoren - Genetische Faktoren wie Assoziation zu MHC Genlokus (HLA-DR2, -DR3), Defekte einzelner Komplementfaktoren u. a., - Umweltfaktoren wie Östrogene, UV-Strahlen (Sonderform: medikamenteninduzierter SLE), - mikrobielle Faktoren: viraler Infekt (?), - zelluläre Faktoren: gestörte IC-Phagozytose, - immunologische Faktoren: Deregulierung der T-/B-Zellantwort mit Hypergammaglobulinamie und Bildung antinuklearer AK, v. a. gegen doppelstrangige DNA (Anti-dsDNA), gegen nukleare Ribonukleoproteine und Histone. Durch das Zusammenwirken dieser Faktoren entstehen zirkulierende IC. Sie aktivieren das Komplementsystem und lösen eine IC-Vaskulitis (Lupus-Vaskulitis) aus. IMMUNPATHOLOGIE SYSTEMISCHE AUTOIMMUNKRANKHEITEN ORGAN LÄSIONEN in SLE: Schmetterlingserythem: Erythem auf Nasenrücken und Wangen unter Aussparung der Nasolabialfalte IC-Vaskulitis: sog. Zwiebelschalenarteriopathie Endokarditis Libman-Sacks mit grobwarzigen Fibrinauflagerungen auf Schliesungsrändern von Mitral-, Trikuspidalklappen → Emboliegefahr! IC-Nephritis mit Auslösung eines fibrodestruktiven Musters →Glomerulusverödung → Niereninsuffizienz. Lupus-Arthritis ohne Einleitung eines fibrodestruktiven Musters durch Knorpel-/ Knochenerosion. IMMUNPATHOLOGIE SYSTEMISCHE AUTOIMMUNKRANKHEITEN Systemische Sklerose (SS); Sklerodermie DEFINITION: Gruppenbezeichnung für seltene, heterogene, systemische AIK ungeklärter Ätiologie, die zu einer Sklerosierung (v. a. des dermalen Bindegewebes begleitet von einer reparativ-obstruktiven Vaskulopathie) führt und bei einer Unterform immer auch viszeral (v. a. Lunge) übergreift. W>>M Eine frühe Aktivierung des Immunsystems mit Vaskulopathie und Bildung überschüssiger Extrazellularmatrix. Das Raynaud-Syndrom geht den weiteren Manifestationen der Systemsklerose meist um Jahre voraus. Anti-Scl-70 als ANA-Prototyp: Auslösung einer diffusen, rasch von distal nach proximal fortschreitenden Hautsklerose mit folgenden Konsequenzen: - Sklerodaktylie (gr. = Hartfingrigkeit) wegen Sklerosierung der Fingerhaut mit Atrophie der Hautleisten sowie Tabaksbeutelmund wegen perioraler konstriktiver Hautfaltelung und Ausbildung eines mimikarmen Maskengesichts - Akrale Durchblutungsstorung mit bis in die Knochen reichenden sog. Rattenbissnekrosen. IMMUNPATHOLOGIE SYSTEMISCHE AUTOIMMUNKRANKHEITEN Scleroderma Pathomechanismus Autoantikörper ANAs PDGF, TGF IL1, FGF Immunkomplexe Entzündung,Fibrose Schädigung Periadventitiale Fibrose Ischämie IMMUNPATHOLOGIE SYSTEMISCHE AUTOIMMUNKRANKHEITEN Hautveränderungen in SS Raynaud-Syndrom Durch verschiedene Faktoren (wie Kälte) provozierte Störung der peripheren Durchblutung. Dadurch kommt es zu einer Mangeldurchblutung der Fingerendglieder (Akren, nie im Daumenbereich!) mit 15–30 min dauernder Abblassung der Akren (Digitus mortuus, sog. Totenbeinchen) unter dem Bilde eines TrikolorePhänomens (weiß-blau-rot): : initiale Leichenblässe mit Parästhesien → blau: (Akren-)Zyanose wegen Venostase → rot: Hyperämie wegen nachfolgender Vasodilatation. Anti-Zentromer als ANA-Prototyp: Starke Assoziation mit dem CREST-Syndrom: Calcinosis cutis (Subkutanverkalkung im Fingerbereich), Raynaud-Syndrom, Esophagus-motilitatsstörung, Sklerodaktylie, Teleangiektasien. IMMUNPATHOLOGIE SYSTEMISCHE AUTOIMMUNKRANKHEITEN Sjögren-Syndrom DEFINITION (Syn.: Sicca-Syndrom) Seltene systemische AIK vor allem mit symmetrischem Befall der Speichel- und Tränendrüsen und Austrocknung von Konjunktiva (Conjunctivitis sicca) und Mundhöhle (Xerostomie), vor allem bei postmenopausalen Frauen. Inzidenz: 2-4 : 1000 Altersgipfel: Postmenopause ♀:♂=9:1 Zerstörung des exokrinen Drüsengewebes von Tränen- und Speicheldrüsen Sicca-Symptomatik IMMUNPATHOLOGIE SYSTEMISCHE AUTOIMMUNKRANKHEITEN Sjögren-Syndrom Auslösemechanismus - Viral (?), Bildung autoreaktiver AK gegen nukleare Proteine (wie Ro/SS-A und La/SS-B). Das Zusammenwirken dieser Faktoren schädigt letztlich das Gangepithel der Tränen- und Speicheldrüsen. IMMUNPATHOLOGIE SYSTEMISCHE AUTOIMMUNKRANKHEITEN Sjögren-Syndrom Morphologie: Chronische lymphoplasmozytäre Entzündung - Ausbildung von Lymphfollikeln wegen klonaler B-Zell wucherung, - Kompensatorische-regeneratorische Proliferation der nicht betroffenen, duktalen Myoepithelien Lymphoepitheliale Läsion IMMUNPATHOLOGIE SYSTEMISCHE AUTOIMMUNKRANKHEITEN Rheumatoide Arthritis Die rheumatoide Arthritis (auch primär chronische Polyarthritis) ist die häufigste entzündliche Erkrankung der Gelenke. ♀ : ♂ = 3-4 : 1 Eine symmetrische (= beidseits auftretende) Synovitis der stammfernen Gelenke ist typisch proximalen Interphalangealgelenke (PIP) IMMUNPATHOLOGIE SYSTEMISCHE AUTOIMMUNKRANKHEITEN chronic inflammatory synovitis HLA-DR4 Activationmacrophage Endothel B-cell Production of autoantibodies: rheumatoid factor (RF)- IgM/ IgG against Fc portions of their own (self) IgG –immune complex deposition IMMUNPATHOLOGIE SYSTEMISCHE AUTOIMMUNKRANKHEITEN Pannus: proliferating synovial-lining cells admixed with inflammatory cells, granulation tissue, and fibrous connective tissue; Ankylosis- fibrosis and calcification IMMUNPATHOLOGIE ORGANBEZOGENE AUTOIMMUNKRANKHEITEN Organbezogene AIK DEFINITION Heterogene AIK-Gruppe, die sich auf ein Organsystem konzentrieren: - Hashimoto Thyreoiditis (lymphozytäre Immunthyreoiditis): autoaggressive, vermutlich viral initiierte Schilddrüsenentzundung. - Diabetes mellitus Typ I: autoaggressive Insulitis mit Entwicklung eines insulinabhängigen Diabetes - Myasthenia gravis: Autoaggressionskrankheit der Quergestreiftemuskulatur mit abnormer Muskelschwäche. - Autoimmungastritis: Gastritis Typ A. AUTOIMMUNKRANKHEITEN IMMUNPATHOLOGIE IMMUNDEFEKTE Primäre ID mit prädominantem AK-Mangel X-chromosomale Agammaglobulinamie: Seltener, X-chromosomal vererbter Ig-Mangel (Morbus Bruton). Isolierter IgA-Mangel: Haufigster primärer Immundefekt unklarer Ätiologie, meist asymptomatisch ohne histologische Folgen. Primare B- und T-Zell-Defekte: SCID – „Severe combined immunodeficiency syndrome”. Sehr seltene ID-Gruppe mit genetisch bedingter fehlender humoraler und zellulärer Immunität und klinisch schweren Infektionskrankheiten. Meist Tod im frühen Lebensalter. Primare T-Zell-Defekte Di-George-Syndrom Sehr seltenes, genetisch bedingtes Fehlbildungssyndrom v. a. im Schlundtaschenbereich mit fehlender T-Zellreifung wegen Thymusaplasie. IMMUNPATHOLOGIE AUTOIMMUNKRANKHEITEN AIDS (Acquired immundeficiency syndrom) HI-Viren induziertes Immundefektsyndrom CD4+-TH-Zellen↓ Konsekutive Anfälligkeit für opportunistische Infektionen Prädisposition für Kaposi-Sarkom und maligne Non-Hodgkin-Lymphome Akute Phase • grippale Symptomatik, orale Ulzerationen, Fieber, Nachtschweiß, Arthralgien • Nach 3-6 Wochen Latenzphase • Mehrere symptomlose Jahre Stadium 1 >500 CD4+/μl Stadium 2 200-499 CD4+/μl Stadium 3 <200 oder AIDS-definierende Erkrankung IMMUNPATHOLOGIE AUTOIMMUNKRANKHEITEN Infection CD4 molecule- high-affinity receptor for the virus Infected cells: CD4+ T cells, macrophages , dendritic cells. IMMUNPATHOLOGIE AUTOIMMUNKRANKHEITEN AIDS definierende Erkrankungen Candidose CMV-Infektionen, CMV-Retinitis Enzephalopathie, HIV-bedingt Herpes simplex-Infektion (chronische Ulzera) Histoplasmose Isopsoriasis Kaposi-Sarkom Kokzidioidomykose Kryptokokkose Kryptosporidiose Burkitt-Lymphom, immunoblastisches Lymphom, primär zentrales Lymphom Mykobakteriose, TBC Pneumocystis-Pneumonie Progressive multifokale Leukenzephalopathie Salmonellen-Sepsis Toxoplasmose Wasting-Syndrom Zervixkarzinom