Die angeborene Immunität als verborgene Kraft im Ovar
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Die angeborene Immunität als verborgene Kraft im Ovar Roman Hippeli: Plastische Histologie, Thomae 1960 Katharina Spanel-Borowski Universität Leipzig, Institut für Anatomie 19. Thüringer Ultraschalltagung, Erfurt, 5. November, 2011 Organisation des Immunsystems angeborene Immunität (INIM) erworbene Immunität (ADIM) Antigen-unabhängig Antigen-spezifisch sofort, maximale Antwort Verzögerung zwischen AntigenExposition und Antwort (lag time) keine Antikörper Antikörper ohne immunologisches Gedächtnis immunologisches Gedächtnis Turvey et al. J Allergy Clin Immununol 2010 Medzhitov R Nat Immunol 2010 Neues immunologisches Modell der Gefahr 3. Modifikation Modell der angeb. Immunität Dendritische Zellen mit „pattern recognition receptors (PRRs)“ für evolutionär breit gestreute Pathogene 1989 4. Modifikation Model der Gefahr Dendritische Zellen werden durch sterbende Zellen aktiviert 1994 Toll-like Rezeptoren (TLR) Mehrzwecksignale auf Distress Alarmine wie Akutphasenproteine Muster-ErkennungsRezeptoren (PPRs) - Toll-like (TLR), „NOD-like, RIG-like, C-lectin like“ sind - während der Evolution konserviert , - binden Molekülmuster • außen (Pathogene) • innen (verletzte Zellen) Matzinger Science 2002 Bianchi J Leukocyte Biol 2007 TOLL - Signalwege aktivieren Tausende von Genen Myd88-abhängig MAPks AP-1 Teilung, Zelltod, Differenzierung IRAK NF-B Inflammation, Immunantwort TRIF- anhängig interferon-related factor interferon type I IFN- and Anti-Inflammation, Reparation Takeuchi and Akira Cell 2010 Dendritische Zellen erspüren Gefahren: zwei Formen von Zellen unreif: intrazelluläres MHC class II, prozessieren Antigene reif: membranständige MHC class II, Reifung bei Wanderung in Lymphknoten unter IFN- Proliferation und, MHC II Hochregulierung MHC II Dendritische Zellen sind reich an TLRs. Dendritische Zellen sind hochpotent bei immunologischen Erkrankungen: - Überhitzung/Blockierung des Signalwegs Banchereau and Steinman Nature 1998 Reife dendritische Zellen verbinden INIM und ADIM reife DZ Naive T-Zellen docken an reife DZ an und differenzieren zu T-Helferzellen und zu zytotoxischen Lymphozyten. Dies passiert im Lymphknoten und gilt als Transfer von „innate Immunity (INIM)“ zur„adaptive immunity (ADIM)“. Takeda and Akira Intern Immunol 2005 Ovar-spezifische Immunität Das Ovar ist ein Ort der Gefahr. Es sollte eine immunologische Instanz für Verletzungen und Reparaturen besitzen. Das Ovar ist ein Ort der Gefahr: die Ovulation Follikelruptur fibrinolytische Aktivität CD18 positive Leukozyten vor Ruptur nach Ruptur Die Ovulation ist ein physiologische Entzündung mit Verletzung. Spanel-Borowski Adv Embryol Cell Biol 2011 Spanel-Borowski Mol Endocrinol 2011 Erhöhte Gefahr unter Superovulation: die intraovarielle Oozytenfreisetzung * Blutung reife Eizelle im Gefäß Ödem und Verletzung Thrombose Spanel-Borowski Adv Embryol Cell Biol 2011 Die Bildung des Gelbkörpers entspricht der Heilung: Eosinophile Sirius Rot Färbung, Übersicht Septum mit Eosinophilen In ehemaliger Theka Sirius Rot Färbung, Theka CD18 Immunfärbung 90% Eosinophile in der ehemaligen Theka Spanel-Borowski Adv Embryol Cell Biol 2011 Spanel-Borowski Mol Endocrinol 2010, 2011 Luteolyse als Gefahr Sekretion Tag 4 nach PMSG intakte Luteal-und Endothelzellen Rückbildung Tag 6 nach PMSG Apoptosen Gelbkörper vom Goldhamster nach Superovulation: Gefäßausguss (oben) und Histologie (unten) Spanel-Borowski Mol. Endocrinol 2011 Follikelatresie als Gefahr Follikelzyste Granulosa in Apoptose Faktor VIII CD18 Inflammation mit Hyalinisierung und Angiogenese Antrale Follikel unter Atresie sind ein proliferatives Geschehen. Spanel-Borowski Adv Embryol Cell Biol 2011 Ovar-spezifische Immunität durch dendritische Zellen? Sind „dendritische Zellen“ verantwortlich für eine Ovar-spezifische Immunität? Sind zytokeratin-positive Zellen des Ovars, geprägt in der Fetalzeit, potentiell dendritische Zellen? Matzinger Nature Immunol 2007 Spanel-Borowski Adv Anat Embryol 2011 Der komplexe Weg zytokeratin-positiver Zellen im Ovar: von der Fetalzeit zur Pubertät CK+Zellen Fetalzeit - Oberflächenepithel - Keimleisten -Primordial-und -Primärfollikel CK+ CK- Kindheit keine in präantralen Follikeln, selten in antralen Follikeln Cytokeratin-positive Zellen stammen vom Keimepithel. Die CK Expression fehlt in präantralen Follikeln. Spanel-Borowski Adv Anat Embryol 2011 Hochregulierung CK+ Zellen um die Ovulation Graaf-Follikel nach Ruptur CK+ Zellen in Granulosa, kaum in der Theka CL in Bildung CL In Sekretion Die CK Expression klingt in CK+ Lutealzellen während der Sekretion ab. Spanel-Borowski Adv Anat Embryol 2011 Spanel-Borowski Mol Endocrinol 2011 Phasenkontrast Zytokeratin-positive Follikelzellen in vitro zytokeratin 100 µm Propidiumjodid oxLDL Tote Zellen: 46 % ± 12 % oxLDL 0%±0 oxLDL (150 µg/ml für 36 Stunden) reguliert Toll-Rezeptor 4 und CD14. Sauerstoffradikale steigen oxidativer Stress 50 µm µm Spanel-Borowski Adv50Embryol Cell Biol 2011 Spanel-Borowski Mol Endocrinol 2011 Zytokeratin-positive Zellen des Gelbkörpers in vitro frühe Anbildung Sekretion Übersicht Zellkultur unter Interferon-: intakt wie bei DC! Vergrößerung Typ 1 •Adhärens-Zellkontakte stark • MHC II verstärkt (7x) • unspezifische IgG Bindung • singuläres Zilium Typ 5 • Proliferation • MHC II sehr hoch (80x) • N-Cadherin für Adärens-K. stark • lange Zellfortsätze Zellkultur Typ 1 Typ 5 Spanel-Borowski Adv Anat Embryol 2011 Spanel-Borowski Mol Endocrinol 2011 Zusammenfassung und Konklusionen Das Ovar ist ein Ort der Gefahr: Ovulation, Luteolyse, Follikelatresie, Das Ovar kompensiert Gefahren effektiv und nachhaltig. Das Ovar ist das Paradebeispiel für neue immunologische Konzepte: Gefahren werden primär durch die angeborene Immunität beantwortet. Jedes Organ hat seine eigene Immunabwehr. Im Ovar sind zytokeratin-positive Zellen Hauptkandidatinnen eines neuen Typs dendritischer Zellen. It needs two for a tango Das komplexe Zusammenspiel im Ovar zwischen angeborener Immunität und Endokrinologie ist unverstanden und hochspannend. Literatur Reviews Bianchi J (2007) DAMPs, PAMPs and alarmins:all we need to knwo about danger. Leukocyte Biol 81:1-5 Takeuchi O and Akira A (2010) Pattern recognition receptors and inflammation. Cell 140::805820 Turvey SE and Broide DH (2010) Innate immunity. J Allergy Clin Immununol 125:S24-32 Matzinger P (2002) The danger model: a renewed sense of self. Science 296:301-305 Matzinger P (2007) Friendly and dangerous signals: Is the tissue in control? Nature Immunol:11-13 Medzhitov R (2010 ) Innate immunity: Quo vadis? Nat Immunol 11:551-553 Banchereau J and Steinman RM (1998) Dendritic cells and the control of immunity. Nature 392.245-252 Steinman RM and Banchereau J (2007) Taking dendritic cells into medicine. Nature 449:419426 Reviews von K. Spanel-Borowski Spanel-Borowski K (2011) Footmarks of innate immunity and cytokeratin-positive cells as potential dendritic cells. Adv Anat Embryol ,Vol 209, Springer Heidelberg. ISBN 978-3-642-16076-9 Spanel-Borowski K ( 2011) Ovulation as danger signaling event of innate immunity. Mol Endocrinol 333:1-7 Spanel-Borowski K (2011) Five different phenotypes of endothelial cell cultures from the bovine corpus luteum: Present outcome and role of potential dendritic cells in luteolysis. Mol Endocrinol 338:38-45 Drei Folien (im Vortrag nicht gezeigt) vertiefen alte und neue Immunkonzepte, die Migration unreifer dendritischer Zellen und deren Reifung sowie das Ovar als immunprivilegiertes Organ. Konzepte: Unterscheidung von „self and nonself (SNS)“ Erstes SNS Model 1959 3. Modifikation angeborene Immunität 1989 1. Modifikation T-Helfer Zellen 1969 4. Modifikation Model der Gefahr 1994 2. Modifikation dendritische Zellen als Ko-Stimulatoren 1975 Matzinger Science 2002 Reifung dendritischer Zellen bei Migration zum Lymphknoten Migration der DZ Pathogene und Tumorzellen blockieren Reifung und Migration von DZ. Banchereau and Steinman Nature 1998 Steinman and Banchereau Nature 2007 Das Ovar steht unter Immunprotektion („immun-privileged “) Ovar ChorioallantoisMembran (CAM) Herz Leber • Die CAM akzeptiert das implantierte Ovar mit Einsprossen von Mikrogefäßen, nicht Herz und Leber vom Goldhamster. • Diskutiert werden T-Lymphozytenblockade durch TNF-β, MHC Ia , FasL, Trail • Neuer Aspekt: Regulation von Toll-Rezeptoren? Spanel-Borowski Adv Embryol Cell Biol 2011
