Immunkomplexe: Entstehung, Eigenschaften

Lab.med 8:298-302(1984)
Immunkomplexe: Entstehung,
Eigenschaften, Bedeutung und Nachweis 1 ' 2
l. Entstehung, Eigenschaften und pathophysiologische Bedeutung
F. E. Krapf
Institut für klinische Immunologie und Rheumatologie der Universität Erlangen-Nürnberg
Zusammenfassung:
Immunkomplexe sind spezifische Aggregate aus Antigen und dem entsprechenden Antikörper; ihr Auftreten
ist Teil der normalen Immunreaktion bei vorübergehender oder andauernder Antigenexposition. Trotz dieser
klar umrissenen Rolle im Rahmen täglich ablaufender Abwehrmechanismen können Immunkomplexe ihrerseits als gewebeschädigendes Agens auftreten und bestimmte Erkrankungen auslösen oder zumindest deren
Verlauf entscheidend beeinflussen. Dieses etwas undurchsichtige Doppelspiel läßt den Versuch sinnvoll
erscheinen, die derzeit vorliegenden Erkenntnisse zu sichten, kurz darzustellen und ein ige neuere Ergebnisse
zu diskutieren. Das betrifft insbesondere die Bildung von lmmunkomplexenf ihre biologischen Eigenschaften
und Zusammensetzung, ihre pathophysiologische Bedeutung und ihre klinische Relevanz. Schließlich soll
ein kurzer Überblick über die gängigsten Nachweismethoden und deren Vor- und Nachteile sowie Möglichkeiten zu Analyse und Präparation von Immunkomplexen gegeben werden.
Schlüsselwörter:
Zirkulierende Immunkomplexe
Summary;
Immune complexes are specific aggregates of antigens and corresponding antibodies. Immune complexes
rise within the normal immune response against acute or persistent antigen exposition. In addition to play/'ng
a definite role in immune defense mechanisms, immune complexes themselves are able to become a tissuedamaging principle, and to induce or at least influence several diseases and their course, respectively. To
understand the physiological äs well äs pathophysiological role it is necessary to recognize the up-to-now
knowledge concerning immune complexes, especially their formation, features, and biological properties,
their pathophysiological significance and clinical relevance, and, last not least the pitfalls of different assay
Systems and preparation methods. Finally, new tendencies in immune complex investigation are discussed
leading further to the understanding of their importance in normal and pathological conditions.
Keywords:
Circulating immune complexes
Entstehung von Irnmunkomplexen
Die Entstehung und auch das weitere Schicksal von Immunkomplexen hängt von unterschiedlichsten Faktoren
ab, wobei dem exogen zugeführten oder endogen entstandenen Antigen eine grundlegende Bedeutung zukommt. Das Antigen an sich kann löslich oder unlöslich
sein, es kann sich dabei um Viren, Bakterien und Zellen
oder nur um Bestandteile der genannten Mikroorganismen handeln, es kann die Bildung eines Vollantigens oder
eines Haptens mit einem Carriermolekül vorliegen. Wesentlich für die Art und Ausprägung der Reaktion ist offenbar die Dichte und Natur der antigenen Determinanten. Auch die jeweils beteiligten Antikörper spielen eine
wesentliche Rolle, z.B. in ihrer Affinität zum korrespondierenden Antigen und durch die Klasse und Subklasse
des komplex.erenden Immunglobulins.
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Die Publikation besteht aus 2 Teilen und wird im nächsten Heft
fortgesetzt
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Immunkomplexe können sowohl lokal gewebefixiert als
auch im Serum zirkulierend auftreten, wobei man beide
Formationen hinsichtlich ihrer pathogenen Bedeutung
nicht streng voneinander trennen sollte. Denn lokal entstandene Immunkomplexe können wieder aufbrechen es handelt sich bei Antigen-Antikörper-Bindungen um
nicht kovalente Bindungen wie hydrophobe Wechselwirkungen, Wasserstoff brücken bindungen, Coulombscheoder Van der Waalsche Kräfte. Zum anderen können z.B.
Zellmembranbestandteile zusammen mit den Antikörpern
als ein Immunkomplex in die Blutbahn gelangen. So ist
d
'e Reaktion von Antikörpern mit Strukturantigenen auf
Zelloberflächen oder mit interzellulären Strukturen und
das anschließende Ablösen von Immunkomplexen beim
Goodpasture-Syndrom beschrieben worden,
Gelangen Immunkomplexe in die Zirkulation, so werden
sie meist rasch von phagozytierenden Zellen aufgenommen. Unter bestimmten Umständen kommt es jedoch zu
ein
er länger dauernden Persistenz von zirkulierenden Immunkomplexen und in der Folge zu einem Niederschlag
in Gefäß- oder Filterstrukturen mit entsprechenden Lä-
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sionen, wobei die Lokalisation wahrscheinlich anatomische oder physiologische Hintergründe hat, z.B. die
Blmdurchflußrate. Allerdings spielen auch die Eigenschaften des Antigens, wie etwa seine Ladung, eine
wichtige Rolle (4) bei der Ablagerung von Immunkomplexen und somit bei der Entstehung von Erkrankungen,
Eigenschaften
und biologische Potenzvon Immunkomplexen
Bindung und Aktivierung von Komplement
Es ist bisher ungeklärt weshalb Komplement nach Antigen-Antikörper-Reaktionen gebunden werden kann, obgleich mehrere Hypothesen darüber existieren (16, 21).
Durch experimentelle Befunde am besten gestützt ist folgender Reaktionsablauf: Durch die Aggregation von Immunglobulin und die sich daraus ergebende räumliche
Nähe der Immunglobuline zueinander wird Komplement
gebunden. Befunde, wie von Jaton beschrieben (37), wonach Konformationsänderungen im Fc-Teil der beteiligten Antikörper nach Bindung an das Antigen für die Bindung von Komplement verantwortlich sind, waren nicht
beweisend dafür, daß allein diese Konformationsänderung ausreicht, um Komplement zu fixieren. Ungeachtet
der biologischen Mechanismen, die zur Komplementfixierung führen, sind deren Folgen in ihrer biologischen
Bedeutung intensiv untersucht: So induziert das C5aFragment die Zuwanderung von Leukozyten (6,47), C3b,
C4b ermöglichen die Immunadhärenz an Zellen mit entsprechendem Rezeptor, z.B. Lymphozyten, Makrophagen, C3a und C5a induzieren die Freisetzung von vasoaktiven Substanzen, zellständige Immunkomplexe können
im Verlauf der letzten Schritte der Komplementkaskade
zur Lyse der Zellen führen. Schließlich werden während
des Ablaufs der Komplementbindung Produkte gebildet,
die Leukozyten und Makrophagen aktivieren. So können
Immunkomplexe eine Neutrophilie induzieren (46) und,
über eine Bindung an das Komplementfragment C3b,
Makrophagen zur Freisetzung von lysosomalen Enzymen
anregen. Nicht zuletzt muß die Fähigkeit von Komplementkomponenten erwähnt werden, große, unlösliche,
zirkulierende Immunkomplexe zu solubilisieren (60).
Trotz dieser wesentlichen Anteile an den Folgen des Auftretens von Immunkomplexen und der Involvierung in die
Immunpathologie (17) unterschiedlicher Erkrankungen
soll nicht unerwähnt bleiben, daß nicht in allen Fällen
eine Komplementbeteiligung für das Entstehen von Gewebeschäden notwendig ist, wie tierexperimentelle Befunde gezeigt haben (28).
Interaktion mit Zellen
Ähnlich bedeutsam wie die Interaktion von Immunkomplexen mit Komplement ist ihre Interaktion mit Zellen:
Immunkomplexe können mit· Erythrozyten, Thrombozyten, Leukozyten, Makrophagen und Lymphozyten über
verschiedene Oberflächenrezeptoren reagieren. Zusätzlich sind weitere Zellen bekannt die Immunkomplexe
binden, wie z. B. Langerhans-Zellen (dendritische epidermale Zellen) und Hepatozyten. Eine besondere Bedeutung dürfte dem Nachweis von C3b-Rezeptoren auf Glomerula und auf viszeralen Epithelzellen (55) für die Interaktion mit Zellen zukommen. Auch im Plexus chorioideus
wurden C3b-Rezeptoren gezeigt (7). Über membranexprimierte Fc-Rezeptoren können Immunkomplexe auch
mit Tumorzellen (69) oder virusinfizierten Zellen reagieren (48).
Als Teil der Immunantwort auf einen antigenen Reiz
dürfte dagegen die Wechselwirkung von Immunkomplexen mit Leukozyten, insbesondere Makrophagen und
Lymphozyten, in der Regel zu sehen sein.
7. Interaktion mit Monozyten und Granulozyten
Makrophagen tragen Fc-Rezeptoren selektiv für \gG, und
lgG 3 (30). Die Affinität dieser Rezeptoren für große Immunkomplexe ist wesentlich höher als für monomeres
IgG (29). Darüber hinaus besitzen Makrophagen C3b(30), C3d- (52) und unter bestimmten Umständen C4bRezeptoren (53). Synergistische Effekte der beiden Rezeptortypen hinsichtlich einer effektiveren Opsonierung
wurden von Ehlenberger und Nussenzweig 1977 (18)
beschrieben. Phagozytierte Immunkomplexe werden
durch lysosomale Enzyme zerstört die Freisetzung hydrolytischer Enzyme wird gleichzeitig ausgelöst. Besonders
größere Immunkomplexe stimulieren zudem die Phagozytose, die jedoch nur eine von mehreren Voraussetzungen für die genannten Funktionen ist. Ähnlich verläuft die
Stimulation von neutrophilen Granulozyten durch C3b
und C4a: Die Freisetzung von lysosomalen Enzymen mit
potentieller Gewebsdestruktion wird induziert, die Glukoseoxidation beschleunigt und Prostaglandine freigesetzt. Eosinophile tragen IgF-Fc-, C3b- und C3d-Rezeptoren. 25 bis 30% der menschlichen Eosinophilen sollen
zusätzlich auch l g E-Rezeptoren besitzen (9, 30). Inwieweit dies in Zusammenhang mit zirkulierenden IgE-lmmunkomplexen bei gleichzeitigem Auftreten einer Eosinophilie steht, wie beim Churg-Strauss-Syndrom (45)
nachgewiesen werden konnte, bedarf einer weiteren Abklärung. Besonders interessant in diesem Zusammenhang
ist die Frage, inwieweit IgE-haltige Immunkomplexe die über den alternativen Weg die Komplementkaskade
aktivieren - in Verbindung mit der bei diesem Krankheitsbild ebenfalls auftretenden Vaskulopathie gebracht werden können. Basophile und Mastzellen tragen IgE-Rezeptoren höchster Affinität die zudem nur spezifisch für
IgE der gleichen Spezies sind (Homozytotropie). Weiterhin besitzen diese Zellen Rezeptoren für C5a und C3a
(32, 33). Bei der Interaktion von Mastzellen und Basophilen mit Immunkomplexen bzw. C5a oder C3a tritt eine
Degranulierung mit Freisetzung von Heparin, Slow Reacting Substance A und platelet aggregating factor ein.
2. Interaktion mit Lymphozyten
Lymphozyten können, im Gegensatz zu allen anderen erwähnten Zellen, auch durch antigenspezifische Rezeptoren mit Immunkomplexen reagieren. Darüber hinaus tragen sie Fc-Rezeptoren für unterschiedliche Immunglobulinklassen und Komplementrezeptoren. Antikörper-produzierende B-Lymphozyten binden Immunkomplexe
hauptsächlich über Komplementrezeptoren, während die
ebenfalls vorhandenen Fc-IgG-Rezeptoren, vermutlich
wegen ihrer geringen Affinität und ihrer spezifischen
räumlichen Anordnung, eine untergeordnete Rolle spielen (61). Thymuszellen tragen sowohl IgM-Fc- als auch
IgG-Fc-Rezeptoren. Durch Kontakt mit Immunkomplexen können IgG-Fc-rezeptortragende Zellen in vitro in
IgM-Fc-rezeptortragende transformiert werden. Möglicherweisestellen daher unterschiedliche Fc-Rezeptoren
nur einen unterschiedlichen funktionellen Zustand dar
(51). Natural Killer-Zellen (NK) haben ähnlich wie Makrophagen Rezeptoren für \gG^ und lgG 3 (50). Durch die
Interaktion mit B- und T-Zellen können Immunkomplexe
modulierend auf die Immunantwort wirken (41, 65). Ein
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Beispiel ist die therapeutische Gabe von Anti-RhesusAntikörpern, die eine Sensibilisierung der Mutter durch
Rhesus-Isoantigene unterdrücken (19), ein weiteres Beispiel ist die Unterdrückung der Immunantwort bei erheblichem Antigenüberschuß (66).
Pathophysiologische Bedeutung
von Immunkomplexen
Welche Rolle Immunkomplexe im Ablauf einer Abwehrreaktion spielen, hängt von einer Reihe von Faktoren ab:
Besonders wichtig sind die Natur des Antigens, die Dauer
des antigenen Reizes, Klasse und Subklasse des korrespondierenden Antikörpers, das Verhältnis von Antigen
und Antikörper und nicht zuletzt die auf den Immunkomplex reagierenden Systeme, beispielsweise das Komplement- und das phagozytierende System.
Natur des Antigens
Zusammensetzung, Größe und Ladung des Antigens, das
die Immunreaktion auslöst, beeinflussen die Bildung und
das weitere Schicksal von Immunkomplexen in mannigfaltiger Weise. So können etwa kleine Antigene, wie
Haptene allein nicht vermögen, eine Vernetzung der entstandenen Immunkomplexe induzieren, nachdem sie auf
spezifische Antikörper getroffen sind. Bleibt diese Vernetzung aus und bleiben die Immunkomplexe klein, so können
sie das Komplementsystem nicht in nennenswerter Weise
aktivieren (16) und verbleiben relativ lange in der Zirkulation, ohne Schaden anzurichten. Polyvalente Antigene
dagegen, z.B. Proteine mit differenten antigenen Determinanten, vernetzen sehr stark und bilden große Immunkomplexe unterschiedlicher Zusammensetzung, je nach
der Konzentration von Antigen zu Antikörper (26). Dieses
Verhältnis von Antigen zu Antikörper entscheidet hauptsächlich das weitere Schicksal des Immunkomplexes und
damit seine pathogenetische Bedeutung. Im allgemeinen
gilt die Regel: Je größer der Immunkomplex, desto
schneller wird er aus der Zirkulation entfernt (auf Ausnahmen von dieser „Regel" wird später eingegangen), Sehr
kleine Immunkomplexe (8-11 S), wie sie bei hohem Antigenüberschuß auftreten, enthalten einen einzelnen Antikörper, der zwei Antigenmoleküle gebunden hat. Solche
Immunkomplexe fixieren und aktivieren gewöhnlich kein
Komplement und können in der Regel auch keinen
Entzündungsprozeß auslösen. Große Immunkomplexe
(> 20 S) dagegen fixieren Komplement und können deshalb auch Entzündungsreaktionen initiieren. Dies wird
jedoch im allgemeinen verhindert, weil große zirkulierende
Immunkomplexe vom RES phagozytiert und damit eliminiert werden. Phlogogenes Potential scheint am ehesten
bei den Immunkomplexen mittlerer Größe vorzuliegen
und auch zum Tragen zu kommen (67). Diese mittelgroßen Immunkomplexe (12-20 S) nämlich, die bei geringem Antigenüberschuß gebildet werden, sind löslich,
aber nicht schnell phagozytierbar. Sie bleiben daher lange
in der Zirkulation und sind außerdem groß genug, um
Komplement zu fixieren. Die pathophysiologische Bedeutung von zirkulierenden Immunkomplexen in Abhängigkeit von ihrer Größe konnte auch durch tierexperimentelle Untersuchungen bestätigt werden: die chronische
Serumkrankheit beispielsweise konnte durch Veränderungen der Konzentration des Antigens in ihrem Verlauf
direkt beeinflußt werden (15). Die unterschiedlichen
Eigenschaften des Antigens wie Größe, Heterogenität,
Dichte der antigenen Determinanten usw. sind aller300
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dings nicht nur mitentscheidend für die Größe des resultierenden Immunkomplexes, sondern auch, beispielsweise wegen ihrer unterschiedlichen Ladung, für den
weiteren Verlauf des Geschehens. Eine weitere, bedeutsame Rolle des Antigens im Organismus spielen seine
Menge und seine Verweildauer, insbesondere hinsichtlich
der Entwicklung oder des Verlaufs einer Immunkomplexerkrankung: Bleibt die Exposition des Antigens nur
kurz bestehen, sind auch Gewebeschädigungen und damit die klinische Manifestation limitiert bzw. vorübergehend. Verbleibt jedoch das Antigen für lange Zeit in der
Zirkulation oder wird es ständig nachproduziert, so sind
damit - wie bei chronischen Infektionen oder Autoaggressionserkrankungen - auch die Voraussetzungen für
einen perpetuierenden Krankheitsmechanismus gegeben.
Natur des Antikörpers
Ähnlich wie das Antigen körinen auch Antikörper eine
enorme Variationsbreite aufweisen. So können Klasse und
Subklasse des jeweils beteiligten Antikörpers völlig unterschiedlich sein. In diesem Zusammenhang spielen
nicht nur verschiedene Größen, wie z.B. von IgG und
IgM, sondern auch unterschiedliche biologische Eigenschaften, wie etwa von lgG 3 im Vergleich zu lgG4, eine
wichtige Rolle in bezug auf die pathophysiologische Bedeutung der Immunkomplexe. Zusätzlich ist die Menge
der im Rahmen einer Immunantwort gebildeten Immunglobuline außerordentlich wichtig, da die Formation von
Antigen-Antikörper-Komplexen entscheidend vom Verhältnis der Konzentration von freiem Antikörper zu freiem
Antigen abhängt (Heidelberger Kurve). Auch die Pathogenität und die Möglichkeit Elimination sind damit eng
verknüpft (22). Wie bereits betont, sind die bei leichtem
Antigen-Überschuß gebildeten Immunkomplexe in der
Regel päthogenetisch besonders bedeutsam. Eine besondere Bedeutung hat auch die Affinität bzw. Avidität der
beteiligten Antikörper (22), die genetisch determiniert zu
sein scheint. So konnte in Tierversuchen gezeigt werden
(57), daß Inzucht-Mäusestämme, die niedrigaffine Antikörper gegen (Lympho-)Choriomeningitisvirus entwickelten, an Glomerulonephritis erkrankten, während
andere Inzucht-Mäusestämme, die hochaffine Antikörper
produzierten, keine Nephritis entwickelten. Dem steht
entgegen, daß die aus erkranktem Gewebe eluierten Immunkomplexe andere Eigenschaften aufwiesen. Vermutlich sind jedoch die eluierbaren, zunächst gewebsfixierten
Komplexe nicht relevant für den Verlauf der Erkrankung.
Verhältnis von Antigen zu Antikörper
Die biologischen Effekte von Antigen-Antikörper-Komplexen sind allerdings kaum erklärlich ohne die Beteiligung von Leukozyten, Phagozyten und vor allem des
Komplementsystems am Immungeschehen. So ist die
durch zirkulierende Immunkomplexe induzierte entzündliche Reaktion wesentlich abhängig von den biologischen
Aktivitäten einzelner Komplementkomponenten, insbesondere C3 und C5. Zusätzlich sind die ImmunkomplexZell-Interaktionen von zentraler Bedeutung, wie etwa die
Degranulation von Mastzellen und die Reaktion mit spezifischen Rezeptoren (34).
Persistenz von Immunkomplexen
Die Persistenz von Immunkomplexen im Organismus hat
eine elementare Bedeutung in Bezug auf die Verweildauer
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eines potentiell pathogenen Agens, und so entscheidet
die Funktion des jeweils beteiligten phagozytierenden
Systems wesentlich über den weiteren Verlauf des Geschehens. Die Clearancefunktion des RHS scheint in erster Linie von der Größe und der Zusammensetzung der
jeweiligen Immunkomplexe abzuhängen. Wie bereits erwähnt, werden in aller Regel die größeren Immünkomplexe schneller aus der Zirkulation entfernt. Es können
allerdings auch kleine Komplexe - bis hin zu der Größe
von 11 S - relativ schnell aus der Zirkulation eliminiert
werden (23). Darüber hinaus spielen Art und Eigenschaften des Antigens und des beteiligten Antikörpers offensichtlich eine entscheidende Rolle. Inwieweit die genetische Determination auch die Funktionsfähigkeit des
phagozytierenden Systems bei der Eliminierung eines
entstandenen Immunkomplexes beeinflußt, ist derzeit
noch weitgehend unbekannt.
Auf den Immunkomplex reagierende Systeme
An der Entstehung und Entwicklung einer Immunkomplexerkrankung sind über die angeführten Parameter hinaus noch andere Faktoren beteiligt. So scheint die im
Vergleich mit der Gewebemasse relativ hohe Blutdurchflußrate im Glomerulum und im chorioidalen Plexus, in
Synovia und Haut dafür verantwortlich zu sein, daß sich
Immunkomplexerkrankungen an diesen Orten häufig und
primär manifestieren (23). Weitere mitbestimmende Ursachen sind z. B. die Quantität und die Funktionsfähigkeit
der Thrombozyten, der regionale pH-Wert sowie Oberflächenladungen antigener Strukturen, die Bildung von
Immunkomplexe in loco initiieren können.
Trotz erheblicher Fortschritte auf dem Gebiet der Antigen-Antikörper-Interaktion mit der Formierung von Immunkomplexen besteht bislang keine lückenlose Kenntnis, welche individuelle Bedeutung - Epiphänomen oder
pathophysiologisch bedeutsamer Faktor - einem Immunkomplex zuzuordnen ist. Damit stellt sich auch heute
noch die Frage nach der klinischen Relevanz von Immunkomplexbestimmungen vorwiegend bei chronisch entzündlichen und malignen Krankheitsbildern.
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Anschrift des Verfassers:
Dr. med. F. E. Krapf
Institut f r klinische Immunologie
und Rheumatologie
der Universit t Erlangen-N rnberg
Kranken hausstr. 12
D-8520 Erlangen
Unauthenticated
Download Date | 5/12/16 4:27 AM
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