Immunkomplexe: Entstehung, Eigenschaften
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Lab.med 8:298-302(1984) Immunkomplexe: Entstehung, Eigenschaften, Bedeutung und Nachweis 1 ' 2 l. Entstehung, Eigenschaften und pathophysiologische Bedeutung F. E. Krapf Institut für klinische Immunologie und Rheumatologie der Universität Erlangen-Nürnberg Zusammenfassung: Immunkomplexe sind spezifische Aggregate aus Antigen und dem entsprechenden Antikörper; ihr Auftreten ist Teil der normalen Immunreaktion bei vorübergehender oder andauernder Antigenexposition. Trotz dieser klar umrissenen Rolle im Rahmen täglich ablaufender Abwehrmechanismen können Immunkomplexe ihrerseits als gewebeschädigendes Agens auftreten und bestimmte Erkrankungen auslösen oder zumindest deren Verlauf entscheidend beeinflussen. Dieses etwas undurchsichtige Doppelspiel läßt den Versuch sinnvoll erscheinen, die derzeit vorliegenden Erkenntnisse zu sichten, kurz darzustellen und ein ige neuere Ergebnisse zu diskutieren. Das betrifft insbesondere die Bildung von lmmunkomplexenf ihre biologischen Eigenschaften und Zusammensetzung, ihre pathophysiologische Bedeutung und ihre klinische Relevanz. Schließlich soll ein kurzer Überblick über die gängigsten Nachweismethoden und deren Vor- und Nachteile sowie Möglichkeiten zu Analyse und Präparation von Immunkomplexen gegeben werden. Schlüsselwörter: Zirkulierende Immunkomplexe Summary; Immune complexes are specific aggregates of antigens and corresponding antibodies. Immune complexes rise within the normal immune response against acute or persistent antigen exposition. In addition to play/'ng a definite role in immune defense mechanisms, immune complexes themselves are able to become a tissuedamaging principle, and to induce or at least influence several diseases and their course, respectively. To understand the physiological äs well äs pathophysiological role it is necessary to recognize the up-to-now knowledge concerning immune complexes, especially their formation, features, and biological properties, their pathophysiological significance and clinical relevance, and, last not least the pitfalls of different assay Systems and preparation methods. Finally, new tendencies in immune complex investigation are discussed leading further to the understanding of their importance in normal and pathological conditions. Keywords: Circulating immune complexes Entstehung von Irnmunkomplexen Die Entstehung und auch das weitere Schicksal von Immunkomplexen hängt von unterschiedlichsten Faktoren ab, wobei dem exogen zugeführten oder endogen entstandenen Antigen eine grundlegende Bedeutung zukommt. Das Antigen an sich kann löslich oder unlöslich sein, es kann sich dabei um Viren, Bakterien und Zellen oder nur um Bestandteile der genannten Mikroorganismen handeln, es kann die Bildung eines Vollantigens oder eines Haptens mit einem Carriermolekül vorliegen. Wesentlich für die Art und Ausprägung der Reaktion ist offenbar die Dichte und Natur der antigenen Determinanten. Auch die jeweils beteiligten Antikörper spielen eine wesentliche Rolle, z.B. in ihrer Affinität zum korrespondierenden Antigen und durch die Klasse und Subklasse des komplex.erenden Immunglobulins. 1 2 Die Publikation besteht aus 2 Teilen und wird im nächsten Heft fortgesetzt Unterstützt durch SFB 118 B 1 298 Lab.med. 8: 298 (1984) Immunkomplexe können sowohl lokal gewebefixiert als auch im Serum zirkulierend auftreten, wobei man beide Formationen hinsichtlich ihrer pathogenen Bedeutung nicht streng voneinander trennen sollte. Denn lokal entstandene Immunkomplexe können wieder aufbrechen es handelt sich bei Antigen-Antikörper-Bindungen um nicht kovalente Bindungen wie hydrophobe Wechselwirkungen, Wasserstoff brücken bindungen, Coulombscheoder Van der Waalsche Kräfte. Zum anderen können z.B. Zellmembranbestandteile zusammen mit den Antikörpern als ein Immunkomplex in die Blutbahn gelangen. So ist d 'e Reaktion von Antikörpern mit Strukturantigenen auf Zelloberflächen oder mit interzellulären Strukturen und das anschließende Ablösen von Immunkomplexen beim Goodpasture-Syndrom beschrieben worden, Gelangen Immunkomplexe in die Zirkulation, so werden sie meist rasch von phagozytierenden Zellen aufgenommen. Unter bestimmten Umständen kommt es jedoch zu ein er länger dauernden Persistenz von zirkulierenden Immunkomplexen und in der Folge zu einem Niederschlag in Gefäß- oder Filterstrukturen mit entsprechenden Lä- Unauthenticated Download Date | 5/12/16 4:27 AM sionen, wobei die Lokalisation wahrscheinlich anatomische oder physiologische Hintergründe hat, z.B. die Blmdurchflußrate. Allerdings spielen auch die Eigenschaften des Antigens, wie etwa seine Ladung, eine wichtige Rolle (4) bei der Ablagerung von Immunkomplexen und somit bei der Entstehung von Erkrankungen, Eigenschaften und biologische Potenzvon Immunkomplexen Bindung und Aktivierung von Komplement Es ist bisher ungeklärt weshalb Komplement nach Antigen-Antikörper-Reaktionen gebunden werden kann, obgleich mehrere Hypothesen darüber existieren (16, 21). Durch experimentelle Befunde am besten gestützt ist folgender Reaktionsablauf: Durch die Aggregation von Immunglobulin und die sich daraus ergebende räumliche Nähe der Immunglobuline zueinander wird Komplement gebunden. Befunde, wie von Jaton beschrieben (37), wonach Konformationsänderungen im Fc-Teil der beteiligten Antikörper nach Bindung an das Antigen für die Bindung von Komplement verantwortlich sind, waren nicht beweisend dafür, daß allein diese Konformationsänderung ausreicht, um Komplement zu fixieren. Ungeachtet der biologischen Mechanismen, die zur Komplementfixierung führen, sind deren Folgen in ihrer biologischen Bedeutung intensiv untersucht: So induziert das C5aFragment die Zuwanderung von Leukozyten (6,47), C3b, C4b ermöglichen die Immunadhärenz an Zellen mit entsprechendem Rezeptor, z.B. Lymphozyten, Makrophagen, C3a und C5a induzieren die Freisetzung von vasoaktiven Substanzen, zellständige Immunkomplexe können im Verlauf der letzten Schritte der Komplementkaskade zur Lyse der Zellen führen. Schließlich werden während des Ablaufs der Komplementbindung Produkte gebildet, die Leukozyten und Makrophagen aktivieren. So können Immunkomplexe eine Neutrophilie induzieren (46) und, über eine Bindung an das Komplementfragment C3b, Makrophagen zur Freisetzung von lysosomalen Enzymen anregen. Nicht zuletzt muß die Fähigkeit von Komplementkomponenten erwähnt werden, große, unlösliche, zirkulierende Immunkomplexe zu solubilisieren (60). Trotz dieser wesentlichen Anteile an den Folgen des Auftretens von Immunkomplexen und der Involvierung in die Immunpathologie (17) unterschiedlicher Erkrankungen soll nicht unerwähnt bleiben, daß nicht in allen Fällen eine Komplementbeteiligung für das Entstehen von Gewebeschäden notwendig ist, wie tierexperimentelle Befunde gezeigt haben (28). Interaktion mit Zellen Ähnlich bedeutsam wie die Interaktion von Immunkomplexen mit Komplement ist ihre Interaktion mit Zellen: Immunkomplexe können mit· Erythrozyten, Thrombozyten, Leukozyten, Makrophagen und Lymphozyten über verschiedene Oberflächenrezeptoren reagieren. Zusätzlich sind weitere Zellen bekannt die Immunkomplexe binden, wie z. B. Langerhans-Zellen (dendritische epidermale Zellen) und Hepatozyten. Eine besondere Bedeutung dürfte dem Nachweis von C3b-Rezeptoren auf Glomerula und auf viszeralen Epithelzellen (55) für die Interaktion mit Zellen zukommen. Auch im Plexus chorioideus wurden C3b-Rezeptoren gezeigt (7). Über membranexprimierte Fc-Rezeptoren können Immunkomplexe auch mit Tumorzellen (69) oder virusinfizierten Zellen reagieren (48). Als Teil der Immunantwort auf einen antigenen Reiz dürfte dagegen die Wechselwirkung von Immunkomplexen mit Leukozyten, insbesondere Makrophagen und Lymphozyten, in der Regel zu sehen sein. 7. Interaktion mit Monozyten und Granulozyten Makrophagen tragen Fc-Rezeptoren selektiv für \gG, und lgG 3 (30). Die Affinität dieser Rezeptoren für große Immunkomplexe ist wesentlich höher als für monomeres IgG (29). Darüber hinaus besitzen Makrophagen C3b(30), C3d- (52) und unter bestimmten Umständen C4bRezeptoren (53). Synergistische Effekte der beiden Rezeptortypen hinsichtlich einer effektiveren Opsonierung wurden von Ehlenberger und Nussenzweig 1977 (18) beschrieben. Phagozytierte Immunkomplexe werden durch lysosomale Enzyme zerstört die Freisetzung hydrolytischer Enzyme wird gleichzeitig ausgelöst. Besonders größere Immunkomplexe stimulieren zudem die Phagozytose, die jedoch nur eine von mehreren Voraussetzungen für die genannten Funktionen ist. Ähnlich verläuft die Stimulation von neutrophilen Granulozyten durch C3b und C4a: Die Freisetzung von lysosomalen Enzymen mit potentieller Gewebsdestruktion wird induziert, die Glukoseoxidation beschleunigt und Prostaglandine freigesetzt. Eosinophile tragen IgF-Fc-, C3b- und C3d-Rezeptoren. 25 bis 30% der menschlichen Eosinophilen sollen zusätzlich auch l g E-Rezeptoren besitzen (9, 30). Inwieweit dies in Zusammenhang mit zirkulierenden IgE-lmmunkomplexen bei gleichzeitigem Auftreten einer Eosinophilie steht, wie beim Churg-Strauss-Syndrom (45) nachgewiesen werden konnte, bedarf einer weiteren Abklärung. Besonders interessant in diesem Zusammenhang ist die Frage, inwieweit IgE-haltige Immunkomplexe die über den alternativen Weg die Komplementkaskade aktivieren - in Verbindung mit der bei diesem Krankheitsbild ebenfalls auftretenden Vaskulopathie gebracht werden können. Basophile und Mastzellen tragen IgE-Rezeptoren höchster Affinität die zudem nur spezifisch für IgE der gleichen Spezies sind (Homozytotropie). Weiterhin besitzen diese Zellen Rezeptoren für C5a und C3a (32, 33). Bei der Interaktion von Mastzellen und Basophilen mit Immunkomplexen bzw. C5a oder C3a tritt eine Degranulierung mit Freisetzung von Heparin, Slow Reacting Substance A und platelet aggregating factor ein. 2. Interaktion mit Lymphozyten Lymphozyten können, im Gegensatz zu allen anderen erwähnten Zellen, auch durch antigenspezifische Rezeptoren mit Immunkomplexen reagieren. Darüber hinaus tragen sie Fc-Rezeptoren für unterschiedliche Immunglobulinklassen und Komplementrezeptoren. Antikörper-produzierende B-Lymphozyten binden Immunkomplexe hauptsächlich über Komplementrezeptoren, während die ebenfalls vorhandenen Fc-IgG-Rezeptoren, vermutlich wegen ihrer geringen Affinität und ihrer spezifischen räumlichen Anordnung, eine untergeordnete Rolle spielen (61). Thymuszellen tragen sowohl IgM-Fc- als auch IgG-Fc-Rezeptoren. Durch Kontakt mit Immunkomplexen können IgG-Fc-rezeptortragende Zellen in vitro in IgM-Fc-rezeptortragende transformiert werden. Möglicherweisestellen daher unterschiedliche Fc-Rezeptoren nur einen unterschiedlichen funktionellen Zustand dar (51). Natural Killer-Zellen (NK) haben ähnlich wie Makrophagen Rezeptoren für \gG^ und lgG 3 (50). Durch die Interaktion mit B- und T-Zellen können Immunkomplexe modulierend auf die Immunantwort wirken (41, 65). Ein Unauthenticated Lab.med. 8: 299 (1984) Download Date | 5/12/16 4:27 AM 299 Beispiel ist die therapeutische Gabe von Anti-RhesusAntikörpern, die eine Sensibilisierung der Mutter durch Rhesus-Isoantigene unterdrücken (19), ein weiteres Beispiel ist die Unterdrückung der Immunantwort bei erheblichem Antigenüberschuß (66). Pathophysiologische Bedeutung von Immunkomplexen Welche Rolle Immunkomplexe im Ablauf einer Abwehrreaktion spielen, hängt von einer Reihe von Faktoren ab: Besonders wichtig sind die Natur des Antigens, die Dauer des antigenen Reizes, Klasse und Subklasse des korrespondierenden Antikörpers, das Verhältnis von Antigen und Antikörper und nicht zuletzt die auf den Immunkomplex reagierenden Systeme, beispielsweise das Komplement- und das phagozytierende System. Natur des Antigens Zusammensetzung, Größe und Ladung des Antigens, das die Immunreaktion auslöst, beeinflussen die Bildung und das weitere Schicksal von Immunkomplexen in mannigfaltiger Weise. So können etwa kleine Antigene, wie Haptene allein nicht vermögen, eine Vernetzung der entstandenen Immunkomplexe induzieren, nachdem sie auf spezifische Antikörper getroffen sind. Bleibt diese Vernetzung aus und bleiben die Immunkomplexe klein, so können sie das Komplementsystem nicht in nennenswerter Weise aktivieren (16) und verbleiben relativ lange in der Zirkulation, ohne Schaden anzurichten. Polyvalente Antigene dagegen, z.B. Proteine mit differenten antigenen Determinanten, vernetzen sehr stark und bilden große Immunkomplexe unterschiedlicher Zusammensetzung, je nach der Konzentration von Antigen zu Antikörper (26). Dieses Verhältnis von Antigen zu Antikörper entscheidet hauptsächlich das weitere Schicksal des Immunkomplexes und damit seine pathogenetische Bedeutung. Im allgemeinen gilt die Regel: Je größer der Immunkomplex, desto schneller wird er aus der Zirkulation entfernt (auf Ausnahmen von dieser „Regel" wird später eingegangen), Sehr kleine Immunkomplexe (8-11 S), wie sie bei hohem Antigenüberschuß auftreten, enthalten einen einzelnen Antikörper, der zwei Antigenmoleküle gebunden hat. Solche Immunkomplexe fixieren und aktivieren gewöhnlich kein Komplement und können in der Regel auch keinen Entzündungsprozeß auslösen. Große Immunkomplexe (> 20 S) dagegen fixieren Komplement und können deshalb auch Entzündungsreaktionen initiieren. Dies wird jedoch im allgemeinen verhindert, weil große zirkulierende Immunkomplexe vom RES phagozytiert und damit eliminiert werden. Phlogogenes Potential scheint am ehesten bei den Immunkomplexen mittlerer Größe vorzuliegen und auch zum Tragen zu kommen (67). Diese mittelgroßen Immunkomplexe (12-20 S) nämlich, die bei geringem Antigenüberschuß gebildet werden, sind löslich, aber nicht schnell phagozytierbar. Sie bleiben daher lange in der Zirkulation und sind außerdem groß genug, um Komplement zu fixieren. Die pathophysiologische Bedeutung von zirkulierenden Immunkomplexen in Abhängigkeit von ihrer Größe konnte auch durch tierexperimentelle Untersuchungen bestätigt werden: die chronische Serumkrankheit beispielsweise konnte durch Veränderungen der Konzentration des Antigens in ihrem Verlauf direkt beeinflußt werden (15). Die unterschiedlichen Eigenschaften des Antigens wie Größe, Heterogenität, Dichte der antigenen Determinanten usw. sind aller300 Lab.med. 8: 300 (1984) dings nicht nur mitentscheidend für die Größe des resultierenden Immunkomplexes, sondern auch, beispielsweise wegen ihrer unterschiedlichen Ladung, für den weiteren Verlauf des Geschehens. Eine weitere, bedeutsame Rolle des Antigens im Organismus spielen seine Menge und seine Verweildauer, insbesondere hinsichtlich der Entwicklung oder des Verlaufs einer Immunkomplexerkrankung: Bleibt die Exposition des Antigens nur kurz bestehen, sind auch Gewebeschädigungen und damit die klinische Manifestation limitiert bzw. vorübergehend. Verbleibt jedoch das Antigen für lange Zeit in der Zirkulation oder wird es ständig nachproduziert, so sind damit - wie bei chronischen Infektionen oder Autoaggressionserkrankungen - auch die Voraussetzungen für einen perpetuierenden Krankheitsmechanismus gegeben. Natur des Antikörpers Ähnlich wie das Antigen körinen auch Antikörper eine enorme Variationsbreite aufweisen. So können Klasse und Subklasse des jeweils beteiligten Antikörpers völlig unterschiedlich sein. In diesem Zusammenhang spielen nicht nur verschiedene Größen, wie z.B. von IgG und IgM, sondern auch unterschiedliche biologische Eigenschaften, wie etwa von lgG 3 im Vergleich zu lgG4, eine wichtige Rolle in bezug auf die pathophysiologische Bedeutung der Immunkomplexe. Zusätzlich ist die Menge der im Rahmen einer Immunantwort gebildeten Immunglobuline außerordentlich wichtig, da die Formation von Antigen-Antikörper-Komplexen entscheidend vom Verhältnis der Konzentration von freiem Antikörper zu freiem Antigen abhängt (Heidelberger Kurve). Auch die Pathogenität und die Möglichkeit Elimination sind damit eng verknüpft (22). Wie bereits betont, sind die bei leichtem Antigen-Überschuß gebildeten Immunkomplexe in der Regel päthogenetisch besonders bedeutsam. Eine besondere Bedeutung hat auch die Affinität bzw. Avidität der beteiligten Antikörper (22), die genetisch determiniert zu sein scheint. So konnte in Tierversuchen gezeigt werden (57), daß Inzucht-Mäusestämme, die niedrigaffine Antikörper gegen (Lympho-)Choriomeningitisvirus entwickelten, an Glomerulonephritis erkrankten, während andere Inzucht-Mäusestämme, die hochaffine Antikörper produzierten, keine Nephritis entwickelten. Dem steht entgegen, daß die aus erkranktem Gewebe eluierten Immunkomplexe andere Eigenschaften aufwiesen. Vermutlich sind jedoch die eluierbaren, zunächst gewebsfixierten Komplexe nicht relevant für den Verlauf der Erkrankung. Verhältnis von Antigen zu Antikörper Die biologischen Effekte von Antigen-Antikörper-Komplexen sind allerdings kaum erklärlich ohne die Beteiligung von Leukozyten, Phagozyten und vor allem des Komplementsystems am Immungeschehen. So ist die durch zirkulierende Immunkomplexe induzierte entzündliche Reaktion wesentlich abhängig von den biologischen Aktivitäten einzelner Komplementkomponenten, insbesondere C3 und C5. Zusätzlich sind die ImmunkomplexZell-Interaktionen von zentraler Bedeutung, wie etwa die Degranulation von Mastzellen und die Reaktion mit spezifischen Rezeptoren (34). Persistenz von Immunkomplexen Die Persistenz von Immunkomplexen im Organismus hat eine elementare Bedeutung in Bezug auf die Verweildauer Unauthenticated Download Date | 5/12/16 4:27 AM eines potentiell pathogenen Agens, und so entscheidet die Funktion des jeweils beteiligten phagozytierenden Systems wesentlich über den weiteren Verlauf des Geschehens. Die Clearancefunktion des RHS scheint in erster Linie von der Größe und der Zusammensetzung der jeweiligen Immunkomplexe abzuhängen. Wie bereits erwähnt, werden in aller Regel die größeren Immünkomplexe schneller aus der Zirkulation entfernt. Es können allerdings auch kleine Komplexe - bis hin zu der Größe von 11 S - relativ schnell aus der Zirkulation eliminiert werden (23). Darüber hinaus spielen Art und Eigenschaften des Antigens und des beteiligten Antikörpers offensichtlich eine entscheidende Rolle. Inwieweit die genetische Determination auch die Funktionsfähigkeit des phagozytierenden Systems bei der Eliminierung eines entstandenen Immunkomplexes beeinflußt, ist derzeit noch weitgehend unbekannt. Auf den Immunkomplex reagierende Systeme An der Entstehung und Entwicklung einer Immunkomplexerkrankung sind über die angeführten Parameter hinaus noch andere Faktoren beteiligt. So scheint die im Vergleich mit der Gewebemasse relativ hohe Blutdurchflußrate im Glomerulum und im chorioidalen Plexus, in Synovia und Haut dafür verantwortlich zu sein, daß sich Immunkomplexerkrankungen an diesen Orten häufig und primär manifestieren (23). Weitere mitbestimmende Ursachen sind z. B. die Quantität und die Funktionsfähigkeit der Thrombozyten, der regionale pH-Wert sowie Oberflächenladungen antigener Strukturen, die Bildung von Immunkomplexe in loco initiieren können. Trotz erheblicher Fortschritte auf dem Gebiet der Antigen-Antikörper-Interaktion mit der Formierung von Immunkomplexen besteht bislang keine lückenlose Kenntnis, welche individuelle Bedeutung - Epiphänomen oder pathophysiologisch bedeutsamer Faktor - einem Immunkomplex zuzuordnen ist. Damit stellt sich auch heute noch die Frage nach der klinischen Relevanz von Immunkomplexbestimmungen vorwiegend bei chronisch entzündlichen und malignen Krankheitsbildern. Schrifttum: 1. AR N DT, R.: Detection of C3-binding circulating immune complexes by Raji-, conglutinin-. and anti C3 assays-critical review. Immun. Infekt 12, 3 (1984). 2. BAIMSAL. S. C.. BANSAL. B. R.. BOLAND, J. P.: Blocking and unblocking serum factors in neoplasia. Curr. Top. Microbial Immunol. 75.45 (1976). 3. BARNETT. E. V., KHUTSON. D. W.. ABRASS. C. K.: Circulating Immune complexes: Their immunochemistry and importance. Ann. Intern. Med. 91, 430 (1979). 4. BATSFORD. S., VOGT. A.. RODRIGUEZ-ITURBE. B.. 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