Doktorarbeiten im Sci Med Programm Institut/Klinik

Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität
Medizinische Fakultät
Studiendekanat
Prodekan für Lehre und Studium: Prof. Dr. med. Thomas Schläpfer
Doktorarbeiten
im
Sci Med Programm
Institut/Klinik: Institut für Rekonstruktive Neurobiologie, LIFE & BRAIN-Gebäude,
Universitätsklinikum, Sigmund-Freud-Str. 25, 53127 Bonn.
Arbeitsgruppe: Neurale Regeneration, Prof. Dr. med. H. Neumann.
Kontakt: Email: [email protected]; Tel: 0228.6885.541.
Thema: Bedeutung des humanen mikroglialen Rezeptors TREM2 für neurodegenerative
Erkrankungen.
Beginn:
nach Absprache
geschätzte Dauer: 1 Jahr
Kurzbeschreibung:
Stand der Technik. Eine Mutation des TREM2-Rezeptors (‚Triggering recepotor expressed
on myeloid cells-2’) ist die Ursache einer entzündlichen, chronischen Neurodegeneration, die
als NASU-HAKOLA-Erkrankung bekannt wurde. Neuere Untersuchungen legen nahe, dass
Mikroglia, die aufgrund der Mutation kein TREM2 bilden, eine Abräumfunktionsstörung
haben und vermehrt Entzündungsmediatoren freisetzen.
Hpothese. Es wird vermutet, dass TREM2 bestimmte Oligosaccharide auf der Glycokalyx
von geschädigten Neuronen erkennt. Inbesondere nehmen wir an, dass die Aktivierung des
TREM2-Rezeptors zu einer physiologischen Phagozytose führt, die für die
Gewebehomäostase essentiell ist.
Geplantes Projekt. Unser Ziel ist es, die Funktion und die Erkennungstrukturen des
humanen Rezeptors TREM2 auf Mikrogliazellen zu erforschen. Humane Mikrogliazellen, die
bereits in unserem Labor aus induzierten pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen) gewonnen
wurden, werden mit Hilfe von lentiviralen Vektoren genetisch modifiziert, um die Expression
von TREM2 zu unterdrücken oder zu erhöhen. Die so modifizierten Mikrogliazellen werden
dann auf die Freisetzung von Entzündungsmediatoren und Phagozytose untersucht.
Weiterhin wird biochemisch ein TREM2-Fc-Fusionprotein hergestellt, um den neuronalen
Liganden von TREM2 zu identifizieren. Der Ligand wird dann verwendet, um TREM2 auf
Mikrogliazellen in vitro und in vivo zu blockieren oder zu aktivieren. Die genetische
Modifikation der Mikroglia-Linien und die Charakterisierung des Bindungspartners und der
Funktion von humanem TREM2 werden Gegenstand der Doktorarbeit sein.
Eine finanzielle Unterstützung der/des Doktorandin/en (z.B. Promotionsstipendium oder
studentische Hilfskraft) wird angestrebt.
Drittmittelförderung: DFG-Sonderforschungsbereich-704; DFG-KlinischeForschergruppe-177; DFG-Forschergruppe-1336; Hertie-Stiftung.
Methoden: Zellkultur (Mikrogliazellen, Neurone), molekularbiologische Untersuchungen,
lentivirale Vektoren, bio-chemische Methoden, PCR, Western Blot, Durchflußzytometrie,
Immunzytologie, konfokale Mikroskopie, Tiermodell.