Leistungssteigerung und Plastizität bis ins hohe Alter

Neuroinformatik/Physiologie
Ingenieurwissenschaften
NEUROrubin 2003
Leistungssteigerung
und Plastizität bis ins hohe Alter
Das erwachsene Gehirn ist
unveränderbar - das galt jahrzehntelang als Postulat. Doch
längst besteht kein Zweifel
mehr daran, dass Leistungssteigerung und Selbstreparatur des Gehirns bis ins hohe
Alter möglich sind. Neurowissenschaftler zeigen am Beispiel des Laufverhaltens und
bei Verletzungen der Sehrinde
wie gut sich dieses Potenzial
erschließen lässt.
Abb. 1
N
ach dem Konzept der „gebrauchsabhängigen Plastizität“ befindet
sich auch das erwachsene Gehirn in einem Zustand permanenter Veränderung:
Schon ein geringfügiger Wechsel der
Lebensumstände, der zu einem anderen
alltäglichen Verhalten führt, kann plastische Reorganisationsprozesse in
Gang setzen. Welchen Einfluss haben
diese Mechanismen auf Verletzungen
des Gehirns oder auch auf natürliche
Alterungsprozesse des Menschen?
Altern ist zentraler Bestandteil jeglichen Lebens. Viele Theorien versuchen das Altern zu erklären, allerdings
ohne wirklich Einsicht in die Hintergründe zu geben. Neben der Bedeutung
für das Individuum selbst hat das Altern auch eine gesellschaftliche Dimension: Mit dem Geburtenrückgang
PD Dr. Hubert Dinse, Institut für
Neuroinformatik der RUB, Prof. Dr. Ulf
T. Eysel, Institut für Physiologie, Medizinische Fakultät
und der zunehmenden Lebenserwartung der Menschen in den modernen
Industrieländern hat sich die „Alterspyramide“ umgekehrt. Die Konsequenzen sind heute noch nicht absehbar.
Im Zuge dieser Entwicklung wird
die sog. Alltagskompetenz alter Menschen immer wichtiger. Sie charakterisiert die sensomotorischen Fähigkeiten, die notwendig sind, um alltägliche
Arbeiten zu verrichten. Doch sind altersbedingte Veränderungen degenerativen Ursprungs und damit weitgehend
irreversibel, oder handelt es sich um
plastische Veränderungen im Sinne einer kompensatorischen Anpassung an
die Anforderungen des täglichen Lebens?
Ratten stellen ein optimales Untersuchungsmodell für diese Fragestellung dar, da sie mit zwei bis drei Jahren schon „in hohem Alter“ sind. Als
einen Aspekt der Alltagskompetenz
wählten wir für unsere Untersuchungen
das Laufverhalten der Ratten aus. Wie
die Pfotenabdrücke zeigen (Abb. 2),
sind Ratten im Alter - wie Menschen
H. Dinse
U. T. Eysel
Abb. 2:
Pfotenabdrücke: Wie der schlurfende
Gang alter Ratten zeigt, fällt es ihnen
schwer, die Hinterbeine zu heben.
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Abb. 3:
Jeder Nervenzelle ist ein rezeptives
Feld (RF) auf der Pfote der Ratte zugeordnet, damit repräsentiert eine
Nervenzelle nur einen kleinen Ausschnitt der gesamten Außenwelt. Die
kortikale Karte berechnet sich aus der
gegenseitigen Lagebeziehung der
Nervenzellen und den dazu
gehörenden RFs auf der Pfote.
auch - im Laufen stark eingeschränkt.
Sie schlurfen und humpeln mit den
Hinterbeinen, während die Vorderextremitäten weitgehend unbeeinträchtigt
bleiben.
Doch führt dieses Laufverhalten
auch zu Veränderungen im Gehirn? Bei
der Klärung dieser Frage kam uns die
Art der Gehirnorganisation zugute, die
die Körperoberfläche wie eine Landkarte kartiert: Benachbarte Punkte auf
der Haut korrespondieren mit nebeneinander liegenden Bereichen des Gehirns (s. Abb. 3). Reizt man zum Beispiel zwei Punkte auf der Handfläche,
so werden auch im Gehirn nah beieinander liegende Stellen aktiviert. Liegen
die Reizpunkte weit voneinander entfernt, so ist auch der Abstand der aktivierten Gehirnbereiche größer. Das in
der Hirnrinde des Menschen entstehende Bild, die sog. kortikale Karte der
gesamten Körperoberfläche, wird deshalb auch als Homunculus („Menschlein“) bezeichnet.
Abb. 4 zeigt eine kortikale Karte,
die anhand von elektrophysiologischen
Messungen der Nervenzellaktivität in
den Hirnregionen erstellt wurde, die
die Extremitäten repräsentieren: Im Bereich der Hinterextremitäten sind dramatische Aktivitätsstörungen zu erkennen. Diese Ergebnisse konnten wir
auch mit einer neuen Methodik, der
„optischen Registrierung“, bestätigen
(s. Abb. 4). Dabei messen wir die Veränderungen des Blutflusses in bestimmten Bereichen des Gehirns nach
Reizung der Haut. Es konnte experi-
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mentell nachgewiesen werden, dass
Nervenzellaktivität mit einer Änderung
des Blutflusses verbunden ist.
Die Ergebnisse zeigen deutlich,
dass sich die kortikalen Karten altersbedingt verändern. Sie verlieren ihren
Ordnungsgrad und schrumpfen, was auf
einen veränderten Tastsinn und damit
auf eine veränderte Wahrnehmungsfähigkeit im betroffenen Körperteil
schließen lässt. Die Veränderungen bleiben auf die kortikalen Karten der
Abb. 4:
Die kortikalen Karten
der Vorderpfoten (VP)
unterscheiden sich bei
jungen und alten Ratten
nicht. Ausdehnung und
Aktivierungsstärke sind
vergleichbar. Dagegen
ist die Verarbeitung des
Tastsinns im Bereich der
Hinterpfoten (HP) bei
alten Ratten stark eingeschränkt, wie die kortikalen Karten zeigen.
Hinterextremitäten beschränkt, obwohl
diese nur wenige Millimeter von denen
der Vorderextremitäten entfernt liegen.
Wir vermuten deshalb, dass das altersbedingt veränderte Laufverhalten nicht
auf degenerative Veränderungen im
Sinne eines „Zusammenbruchs von
Gehirnfunktionen“ zurückzuführen ist.
In diesem Fall müssten die kortikalen
Karten beider Extremitäten betroffen
sein.
Wir erklären diese Ergebnisse im
Sinne der „gebrauchsabhängigen Plastizität“. Bis etwa 1980 ging man davon aus, dass plastische Anpassungsprozesse des Gehirns auf die sog. „kritische Entwicklungsphase“ eines Individuums beschränkt bleiben. Das erwachsene Hirn hielt man dagegen für
weitgehend unveränderlich, Lernprozesse bezögen sich lediglich auf Veränderungen der Synapsen und damit auf
mikroskopische Vorgänge. Heute besteht kein Zweifel mehr daran, dass
auch im erwachsenen Gehirn weitreichende Reorganisationsprozesse in makroskopischer Größenordnung im Mil-
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limeter- oder sogar Zentimeterbereich stattfinden. Man nimmt
an, dass die synaptische Plastizität mikroskopische Veränderungen auslöst, die dann zu den
makroskopischen Veränderungen führen, die sich wiederum
in der kortikalen Karte widerspiegeln.
Unsere Hypothese lautet daher, dass die beobachteten
Altersveränderungen kein Ausdruck des Absterbens und Untergangs von Nervenzellen sind,
sondern dass es sich dabei um
aktive Adaptationsprozesse handelt. So können z.B. äußere
Faktoren wie altersbedingter
Muskelschwund oder Gelenkschmerzen dazu führen, dass
bestimmte Körperteile weniger
„benutzt“ werden. Über Mechanismen der gebrauchsabhängigen Plastizität führt dies wiederum zu Veränderungen der
senso-motorischen Karten im
Gehirn. Für die zentrale Rolle
des Cortex beim Auftreten von
Altersveränderungen spricht
auch, dass die peripheren Nerven der Hinterextremitäten alter Ratten
unbeeinflusst bleiben.
Wodurch lässt sich diese Hypothese stützen? Zumindest gibt es Hinweise dafür, dass ein erhöhter oder verringerter Gebrauch von Körperfunktionen
zu kortikaler Reorganisationen führen
kann: So benutzen Musiker Hände und
Finger wesentlich häufiger als der
Durchschnitt der Bevölkerung. Die er-
Gipsverband schränkt Bewegung und
damit kortikale Karte ein
höhte sensomotorische Fähigkeit von
Geigen- und Klavierspielern ist auch
tatsächlich mit einer spezifischen Vergrößerung ihrer kortikalen Karten verbunden. Dagegen haben Patienten, die
für mehrere Wochen einen Gipsverband
tragen und damit in ihren Bewegungen
eingeschränkt sind, spezifisch verkleinerte kortikale Karten. Auch bei unse-
Abb. 5:
Balkenlauftest: Die alte
Ratte (Mitte, rechts)
schafft es im Vergleich
zum jungen Tier (oben)
nicht, den Balken zu
überqueren. Ihre kortikale (motorische) Karte ist
in Ausdehnung und
Emfpindlichkeit stark reduziert (Mitte, links) .
Wenige Monate nach
Aufenthalt im „enriched
environmemt“ hat die
motorische Karte wieder
die Ausdehnung bei jungen Tieren erreicht, nicht
aber deren Empfindlichkeit (Farbcode). Die
„enriched-Ratte“ (unten)
hat neue Verarbeitungsstrategien entwickelt.
ren Ratten führen geringfügige Einschränkungen des Laufverhaltens zu
schnellen Änderungen der kortikalen
Karten. Dass diese Prozesse reversibel
sind und sich je nach „Lebensumständen“ und verändertem Verhalten modifizieren und beeinflussen lassen,
spricht dafür, dass es sich dabei um
aktive Plastizitätsprozesse handelt.
Wir haben deshalb den Einfluss einer „anregenden Umgebung“ (enriched
environment) auf die Alterungsprozesse anhand der kortikalen Karten, der
Antworteigenschaften kortikaler Nervenzellen sowie verschiedener Verhaltensparameter für die Laufeigenschaften
von Ratten überprüft. Im „enriched
environment“ können die Tiere Gänge
und Höhlen bauen, erhalten ihr Futter
an jeweils anderen Orten und werden
so zu einem aktiven Explorationsverhalten und zum Klettern motiviert, was
ihre körperliche und mentale Leistungsfähigkeit und ihre Fitness stärkt.
Sie blieben im Durchschnitt ein halbes
Jahr in dieser Umgebung und hatten
dann mit fast drei Jahren ein für Ratten
hohes Alter erreicht.
Die Haltung im „enriched environment“ zeigte einen sehr positiven
Einfluss auf das Laufverhalten der Ratten: Auf den ersten Blick liefen die Tiere fast so gut wie junge Ratten (s. Abb.
5 u. 6). Erst bei näherem Hinschauen,
entdeckten wir, dass sie dafür aber
neue Laufstrategien entwickelt hatten,
mit denen sie die typischen Altersbeeinträchtigungen, wie Unsicherheit,
Verlangsamung oder Muskelabbau,
weitgehend ausgleichen konnten. So
hielten die alten Ratten z. B. durch viele kleine Schritte die Beine mehr am
Boden und erreichten damit eine bessere Standsicherheit. Die „enriched-Ratten“ entwickeln eine neue Form der
Alltagskompetenz, die sich wesentlich
von der alter, aber auch von jungen
Ratten unterscheidet. Der Zerfall der
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Abb. 6:
Fotosequenz des Balkenlauftests: Alle
jungen Ratten erreichten das Häuschen am Ende des Balken (oben), aber
keine der alten Ratten (Mitte). Nach
Haltung im „enriched environment“
kommen auch 80 Prozent der alten
Ratten langsam am Ende des Balkens
an (unten).
kortikalen Karten der Hinterextremitäten wurde durch das „enriched environment“ ebenfalls verhindert - auch
hier fanden wir dafür andere neuronale
Strategien als bei jungen Ratten.
Weit über die Funktionsbeeinträchtigung bei normalen Alterungsvorgängen hinaus gehen Blutmangelzustände,
Blutungen oder mechanische Verletzungen des Gehirns. Mit dem Untergang größerer Zellverbände fallen ganze Funktionsbereiche aus. Da keine Re-
generation eintritt, steht das Funktionssystem Gehirn damit vor einer ganz
neuen Aufgabe: Zellen, die Jahre oder
Jahrzehnte eine bestimmte Funktion
inne hatten, müssen neue Aufgaben
übernehmen, wenn das Gesamtsystem
überleben soll. Ähnlich dem Altern,
stellen auch Schädigungen des Gehirns, insbesondere der Schlaganfall
und die nachfolgende Rehabilitation,
ein bedeutendes medizinisches und
ökonomisches Problem dar.
Abb. 7:
Die Sehrinde einer Katze
von oben (a) und schematisch im Querschnitt (b).
Die Läsion ist grün markiert (Kreis in a, Fläche
in b) Die rezeptiven Felder zeigen vor der Schädigung (weiß) die normale relativ kleine Fläche.
Nach 76 Tagen überdekken die stark vergrößerten
rezeptiven Felder an denselben Orten (mattgrün)
auch zuvor „blinde“
Nachbarbereiche des Gesichtsfeldes.
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Unser experimentelles Modell geht
von winzigen Läsionen in der Sehrinde
von Katzen und Ratten (Abb. 8) aus,
die zu Gesichtsfeldausfällen führen.
Die Folge sind kleine blinde Bereiche,
die sich anhand von Mikroelektrodenableitungen demonstrieren lassen. Zellen in der Umgebung dieser Läsionen
antworten auf Lichtreize (s. Abb. 7).
Die Bereiche der Läsionen selbst aber
bleiben unerregt - als wäre ein kleines
Loch in ein Bild gestanzt worden (Abb.
7c, Lücke zwischen den weißen Feldern).
In einer weiteren Untersuchung 76
Tage später stellten wir fest, dass sich
die Gesichtsfeldbereiche (rezeptive
Felder) vergrößert hatten (Abb. 7c,
mattgrüne Felder), die von einzelnen
Zellen am Rand der Läsion „gesehen“
werden. Sie überdecken wieder den gesamten Bereich des Gesichtsfeldes der zuvor blinde Bereich war verschwunden und kleine Objekte, die
sich hier befinden, konnten wieder
wahrgenommen werden. Die Zellen am
Läsionsrand hatten die Funktion ihrer
ausgefallenen Nachbarzellen übernommen.
Wir haben festgestellt, dass sich
die rezeptiven Felder bei vermehrter
und gezielter Benutzung schon bei kurzer Übungszeit (ca. 1 Stunde) innerhalb von 48 Stunden nach Eintreten einer Läsion vergrößern. Werden sie
nicht trainiert, sondern z.B. in völliger
Dunkelheit gehalten, dann bleibt die
Umprogrammierung der Zellen aus.
Diese Umprogrammierung von
Zellfunktionen lässt sich am besten
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durch die sog. Langzeitpotenzierung
(LTP), eine Form zellulären Lernens,
erklären. Dabei führt die wiederholte
und hochfrequente Nutzung von Zellkontakten zu deren dauerhafter Verstärkung. Wir lösen die LTP durch eine
spezielle Stimulation aus (Theta-BurstStimulation, TBS), bei der innerhalb
einer Minute drei Salven von je 20
hochfrequent wiederholten erregenden
Antwortpotenzialen an der Synapse
ausgelöst werden (Abb. 9a).
In Hirnschnitten von Ratten mit
kleinen Laserläsionen konnten wir zeigen, dass bei Zellen des Läsionsrandes
eine hochsignifikant verstärkte Langzeitpotenzierung auftritt (Abb. 9b).
Während im gesunden, erwachsenen
Abb. 9:
Noch lange nach wiederholter hochfrequenter elektrischer Erregung der Synapse ist das übertragene Signal (gelbe Spur) größer als vor dem Lernreiz (blaue
Spur). Der Lerneffekt ist in der Umgebung der Schädigung am größten (rote Messpunkte, unten).
Gehirn weniger als die Hälfte der Zellen eine schwache LTP zeigt (Amplitudensteigerung auf 137% der Ausgangsamplitude), fanden wir am Läsionsrand bereits in der ersten Woche
nach der Verletzung bei zwei Dritteln
aller Zellen eine deutlich stärkere
Langzeitpotenzierung (Amplitudensteigerung auf 190%). Diese verstärkte
Plastizität des Gehirns geht mit einem
erhöhten Calciumspiegel in den Zellen
um die Läsion einher.
Die veränderte synaptische Plastizität unmittelbar nach Eintreten der
Verletzung deutet auf ein erhöhtes Potenzial des Gehirns hin, sich umprogrammieren zu können. Dieses Phänomen scheint der
frühkindlichen Plastizität des
Gehirns vergleichbar und hat
offenbar auch ähnliche molekulare Ursachen. Es stellt
eine interessante biologische
Anpassung der Hirnrinde dar,
durch Selbstreparatur und
Umprogrammierung überleben zu können. Bereits heute
sind Trainingsprogramme erfolgreich, die das Zeitfenster
der verstärkten Plastizität
nach der Schädigung nutzen.
Wie unsere Ergebnisse
zeigen, sind plastische Anpassungsprozesse des Gehirns ebenso Teil des Alterns, wie auch Grundlage
von Reparaturstrategien nach
einer Hirnschädigung. Daraus ergeben sich erhebliche
Konsequenzen für mögliche
Therapien: Während sich immer deutlicher zeigt, dass
das menschliche Gehirn das
Potenzial besitzt, Alterungs-
Abb. 8:
Die kleinen lokalen Schädigungen in
der Hirnrinde von Katze (a) und Ratte
(b) sind frei von Nervenzellen.
vorgänge durch Training, Fitness und
Lernen nicht nur zu stoppen, sondern
auch umzukehren, lassen sich Hirnfunktionen selbst bei Verletzungen und
Zelluntergang durch frühzeitiges Training wieder zurückgewinnen. In beiden
Fällen deuten erste Untersuchungen am
Menschen darauf hin, dass sich die im
Tierversuch gewonnenen Daten auf klinisch-medizinische Anwendungen übertragen lassen könnten.
The Role of neural plasticity in
aging and repair
We describe new approaches that
utilize the framework of use-dependent
plasticity for the understanding of agerelated changes and repair processes.
Age related changes in sensorimotor
cortex of old rats carry signs of usedependent plastic changes as a result
of reduced use. Consequently, housing
old rats under enriched environmental
conditions ameliorates and delays both
cortical alterations and sensorimotor
performance.
After cortical lesions, surrounding
cells show a temorarily increased
synaptic plasticity similar to that
found in juvenile brains. Reprogramming on the network level and
functional recovery are facilitated. The
use-dependent nature of neuronal plasticity in aging and repair can be
utilized for use-dependent improvement.
abstract
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