Tumor ist nicht gleich Tumor
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MIA! Das Brustkrebsmagazin Mamma MIA! Mamma www.mammamia-online.de Das Brustkrebsmagazin Tumor ist nicht gleich Tumor Orientierungshilfe zur individuellen Brustkrebstherapie 2. aktualisierte Auflage Dieses Heft ist allen Frauen gewidmet, deren Leben durch eine Brustkrebserkrankung auf den Kopf gestellt wurde. Ein besonderer Dank gilt den Betroffenen, die durch eine Studienteilnahme den wissenschaftlichen Fortschritt unterstützen sowie den Wissenschaftlern, deren Ziel die Erforschung neuer Brustkrebstherapien ist. a April 2013 Editorial Thema möglich, so viel wie nötig. So werden immer mehr Frauen brusterhaltend operiert, Lymphknoten werden nicht mehr grundsätzlich entfernt. Die klassische Strahlentherapie kann in günstigen Fällen durch eine intraoperative Bestrahlung ersetzt werden, wodurch sich die Bestrahlungsdauer erheblich verkürzt. Genetische Untersuchungen des Tumorgewebes können „Hoch­risiko-“ und „Niedrigrisikopatienten“ unterscheiden. Das erlaubt eine bessere Prognoseabschätzung und somit bedachte Verordnung der Chemotherapie. Hinzu kommen neue Wirkstoffe, die Tumorzellen gezielt angreifen, ohne allzu große Nebenwirkungen zu verursachen. Liebe Leserin, Lieber Leser! Es ist gerade mal anderthalb Jahre her, dass unser Ratgeber „Tumor ist nicht gleich Tumor – Orientierungshilfe zur individuellen Brustkrebstherapie“ zum ersten Mal erschien. Bei der Aktualisierung wurde uns bewusst, dass sich die Brustkrebstherapie in dieser kurzen Zeit schon wieder signifikant weiterentwickelt hat. Ein großer Dank gilt an dieser Stelle all den Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern, die dem Brustkrebs den Kampf angesagt haben und mit unermüdlichem Eifer versuchen, wirkungsvolle Mittel gegen diese Krankheit zu finden, die sich unaufhaltsam auszubreiten scheint. So konnte in den letzten Jahrzehnten zwar nicht die Erkrankungshäufigkeit verringert werden, die Heilungschancen wurden jedoch deutlich verbessert. In den Fokus der Wissenschaft ist neben der Heilung auch zunehmend die Lebensqualität von Krebskranken gerückt, was eine sehr erfreuliche Entwicklung ist. Heutzutage werden nicht mehr alle Krebspatienten ungeachtet der Ansprechrate und der Nebenwirkungen gleich behandelt, wir sprechen vielmehr von einer „risikoadaptierten“ Behandlung – so wenig wie Die neuesten Entwicklungen der zielgerichteten, personalisierten Brustkrebstherapie werden in diesem Ratgeber vorgestellt. Dabei wird klar, dass es auf der einen Seite große Fortschritte gibt, auf der anderen Seite aber noch großer Bedarf an weiteren Forschungen herrscht. So gibt es immer noch Tumorarten, die schwer oder gar nicht behandelbar sind. Außerdem sollten neue Erkenntnisse viel schneller Einzug in den klinischen Alltag finden. Ein weiterer Punkt kann nicht oft genug betont werden: Ein gesunder Lebensstil der Frauen kann das Rückfallrisiko senken. Gesunde Ernährung, weitgehender ­Alkoholverzicht und regelmäßige Bewegung sind hier die Schlüsselfaktoren. Das sollte jede Frau verinnerlichen. Und: Die Früherkennung muss weiter verbessert werden! Noch immer gibt es zu viele Frauen, deren ­Tumor bei Diagnosestellung bereits inoperabel ist oder Metastasen gebildet hat. Früherkennung rettet Leben – sagen Sie es weiter! a Herzliche Grüße, Eva Schumacher-Wulf www.mammamia-online.de3 Liebe Leserin, lieber Leser! Knapp 60.000 Frauen erkranken in Deutschland jährlich an Brustkrebs. Das ist eine besorgniserregende Zahl. Es gibt jedoch auch positive Entwicklungen: So liegt die Sterblichkeit von Frauen mit Brustkrebs in Deutschland unter dem europäischen Durchschnitt. Dank gut organisierter Versorgungsstrukturen, der Einrichtung zertifizierter Brustzentren sowie der Etablierung verbesserter Früherkennungsprogramme konnte die Überlebensprognose für Brustkrebspatientinnen deutlich verbessert werden. Dazu kommt, dass wir in den letzten Jahren viele erstklassige Medikamente vorstellen konnten, beispielsweise Antikörper und hormonelle Substanzen. Die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe ist an der Erstellung von Empfehlungen und Leitlinien beteiligt, um die flächendeckende Versorgungsqualität zu gewährleisten. Wir wissen heute, dass durch gesunde Ernährung und regelmäßige sportliche Betätigung das Erkrankungsrisiko für Brustkrebs gesenkt werden kann. Darüber sollte jede Frau aufgeklärt werden, am besten schon in der Schule. Weiterhin sollte die Früherkennung weiter verbessert werden. Wünschenswert wäre eine Zusammenarbeit von Gynäkologen, Radiologen und Hausärzten sowie eine größere Bereitschaft bei Frauen, Früherkennungsangebote in Anspruch zu nehmen. Ein Punkt ist in diesem Zusammenhang wichtig zu wissen: Die effektivste Früherkennungsmethode ist noch immer das Abtasten der Brust, das jede Frau regelmäßig selbst tun sollte. Wir sollten immer wieder an die Selbstverantwortung der Frauen appellieren. Diese positive Entwicklung bedeutet jedoch nicht, dass wir unser Ziel erreicht haben. Insbesondere in den Bereichen Prävention und Früherkennung gibt es noch viel zu tun. Prof. Dr. Rolf Kreienberg Für die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.V. 4Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor Herzlichst, Vorwort Thema Liebe Leserin, lieber Leser! Die Brustkrebsforschung konnte in den vergangenen Jahren enorme Erfolge verzeichnen: Anstelle einer breiten, uniformen Therapie nach dem Gießkannenprinzip finden immer mehr zielgerichtete Therapien Anwendung. So ist es uns durch intensive Forschung gelungen, den Tumor immer besser zu verstehen, Subgruppen zu bilden und Angriffspunkte für Therapien zu definieren. Um Fortschritte in der Forschung erreichen zu können, ist es wichtig, dass Wissenschaftler verschiedener medizinischer Disziplinen zusammenarbeiten. So ist es auch das erklärte Ziel der deutschen Gesellschaft für Senologie, den interdisziplinären Erfahrungsaustausch zu fördern. In diesem interdisziplinären Umfeld erarbeitet unsere Gesellschaft Standards und Konsensus-Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie von Brustkrankheiten, die dem aktuellen Stand der Wissenschaft entsprechen. Der vorliegende Ratgeber gibt einen Überblick über gängige Therapien und neue Ansätze. Es ist uns auch ein großes Anliegen, Patienten bestmöglich zu therapieren und ihnen die Möglichkeit zu bieten, an Studien teilzunehmen, um so früh wie möglich vom medizinischen Fortschritt zu profitieren. So hat unsere Gesellschaft gemeinsam mit der Deutschen Krebsgesellschaft Kriterien entwickelt, nach denen ein deutschlandweites Zertifizierungsprogramm für interdisziplinäre Brustzentren durchgeführt werden soll. Eine Übersicht über zertifizierte Brustzentren findet sich unter www.senologie.org oder www.krebsgesellschaft.de. Weiterhin stellen wir im Internet unter www.brustkrebs-studien.de aktuell laufende Studien vor. So können sich Betroffene selbst informieren, welche Studie interessant für sie sein könnte. Es grüßt Sie herzlich Prof. Dr. Diethelm Wallwiener Stellv. Präsident der Deutschen Gesellschaft für Senologie e.V. www.mammamia-online.de5 3Editorial 4Vorwort 6Inhalt 1Tumorbiologie 9Tumorbiologie Den Tumor besser verstehen Prof. Dr. Andreas Schneeweiss, NCT Heidelberg 13Pathologie Die Rolle des Pathologen bei der T ­ herapieentscheidung Prof. Dr. H. H. Kreipe, Medizinische Hochschule Hannover 16 Translationale Forschung Von der präklinischen Forschung zur klinischen Anwendung Prof. Dr. Nadia Harbeck, Brustzentrum der Universität München 2 Zielgerichtete ­Therapien 19 Das GieSSkannenprinzip ist out Die Entwicklung zielgerichteter Therapien Prof. Dr. Dr. h.c. W. Eiermann, IOZ München 23Brustkrebs Eine Krankheit mit ­vielen Gesichtern Dr. B. Ataseven, Rotkreuzklinikum München 26 Genanalyse vereinfacht ­Therapieentscheidung Vermeidung von Übertherapie durch ­Risikoabschätzung PD Dr. Peter Dubsky, Medizinische Universität Wien 3 Primäre Situation 27 Diagnose Brustkrebs Wegweiser bei der Ersterkrankung Prof. Dr. Volker Möbus, Klinikum Frankfurt/M. Höchst 4 Metastasierte ­Situation 31 Metastasierter Brustkrebs Aktuelle Behandlungsempfehlungen Prof. Dr. H.-J. Lück, Gynäkologische-onkologische Praxis Hannover 6Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor Inhalt Thema 5 Triple negativer Brustkrebs 35 Das triple negative Mammakarzinom Eigenschaften und ­Therapiemöglichkeiten PD Dr. Cornelia Liedtke, Universitätsklinikum Münster 6 Familiärer ­Brustkrebs 39 Genetischer Brustkrebs Diagnose, Behandlung und Prophylaxe Prof. Dr. Rita Schmutzler, Universitätsklinikum Köln 7 Brustkrebs bei der jungen Frau 45 Brustkrebs bei der jungen FRAU Besonderheiten und Therapieoptionen Dr. Stefanie Noeding, Gynäkologische-onkologische Praxis Hannover 50Reproduktionsmedizin Chancen für den Kinderwunsch nach Krebs Prof. Dr. Michael von Wolff, Inselspital Bern 8 Medizinische ­Studien 53 Medizinische Studien Die Basis wissenschaftlichen Fortschritts Prof. Dr. Gunter von Minckwitz, GBG Forschungs GmbH Neu-Isenburg 9 Austausch mit ­Betroffenen 59Selbsthilfe, Internetforen, soziale Netzwerke & Co. Der Austausch mit anderen Betroffenen Eva Schumacher-Wulf 10Anhang 61Autorenverzeichnis 63 Wichtige Adressen 65Glossar 71IMPRESSUM www.mammamia-online.de7 1 8Mamma Mia! Tumorbiologie Tumor ist nicht gleich Tumor 1 Tumorbiologie Tumorbiologie Den Tumor besser verstehen Zielgerichtete Krebstherapien stehen im Fokus der Wissenschaft. Das Ziel: Patienten sollen so individuell wie möglich behandelt und das „Gießkannenprinzip“ (alle bekommen das gleiche) vermieden werden. Um eine zielgerichtete und gut verträgliche Therapie entwickeln zu können, müssen die Forscher den Tumor und im Idealfall auch den gesunden Körper zunächst kennen und verstehen. Dafür werden Zellen auf molekularer Ebene genau untersucht, um deren Beschaffenheit, Besonderheiten, Lebenszyklus sowie Interaktion mit anderen Zellen kennenzulernen. Wissenschaftler haben in den vergangenen Jahren weitreichende Erkenntnisse über die Tumorbiologie erforscht, viele Fragen sind aber auch noch offen. Mamma Mia! sprach mit dem Onkologen Professor Dr. Andreas Schneeweiss, Sektionsleiter Gynäkologische Onkologie im Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) des Universitätsklinikums in Heidelberg, über den aktuellen Stand der Wissenschaft. Mamma Mia!: Die Wissenschaft legt seit einigen Jahren einen Forschungsschwerpunkt auf die individualisierte Krebsbehandlung. Fachleute sprechen von einer zielgerichteten oder besser personalisierten Therapie. Welche konkreten Erkenntnisse liegen heute vor? Prof. Dr. A. Schneeweiss: Ziel der Wissenschaft ist es, die unterschiedlichen Tumoren sowie die Eigenschaften der gesunden Zellen und Organe verschiedener Patientinnen viel genauer zu charakterisieren und ihr Verhalten besser zu verstehen. Dies ist die entscheidende Voraussetzung für eine individualisierte oder personalisierte Behandlung. So untersuchen wir die molekularen Muster der Zellen auf verschiedenen Ebenen. Wir befassen uns mit dem Erbgut der Zellen (Genom), den reversiblen Veränderungen am Erbgut (Epigenom), Veränderungen an den Boten-Molekülen für die Proteinproduktion (Transkriptom), den Proteinen selbst (Proteom) und den Stoffwechselprodukten (Metabolom). Die Eigenschaften der Zellen spiegeln sich in den Mustern dieser Moleküle, den so genannten Signaturen, wider. Die Signaturen der Tumorzellen könnten uns bessere Auskünfte geben über die Aggressivität des Tumors und das Ansprechen auf verschiedene Therapien als die herkömmlichen Faktoren. Auch das Verhalten der normalen Zellen der erkrankten Patientin könnte besser vorhergesagt werden. Am weitesten erforscht sind beim Brustkrebs die Muster der Boten-Moleküle der Brustkrebszelle, die so genannten Gen-Expressions-Signaturen. Mamma Mia!: Welche Forschungseinrichtungen sind an der Aufschlüsselung der Tumorzellen beteiligt und wer trägt die Kosten der Grundlagenforschung? Prof. Dr. A. Schneeweiss: Zunächst müssen Grundlagenforscher in öffentlich geförderten Instituten wie beispielsweise im Deutschen Krebsforschungszentrum Heidelberg (DKFZ) oder anderen nationalen und internationalen Forschungseinrichtungen oder in Einrichtungen der forschenden pharmazeutischen Industrie neue Hypothesen aufstellen und Ansatzpunkte definieren. Die Kosten tragen also die öffentliche Hand und private Unternehmen. Öffentliche und private Einrichtungen arbeiten häufig in größeren Netzwerken zusammen. Die Richtungen, in welche die Grundlagenforscher zielen, ergeben sich aus den Problemen, die klinisch tätige Ärzte bei der alltäglichen Behandlung von Krebspatienten haben. Mamma Mia!: Wie geht es weiter, wenn es neue Erkenntnisse in der Grundlagenforschung gibt? Prof. Dr. A. Schneeweiss: Neue Hypothesen und Ansätze werden zunächst an Tumorzelllinien und Tieren mit spontanen oder induzierten Krebserkrankungen überprüft. Erhärten sich die Hypothesen, werden klinische Studien mit betroffenen Krebspatienten gestartet. Be- www.mammamia-online.de9 stätigen auch diese klinischen Studien einen eindeutigen Nutzen beim krebskranken Menschen, ist eine neue Therapiemöglichkeit geboren. Die enge Zusammenarbeit zwischen Grundlagenforschern und klinisch tätigen Ärzten ist eine Grundvoraussetzung für den raschen Transfer neuer Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung in den klinischen Alltag. Diese Kooperation ist damit der Schlüssel zur Verwirklichung unseres Traumes der personalisierten Therapie, das heißt der individuell auf jeden Patienten und seine Krebser­krankung zugeschnittenen Behandlung. Aus diesem Grund wurden in Deutschland Krebszentren wie das ­Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg nach dem Vorbild der amerikanischen ­Comprehensive Cancer Center geschaffen, in denen Grundlagenforscher und klinisch tätige Ärzte unter einem Dach zusammenarbeiten. Mamma Mia!: Inwiefern beeinflusst die Tumorbiologie in der Praxis heutzutage die Therapieentscheidung? Prof. Dr. A. Schneeweiss: Derzeit gibt es im wesentlichen zwei Ansatzpunkte für eine zielgerichtete Therapie. Zum 10Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor einen wird das Zellwachstum durch eine Rezeptorblockade (beim Brustkrebs zum Beispiel des Hormonrezeptors oder HER2/neu-Rezeptors) oder durch eine Störung von Signalübertragungen innerhalb der Zelle gehemmt. Zum anderen wird versucht, die Tumorgefäße am Wachstum zu hindern (Angiogenesehemmung). Der Entwicklung dieser Therapieformen ging eine intensive Forschung an Tumorzellen voraus. Weitere Ansatzpunkte in der Zukunft werden sein die Wiederherstellung der natürlichen Wachstumshemmung von Tumorzellen und die gezielte Beeinflussung von Stoffwechselvorgängen, die für Invasion, Streuung und Erbgutkontrolle verantwortlich sind. Die Tumorbiologie kann die Therapieentscheidung aber auch indirekt beeinflussen, denn sie hat eine prognostische und prädiktive Bedeutung. So haben beispielsweise die Arbeiten mit den Proteasen (Faktoren, die zum Abbau des umgebenden Gewebes beitragen) uPA und seinem Inhibitor PAI-1 sehr vielversprechende Ergebnisse gebracht. Im Jahr 2007 wurde die Bestimmung des uPA- und PAI-1-Gehalts im Primärtumor einer Patientin sogar in die Empfehlungen der American Society of Clinical Oncology (ASCO) aufgenommen. Danach wird 1 Tumorbiologie empfohlen, den uPA/PAI-1-Test für die Prognoseabschätzung von neu an Brustkrebs erkrankten Frauen ohne Lymphknotenbefall und mit hormonabhängigen, kleinen Tumoren einzusetzen, um die angemessene Therapie auszuwählen. Eine hohe uPA- oder PAI-1-Aktivität spricht für einen aggressiveren Tumor. So würde man in diesem Fall eher eine Chemotherapie verordnen als bei Patientinnen mit einem niedrigen uPA- und PAI-1-Wert. Mamma Mia!: Werden diese Werte heute schon standardmäßig ermittelt? Prof. Dr. A. Schneeweiss: Teilweise ja, es gibt Standardfaktoren, die immer bestimmt werden. So wird beispielsweise immer untersucht, ob Hormonrezeptoren und HER2/neuRezeptoren vorhanden sind. Schwieriger wird es mit Faktoren, die am Frischgewebe untersucht werden müssen. Dazu zählen zum Beispiel die uPA- und PAI-1-Werte. Diese Untersuchung scheitert häufig an organisatorischen und logistischen Hürden. Die Bestimmung von uPA und PAI-1 muss an frischem, in Stickstoff oder Trockeneis gelagertem Tumorgewebe erfolgen. Nicht alle Kliniken haben die Möglichkeit, das Gewebe entsprechend zu konservieren. Bisher sind die Institute darauf eingerichtet, Gewebeproben in Paraffin einzulegen. Es sollte für diesen Test jedoch maximal zehn Minuten nach der Entnahme gefroren sein. Dabei sollte es sich genau genommen um das Gewebe aus der Operation handeln. Wir wissen noch nicht abschließend, ob bei Stanzgewebe gleiche Ergebnisse erzielt werden können. Die Studien befassten sich ausschließlich mit dem herausoperierten Gewebe. Für Krankenhäuser gibt es einen fertigen Kit, das diese Vorgehensweise ermöglicht. Patientinnen sollten in jedem Fall vor der Operation fragen, welche Möglichkeiten das Krankenhaus bietet. Mamma Mia!: Was schätzen Sie, ab wann neue molekulare Tests in den Leistungskatalog der Krankenkassen aufgenommen werden? Prof. Dr. A. Schneeweiss: Derzeit läuft in Europa eine Phase-III-Studie (genannt MINDACT), in der die Aussagekraft einer Gen-Expressions-Signatur, der so genannten „Amsterdam-Signatur“ (nach dem Ort, an dem sie entwickelt wurde) abschließend geklärt werden soll. Bei der Amsterdam-Signatur handelt es sich um ein Muster aus 70 Molekülen, das an Frischgewebe bestimmt wird. Bei dieser MINDACT-Studie wird vor der Behandlung die Amsterdam-Signatur aus dem Tumorgewebe bestimmt. Zusätzlich werden natürlich alle herkömmlichen Prognosefaktoren gemessen. Weichen die beiden Prognoseabschätzungen voneinander ab, wird entweder anhand der herkömmlichen Faktoren oder anhand der Amsterdam-Signatur behandelt. So kann geprüft werden, ob die Signatur eine bessere Prognoseabschätzung erlaubt als die klassischen Faktoren. Es wird allerdings noch bis circa 2016 dauern, bis das Ergebnis dieser Studie vorliegt. Bisher gibt es nur Ergebnisse aus rückblickenden Analysen, die allerdings vielversprechend sind. Mamma Mia!: Können Patientinnen diese Signatur auch bestimmen lassen, wenn sie nicht in der Studie sind? So könnten sie langfristig auf diese Daten zurückblicken. Prof. Dr. A. Schneeweiss: Es gibt die Möglichkeit, diese Untersuchung in privaten Labors durchführen zu lassen. Wir raten davon jedoch ab. Der Test kostet sehr viel Geld und das Ergebnis sollte noch nicht als Entscheidungskriterium in der alltäglichen Therapie verwendet werden, solange die Daten aus diesen abschließenden Studien nicht vorliegen. Ich würde den Betroffenen eher empfehlen, Tumorgewebe einfrieren zu lassen. So hätten sie in der Zukunft jederzeit die Möglichkeit, weitere Faktoren des Tumors zu bestimmen, falls es in Zukunft relevant würde. Mamma Mia!: Wie können Patientinnen ihre Gewebeproben einfrieren lassen? Prof. Dr. A. Schneeweiss: Es gibt einige Kliniken, die über die Möglichkeit verfügen, Frischgewebe tiefgekühlt zu verwahren. Es handelt sich hier hauptsächlich um die oben genannten Krebskliniken nach dem Vorbild der amerikanischen Comprehensive Cancer Center. Diese Zentren verfügen über Tumorbanken. Weiterhin gibt es in einigen Städten die PATH (Patients Tumorbank of Hope, www.stiftungpath.org). Am besten sprechen die Betroffenen dieses Thema vor der Operation in ihrem Krankenhaus an. Mamma Mia!: Was können Frauen tun, deren Gewebe bereits in Paraffin eingelegt wurde? www.mammamia-online.de11 Prof. Dr. A. Schneeweiss: Einige dieser Gen-Expressions-Signaturen können auch an dem in Paraffin konservierten Gewebe bestimmt werden (Recurrence Score, PAM50 classifier, Endopredict). In Nordamerika läuft derzeit eine Studie (genannt TAILORx), in der der Recurrence Score aus Paraffingewebe bestimmt wird. Es soll überprüft werden, ob der Recurrence Score eine Aussage über den Nutzen einer Chemotherapie erlaubt. Ergebnisse dieser Studie werden 2014 erwartet. Kontakt Mamma Mia!: Gibt es weitere, erfolgversprechende Ansätze im Bereich der Tumorbiologie, die vielleicht in den kommenden Monaten oder Jahren für die Brustkrebsbehandlung relevant werden könnten? www.klinikum.uni-heidelberg.de Prof. Dr. A. Schneeweiss: Es gibt vielfältige Ansätze, die nicht in den kommenden Monaten, aber in den kommenden Jahren relevant werden könnten. Wir müssen das „Gießkannenprinzip“ der Krebsbehandlung zugunsten einer stärker individualisierten, zielgerichteten Therapie verlassen. Mamma Mia!: Was erhoffen Sie sich für die Zukunft? Inwiefern wird die Erforschung der Tumorbiologie Ihrer Meinung nach die Brustkrebsbehandlung verändern? Vielversprechende Ansätze (neben anderen) sind: Die Behandlung molekular definierter Subgruppen mit gezielten Kombinationstherapien (zum Beispiel die Therapie bestimmter HER2/neu-positiver Brustkrebsformen mit Trastuzumab und einer weiteren Anti-HER2-Therapie wie Lapatinib oder Pertuzumab. Alle diese Substanzen sind schon für die Behandlung des HER2/neu-positiven, metastasierten Brustkrebses zugelassen, eine genauere Definition, welcher Brustkrebs auf welche Kombination besonders anspricht, gelang bisher aber nicht). Die Therapie anhand genetischer Veränderungen anstelle morphologischer Kriterien (zum Beispiel die Therapie von BRCA-defizienten Brustkrebsformen mit PARP-Hemmern (PARP = Poly-(ADP-Ribose)Polymerase). Die Bestimmung neuer Zielstrukturen und deren gezielte Beeinflussung (zum Beispiel des „Insulin-like Growth Factor-Rezeptors“ und seines Signalweges). Die Charakterisierung und gezielte Ausschaltung der Krebsstammzelle. Das gezielte Ausnutzen der immunologischen Inter­ak­ tionen zwischen dem Krebspatient und seiner Krebserkrankung. 12Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor Prof. Dr. med. Andreas Schneeweiss Sektionsleiter Gynäkologische Onkologie Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Universitäts-Klinikum Im Neuenheimer Feld 460 69120 Heidelberg Tel.: 06221 56 36051 Fax: 06221 56 7920 E-Mail:[email protected] Prof. Dr. A. Schneeweiss: Der Traum ist die personalisierte, das heißt für jede Patientin und ihre Krebserkrankung individuell zugeschnittene Therapie. Diesem Ziel werden wir immer näher kommen, aber nicht in großen Sprüngen, sondern in kleinen Schritten. Neben der Finanzierung der Erforschung und Anwendung dieser Therapien wird ein Hauptproblem die Verarbeitung der riesigen Datenmengen, die durch neue Hochdurchsatzverfahren innerhalb kürzester Zeit bei jeder Patientin und ihrer Krebserkrankung individuell erhoben werden können. In wenigen Jahren wird es beispielsweise möglich sein, innerhalb von einer Woche das gesamte Erbmaterial einer individuellen Krebserkrankung zu entschlüsseln. Daraus werden sich viele neue Ansatzpunkte für eine personalisierte Therapie ergeben. Vor uns liegt ein aufregender, aber auch mühsamer und langwieriger Weg mit hohen wissenschaftlichen, strukturellen und finanziellen Hürden. Diese Hürden müssen wir gemeinsam überwinden. Wir sind es den Betroffenen und ihren Familien schuldig. a 1 Thema Pathologie Die Rolle des Pathologen bei der ­Therapieentscheidung Ob eine Veränderung der Brust gut- oder bösartig ist, kann nicht durch eine Sonographie oder eine Mammographie, sondern nur durch eine Gewebeuntersuchung entschieden werden. Für diese Untersuchung gibt es eine spezialisierte Facharztausbildung, die mit sechs Jahren eine der längsten ist und als Pathologie bezeichnet wird. Die Facharztbezeichnung führt immer wieder zu Verwirrung, denn statt der erwarteten Obduktionstätigkeit bedeutet Pathologie heute in mehr als 99 Prozent der Fälle die Untersuchung von Gewebeproben zur Diagnosestellung von Erkrankungen Lebender. zubringen. Bevor das Gewebe unter dem Mikroskop untersucht werden kann, muss es eine spezielle Aufbereitung und Anfärbung durchlaufen, die 24 bis 48 Stunden in Anspruch nimmt. Daher liegt nicht sofort nach einer Probeentnahme eine Diagnose vor. Für die Untersuchung des Gewebes (hiervon leitet sich der Begriff Histologie ab) benutzten die Pathologen ein Mikroskop, an dem sie den Großteil ihres Arbeitstages Mit Dignität wird die Gut- oder Bösartigkeit (Benignität oder Malignität) der Gewebsveränderung bezeichnet. ­Zumeist wird aus einem fraglichen Herd in der Brust Folgende für die Patientin und ihre Ärzte entscheidenden Informationen stammen aus der pathologischen Untersuchung: 1. Gut- oder Bösartig? www.mammamia-online.de13 (Mamma) zunächst eine Stanz- oder Vakuumbiopsie gewonnen. Deren mikroskopische Untersuchung durch die Ärzte für Pathologie legt fest, ob es sich um einen bösartigen oder gutartigen Tumor handelt. Falls es ein bösartiger Tumor ist, und das sind in der weiblichen Brust in den allermeisten Fällen Karzinome, beurteilen die Pathologen auch, ob der Prozess noch auf die Milchgänge beschränkt und damit nicht metastasierungsfähig ist („in situ“) oder ob er bereits invasiv und damit die Gefahr der Streuung gegeben ist. 2. G röSSe und Ausbreitung des Tumors? Wurde ein Karzinom operiert, untersucht die Pathologie alle entnommenen Gewebe. Daran wird die Größe des Karzinoms ausgemessen. Die Größe eines Tumors ist nach wie vor ein Faktor, der in die Entscheidung „Chemotherapie ja oder nein“ einfließt. Maßgeblich für die Größenbestimmung ist wieder ausschließlich der pathologische, nicht der radiologische oder sonographische Befund. Schließlich wird die Ausbreitung erfasst: Hat der Tumor Lymph- und Blutgefäße infiltriert oder liegen Absiedelungen in einem oder mehreren axillären Lymphknoten vor? Das Ausbreitungsstadium wird nach dem „TNM-System“ angegeben. T 1 bis 4 bezeichnet dabei die Tumorgröße, N das Ausmaß des metastatischen axillären Lymphknotenbefalls, M wird fast immer von der Klinik bestimmt und bezeichnet das Vorliegen von Fernmetastasen (TNMSystem: siehe Seite 72). 3. A bstand zu den Rändern? Eine wichtige Frage, die in der Pathologie durch die Untersuchung des Resektates entschieden wird, ist die, ob der Prozess komplett entfernt werden konnte. Dazu müssen die Ränder des Operationspräparates gesondert untersucht und die Tumorfreiheit und der Abstand des Tumors zum gesunden Gewebe festgelegt werden. Ist dieser zu klein, muss eventuell eine Nachresektion erfolgen. 4. A ggressivität des Tumors? Wie groß die Aggressivität beziehungsweise Ausbreitungstendenz eines Karzinoms ist, lässt sich ebenfalls 14Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor mikroskopisch abschätzen. Dies geben die Pathologen mit dem so genannten „Grading“ an, das in drei Stufen, niedrig (G1), mittel (G2) und hoch maligne (G3) erfolgt. Hieran bemisst sich vor allem die Notwendigkeit einer Chemotherapie. Ob eine Hormontherapie ausreicht oder es einer zusätzlichen Chemotherapie bedarf, bleibt insbesondere bei G2 Tumoren offen. Die wichtigste Frage, die sich an die Diagnose Mammakarzinom anschließt, ist heute: Um was für ein Mammakarzinom handelt es sich? Es gibt eher harmlose und sehr gefährliche Vertreter unter den Mammakarzinomen, was manchmal mit dem „Haustier“- und dem „Raubtierkrebs“ anschaulich umschrieben wird. Die harmlosen, also die „Haustierkarzinome“, sind in der Mehrzahl und sind mit einer Hormontherapie ausreichend behandelt, benötigen also keine zusätzliche Chemotherapie. Die Festlegung, wie gefährlich ein Karzinom wirklich ist, stellt eines der größten ungelösten Probleme in der Behandlung von Brustkrebs dar. Es gibt einerseits Frauen, deren Tumoren zum HochrisikoTyp gehören und intensiver behandelt werden müssen, und andererseits Patientinnen mit Niedrigrisiko-Typ, bei denen nach der Operation außer Hormontherapie keine weitere Therapie nötig ist. Die erwähnten Messinstrumente der Pathologie (Tumorgröße, Ausbreitung, Grading) können diese Unterscheidung nicht immer genau treffen. Sehr wichtig für die Risikoabschätzung ist die Wachstumsgeschwindigkeit eines Karzinoms, die sich mit dem Anteil teilungsaktiver Zellen abschätzen lässt. Dazu benutzt die Pathologie den Marker Ki-67. Sind zehn Prozent oder weniger eines Tumors Ki-67 positiv, liegt ein niedriges Risiko vor; reagieren mehr als 25 Prozent der Zellen positiv, besteht ein hohes, zwischen diesen Werten ein mittleres Risiko. Liegt ein mittleres Risiko (G2, Ki-67 bei 15 bis 25 Prozent) vor, fehlen eindeutige Kriterien für oder gegen eine Chemotherapie. Der Trend geht zur individuellen Risikoabschätzung anhand genauerer Kenntnis der Tumorbiologie. Hilfe verspricht man sich von molekularbiologischen Verfahren, die die Genaktivität messen. Das Genprofiling scheint eine vielversprechende Methode zur Unterscheidung von Hochrisiko- und NiedrigrisikoTypen zu sein. Verschiedene Verfahren sind verfügbar, werden in der Regel jedoch nicht durch die gesetzlichen Krankenkassen getragen. Die deutschen Leitlinien, unter 1 Thema anderem die Therapieempfehlungen der AGO-Mamma (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie), sehen die Studienlage noch nicht ausreichend für eine routinemäßige Anwendung. Außerhalb von Studien sollten die molekularen Verfahren nur ausnahmsweise zur Anwendung kommen. Der „Recurrence Score“ von Genomic Health ist der weltweit am stärksten verbreitete Gentest, der 2009 von der American Society of Clinical Oncology zur Routineanwendung empfohlen wurde. Der Test stellt anhand verschiedener Marker fest, welches Rezidivrisiko bei Hormonrezeptor positiven Mammakarzinomen (siehe unten) besteht und ob dieses eine Chemotherapie erfordert. Was allerdings noch aussteht, ist die Klärung, ob diese neuen Verfahren die traditionelle Pathologie, wenn sie standardisiert ausgeführt wird, übertreffen kann oder nicht. Der Test kostet 3.100€ und wird von den gesetzlichen Kassen zurzeit in der Regel nicht finanziert. Wie auch beim Grading durch die Pathologie gibt es allerdings eine Mittelgruppe ohne eindeutige Risikoangabe, die 30 bis 60 Prozent aller Fälle umfasst. Außer dem Recurrence Score sind noch der Gentest (70 Gene) von Agendia, der allerdings Frischgewebe erfordert, und Endopredict in der Erprobung. Endopredict kann nur bei Hormonrezeptor positiven Karzinomen angewandt werden. 5. Z ielstrukturen für gezielte Therapien vorhanden? Eine weitere wichtige Frage, die die Pathologie nach der Krebsdiagnose zu beantworten hat, ist die nach der Behandelbarkeit mit zielgerichteter Therapie. Über Jahrzehnte hat sich die klinische Krebsforschung darauf konzentriert, empirische Kombinationen unspezifischer zytotoxischer Wirkstoffe zu testen. In den letzten Jahren sind wir Zeugen einer revolutionären Umwälzung in der onkologischen Therapie geworden, die durch die spezifisch gegen Targetmoleküle gerichtete medikamentöse Intervention herbeigeführt wurde. Der therapeutische Schlag soll gegen die Achillesferse eines Tumors gerichtet werden, wie Oberflächenmarker, mutierte Onkogene oder Tyrosinkinasen, was freilich im individuellen Fall bekannt sein muss. Beim Mammakarzinom sind zwei Zielmoleküle von entscheidender Wichtigkeit: der Ös- Kontakt Prof. Dr. med. H. H. Kreipe Institut für Pathologie, Medizinische Hochschule Carl-Neuberg-Straße 1, 30625 Hannover Tel.: 0511 532 4500 oder 4501 Fax: 0511 532 5799 E-Mail:[email protected] trogenrezeptor und der Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER/2). Gegen beide Strukturen stehen wirksame Medikamente zur Verfügung, mit denen sich das Tumorwachstum gezielt hemmen lässt. Circa 75 Prozent der Mammakarzinome sind positiv für den Östrogenrezeptor und 16 Prozent für HER/2. Sind beide Rezeptoren nicht vorhanden und fehlt auch noch der Progesteronrezeptor, liegt ein so genannter „triple negativer“ Tumor vor, der besonders aggressiv ist (siehe Kapitel 5, Seite 38). Eine spezifisch gegen Zielmoleküle gerichtete Therapie hat die präzise und korrekte Identifikation potentieller Targetmoleküle im Tumor zur Voraussetzung. Bei der Gewebe-basierten Analyse setzt die Pathologie eine Reihe von Verfahren ein, die die Unterscheidung von Tumor- und Umgebungszellen ermöglichen, wie Immunhistochemie, Polymerasekettenreaktion (PCR) oder Fluoreszenz In-situ-Hybridisierung (FISH). Alle Methoden können am Formalin fixierten und Paraffin eingebetteten Gewebe erfolgen, als das fast alle Tumorproben vorliegen. Pathologien, die für zertifizierte Brustzentren (der Deutschen Krebsgesellschaft) tätig sind, unterziehen sich regelmäßig einer externen Qualitätskontrolle hinsichtlich der Zuverlässigkeit ihrer Bestimmungsverfahren. Es ist zu erwarten, dass die Liste möglicher Targetmoleküle zukünftig weiter wachsen wird und dass sich die Pathologie daher der wachsenden Herausforderung ausgesetzt sehen wird, unmittelbar und direkt die Therapie beeinflussende Informationen aus dem Gewebe durch den Nachweis von Zielmolekülen zu gewinnen und bereitzustellen. a www.mammamia-online.de15 Translationale Forschung Von der präklinischen Forschung zur klinischen Anwendung Den großen Durchbruch gibt es in der Krebstherapie noch nicht. Nach wie vor sind einige Krebsarten nicht heilbar. Es gibt jedoch große Fortschritte. Die Überlebensraten steigen, was zum einen mit einer verbesserten Diagnostik und zum anderen mit einer verbesserten Therapie zusammenhängt. Grundlage neuer Therapien ist eine intensive Forschung, die meist im Labor beginnt und erst nach Jahren intensiver Beobachtungen beim Menschen eingesetzt wird. Dieser Prozess wird als „translationale Forschung“ bezeichnet. Eine in der Brustkrebsforschung führende Wissenschaftlerin ist Prof. 16Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor Dr. Nadia Harbeck, die Leiterin des Brustzentrums der Universität München (LMU). Mamma Mia! sprach mit ihr über den Forschungsstandort Deutschland. Mamma Mia!: Frau Professorin Harbeck, was genau verbirgt sich hinter dem Begriff der „translationalen Forschung“? Prof. Dr. Nadia Harbeck: Bei der translationalen Forschung geht es darum, Erkenntnisse, die wir im Labor beziehungsweise in klinischen Studien erlangen, so 1 Thema schnell wie möglich in die klinische Praxis umzusetzen. Die medizinische Forschung beginnt meist im Reagenzglas, anschließend gilt es zu testen, ob die erlangten Ergebnisse auch beim Menschen anwendbar sind. In diesem Prozess arbeiten interdisziplinäre Teams aus der präklinischen Forschung und der Klinik zusammen. Mamma Mia!: Das klingt nach einem sehr aufwendigen, kostenintensiven Projekt. Prof. Dr. Nadia Harbeck: Ja, das ist es auch. Ziel bei den meisten Forschungsvorhaben ist ja die Entwicklung neuer Wirkstoffe, die einige Millionen Euro kosten kann. Bevor ein Wirkstoff zugelassen wird, müssen verschiedene Studien mit – je nach Fragestellung – mehreren tausend Patienten durchgeführt werden. Mamma Mia!: Wer finanziert das? Prof. Dr. Nadia Harbeck: Nun, in der Regel kooperieren Universitätskliniken beziehungsweise andere akademische Forschungseinrichtungen mit der Industrie. Die Finanzierungsfrage gestaltet sich jedoch immer wieder als schwierig, zumal verschiedene Interessen gewahrt bleiben müssen – das akademische Interesse im Sinne der wissenschaftlichen Unabhängigkeit, das Interesse der Patienten sowie das der Industrie. Meiner Meinung nach müssen hier alle Beteiligten noch etwas Scheu verlieren und in einen offenen Dialog treten. Je größer die Transparenz ist, desto weniger Vorbehalte und Missverständnisse wird es geben. Ein weiterer wichtiger Schritt wäre in Deutschland eine aktive Beteiligung der Kostenträger im Gesundheitssystem an der Finanzierung der klinischen Studien – letztlich kommen Verbesserungen an der Therapie gerade auch den Krankenkassen und ihren Versicherten zu Gute. Mamma Mia!: Wenn Sie in die Zukunft blicken – wie wird sich die Forschungslandschaft in Deutschland künftig gestalten? Prof. Dr. Nadia Harbeck: Ich denke, dass die internationale Zusammenarbeit weiter ausgebaut werden wird, so dass wir immer mehr von Studien, die im Ausland durchgeführt werden, profitieren können oder auch Kontakt Univ.-Prof. Dr. Nadia Harbeck Brustzentrum der Universität München Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Marchioninistraße 15 81377 München E-Mail:[email protected] wegweisende Studien in Deutschland durchführen können. Das hätte möglicherweise die Folge, dass wir bestimmte Wirkstoffe schneller einsetzen können. Ein weiterer Trend, den wir in den USA beobachten, ist, dass immer mehr akademische Forscher und Institutionen selbst Firmen gründen, um sich Patente zu sichern. Das wird sicherlich auch hierzulande zunehmen. Mamma Mia!: Was müsste Ihrer Meinung nach in Deutschland verbessert werden, um die translationale Forschung zu fördern? Prof. Dr. Nadia Harbeck: Ein großes Problem ist, dass Kliniker auch an Universitätskliniken immer weniger Zeit für die Forschung haben. Der Klinikalltag lässt einfach keinen Raum für größere Forschungsprojekte beziehungsweise sie gestalten sich aufgrund des Zeitmangels oft als sehr langwierig. Meiner Meinung nach sollte jede Universitätsklinik über eine eigene Forschungsabteilung verfügen, in der sich die Mitarbeiter voll und ganz der Forschung widmen können. Zusätzlich sollte es die Möglichkeit für Kliniker geben, für Forschung teilweise freigestellt zu werden. Das setzt jedoch einen Strukturwandel voraus, denn derzeit haben die meisten Kliniken mit einer Stellenknappheit zu kämpfen. Es gibt einen weiteren Punkt, der mir auf der Seele brennt: 70 bis 80 Prozent des forschenden Nachwuchses sind Frauen, für die sich das Berufsbild „klinische Forschung“ nach wie vor nur schwierig mit Familie vereinbaren lässt. Dadurch verlieren wir viele kompetente Nachwuchskräfte. Hier wünsche ich mir mehr Flexibilität auch seitens der Arbeitgeber. Eigentlich sollte es möglich sein, gerade auch in einer Universitätsklinik, Beruf und Familie vereinbaren zu können. a www.mammamia-online.de17 2 18Mamma Mia! Zielgerichtete ­Therapien Tumor ist nicht gleich Tumor 2 Zielgerichtete ­Therapien Das Gießkannenprinzip ist out Die Entwicklung zielgerichteter Therapien Krebsbehandlungen nach dem Gießkannenprinzip sind out. Der Fokus der Wissenschaft liegt auf der individualisierten Tumortherapie. Immer mehr zielgerichtete Therapien werden entwickelt. Neue Antikörper, „small molecules“, kleine Moleküle und Hemmsubstanzen unterschiedlicher Signalwege werden in der Brustkrebstherapie eingesetzt. Professor Dr. Dr. Wolfgang Eiermann erläutert im Gespräch mit Mamma Mia!, welche Therapieoptionen heute zur Verfügung stehen und wo es noch Therapielücken gibt. Mamma Mia!: Herr Professor Eiermann, als erste zielgerichtete Brustkrebstherapie kann die Antihormontherapie bezeichnet werden, die gezielt zur Behandlung von hormonabhängigen Tumoren eingesetzt wird. Wann wurde diese Therapieoption entdeckt und wie hat sie sich seither weiterentwickelt? Prof. Dr. Dr. Wolfgang Eiermann: Die Hormontherapie durch Entfernung der Eierstöcke ist eine Therapieform, die bis an das Ende des 19. Jahrhunderts zurückverfolgt werden kann. Allerdings war diese Therapie ohne Kenntnis der Prinzipien und Mechanismen. Die Entwicklung änderte sich erst, als Mitte der 1970er Jahre Rezeptoren für Sexualsteroide im Tumorgewebe nachgewiesen werden konnten und zwar nicht nur bei Frauen vor dem Wechsel, sondern auch in der postmenopausalen Situation. Also ist hier zum ersten Mal das so genannte „Target“ als prädiktiver Faktor für den Einsatz einer Hormontherapie beschrieben worden. Die wissenschaftlichen Erkenntnisse sind in erster Linie mit dem Namen Elwood Jenssen, Chicago, verbunden. Heinrich Maass war der Pionier in Deutschland. Es konnte auch gezeigt werden, dass die Wirksamkeit der Hormontherapie nicht nur abhängig ist von Rezeptoren für Östrogene oder Gestagene, sondern dass die Wirksamkeit auch in Zusammenhang steht mit der Dichte der so nachgewiesenen Rezeptoren. Zeitgleich mit der Entdeckung der Steroidhormonrezep- toren wurde die Wirkung von Tamoxifen nachgewiesen, einem so genannten Antiöstrogen – wie wir heute wissen mit partieller östrogener Wirkung. Die heutige Hormontherapie basiert im Wesentlichen auf drei Substanzgruppen: 1.GnRH-Analoga zur Down-Regulation der Eierstockfunktion und damit zur ovarialen Suppression. Die Patientin wird so medikamentös in den Wechsel versetzt. Die Wirkungsweise ist vergleichbar mit dem der Entfernung oder Bestrahlung der Eierstöcke. Die Therapie ist reversibel. 2.Antiöstrogene Therapie mit Tamoxifen. Ein Antiöstrogen mit partieller östrogener Wirkung (zum Beispiel in der Gebärmutter). Fulvestrant, Weiterentwicklung der antiöstrogenen Wirkung von Tamoxifen, ein so genanntes „reines“ Antiöstrogen mit geringer Nebenwirkung. Hauptwirkung basiert auf einer Down-Regulation der Östrogenrezeptoren (maximal 80 Prozent). 3.Aromatasehemmer (Enzymblocker) entweder steroidal oder nicht steroidal, führen bei postmenopausalen Frauen zu einer weiteren Herabsetzung des Östrogen- www.mammamia-online.de19 spiegels basierend auf der Blockierung eines Enzyms (Aromatase), eine weitere Bildung von Östrogenen im nichtovariellen Gewebe (unter anderem Fettmuskulatur, Nebenniere) wird verhindert. Mamma Mia!: Die Entdeckung der HER2/neu-Rezeptoren kann als weiterer Meilenstein in der Brustkrebsbehandlung bezeichnet werden, da sie eine direkte Angriffsfläche für zielgerichtete Therapien bieten. Wann wurden diese Rezeptoren entdeckt und welche Therapieoptionen stehen zur Verfügung? Prof. Dr. Dr. Wolfgang Eiermann: Der Nachweis von HER2/neu-Rezeptoren als Teil einer ganzen Familie von Rezeptoren HER1 bis HER4 wurde Ende der 1980er Jahre von Axel Ulrich (heute MPI Martinsried) beschrie- 20Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor ben, ebenso die Wirksamkeit von Antikörpern zur Blockierung der Signalwege. Die klinische Entwicklung des Antikörpers gegen HER2/neu ist eng mit dem Namen Dennis Slamon UCLA verbunden, der die wichtigsten Studien in der metastasierten Situation zum Nachweis des Antikörpers leitete. Die Zulassung für die metastasierte Situation folgte bereits 1998 in den USA, 2000 in Deutschland. Die wichtigste Zulassungsstudie (648) wurde allerdings erst 2001 im New England Journal of Medicine publiziert. Der Einsatz des HER2/neu-Antikörpers (Trastuzumab) in der adjuvanten Situation führte praktisch in allen Situationen in der Kombination mit Chemotherapie zu einer Halbierung der Rückfallquote. So konnte unter anderem in der bahnbrechenden BCIRG 006 Studie auch eindeutig nach siebenjähriger Nachbeobachtung eine Gesamtüberlebensver- 2 besserung nachgewiesen werden. Dieses Antikörperbindungsprinzip, damit Blockierung des Signalweges, eröffnet viele neue Möglichkeiten. So stehen weitere Antikörper in der Entwicklung oder sind seit kurzem zugelassen. Vor allem aber ist ein neues Therapieprinzip, in dem ein Zytostatikum an einen Antikörper gekoppelt wird, außerordentlich vielversprechend. Der Antikörper „schleppt“ das sonst hochtoxische Zytostikum in die Zelle, so dass die fatale Wirkung sich auf den Intrazellulärraum beschränkt. Hier geht die Entwicklung mit großen Schritten weiter. Zielgerichtete ­Therapien Prof. Dr. Dr. Wolfgang Eiermann: Die Untersuchung von Parpinhibitoren bei triple negativen Karzinomen lösten in der Phase II eine große Euphorie aus. In einer PhaseIII-Studie konnten diese enormen Effekte nicht mehr reproduziert werden. Es gibt hier mehrere Ursachen. Das triple negative Karzinom ist sehr heterogen, die TripleNegativität ist nicht genau definiert: Was sind die Limits, beispielsweise für Rezeptorpositivität? Es liegt also zurzeit eine gewisse Überschätzung dieser Substanzgruppe vor. Therapielücken liegen sicher bei seltenen Entitäten vor, für die wirksame neue Therapieformen bisher in nur wenigen Fällen nachgewiesen werden konnten. Mamma Mia!: Gibt es weitere zielgerichtete Therapieformen bei Brustkrebs, die standardmäßig zum Einsatz kommen? Prof. Dr. Dr. Wolfgang Eiermann: Konkurrierend zu der Antikörpertechnologie scheinen mir die oral verfügbaren Tyrosinkinaseinhibitoren, zum Beispiel Lapatinib und andere zu sein. Diese Substanzen sind oral verfügbar und passieren die Zellmembran, um an der Innenseite der Zellmembran ihre Wirkung zu entfalten, wo sie die Tyrosinkinase blockieren. Dieses Konzept eröffnet eine ganze Reihe von neuen Möglichkeiten. Allerdings ist ein limitierender Faktor der Tyrosinkinaseinhibitoren immer noch das relativ ungünstige Nebenwirkungsspektrum, insbesondere wenn man es mit den Antikörpertechnologien vergleicht. Weitere zielgerichtete Therapieformen sind der Einsatz von m-TOR-Inhibitoren (inzwischen auch zugelassen) und eine Reihe anderer blockierender Substanzen. Zumeist liegen aber keine prädiktiven Faktoren (Marker) vor. Mamma Mia!: Gibt es Therapielücken, also Tumorarten, für die derzeit kein geeigneter Wirkstoff zur Verfügung steht? www.mammamia-online.de21 Mamma Mia!: Welche neuen Wirkstoffe werden derzeit in Studien untersucht? Kontakt Prof. Dr. Dr. h.c. W. Eiermann Prof. Dr. Wolfgang Eiermann: Wie oben schon angedeutet, sind hier neue Antikörper der HER-Familie im klinischen Einsatz, außerdem eine Vielzahl neuer Tyrosinkinaseinhibitoren, m-TOR-Inhibitoren, CdK 4/6 Inhibitoren und andere. IOZ München Nußbaumstr. 12 80336 München Tel.: 089 599888830 E-Mail:[email protected] www.ioz-muenchen.de Mamma Mia!: In Verbindung mit zielgerichteten Therapien werden häufig die hohen Kosten angesprochen, die diese Behandlungen verursachen. Wie stehen Sie zu dieser Diskussion? Prof. Dr. Dr. Wolfgang Eiermann: Natürlich sind die Kosten enorm, aber durch die Therapieverbesserungen oder Therapieerfolgsverbesserungen sehen wir deutlich weniger Metastasierungen mit allen Folgekosten. Durch eine exakte Definition der Wirksamkeit einer Substanz mit Biomarkern wird potentiell gezielter therapiert und damit weniger nach dem „Gießkannenprinzip“. Hierin liegt sicher auch ein großes Einsparpotential. Ganz abgesehen davon führt auch die Reduktion einer Chemo- 22Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor therapie zu einer Senkung der Kosten und vor allem der Nebenwirkungen. Die systemischen Therapieverfahren werden teurer, dagegen sehe ich Einsparpotential bei lokalen Therapieverfahren. Mamma Mia!: Was bringt Ihrer Meinung nach die Zukunft? Wo geht die Reise hin? Prof. Dr. Dr. Wolfgang Eiermann: An vorderster Stelle steht die Definition prädiktiver Marker für eine neue zielgerichtete Therapie, um hier wirklich gezielt den Wirkstoff einzusetzen. Die Zukunft wird wahrscheinlich zeigen, dass die Kombination von neuen therapeutischen Substanzen über kurz oder lang den Einsatz der Chemotherapie reduzieren wird. Ob wir die Chemotherapie ganz vermeiden können, wage ich für die absehbare Zeit noch zu bezweifeln, aber eine Reduktion und damit auch eine Verringerung der Toxizität werden gut zu erzielen sein. Der Erfolg neuer Therapien wird in der Kombination mehrerer Therapieprinzipien liegen, ohne dabei die Nebenwirkungsquote zu erhöhen. Zukünftige Fragen werden also zu beantworten haben, welche Chemotherapie addieren wir oder fügen wir zu einer neuen Therapiekombination hinzu und nicht mehr umgekehrt. Es müssen auch Mittel gefunden werden, um langjährige Therapiestudien abzukürzen und rascher Ergebnisse in die Klinik umsetzen zu können. Hier verspreche ich mir sehr viel von neoadjuvanten Therapiestudien, die uns sehr rasch über die Wirksamkeit einer Substanz beziehungsweise einer Kombination Auskunft geben können. a 2 Zielgerichtete Therapien Brustkrebs Eine Krankheit mit ­vielen Gesichtern Die Forschung der letzten Jahrzehnte hat gezeigt, dass es sich bei Brustkrebs nicht um eine einzelne, immer gleich verlaufende Erkrankung handelt. Vielmehr geht man heute davon aus, dass Brustkrebs eine vielseitige Erkrankung mit verschiedenen Untergruppen darstellt. Genetische Untersuchungen am Tumorgewebe zeigen deutliche Unterschiede, die Einfluss auf Aggressivität und Prognose haben. Somit ist das Ziel aktueller Grundlagenforschung die Entwicklung einer individuellen Therapie für jede einzelne Patientin bezogen auf die Aggressivität ihres Tumors. Vor etwa zehn Jahren haben amerikanische Forscher der Universität von North Carolina eine neue Methode entwickelt und das genetische Profil von Brustkrebstumoren untersucht. Die Wissenschaftler haben zum ersten Mal gezeigt, dass morphologisch verschiedene Brustkrebstumoren mit molekular-genetisch unterschiedlichen Subtypen übereinstimmen und diese Subtypen sich in ihrem genetischen Muster deutlich unterscheiden. Sie konnten auf diese Weise folgende fünf Untergruppen definieren, die sich hinsichtlich ihres Verhaltens und ihrer Aggressivität und Prognose unterscheiden: Derzeit gehören zur standardmäßigen Untersuchung beim Brustkrebs die mikroskopische Bestimmung von Tumorgröße, Tumortyp (am häufigsten invasiv-ductal oder invasiv-lobulär), der Differenzierungsgrad (Grading) und die Bestimmung der Hormonrezeptoren (Östrogen/ Progesteron) und des HER2-Status (Wachstumsfaktor auf der Zelloberfläche). Daneben werden zur Festlegung der Behandlung die Information über die Achsel-Lymphknoten und das Patientenalter herangezogen. Grundsätzlich ist bekannt, dass trotz dieser Informationen dennoch nicht in zufriedenstellendem Maße die Vorhersage über das individuelle Patientenrisiko getroffen werden kann. Vielmehr ist die Biologie des einzelnen Tumors hierfür bedeutend. Somit bestehen nur sehr begrenzte Möglichkeiten, die absolute Erforderlichkeit und den Nutzen einer Chemotherapie oder Hormontherapie individuell vorherzusagen. Leider wird aus diesem Grunde bei einem großen Teil der Patienten übertherapiert. In Zukunft soll durch die molekularpathologische/-genetische Analyse des Tumorgewebes dieses Problem besser gelöst werden. Luminal A Karzinome Luminal B Karzinome „normal breast-like“ Karzinome „basal-like“ Karzinome HER2-positive Karzinome Luminale Karzinome Die Gruppe der luminalen Karzinome ist die größte Gruppe von Mammakarzinomen, die sich mit Genchip-basierter Diagnostik identifizieren lässt. Diese Karzinome sind durch Hormonrezeptor-Positivität charakterisiert, wobei sich mehrere Untergruppen mit unterschiedlich starker Östrogenrezeptor-Ausprägung darstellen lassen. Luminal-A-Karzinome Die Untergruppe der Luminal-A-Karzinome, die sich durch eine starke Ausprägung des Östrogenrezeptors und Progesteronrezeptors an der Zelloberfläche und somit durch eine besonders gute Prognose auszeich- www.mammamia-online.de23 net, ist am besten charakterisiert. Meist sind diese ­Tumoren gut differenziert (G1) verbunden mit geringer Wachstumsgeschwindigkeit und entsprechend geringer Aggressivität. Die Prognose dieser Tumoren ist im Vergleich zu den anderen Subtypen mit Abstand am besten. LUMinAL-b-KArZinOMe Die Luminal-B-Karzinome sind im Gegensatz dazu zwar ebenfalls Hormonrezeptor positiv, jedoch zumeist nur gering. Verglichen mit Luminal-A-Typen sind LuminalB-Tumoren aggressiver, weisen ein geringeres Ansprechen auf antihormonelle Therapie auf und haben eine schlechtere Prognose. 24Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor Die molekulare/genetische Unterteilung bietet also die Möglichkeit, die große Gruppe der Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinome in mehrere biologisch unterschiedliche Gruppen einzuteilen, woraus sich therapeutische Einflüsse ergeben. Die Hormonrezeptor-negativen Mammakarzinome können zumindest in zwei biologisch unterschiedliche Untergruppen eingeteilt werden, nämlich „basal-like“ und HER2/neu-positive Tumoren, welche insgesamt eher einen aggressiven klinischen Verlauf zeigen. „bAsAL-LiKe“ KArZinOMe Die „basal-like“ Karzinome zeigen oft weder Östrogenrezeptor- und Progesteronrezeptor noch HER2/neu-Ak- 2 Zielgerichtete Therapien Autorin Dr. med. B. Ataseven Leitende Oberärztin I. Gyn./Geb. Abteilung Rotkreuzklinikum München gGmbH-Frauenklinik Lehrkrankenhaus der Technischen Universität München Tel.: 089 15706-620 Fax: 089 15706-623 E-Mail:[email protected] tivität Sie werden heutzutage als „triple-negative“ Mammakarzinome bezeichnet, wenngleich bekannt ist, dass hier zwischen den genetischen und mikroskopischen Merkmalen zwar eine Überschneidung, aber nicht eine völlige Deckung vorliegt. Diese Tumoren sind meist schnellwachsend und mit einer ungünstigen klinischen Prognose einhergehend. Gezielte Therapiemöglichkeiten außer einer Chemotherapie bestanden lange Zeit nicht. Derzeit werden neue Substanzen, die in den Genreparaturmechanismus eingreifen (PARP-Inhibitoren), bei diesen Tumoren getestet. Umsetzung in der klinischen Routine nicht problemlos gegeben sind. Eine deutliche Vereinfachung der Untersuchungsmethode zur flächendeckenden Anwendung ist dringend erforderlich. Zusätzlich muss in Studien der Nutzen dieser molekulargenetischen Untersuchung für die Patientinnen bewiesen werden, um so die Individualisierung der Krebstherapie aufgrund molekularer Marker des Tumors zu ermöglichen. Einige vielversprechende Testsysteme hierzu sind bereits auf dem Markt und werden teilweise bereits in die klinische Therapieentscheidung mit eingebunden. HER2-POsiTiVe KArZinOMe Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass tumorspezifische genetische Analysen in Zukunft eine ganz wesentliche Ergänzung der bisherigen histopathologischen und immunhistochemischen Diagnostik beim Brustkrebs erbringen werden. Die wichtigsten Voraussetzungen für den routinemäßigen Einsatz bestehen in einer weiteren Standardisierung und Vereinfachung der Methoden und in der gezielten Auswahl jener Marker, denen die größte prognostische Information zukommt. Je besser die Signalwege in der Krebszelle verstanden werden, umso individueller kann in Zukunft die Therapie auf den einzelnen Patienten abgestimmt werden. a Bei den HER2-positiven Karzinomen ist ein Wachstumsfaktor auf der Zelloberfläche vermehrt vorhanden. Diese Tumoren zeichnen sich ebenfalls durch einen aggressiven Verlauf aus. Seit einigen Jahren bestehen aber für diese Art von Brusttumoren eine zielgerichtete Therapiemöglichkeit, die zu sehr guten Heilungsverbesserungen beitragen kann. Erfreulicherweise wurden in den letzten Jahren für diesen Tumortyp neue Therapieinnovationen gefunden. Diese oben genannten Genexpressionsanalysen sind jedoch sehr zeit-und kostenaufwändig. In der Regel müssen diese Bestimmungen aus Tumorfrischgewebe erfolgen, wodurch ein einfacher Umgang und die www.mammamia-online.de25 2 Rekonstruktion mit Implantat Rekonstruktion mit Implantat n erfolgt ist, wird ein aufNachdem die Brustamputatio großen einem Ventil unter den dehnbares Kissen mit s Nach dem Heilungsprozes Brustmuskel geschoben. das von kann dieses Kissen über der Operationswunde Dieses aufgepumpt werden. außen erreichbare Ventil oder so als „Gewebeaufdehner“ Kissen funktioniert also r. genannter (Haut-)Expande Magneten Ultraschall oder einem Das Ventil wird mit dem mit eiNadel angestochen und erkannt, mit einer feinen aufKochsalzlösung von außen ner bestimmten Menge Abstänwird in circa einwöchigen gefüllt. Dieser Vorgang und die gewünschte Volumen den wiederholt, bis das Auffüllen erreicht sind. Durch das gewünschte Brustform rekonstruierte Seite zunächst des Expanders sieht die Die durch die BrustamGegenseite. die als aus größer Dehwird somit durch langsame putation verlorene Haut zurückgewonnen. Haut verbliebenen nung der 2 Jahr erreicht, sollte ein halbes Ist die gewünschte Größe die Haut ihren Dehnungszuabgewartet werden, damit sich sonst wieder zusamstand beibehält. Sie würde kleidieser Expander in einer menziehen. Danach kann Implantat, gegen ein endgültiges nen zweiten Operation Das , ausgetauscht werden. meistens Silikonimplantat Nach kleiner als der Expander. Implantat ist meistens schließlich kann eine Brustwarsechs bis zwölf Monaten ze wiederhergestellt werden. Rekonstruktion mit Implantat 2 ktion mit Rekonstru Möglichkeiten der Brustrekonstruktion Implantat n Spezial Brustrekonstruktio 14 12 der Wunde Verschluss Bild 12: 11 ers des Expand Einbringen ls pectoralis major. Bild 11: des Muske e unterhalb der Drainag Einlegen 10 9 ng er nach Auffüllu Bild 9: Expanddige Auffüllung) (keine vollstän 8 ng erative Auffüllu 7 er vor der Bild 7: Expand mit Bild 8: Intraop Kochsalz Auffüllung des Einbringen Bild 10: biet in das OP-Ge Expanders NUNG RENTFER EXPANDE RINGEN DES ANTATS UND EINB IGEN IMPL ENDGÜLT 17 16 Bild 16: Schnitt entlang 15 14 des Auffüllung rt Postoperative lz (man orientie Bild 14: mit Kochsa im Expanders Magnet, der sich am sich hier befindet) Expander 13 Bild 13: Status nach Abheilung in Expanders arent Status des Bild 15: Brust (transp truierten der rekons vorgestellt) 1 der alten Bild 17 und Narbe ruktion ekonst Brustr ung des 18: Entfern Expanders in? er ne – ja od sein?“ hönFÜzRuFRAUEN umN sc EN r h a FRAU w VO „Zu NSTPROJEKT 23 22 EIN KU 20 19 ten des gedehn Öffnung Bild 19: Hautmantels 18 Spezial konstruktion Brustre 18 1 tigen des endgül Einsetzen Bild 20: ates Silikonimplant 21 tats tigen Implans- des endgül Bild 22: Bild 23: Ergebnis Endgültiges s Nahtverschlus Lage t in truktion Bild 21: ehenen ankRekons vorges erkr in dem 19 Frau Lebens line.de neunteareal fe ihres ammamia-on Lau Jede Statiswww.m land im traurige der Deutsch ebs. Eine ist eine stkr eration ebsan Bru Brustkr Brustop in der tik. Die n die rdsäulen t immer kan sen Standa müs . Nich So lung . der bleiben behand nur mit erhalten nicht Brust sie eine Frauen dass en. sich viele ngieren, eit hab e arra e Krankh neuTatsach edrohlich auch an ein rend lebensb sen sich öhnen. Wäh Sie müs gew t auseinBrustre perbild Wahrhei ön zu en eine es Kör wählen mit der n geg sch , eine iden dert, sich „Zu wahr um mige sich die entsche aufgefor sie stim nktion Frage: ter ist konstru Verä eine für Und die Betrach n. eren die erlichen setzen. ntworte die and um die äuß mit sich Welchen Weg anderzu sich zu bea e, nkheit für hod Kra ers sein halten. Met die sein?“ lich zu wird and n, die mit wie mög der Körper derunge T intensiv Reni Frau EK – gering nun rste OJ so len S PR h wäh Sie sich einande bringt, Nun mus bereit wären, en aus nen auc n. DA . 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Sie können den Ratgeber bestellen unter: www.mammamia-online.de oder Tel.: +49 (0)89 85 853 572 Preis: € 7,90 zzgl. Versand. ion onstrukt Spezial Brustrek 8 Weitere Informationen finden Sie unter www.mammamia-online.de 2 Thema Genanalyse vereinfacht ­Therapieentscheidung Vermeidung von Übertherapie durch ­Risikoabschätzung Chemotherapie – ja oder nein? Diese Frage steht in der so genannten „risikoadaptierten“ Brustkrebsbehandlung im Fokus der Wissenschaft. Genetische Untersuchungen können Auskunft über die Aggressivität eines T ­ umors und somit das Rückfallrisiko der einzelnen ­Patienten ­geben. PD Dr. Peter Dubsky vom Universitätsklinikum Wien erläutert den Nutzen einer genetischen Unter­suchung am Beispiel des „EndoPredict“-Tests, der in ­vielen Kliniken in Deutschland, Österreich und der Schweiz dezentral durchgeführt wird. Mamma Mia!: Herr Dr. Dubsky, bisher galten Prognosefaktoren wie Tumorgröße, Grading oder Lymphknoten­ befall als Prognosemarker. Sind diese in der Risiko­ abschätzung nicht mehr relevant? Wozu bedarf es ­einer genetischen Testung? PD Dr. Peter Dubsky: Die bekannten und etablierten P ­ rognosefaktoren wie Tumorgröße, Nodalstatus, Grading oder der Hormonrezeptorstatus sind natür­ lich weiterhin klinisch relevant. Sie erlauben auch bei einem Teil der Patientinnen eine sichere Prognose­ ­ einschätzung und liefern eine wichtige Hilfestellung bei der ­Entscheidung, ob zusätzlich zur Operation eine Chemo­therapie gegeben werden sollte. Allerdings wird etwa die Hälfte aller Brustkrebspatientinnen mit den klassischen Prognosefaktoren in eine mittlere Risikogruppe klassifiziert, in der eine sichere Entscheidung nicht möglich ist. Hier setzt nun die Untersuchung mit Genexpressionstests an. So konnten wir für den EndoPredict-Test in zwei großen klinischen Studien ­zeigen, dass dieser gerade in der mittleren Risiko­ gruppe ­ prognostische ­ usatzinformation liefert. Dadurch erlaubt der Test in Z der bisher klinisch unklaren Situation eine klare Entscheidung, ob die Patientin ein niedriges ­Risiko oder ein hohes Risiko besitzt, eine ­Metastase zu erleiden. Dies ist eine wertvolle Information für die r­ichtige Therapieentscheidung. Dass die klassischen Prognosefaktoren Tumorgröße und ­Nodalstatus ­weiterhin von Relevanz sind, wird auch insofern deutlich, als der EndoPredictTest als erster Test seiner Art ­diese beiden klinischen Risikoparameter zusammen mit der molekularen Genanalyse zu einem so genannten „­Hybridscore“ vereint. Ein weiterer Bedarf für die Testung mit Genexpressionstests ergab sich aus einer Untersuchung, die wir im Dezember 2012 auf dem San Antonio Brustkrebs­ symposium in den USA vorgestellt haben. Ein bisher ungelöstes Problem beim Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen Brustkrebs ist das Auftreten von so genannten Spätmetastasen. Dies sind die Metastasen, die erst lange nach der Operation im Zeitraum zwischen fünf und zehn Jahren auftreten. Zwar konnten Studien zeigen, dass eine Verlängerung der hormonellen Therapie über die üblichen fünf Jahre hinaus die Spätmetastasierung tatsächlich reduzieren kann, aber bislang konnte keines der üblichen diagnostischen Verfahren vorher­ sagen, welche Patientin von einer ver­längerten Hormontherapie tatsächlich profitiert. Wir konnten in ­unseren Analysen nun für den EndoPredict zeigen, dass dieser Test nicht nur das Risiko einer frühen, sondern auch einer Spätmetastase bestimmen kann. Somit stellt er www.mammamia-online.de27 einer Stanzbiopsie oder bei der eigentlichen TumorOperation entnommen werden. Wichtig ist, dass für den EndoPredict-Test kein separater Eingriff notwendig ist, da das fixierte Material verwendet werden kann, das bei der Initialdiagnostik oder der Operation sowieso entfernt wurde und in der Pathologie aufbewahrt wird. Zunächst identifiziert der Pathologe, der den Test durchführt, das Tumorareal innerhalb der Probe. Davon wird ein 10µm dicker Gewebeschnitt präpariert, aus dem mit einer speziellen Technik die Boten-RNA, eine Sonderform des Erbmaterials, gewonnen wird. In der Boten-RNA wird dann mit Hilfe der so genannten Polymerase-Kettenreaktion (PCR) die Aktivität mehrerer Gene gemessen. Die Genaktivitäten werden anschließend zusammen mit der Tumorgröße und dem Nodalstatus mit einem speziellen Computerprogramm zum EPclin-Score verrechnet. Dieser Wert zeigt das ­Risiko an, innerhalb von zehn Jahren an einer Metastase zu erkranken. Liegt der Score unter einem Schwellenwert, wird der Tumor als „Niedrigrisiko“ klassifiziert, liegt der Score über dem Schwellenwert sprechen wir von „Hochrisiko“. Die Durchführung eines EndoPredict-Tests dauert weniger als ein Tag. Mamma Mia!: Bei welcher Patientengruppe ist die Durchführung einer solchen Analyse sinnvoll? offensichtlich eine hilfreiche Methode dar, Patientinnen zu identifizieren, die ein niedriges Risiko für Spätmetastasierung besitzen und mit einer 5-jährigen Hormon­ therapie ausreichend behandelt sind. Wir planen hier, die Datenlage mit weiteren Studien zu erhärten. Mamma Mia!: Könnten Sie uns den Ablauf einer genetischen Untersuchung kurz erläutern? PD Dr. Peter Dubsky: Für die Untersuchung wird Tumor­ gewebe verwendet. Dieses kann entweder im Rahmen 28Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor PD Dr. Peter Dubsky: Der EndoPredict-Test wurde für die größte Subgruppe der Patientinnen mit Mammakarzinom entwickelt, nämlich für diejenigen mit einem Östrogenrezeptor-positiven, HER2-negativen, so genannten luminalen Tumor. Dabei ist es unerheblich, ob bereits Lymphknoten befallen sind oder nicht. Nicht sinnvoll ist der Test bei Patientinnen, die bereits Fernmetastasen in den Organen haben, und bei Patientinnen mit Her2-positivem oder dem so genannten triplenegativen Brustkrebs. Mamma Mia!: Wie verlässlich ist die Aussagekraft des Testergebnisses? PD Dr. Peter Dubsky: Die Zuverlässigkeit des Endo­ Predict-Tests haben wir in zwei großen klinischen ­Studien der ABCSG (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group) an mehr als 1700 Patientinnen zeigen können. Damit erreicht dieses neue Testver- 2 Thema fahren nach den aktuellen Kriterien zur Bewertung von ­Biomarkern einen Evidenzgrad von 1, und die Zuverlässigkeit ist klinisch belegt. Man muss sich aber immer bewusst machen, dass kein diagnostisches Verfahren auf dieser Welt, weder die etablierten Methoden noch neue Methoden, eine 100-prozentig sichere Aussagekraft haben. So liegt das mittlere Risiko bei einer Patientin, die durch Endopredict als „Niedrig­ risko“ klassifiziert wurde, innerhalb von zehn Jahren eine Metastase zu erleiden, bei vier Prozent. Dies ist ein Restrisiko, das ein Verzicht auf eine Chemotherapie rechtfertigt und auch kaum höher ist als das Risiko für eine völlig gesunde Frau in der Altersgruppe, neu an einem Tumor zu erkranken. In einer aktuellen Publikation haben wir die prognostische Aussagekraft des EndoPredict mit aktuellen Therapieleitlinien verglichen, die sich nur auf die rein klassischen Prognoseparameter verlassen. Im Ergebnis zeigte sich die deutlich überlegene Aussagekraft von EndoPredict gegenüber den etablierten Leitlinien bei einer dreibis viermal größeren Niedrigrisiko-Gruppe – wohlgemerkt bei gleich guter Prognose für die Patientinnen. Dies zeigt, dass bei sinnvoller Verwendung des Tests der Anteil überflüssiger Chemotherapien deutlich reduziert werden kann. Mamma Mia!: Würden Sie einer Patientin mit einem niedrigen Rückfallrisiko, also einer „low-risk-Patientin“, tatsächlich von einer Chemotherapie abraten? PD Dr. Peter Dubsky: Eine Therapieentscheidung ergibt sich aus der Gesamtschau aller Faktoren. Daher ist das Ergebnis eines solchen Genexpressionstests i­mmer in Zusammenhang mit dem klinischen Gesamtbild zu ­sehen. Auf der Grundlage unserer eigenen Studien und der publizierten Daten würde ich jedoch bei einer „lowrisk-Patientin“ normalerweise auf eine Chemotherapie verzichten. Mamma Mia!: Wie lange müssen Patienten auf das ­Test­ergebnis warten? PD Dr. Peter Dubsky: Der EndoPredict-Test kann innerhalb eines Arbeitstages durchgeführt werden. Da er in der lokalen Pathologie des Brustzentrums erfolgen Autor Priv. Doz. Dr. med. Peter Dubsky Medizinische Universität Wien Universitätsklinik für Chirurgie Währinger Gürtel 18-20 A-1090 Wien Tel.: +43 1 40400-6916 o. 6574 Fax: +43 1 40400-6918 E-Mail:[email protected] kann, bedeutet das, dass das Ergebnis innerhalb von ein bis zwei Tagen nach Indikationsstellung vorliegen kann. Mamma Mia!: Gibt es weitere genetische Untersuchungen zur Ermittlung des Rückfallrisikos, die in der Praxis Anwendung finden? PD Dr. Peter Dubsky: Es gibt weitere Genexpressionstests zur Ermittlung des Rückfallrisikos auf dem Markt. Am weitesten verbreitet ist der Oncotype DX Test. ­Dieser besitzt den gleichen Evidenzgrad wie der EndoPredict-Test. Der Nachteil des Oncotype DX ist jedoch, dass er keine ­klinisch-pathologischen Risikofaktoren mitberücksichtigt, eine unklare mittlere Risikogruppe definiert und nur in einem einzigen Firmenlabor in Kalifornien durchgeführt werden kann. Durch den Probenversand in die USA muss daher länger auf das Ergebnis gewartet ­werden. Außerdem wurde auch in San Antonio 2012 gezeigt, dass der Oncotype DX Test deutliche Schwächen im Hinblick auf die Vorhersage der Spätmetastasen aufweist. Weitere kommerzielle Tests, die einen geringeren Evidenzgrad haben, teilweise ebenfalls in einem Firmenlabor im Ausland durchgeführt werden und derzeit im deutschsprachigen Raum kaum ein Rolle spielen, sind der MammaPrint, der Breast Cancer Index, der MapQuant-Test sowie der PAM50-Test. a www.mammamia-online.de29 3 30Mamma Mia! Primäre Situation Tumor ist nicht gleich Tumor 3 Primäre Situation Diagnose Brustkrebs Wegweiser bei der Ersterkrankung Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung droht die Welt der Betroffenen zusammenzubrechen. Dennoch werden – gerade in diesem schwierigen Moment – Entscheidungen gefordert, die einen klaren Verstand voraussetzen. Im Gespräch mit Professor Dr. Volker Möbus vom Klinikum Frankfurt Höchst zeigt Mamma Mia! die ersten Schritte nach der Diagnosestellung auf. Mamma Mia!: Herr Professor Möbus, welche Vorgehensweise würden Sie einer Frau empfehlen, die soeben die Diagnose Brustkrebs erhalten hat? Prof. Dr. Volker Möbus: Das klinische Bild und die daraus zu ziehenden operativen und medikamentösen Konsequenzen bei der Erstdiagnose Brustkrebs sind sehr unterschiedlich. Der Ausgangsbefund reicht von sehr kleinen Tumoren mit einer Größe von wenigen Millimetern, die nicht tastbar sind, bis hin zu großen Tumoren, die nicht mehr brusterhaltend operiert werden können. Die operative und die medikamentöse Therapie des Mammakarzinoms ist heute sehr differenziert und wird individuell auf die Patientin abgestimmt. Bei der Neudiagnose Brustkrebs ist es sicherlich für die Patientin von Vorteil, wenn sie sich zur weiteren Therapie in einem anerkannten Brustzentrum vorstellt, das entweder von der DGS/ DKG (Deutsche Gesellschaft für Senologie/Deutsche Krebsgesellschaft) oder nach europäischen Richtlinien (EUSOMA) zertifiziert ist. Auch das Einholen einer Zweitmeinung ist eine absolut gerechtfertigte Option. Mamma Mia!: Der Trend in der Medizin entwickelt sich immer mehr zu einer zielgerichteten Brustkrebstherapie. Welche Tumoreigenschaften beziehungsweise Biomarker sind Ihrer Meinung nach für eine Therapieentscheidung sinnvoll? Prof. Dr. Volker Möbus: Die medikamentöse Therapie ist von zwei Faktoren abhängig, nämlich den biologischen Eigenschaften des Tumors und dem Rezidivrisiko. Die biologischen Eigenschaften des Tumors werden zum Beispiel durch die Expression von Hormonrezeptoren und Onkoproteinen wie HER2 vorgegeben. Nur wenn deren Expression vorliegt, kann eine zielgerichtete Antihormontherapie oder eine Antikörpertherapie (mit dem Wirkstoff Trastuzumab) verordnet werden. Demgegenüber sind die wesentlichen Risikofaktoren bereits seit Jahrzehnten unverändert etabliert, wie beispielsweise die Größe des Tumors, die Anzahl tumorös befallener Lymphknoten, die Wachstumsrate des Tumors (KI-67) und seine Differenzierung (differenzierter versus undifferenzierter Tumor). Beides zusammen, biologische Eigenschaften des Tumors und Risikofaktoren, entscheiden darüber, welche medikamentöse Therapie die Patientin benötigt. Bei hormonrezeptorpositiven Tumoren mit günstigem Risikoprofil ist die Entscheidung zwischen einer alleinigen antihormonellen Therapie oder einer Kombination von Chemotherapie und Antihormontherapie manchmal sehr schwierig. In solchen Fällen kann die Bestimmung der Proteasen uPA und PAI-1 oder eines molekularen Risikoprofils (zum Beispiel Oncotype DX) sehr hilfreich sein. Mamma Mia!: In welchen Fällen empfehlen Sie vor der Operation eine Chemotherapie und wann würden Sie sie eher danach verordnen? Prof. Dr. Volker Möbus: Der kurative Effekt der Chemotherapie ist unabhängig davon, ob diese vor oder nach der Operation gegeben wird. Dies haben mehrere Studien eindeutig belegt. Es gibt „klassische“ Indikationen, in denen die neoadjuvante, also der Operation vorgelagerte Chemotherapie den „Goldstandard“ darstellt, wie zum Beispiel der Nachweis einer ausgedehnten Lymphangiosis der Haut („inflammatorisches Mammakarzinom“) oder größere Tumoren, die erst nach Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie brusterhaltend operiert werden können. Einen weiteren Vorteil der neoadjuvanten Che- www.mammamia-online.de31 motherapie stellt die schnelle Beurteilung der klinischen Wirkung von neuen Medikamenten anhand des erzielten Prozentsatzes einer histopathologischen Komplettremission dar. Die histopathologische Komplettremission (kein Nachweis mehr von Tumorzellen in der Brust oder den axillären Lymphknoten) gilt als „Surrogatmarker“ für das rezidivfreie und das Gesamtüberleben, insbesondere für das HER/2 positive und das triple negative Mammakarzinom. Werden Patientinnen einer neoadjuvanten Chemotherapie außerhalb von Studien zugeführt, sollte man als ersten Schritt den Lymphknotenstatus objektivieren. Sind die Wächterlymphknoten befallen, so wäre eine genaue Kenntnis der Anzahl der tumorös befallenen Lymphknoten wünschenswert. Patientinnen, die vier und mehr tumorös befallene Lymphknoten haben, erhalten bei uns eine andere Chemotherapie – nämlich dosisintensiviert und dosisdicht im zweiwöchigen Intervall – im Vergleich zu Patientinnen, die keine oder nur ein bis drei befallene Lymphknoten haben. Die neoadjuvante Chemotherapie wird dann ebenso wie in der adjuvanten Situation in Abhängigkeit vom Risiko (Anzahl der befallenen Lymphknoten) und den biologischen Eigenschaften des Primärtumors, die an der Stanze bestimmt werden, individuell entschieden. Mamma Mia!: Thema Operation: Falls die Brust nicht erhalten werden kann – empfehlen Sie eine sofortige Rekonstruktion oder würden Sie den Betroffenen eher empfehlen, diese zu einem späteren Zeitpunkt anzugehen? Prof. Dr. Volker Möbus: Wenn heutzutage eine brust­ erhaltende Therapie nicht möglich ist, erfolgt trotz der Amputation mehrheitlich die Indikation zu einer Nach- 32Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor bestrahlung der Thoraxwand. Eine Sofortrekonstruktion mit Protheseneinlagen unter dem Brustmuskel und Deckung durch ein Netzinterponat ist häufig möglich. Allerdings muss davon ausgegangen werden, dass bei primärer Rekonstruktion das kosmetische Ergebnis durch die Nachbestrahlung negativ beeinflusst werden kann. Das Gleiche gilt leider auch für die sekundäre Prothesenrekonstruktion nach stattgefundener Thoraxwandbestrahlung. Wird primär eine gestielte Lappenplastik aus Eigengewebe zur Rekonstruktion verwendet (zum Beispiel ein Latissimus-dorsi-Lappen vom Rücken oder ein „TRAM-Flap“, ein Lappen vom Unterbauch) oder ein freier Lappen (zum Beispiel DIEP-Flap), so muss sich der Operateur sicher sein, dass mit der Entfernung der Brust der invasive Tumor und seine Vorstufen allseits im Gesunden entfernt werden können. Eine Resektion des Tumors nicht im Gesunden bei primärer Rekonstruktion mit Eigengewebe stellt immer ein großes Problem dar. Fazit: Sowohl die primäre wie die sekundäre Rekonstruktion sind gangbare Optionen. Was für die Patientin die bessere Lösung ist, hängt vom Alter, den Wünschen der Patientin, der Größe des Tumors und anderen Faktoren ab und muss jeweils im Einzelfall entschieden werden. Mamma Mia!: Thema Antihormontherapie: Wie lauten die Empfehlungen bezüglich des Einsatzes von Aromatasehemmern versus Tamoxifen? Wie lange soll die Antihormontherapie gegeben werden? Prof. Dr. Volker Möbus: Wir geben bereits seit Jahren bis auf wenige Ausnahmen unseren postmenopausalen Patientinnen eine sequentielle Antihormontherapie mit zweieinhalb Jahren Tamoxifen gefolgt von zweieinhalb Jahren Aromatasehemmer oder der inversen Sequenz mit zweieinhalb Jahren Aromatasehemmer gefolgt von zweieinhalb Jahren Tamoxifen. Die sequentielle Antihormontherapie ist genauso effektiv und sicher wie eine alleinige Therapie mit einem Aromatasehemmer über fünf Jahre und wird nach unseren Erfahrungen von den Patientinnen besser toleriert und seltener abgebrochen. Eine Dauer der Antihormontherapie über fünf Jahre gilt noch als Standard. Hat die Patientin aber ein hohes Risiko (zum Beispiel mehrere befallene Lymphknoten), so geben wir die Therapie häufig noch zwei bis drei Jahre länger. Bereits heute verfügen wir über Studienergebnisse, die eindeutig bele- 3 gen, dass eine Fortführung der Antihormontherapie über fünf Jahre hinaus von Vorteil für die Patientinnen ist. Der einzige Nachteil der bereits vorliegenden publizierten Studien ist, dass alle Frauen zunächst fünf Jahre Tamoxifen erhalten haben, was – mit Ausnahme der Prämenopause – heute nicht mehr dem Therapiestandard entspricht. In wenigen Jahren werden wir über die Ergebnisse von Studien verfügen, die bereits zu einem früheren Zeitpunkt die Aromatasehemmer eingesetzt und unterschiedlich lange Gaben der Antihormontherapie miteinander verglichen haben, zum Beispiel siebeneinhalb Jahre versus fünf Jahre und zehn Jahre versus fünf Jahre. Dies wird unser Wissen über die optimale Dauer der Antihormontherapie unter frühem Einbezug der Aromataseinhibitoren noch einmal entscheidend bereichern. Mamma Mia!: Sollten Betroffene Ihrer Meinung nach grundsätzlich versuchen, an einer Studie teilzunehmen? Oder würden Sie nur einer bestimmten Patientengruppe die Studienteilnahme empfehlen? Prof. Dr. Volker Möbus: Die Teilnahme an einer Studie ist für die Patientin immer von Vorteil. Nur in einer Studie haben die Patientinnen die Möglichkeit, neue Medikamente zu erhalten, die noch nicht zugelassen sind und möglicherweise die Therapie des Mammakarzinoms weiter optimieren werden. Daher empfehlen wir den Patientinnen uneingeschränkt die Studienteilnahme. Alle Studien sind national und international von Ethik-Kommissionen überprüft worden, so dass keine Patientin Angst haben muss, durch die Teilnahme an einer randomisierten Studie einem Risiko ausgesetzt zu werden. Allerdings muss die Patientin es akzeptieren – genauso wie der behandelnde Arzt – dass sie keinen Einfluss darauf hat, welchem Studienarm sie zugeteilt wird. Manche Patientinnen empfinden es als problematisch, eine Therapie nach dem „Zufallsprinzip“ zu erhalten. Mamma Mia!: Was empfehlen Sie Patientinnen mit einem triple negativen Tumor? Prof. Dr. Volker Möbus: Patientinnen mit einem triple negativen Karzinom benötigen eine konsequente Chemotherapie. Wir wissen zum Beispiel aus den Studien zur neoadjuvanten Chemotherapie, dass die Patientinnen, die durch die neoadjuvante Chemotherapie eine histopathologische Primäre Situation Kontakt Prof. Dr. med. Volker Möbus Chefarzt der Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe Klinikum Frankfurt Höchst Gotenstraße 6-8 65929 Frankfurt am Main-Höchst Tel.: 069 3106-2339 Fax: 069 3106-2555 E-Mail:[email protected] Komplettremission erzielt haben, eine sehr gute Prognose haben, während der Nachweis von einem Resttumor in der Brust oder der Axilla prognostisch ungünstig ist. Die Chemotherapie muss über mindestens sechs bis acht Zyklen erfolgen. Dies ist die einzige Möglichkeit, einen Grossteil der Patientinnen zu heilen. Leider ist das triple negative Mammakarzinom weiterhin der einzige „Subtyp“, bei dem es keine Möglichkeit einer zielgerichteten Therapie gibt. Mamma Mia!: Wann sollten sich Frauen, bei denen möglicherweise ein erhöhtes familiäres Risiko vorliegt, mit dem Thema „Mutation“ und einer möglichen Genuntersuchung befassen? Prof. Dr. Volker Möbus: Empfehlenswert ist sicherlich ein beratendes Erstgespräch im jungen Erwachsenenalter für diejenigen Frauen, die die Risikokriterien des deutschen Konsortiums für familiären Brust- und Eierstockkrebs erfüllen. Denn erst das Wissen um die Bedeutung und Konsequenzen einer genetischen Testung auf Vorliegen einer prädisponierenden Mutation ebenso wie das Wissen um die verschiedenen präventiven Maßnahmen sowie die Kenntnis auch der Limitationen einer Genuntersuchung erlauben der Frau eine souveräne Entscheidung für oder gegen eine genetische Testung. Informieren sollten sich die Frauen im jungen Erwachsenenalter, da zum einen die primäre Voraussetzung für eine genetische Untersuchung die Volljährigkeit der Frau ist und zum anderen bei Nachweis einer zu Brustkrebs prädisponierenden Mutation beziehungsweise dem Vorliegen eines deutlich erhöhten Brustkrebsrisikos bereits ab dem 25. Lebensjahr oder fünf Jahre vor dem jüngsten Erkrankungsalter in der Familie intensivierte Früherkennungsmaßnahmen in Anspruch genommen werden können. a www.mammamia-online.de33 4 34Mamma Mia! Metastasierte ­Situation Tumor ist nicht gleich Tumor 4 Metastasierte ­S ituation Metastasierter Brustkrebs Aktuelle Behandlungsempfehlungen Eine Metastasierung ist das Schreckensszenario aller Brustkrebspatientinnen. Die Krankheit geht in ein chronisches Stadium über, eine Heilung ist meist nicht möglich. Bei Brustkrebspatientinnen treten Metastasen – wenn überhaupt – am häufigsten an den Knochen (ossäre Metastasen, etwa 75 Prozent aller Metastasen) und an inneren Organen (viszerale Metastasen, davon Lunge 15 bis 20 Prozent und Leber 10 Prozent) auf. Obwohl Metastasen meist nicht geheilt werden können, gibt es Therapiemöglichkeiten, die Hoffnung machen. Mamma Mia! sprach mit dem gynäkologischen Onkologen Professor Dr. Hans-Joachim Lück aus Hannover über aktuelle Behandlungsmöglichkeiten und Therapieempfehlungen. Mamma Mia!: Herr Professor Lück, können Sie uns in etwa sagen, bei wie vielen Patientinnen es überhaupt zu einer Metastasierung kommt? In welchem Zeitraum nach Erstdiagnose treten Metastasen hauptsächlich auf? Gibt es Tumorarten, die häufiger metastasieren als andere? Prof. Dr. Hans-Joachim Lück: Das hängt nicht unmaßgeblich vom Stadium zum Zeitpunkt der Erstdiagnose ab. Wir können davon ausgehen (es gibt kein zentrales Krebsregister), dass rund 20 Prozent der Frauen eine Metastasierung erfahren werden. Die Gruppe, die besonders häufig vertreten ist, sind die „triple-negativen“ Karzinome. Die Situation für die HER/2-positiven Mammakarzinome hat sich seit der Einführung von Trastuzumab (Herceptin) erheblich verbessert. Wir wissen aber auch, dass ein hormonrezeptor-positives Karzinom noch nach vielen Jahren metastasieren kann. Mamma Mia!: Auf welche Symptome müssen Patientinnen bei der symptomorientierten Nachsorge achten? Prof. Dr. Hans-Joachim Lück: Die häufigste Metastasenlokalisation sind die Knochen. Bei Knochenmetastasen geht eine Schmerzsymptomatik häufig viele Monate der Diagnose voraus. Veränderungen von Essgewohnheiten oder Nahrungsunverträglichkeiten können ein Zeichen für einen Leberbefall sein. Plötzlich auftretende rasche Erschöpfung oder Atemnot können auf einen Lungenoder Rippenfellbefall hindeuten. Diese Symptome sind nicht beweisend, aber sie sollten Anlass für eine weiterführende Diagnostik sein. Mamma Mia!: Welche Therapieformen gibt es bei Knochen-, Leber-, Lungen- und Hirnmetastasen? Prof. Dr. Hans-Joachim Lück: Da es sich beim metastasierten Karzinom um eine systemische (den ganzen Körper betreffende) Erkrankung handelt, steht die systemische Therapie im Vordergrund. Diese richtet sich im Wesentlichen nach der Dringlichkeit des Wirkungseintrittes (Ausmaß der Beschwerden), der Lokalisation der Metastasen und der Anzahl der Metastasen (Einzelherd oder viele in einem Organ). Neben den systemischen Therapien (anti-hormonell, Chemotherapie, Immuntherapie) stehen noch die Strahlentherapie und auch die Operation als Option zur Verfügung. Mamma Mia!: Sind Knochenmetastasen generell besser heilbar als andere Metastasen? Prof. Dr. Hans-Joachim Lück: Nein, aber Knochenmetastasen sind zunächst einmal nicht lebensbedrohlich. Mamma Mia!: Ist es sinnvoll, bei einer Metastasierung erneut den Hormonstatus zu bestimmen? Wenn ja, wie wird er bestimmt? Werden Gewebeproben aus den Metastasen genommen? Gibt es andere Möglichkeiten? Prof. Dr. Hans-Joachim Lück: Grundsätzlich ist es sinnvoll, den Rezeptorstatus an der Metastase zu bestimmen, da wir inzwischen wissen, dass es bei den Hormonrezeptoren in bis zu 40 Prozent der Fälle zu Veränderungen kommen kann. Beim HER/2-Rezeptor ist der Veränderungsgrad ge- www.mammamia-online.de35 ringer, aber immer noch vorhanden. Die Gewebeproben sollten aus den am leichtesten zugänglichen Metastasen gewonnen werden. Auch Gewebeentnahmen aus dem Knochen sind möglich, diese benötigen eine spezielle Aufarbeitung, damit die Rezeptoren bestimmt werden können. Mamma Mia!: Wie hoch ist die Chance auf komplette Heilung durch Chemo- und beziehungsweise oder Hormontherapie? Metastasen lokalisieren Gehirn Lymphknoten oberhalb des Schlüsselbeins Lunge, Rippenfell Leber Haut Knochen Becken Wirbelsäule Rippen Schädel 36Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor Prof. Dr. Hans-Joachim Lück: In der metastasierten Situation kann nicht von Heilung gesprochen werden. Es gibt allerdings Patientinnen, die sehr lange auf eine Therapie ansprechen. Mit „lange“ meine ich viele Jahre. Wir haben zum Beispiel Patientinnen mit HER/2-positivem Mammakarzinom, die mehr als zwölf Jahre unter Therapie sind und kein erneutes Wachstum des Tumors gezeigt haben. Wir haben Frauen mit Knochenmetastasen, welche ebenfalls mehr als zehn Jahre bei guter Lebensqualität behandelt werden. 4 Mamma Mia!: Werden Metastasen häufig von Schmerzen begleitet? Was können Patientinnen gegen Schmerzen tun? Prof. Dr. Hans-Joachim Lück: Die unterschiedlichsten Metastasenlokalisationen können zu Schmerzen führen. Am häufigsten sind sicher die Schmerzen, die durch Knochenmetastasen hervorgerufen werden. Aber auch Lymphknotenmetastasen können Schmerzen verursachen, wenn sie das umgebende Gewebe durch ihre Größenzunahme unter Spannung setzen oder direkt auf einen Nerv drücken. Lebermetastasen verursachen dann Schmerzen, wenn sie das die Leber überziehende Bauchfell beeinträchtigen. Da es ganz unterschiedliche Schmerzen sind, die durch Metastasen verursacht werden, sollte versucht werden, die optimalen Schmerzmedikamente einzusetzen. Zum Beispiel sind bei Knochenmetastasen nicht-steroidale-Antiphlogistika häufig besser wirksam als Metamizol (Novalgin). Bewährt hat sich, frühzeitig und systematisch eine Schmerztherapie einzuleiten. Auch sollten kein Ängste vor Morphinen bestehen. Mamma Mia!: Antikörper und kleine Moleküle sind derzeit im Fokus der Forschung. Können Sie uns einen kurzen Überblick über neue Entwicklungen geben? Prof. Dr. Hans-Joachim Lück: Das stimmt. Antikörper sind aus meiner Sicht dabei von besonderem Interesse. Sie haben im Allgemeinen eine sehr spezifische Wirkung, und die Nebenwirkungen sind überschaubar. Insbesondere haben sich mit den Antikörpern in den letzten Jahren neue Optionen entwickelt. Zum Einen hat gezeigt werden können, dass die Kombination von Antikörpern zu einer Verbesserung der Gesamtaktivität führt beziehungsweise Unwirksamkeiten aufgehoben werden können (Beispiel: Trastuzumab-Pertuzumab). Zum Anderen können Antikörper als Transporter für eine Chemotherapie benutzt werden. Dabei wird der Antikörper, der an die Tumorzelle gebunden hat, von dieser aufgenommen. Bei dieser Aufnahme wird ein Zytostatikum, welches an den Antikörper gebunden ist, ebenfalls aufgenommen und in der Zelle freigesetzt. Die vom Zytostatikum verursachten Nebenwirkungen sind sehr gering, da von der Substanz nichts in der Blutbahn ist. Kleine biologisch aktive Substanzen können ebenfalls zu einer Verbesserung der Gesamtwirkung beitragen. Hierfür gab es auf dem Metastasierte ­S ituation San Antonio Breast Cancer Symposium interessante Beispiele, allerding in der primären Behandlungssituation. Die Kombination von Trastuzumab mit dem Tyrosinkinasehemmer Lapatinib konnte die Effektivität einer Chemotherapie mit Trastuzumab deutlich steigern. Die Tyrosinkinase der heutigen Generation sind im allgemeinen multifaktoriell, das heißt sie blockieren mehrere Rezeptoren. In der Summe sind allerdings die Ergebnisse bescheiden. Insbesondere deshalb, weil diese Substanzen erheblich Nebenwirkungen verursachen (Haut, Darm). Mamma Mia!: Sie erwähnten den Antikörper Pertuzumab, der jetzt ganz aktuell in Deutschland zugelassen wurde. Können Sie uns etwas über dessen Wirkmechanismus sagen? Prof. Dr. Hans-Joachim Lück: HER2-Rezeptoren werden durch eine Dimerisierung aktiviert. Unter Dimerisierung verstehen wir, dass sich der HER2-Rezeptor mit anderen Mitgliedern der HER-Rezeptor-Familie verbindet. Dieser Dimerisierungsvorgang wird durch Pertuzumab blockiert. Somit kann der HER2-Rezeptor auch nicht aktiviert werden, so dass beispielsweise seine Stimulation des Tumorwachstums unterbleibt. a Kontakt Prof. Dr. med. H.-J. Lück Gynäkologische-onkologische Praxis Prof. Dr. Lück Pelikanplatz 33 30177 Hannover Tel.: 0511 6555-280 Fax: 0511 6555-2816 E-Mail:[email protected] www.go-praxis-hannover.de www.mammamia-online.de37 5 38Mamma Mia! Triple negativer Brustkrebs Tumor ist nicht gleich Tumor 5 Triple negativer Brustkrebs Das triple negative Mammakarzinom Eigenschaften und ­Therapiemöglichkeiten Patientinnen mit triple negativem, also dreifach negativem Brustkrebs stellen etwa 15 Prozent aller Brustkrebsfälle dar. Charakteristisch für diese Tumorart ist, dass sowohl Östrogen- als auch Progesteron- sowie HER2/neu-Rezeptoren fehlen. Das macht die Behandlung dieser eher aggressiven Tumorart sehr schwierig, weil viele bisher zugelassene, zielgerichtete Therapien nicht angewandt werden können. Als einzige systemische Therapieform bleibt die Chemotherapie, deren Nutzen ebenfalls begrenzt ist. Beim fortgeschrittenen/metastasierten Brustkrebs wird zudem der Blutgefäßbildungshemmer Bevacizumab eingesetzt. ­Mamma Mia! sprach mit Priv.-Doz. Dr. Cornelia Liedtke vom Universitätsklinikum Münster über Chancen und Hoffnungen in der Behandlung des triple negativen Brustkrebses. Mamma Mia!: Frau Dr. Liedtke, was ist typisch für triple negative Tumoren? Ist es richtig, dass diese Tumorart sehr aggressiv ist? Priv.-Doz. Dr. Cornelia Liedtke: Ja, das ist generell richtig. Es besteht bei dieser Erkrankung eine höhere Rezidivwahrscheinlichkeit als bei anderen Tumorarten – und wenn Rezidive auftreten, so werden sie in der Regel schon nach kurzer Zeit diagnostiziert. Auch ein Fortschreiten der Krankheit in Form von Metastasen, insbesondere an inneren Organen, ist häufiger als bei anderen Tumoren. Somit haben diese Patienten im Vergleich zu anderen Betroffenen eine eher schlechtere Prognose. Mamma Mia!: Haben denn alle Patientinnen mit triple negativem Brustkrebs eine schlechte Prognose? Priv.-Doz. Dr. Cornelia Liedtke: Nein, nicht alle Patientinnen mit triple negativem Brustkrebs haben eine gleichermaßen schlechte Prognose. Aus Studien, in denen Patientinnen vor der Operation mit Chemotherapie behandelt worden sind, wissen wir, dass Patientinnen mit triple negativem Brustkrebs eine höhere Ansprechwahrscheinlichkeit gegenüber Chemotherapie haben. Die so genannte pathologische Komplettremissionsrate, das heißt der Anteil an Patientinnen, bei denen sich zum Zeitpunkt der Operation keine bösartigen Zellen in der Brust mehr nachweisen lassen, ist bei triple negativem Brustkrebs gegenüber anderen Brustkrebsarten am höchsten. Mamma Mia!: Umso wichtiger ist ja, dass die Betroffenen richtig behandelt werden. Welche Behandlungsstrategien stehen derzeit zur Verfügung? Priv.-Doz. Dr. Cornelia Liedtke: Zurzeit bleibt die Chemotherapie die wichtigste etablierte Therapieoption für Patientinnen mit triple negativem Brustkrebs. In verschiedenen Studien wird derzeit untersucht, ob bei Patientinnen andere Chemotherapiekombinationen eingesetzt werden sollten als bei anderen Brustkrebsarten. Eine Substanzgruppe, die bei triple negativem Brustkrebs eventuell besonders wirksam sein könnte, sind so genannte platinhaltige Chemotherapeutika. Bisher www.mammamia-online.de39 konnte jedoch noch nicht gezeigt werden, dass platinhaltige Chemotherapiekombinationen bei Patientinnen mit triple negativem Brustkrebs wirksamer sind als die etablierten Standardchemotherapieregime. Mamma Mia!: Gibt es für Patientinnen mit triple negativem Mammakarzinom denn keine zielgerichteten Therapieansätze? Priv.-Doz. Dr. Cornelia Liedtke: Antihormonelle oder gegen HER2-gerichtete Wirkstoffe können bei Patientinnen mit triple negativem Brustkrebs nicht eingesetzt werden. Ne- 40Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor ben der Chemotherapie besteht für Patientinnen mit metastasiertem triple negativem Brustkrebs die Möglichkeit einer Behandlung mit dem antiangiogenetischen Wirkstoff Bevacizumab (Avastin®). In verschiedenen internationalen Studien konnte gezeigt werden, dass Bevacizumab auch bei triple negativen Tumoren wirksam ist. Dieser Wirkstoff wird im Rahmen von Studien auch präoperativ beziehungsweise adjuvant eingesetzt. Bevacizumab ist jedoch keine speziell auf den triple negativen Brustkrebssubtyp ausgerichtet Substanz. Vielmehr hemmt Bevacizumab generell gegen die Bildung von Blutgefäßen – und das eben auch beim triple negativen Mammakarzinom. 5 Mamma Mia!: Bis vor Kurzem wurde im Zusammenhang mit dem triple negativen Brustkrebs häufig von den so genannten „PARP-Inhibitoren“ gesprochen. Was hat es damit auf sich? Priv-Doz. Dr. Cornelia Liedtke: Die PARP-(Poly-ADPRibose-Polymerase)-Inhibitoren wurden zunächst bei Patientinnen mit einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation eingesetzt, also bei Frauen mit einer erblichen Brustkrebsvariante. Es ist bekannt, dass diese Tumoren einen defekten DNA-Reparaturmechanismus haben. Die PARP-Hemmer setzen einen weiteren Reparaturmechanismus außer Kraft: Sie hemmen das PARP-Enzym, das normalerweise den oben beschriebenen Defekt ausgleichen kann. Die Krebszellen werden durch die Störung ihrer DNA-Reparaturmechanismen abgetötet, gesunde Zellen werden hingegen nicht beeinträchtigt. Deshalb treten auch relativ wenige Nebenwirkungen auf. Da ein enger Zusammenhang zwischen erblichem Brustkrebs und dem triple negativen Brustkrebs besteht (triple negativer Brustkrebs ist bei Patientinnen mit erblichem Brustkrebs sehr viel häufiger), hat man gehofft, dass PARP-Hemmer auch bei triple negativen nicht-erblichen Brustkrebserkrankungen wirksam sein könnten. Triple negativer Brustkrebs ne Tumorpopulation verbirgt, die vermutlich ganz unterschiedlicher Therapiekonzepte bedarf. Daher ist es umso wichtiger Biomarker zu entwickeln, die die Prognose und die Ansprechwahrscheinlichkeit gegenüber spezifischen Therapien vorhersagen können. Mamma Mia!: Was erhoffen Sie sich für die Zukunft? Dr. Cornelia Liedtke: Nun, zunächst hoffe ich, dass die Prognose von Patientinnen mit einem triple negativen Tumor durch den Einsatz maßgeschneiderter Chemotherapie sowie auch neuer Wirkstoffe generell verbessert werden kann. Darüber hinaus hoffe ich, dass es uns gelingt, Prognosefaktoren und Ansprechparameter (so genannte „Prädiktivfaktoren“) zu definieren, die es uns ermöglichen, das derzeit verfügbare therapeutische Repertoire möglichst individuell, das heißt den Bedürfnissen der Patientin beziehungsweise den Eigenschaften ihrer Tumorerkrankung entsprechend, einzusetzen. a Mamma Mia!: Und waren diese Hoffnungen für Patientinnen mit triple negativem Brustkrebs gerechtfertigt? Priv.-Doz. Dr. Cornelia Liedtke: Leider haben die PARPInhibitoren die in sie gesetzten Hoffnungen für nicht erbliche triple negative Tumoren nicht erfüllen können. In einer US-amerikanischen Studie an Patientinnen mit metastasiertem triple negativem Mammakarzinom konnte nicht gezeigt werden, dass Iniparib das progressionsfreie oder das Gesamtüberleben der betroffenen Patientinnen signifikant verbessern konnte. Mamma Mia!: Und wie geht es weiter? Welche neuen wissenschaftlichen Ansätze gibt es? Sind neue Wirkstoffe in Sicht? Priv.-Doz. Dr. med. Cornelia Liedtke: Wir müssen zunehmend erkennen, dass triple negativ nicht gleich triple negativ ist – und müssen vielmehr davon ausgehen, dass sich hinter diesem Begriff eine sehr heteroge- Kontakt Priv.-Doz. Dr. Cornelia Liedtke Leitung Studienzentrale Leitung AG Translationelle Forschung Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Universitätsklinikum Münster Albert-Schweitzer-Straße 33 48149 Münster E-Mail: [email protected] www.mammamia-online.de41 6 42Mamma Mia! Familiärer ­Brustkrebs Tumor ist nicht gleich Tumor 6 Familiärer ­Brustkrebs Genetischer Brustkrebs Diagnose, Behandlung und Prophylaxe Brustkrebs kann genetisch sein. Fünf bis zehn Prozent aller Brustkrebsfälle werden auf eine Mutation in Hochrisikogenen zurückgeführt. Von so genannten „Krebsfamilien“ ist die Rede. Das sind Familien, in denen immer wieder Krebserkrankungen auftreten. Meist handelt es sich um Brust- oder Eierstockkrebs, es gibt jedoch auch eine genetische Veranlagung für Darm- oder andere Krebsarten. Mamma Mia! sprach mit Frau Professorin Rita Schmutzler von der Uni-Frauenklinik in Köln über die Folgen einer Genmutation. Mamma Mia!: Frau Professorin Schmutzler, welche Gene sind für Brustkrebs verantwortlich? Prof. Dr. Rita Schmutzler: Es handelt sich hauptsächlich um die beiden Gene BRCA1 und BRCA2. BRCA kommt von BreastCancer. Das erhöhte Erkrankungsrisiko resultiert dabei nicht aus dem Vorhandensein dieser Gene. Sie sind bei jedem Menschen als Reparatur-­Gene vorhanden und leisten während des ganzen Lebens wichtige Arbeit. Das Risiko ist vielmehr auf ihre Fehlerhaftigkeit, eine so genannte Mutation, zurück­zuführen. Mutationen in den Genen führen zum Funktionsausfall und begünstigen daher die Entstehung von Krebs. Bis vor kurzem waren lediglich die Gene BRCA1 und BRCA2 bekannt. 2010 wurde dann RAD 51C, ein drittes Risikogen, durch das deutsche Konsortium Familiärer Brust- und Eierstockkrebs nachgewiesen. Wir gehen davon aus, dass es noch andere Krebs begünstigende Gene gibt, die aber noch nicht entdeckt sind. Dabei handelt es sich vermutlich um Gene mit geringerer Bedeutung für den Erhalt der normalen Zellfunktion. Deren Mutationen wirken somit weniger aggressiv. Mamma Mia!: Wie unterscheiden sich die BRCA1-, BRCA2- und RAD 51C-Mutationen? Prof. Dr. Rita Schmutzler: Sie unterscheiden sich in verschiedenen Punkten. Tumoren von BRCA1-Mutationsträgerinnen haben ein typisches feingewebliches Aussehen, sodass häufig schon der Pathologe auf eine Erblichkeit des Tumors schließen kann. Der Tumor sieht aggressiv aus, ist triple negativ (Östrogen- und Progesteronrezeptoren sowie HER2/neu negativ) und invasiv duktal. Häufig sind diese Tumoren sowohl in der Bildge­ bung als auch der Histopathologie glatt begrenzt, was zu einer Fehldiagnose als gutartige Veränderung ­führen kann. Die Frauen erkranken meist schon früh und haben auch ein erhöhtes Risiko, an Eierstockkrebs zu erkranken (30 bis 40 Prozent). Die BRCA2- und RAD 51C-Tumoren ähneln in der Histopathologie eher sporadischen Tumoren. Sie sind häufiger Hormonrezeptor-positiv, lobulär, mit einem niedrigen Grading. Das Risiko, an Eierstockkrebs zu erkranken, liegt bei 20 Prozent. Mamma Mia!: Bei welchen Frauen liegt die Vermutung nahe, dass die Erkrankung möglicherweise durch eine Genmutation begünstigt wurde? Prof. Dr. Rita Schmutzler: In der Regel finden sich in Familien, in denen eine Genmutation besteht, mehrere Fälle von Brust- oder Eierstockkrebs. Das deutsche Konsortium für familiären Brust- und Eierstockkrebs hat so genannte Einschlusskriterien festgelegt. Wenn ­einer dieser Punkte zutrifft, bieten wir eine genetische ­Testung an, da wir eine Genmutation vermuten. Bei den Kriterien handelt es sich um folgende Punkte: Unter Verwandten in einer Linie der Familie (väterlich oder mütterlich) liegt eine der folgenden Konstellationen vor: drei Frauen mit Brustkrebs, unabhängig vom Alter zwei Frauen mit Brustkrebs, davon eine Erkrankung vor dem 51. Lebensjahr www.mammamia-online.de43 44Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor 6 Familiärer ­Brustkrebs eine Frau mit Brustkrebs und eine Frau mit Eierstockkrebs zwei Frauen mit Eierstockkrebs ein Mann mit Brustkrebs und eine Frau mit Brustoder Eierstockkrebs eine Frau mit Brustkrebs vor dem 36. Geburtstag eine Frau mit bilateralem Brustkrebs, wobei die Ersterkrankung vor dem 51. Geburtstag war eine Frau mit Brust- und Eierstockkrebs Prof. Dr. Rita Schmutzler: Selbstverständlich können sich auch Männer testen lassen. Die Wahrscheinlichkeit der Vererbung ist geschlechtsunabhängig. Sie haben allerdings ein im Vergleich zu den Mutationsträgerinnen deutlich niedrigeres Erkrankungsrisiko. Häufig liegt hier der Grund für den Test darin, dass sie Kinder haben. Wenn möglich, suchen wir in solchen Familien zunächst immer eine „Indexpatientin“, also eine Patientin, die bereits erkrankt ist. Denn bei einer nicht erkrankten Frau aus einer Familie mit einem erhöhten Krebsvorkommen besteht ja zu 50 Prozent die Möglichkeit, dass sie die Genmutation der Familie nicht geerbt hat. Der primäre Ausschluss einer Mutation bei einer Gesunden würde also keine Entwarnung bedeuten. Finden wir hingegen eine Mutation bei einer Erkrankten und können diese Mutation bei einer Gesunden aus dieser Familie ausschließen, dann können wir diese Frauen beruhigen. Sie haben dann kein erhöhtes Risiko mehr. Sollten die „Indexpatientinnen“ jedoch verstorben sein, würden wir die sich sorgenden Angehörigen selbstverständlich trotzdem in unser Programm aufnehmen, sofern die Wahrscheinlichkeit, dass eine mögliche Mutation an sie vererbt wurde, hoch ist. Prof. Dr. Rita Schmutzler: In der Regel ja. Wir haben Verträge mit den gesetzlichen Krankenkassen geschlossen, wonach eine Kostenübernahme garantiert ist. Privat Versicherte müssen die Kostenübernahme im Voraus mit ihrer Kasse abklären. Während die gesetzlichen Kassen auch für Präventionsleistungen aufkommen, erklären sich private Kassen nicht immer für Präventionsmaßnahmen, worunter dieser Test fällt, zuständig. Mamma Mia!: Wenn nun eine Familienangehörige zu Ihnen kommt, die Einschlusskriterien gegeben sind und sie ins Programm aufgenommen wird, was geschieht dann? Prof. Dr. Rita Schmutzler: Zunächst führen wir ein ausführliches Beratungsgespräch. Dabei handelt es sich keineswegs um eine direktive Beratung, die zu einem Gentest drängt. Vielmehr klären wir umfassend auf. Die Entscheidung, ob ein Gentest durchgeführt wird oder nicht, liegt allein bei der Betroffenen. Auf Wunsch führen wir dann den Test durch und besprechen, sobald das Ergebnis vorliegt, die weitere Vorgehensweise. Bei Entscheidungsschwierigkeiten bieten wir auch eine begleitende psychologische Beratung an. Mamma Mia!: Können sich auch Männer testen lassen? Mamma Mia!: Werden die Kosten des Tests von den Krankenkassen übernommen? Mamma Mia!: Wo sollten sich möglicherweise betroffene Frauen und Männer testen lassen – in universitären Zentren oder in privaten Laboren? Prof. Dr. Rita Schmutzler: Das Problem bei den privaten Laboren ist, dass über den Test hinaus nicht viel geschieht. Wir arbeiten hier in den universitären Zentren interdisziplinär. So befunden immer sowohl Humangenetiker als auch Gynäkologen, die die nächsten Therapieschritte mit der Patientin besprechen, das Testergebnis. Wie bereits erwähnt, wird dieser Prozess psychologisch begleitet. Dazu kommt, dass wir sehr viel Erfahrung mit Mutationen in den Genen BRCA1, BRCA2 und RAD 51C haben. Immerhin 30 Prozent der gefundenen Mutationen können bisher noch nicht eindeutig auf ihre krankheitsauslösende Wirkung kategorisiert werden. Daher haben wir im Konsortium eine Arbeitsgruppe gegründet, die sich mit dieser Kategorisierung befasst. Dafür haben wir mehrere Tausend Genbefunde in einer großen nationalen Datenbank dokumentiert und kooperieren eng mit dem Ausland. Selbstverständlich wird hier auch der Datenschutz gewährleistet, da die Dokumentation pseudonymisiert erfolgt. Eine Zuordnung der Mutation zu der betreffenden Person ist also nur über das behandelnde Zentrum möglich. Zusammen mit England, den USA und Belgien können wir auf große www.mammamia-online.de45 Kollektive zurückgreifen und so daran arbeiten, unklaren Befunden nachzugehen und weitere neue Risikogene zu identifizieren. Nachdem der Test durchgeführt wurde, wird von unseren Gynäkologen sofort eine risikoadaptierte Vorsorge in die Wege geleitet. Mamma Mia!: Aus Angst vor einer schlechten Nachricht verzichten viele Frauen auf den Gentest. Vergeben sie dadurch nicht die wichtige Chance einer prophylaktischen Behandlung? Prof. Dr. Rita Schmutzler: Ich persönlich finde den Gentest sinnvoll, weil es heutzutage viele Möglichkeiten gibt, das Krebsrisiko trotz Vorhandensein einer Genmutation zu reduzieren. Zum einen können wir Betroffene engmaschiger kontrollieren. Zum anderen gibt es auch operative Maßnahmen zur Risikoreduktion. Eine prophylaktische Entfernung der Eierstöcke beispielsweise reduziert das Brustkrebsrisiko um 50 Prozent. Weiterhin gibt es die Möglichkeit, den Brustdrüsenkörper zu entfernen. Mamma Mia!: Das klingt nach sehr rabiaten Eingriffen – insbesondere bei jungen Frauen, deren Familienplanung noch nicht abgeschlossen ist … Prof. Dr. Rita Schmutzler: Die Entscheidung für solche Eingriffe ist sicherlich nicht einfach. Sie sollten daher nur nach intensiver Beratung und reiflicher Überlegung durchgeführt werden. Bei jungen Frauen mit Kinderwunsch versuchen wir, das individuelle Risiko aufgrund der Familienanamnese zu bestimmen. So sind beispielsweise Erkrankungsalter und Erkrankungsverlauf bei Mitgliedern oft ähnlich. Für Frauen, die bereits an Brustkrebs erkrankt sind, besteht auch ein erhöhtes Zweiterkrankungsrisiko der anderen Brust oder der Eierstöcke. In einer aktuellen Untersuchung des Konsortiums konnten wir kürzlich als erste weltweit zeigen, dass das Zweiterkrankungsrisiko wesentlich durch das betroffene Gen und das Alter bei Ersterkrankung bestimmt wird. So hat zum Beispiel eine Brustkrebspatientin mit einer BRCA1-Mutation, die erstmals vor dem 40. Lebens­jahr erkrankte, eine 50-prozentige Wiedererkrankungswahrscheinlichkeit während eine BRCA2Mutationsträgerin, die nach dem 50. Lebensjahr erkrankte, nur ein 10-prozentiges Rückfallrisiko hat. 46Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor Mamma Mia!: Entfernung der Eierstöcke – bedeutet das verfrühte Wechseljahre? Prof. Dr. Rita Schmutzler: Nicht wirklich. Wir wissen heute, dass wir den Frauen eine niedrig dosierte Hormonersatztherapie geben können, ohne das Risiko wieder zu erhöhen. Denn die von uns empfohlene Dosis liegt weit unter der im Körper produzierten Menge. Ist die Gebärmutter vorhanden, gibt man Östrogen und Gestagen, wenn nicht, dann reichen Östrogene aus. Mamma Mia!: Sie sprachen von prophylaktischer Entfernung des Brustdrüsengewebes. Welche Möglichkeit einer Brustrekonstruktion gibt es in diesem Fall? Prof. Dr. Rita Schmutzler: Der Brustdrüsenkörper kann zum einen durch ein Silikonimplantat ersetzt werden, zum anderen ist aber auch eine Rekonstruktion aus Eigengewebe möglich. Jede Technik hat Vor- und Nachteile, die individuell besprochen werden müssen. Wir besprechen mit der Patientin alle Möglichkeiten und empfehlen dann einen Arzt, der bei der gewünschten Technik erfahren ist. Dabei arbeiten wir mit Operateuren aus ganz Deutschland zusammen. Die Kostenübernahme muss im Voraus mit der Kasse abgeklärt werden. Bisher hatten wir allerdings kaum Probleme. Etwas unklar ist, ob die Brustwarze mit entfernt werden sollte. Es werden derzeit Operationsmethoden entwickelt, die das Drüsengewebe so weit aus der Mamille entfernen können, dass sie erhalten bleiben könnte. Sollte die Brust mit Silikon aufgebaut werden, muss das Implantat auf jeden Fall unter den Brustmuskel gelegt werden. Die Haut ist nach der Entfernung des Drüsenkörpers zu dünn, um das Implantat zu fixieren. Mamma Mia!: Gibt es bezüglich der Behandlung von Frauen mit Brustkrebs Besonderheiten, wenn eine Genmutation vorliegt? Welche Therapien machen Sinn? Prof. Dr. Rita Schmutzler: Die Behandlung des familiären Brustkrebses ist Gegenstand derzeitiger und sicher weiterer zukünftiger Forschungsprojekte. Laboruntersuchungen und erste klinische Erfahrungen deuten darauf hin, dass solche Chemotherapien am besten wirken, die das Erbgut der Zelle direkt angreifen. So haben bei ei- 6 ner Genmutation beispielsweise Platinderivate Wirkung gezeigt, die bei sporadischem Brustkrebs nur im metastasierten Stadium eingesetzt werden. Taxane hingegen, die die Zellteilung stören und auf die die sporadische Erkrankung in der Regel gut anspricht, zeigen bei Patientinnen mit einer Mutation weniger Wirkung. Antrazykline wiederum scheinen bei beiden Arten des Brustkrebses zu wirken. Es erfordert aber noch weitere klinische Untersuchungen, um diese Aussagen zu untermauern und möglichst optimale Behandlungskonzepte für die Mutationsträgerinnen zu entwickeln. Ein anderer Ansatz ist die Entwicklung einer spezifischen Therapie gegen das genetisch bedingte Mamma- beziehungsweise Ovarialkarzinom, indem deren besondere Eigenschaften als therapeutischer „Angriffspunkt“ genutzt werden. Die so genannten PARP-Inhibitoren stellen einen wichtigen Schritt in diese Richtung dar. Sie blockieren zusätzlich zu dem durch den BRCA1- oder BRCA2-Gendefekt gehemmten DNA-Reparaturmechanismus den Ablauf eines weiteren Reparaturmechanismus in den Tumorzellen. Dadurch können Schädigungen des Erbgutes nicht mehr repariert werden, und es kommt zum Zelltod. Die PARP-Inhibitoren schädigen kaum gesunde Zellen, haben daher wesentlich weniger Nebenwirkungen als die klassische Chemotherapie. Das Medikament wird derzeit in internationalen Studien getestet, in Deutschland beteiligt sich unser Schwerpunkt Familiärer Brust- und Eierstockkrebs an der Uniklinik Köln an einer Phase-IIStudie, in deren Rahmen der PARP-Inhibitor beim fortgeschrittenen beziehungsweise metastasierten BRCAassoziierten Brust- und Eierstockkrebs eingesetzt wird. Bei sehr guter Verträglichkeit sprechen circa 40 Prozent der Patientinnen auf die Therapie an. Mamma Mia!: Wäre es nicht auch denkbar, dieses Medikament in der Prophylaxe einzusetzen? Prof. Dr. Rita Schmutzler: Zwar liegen uns noch keine Daten vor, es ist aber durchaus denkbar. Möglicherweise könnten mit diesem Medikament zukünftig Mikrotumoren ausgemerzt werden. Dazu sind aber noch umfangreiche klinische Studien erforderlich, die sicherstellen müssen, dass das Medikament bei gesunden Mutationsträgerinnen auch langfristig keine ungünstigen Wirkungen hat. Familiärer ­Brustkrebs Kontakt Prof. Dr. Rita Schmutzler Stiftungsprofessorin der Deutschen Krebshilfe, Schwerpunkt Familiärer Brust- und Eierstockkrebs Uni-Frauenklinik Kerpener Straße 9 50931 Köln Tel.: 0221 478 86509 Fax.: 0221 478 86510 E-Mail: [email protected] Mamma Mia!: Das „Designer-Baby“ aus England ging durch die Presse: Mittels einer Präimplantationsdiagnostik wurde einer Frau eine befruchtete Eizelle eingesetzt, bei der eine Mutation im BRCA1-Gen im Voraus ausgeschlossen wurde. Von elf befruchteten Eizellen waren fünf mutationsfrei. Davon wurden der Frau zwei in die Gebärmutter verpflanzt, wobei sich nur eins einnistete. Wie ist Ihre persönliche Meinung zu solchen „Designer-Babies“? Prof. Dr. Rita Schmutzler: Auch ein Baby mit einer ererbten BRCA-Mutation ist ein gesundes Baby. Die Erkrankung tritt erst im Erwachsenenalter auf, wobei 20 bis 30 Prozent der Mutationsträgerinnen nie an Brust- oder Eierstockkrebs erkranken. Wer eine gewisse Lebenserfahrung und vielleicht Kinder hat, der weiß, dass das Leben viele solcher Risiken birgt und sich weder das Schicksal noch das Lebensglück durch solche Ein- oder Vorgriffe steuern lassen. Ich tue in meinem beruflichen Leben alles dafür, den betroffenen Frauen zu helfen, die Erkrankung zu vermeiden beziehungsweise zu besiegen. Aber jedes einzelne dieser Leben ist es wert, gelebt zu werden. a www.mammamia-online.de47 7 48Mamma Mia! Brustkrebs bei der jungen Frau Tumor ist nicht gleich Tumor 7 Brustkrebs bei der jungen Frau Brustkrebs bei der jungen Frau Besonderheiten und Therapieoptionen In Deutschland erkrankten im Jahr 2008 mehr als 71.660 Frauen an Brustkrebs (Mammakarzinom). Die prognostizierte Anzahl an Neuerkrankungen für das Jahr 2012 betrug 74.500. Die Hälfte der betroffenen Frauen erkrankt vor dem 65. Lebensjahr, jede zehnte ist bei ­Diagnosestellung jünger als 45 Jahre – ein Alter, in dem die meisten übrigen Krebserkrankungen zahlenmäßig noch kaum eine Rolle spielen. Es trifft aber auch Frauen in jungem Alter, also schon vor dem 35. Lebensjahr. Insgesamt zehn Prozent aller Patientinnen mit Brustkrebs erkranken mit 35 Jahren oder früher. Unter dem 20. Lebensjahr wird die Häufigkeit der Neuerkrankung auf 0,1 pro 100.000 Frauen geschätzt. Zwischen 20 und 25 steigt die Häufigkeit auf 1,5 pro 100.000 Frauen und zwischen 25 und 30 auf 8,1 pro 100.000 Frauen. Über dem 30. Lebensjahr nimmt die Häufigkeit zu und erreicht einen Wert um 25 bis 30 Neuerkrankungen pro 100.000 Frauen zwischen 30 und 35 Lebensjahren. In der Altersgruppe zwischen 15 und 34 Jahren liegt die Zahl der Neuerkrankungen in der Bevölkerung statistisch gesehen aber nur bei etwa 0,01 Prozent. Werden Brustkrebspatientinnen jünger? Die Zahlen sind seit Jahren nahezu konstant, auch wenn der Eindruck besteht, dass sie steigen. Dies hängt wahrscheinlich mit der höheren öffentlichen Aufmerksamkeit zusammen, die diese Erkrankung unter anderem dadurch erfahren hat, dass in jüngerer Zeit prominente betroffene junge Frauen offensiv mit ihrer Erkrankung umgegangen sind. Auf die Gesamtbevölkerung betrachtet, ist jedoch eine Zunahme des Auftretens von Brustkrebs zu verzeichnen und somit prozentual gesehen auch ein gehäuftes Auftreten bei der jungen Frau. Die Ursachen hierfür sind nicht geklärt. Die Häufigkeit von Brustkrebs bei Migrantinnen aus einer Region mit niedriger Brustkrebshäufigkeit in ein Land mit hoher Häufigkeit (wie zum Beispiel die USA und Europa) passt sich innerhalb von ein bis zwei Generationen an die Erkrankungshäufig­keit ihrer neuen Umgebung an. Daher lassen sich die hohen Brustkrebsraten in westlichen Ländern nicht ­allein durch genetische Unterschiede erklären. Diskutiert ­werden unter anderem mangelnde Bewegung, Über­ ­ gewicht und Alkoholkonsum. Besondere Lebenssituation der jungen Frau Die Diagnose Brustkrebs bedeutet für fast alle ­Frauen zunächst einen immensen Einschnitt in ihr bisheriges Leben, verbunden mit großen Ängsten und ­extremer Hilflosigkeit. Die Diagnose in jungen Jahren stellt ­viele ­Patientinnen vor besondere Herausforderungen. ­Themen, die Familie, Fertilität und Partnerschaft betreffen, sind insbesondere für junge Patientinnen zentral. Das Leben der jungen Frauen ist zumeist durch viele An­ forderungen und Veränderungen geprägt. Viele ­befinden sich noch in Ausbildung oder Studium. ­Manche trifft die Diagnose Brustkrebs, wenn sie zu Beginn ihres Berufslebens stehen und die Erkrankung sie in ihrer Karriere zurückwirft. Viele Frauen kümmern sich neben ihrem Beruf um Kinder und den Haushalt. Andere wünschen sich noch Kinder und fragen sich, ob dies mit Krebs überhaupt möglich ist. In seltenen Fällen erfolgt die ­Diagnose ­während Schwangerschaft oder Stillzeit – dies bedeutet besondere Anforderungen an die ­Diagnostik und ­Therapie. Jüngere Frauen mit Brustkrebs äußern mehr Bedürfnisse und zugleich oft eine höhere Unzufriedenheit mit den Unterstützungsangeboten durch Ärzte, Pflegende und andere Gesundheitsberufe. Besonderheiten der Diagnostik Bei älteren Frauen lässt sich Brustkrebs oft leichter feststellen: Das feste Brustdrüsengewebe hat sich zurückge- www.mammamia-online.de49 bildet, Knoten fallen daher eher auf. Bei ­Jüngeren ist das Brustgewebe meist dichter und K ­ noten lassen sich nicht so leicht ertasten. Die Brust ist somit auch strahlendichter, dies erschwert die Bild­gebung mittels ­Mammographie. Zum Zeitpunkt, wenn ein Knoten er­tastet wird, ist er daher häufiger schon weiter fort­geschritten. Aufgrund der Brustdrüsendichte ist die Mammographie als regelmäßiges Screening-­Instrument nicht geeignet und das relativ seltene Auftreten von Brustkrebs in j­ungen Jahren rechtfertigt nach Expertenmeinung keine regelmäßige Strahlenbelastung der Brustdrüse durch die Mammographie. Nichtsdestotrotz scheint eine eng­maschigere Kontrolle bei Patientinnen mit einem ­familiär gehäuften Auftreten von Brustkrebs sinnvoll zu sein. Ein frühes Erkrankungsalter von 35 Jahren oder jünger kann Hin- 50Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor weis auf eine erbliche Form der Erkrankung sein. Bei etwa einem Drittel der Brustkrebspatientinnen unter 35 ist dies der Fall. Doch gerade junge Frauen rechnen nicht damit, an Brustkrebs zu erkranken. Oft werden Veränderungen nicht wahrgenommen oder als harmlos fehlinterpretiert, sowohl von Seiten der Patientin als auch von ärztlicher Seite. Die Entscheidung, eine Veränderung zu beobachten, kann dann wichtige Zeit bis zur Diagnosestellung kosten. Genetik Die Diagnose Brustkrebs bei der jungen Frau muss den behandelnden Arzt immer an eine erbliche Form ­denken lassen. Insgesamt rund zehn Prozent aller Brustkrebs­ 7 erkrankungen sind familiär bedingt. Der erblich bedingte Brustkrebs ist in etwa 30 Prozent der Fälle ursächlich durch Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 zu erklären. Das mediane Erkrankungsalter für BRCA1 ­Mutationsträgerin liegt bei 41 Jahren und für die BRCA2Mutationsträgerin bei 45 Jahren und damit etwa 20 ­Jahre unter dem durchschnittlichen Er­krankungsalter, welches bei 64 Jahren liegt. Die Trägerinnen dieser ­Genmutationen, die bereits an einem Brustkrebs erkrankt sind, haben ein erhöhtes Rückfallrisiko, ein erhöhtes Risiko ebenfalls einen Brustkrebs in der anderen Brust zu entwickeln und ein erhöhtes Lebenszeitrisiko, an Eierstockkrebs zu erkranken. Eine Vorstellung dieser Patientinnen in spezialisierten Zentren für Brust- und Eierstockkrebs ist empfehlenswert. Eine interdisziplinäre Beratung und Betreuung dieser Patientinnen durch Genetiker, Gynäkologen, Radiologen und Psychologen kann hier gewährleistet werden. Besonderheiten der Tumorbiologie Die meisten Studien, die sich mit dem Mammakarzinom der jungen Frau und dessen histopathologischen Eigenschaften beschäftigen, zeigen, dass dieses sich offenbar vom Mammakarzinom der älteren Frau unterscheidet. Insgesamt ist festzustellen, dass die Tumoren bei jung Erkrankten eine aggressivere Tumorbiologie in Bezug auf Grading, Angioinvasion, Proliferation und Hormonrezeptorexpression aufweisen. So findet man bei jünger erkrankten Frauen häufiger den „basal-like phenotype“, einen histologischen Typ, der durch hohes Grading (G3), eine hohe Zellteilungsrate und Rezeptornegativität charakterisiert ist. Dieser Typ findet sich vor allem bei BRCA1-Mutationsträgerinnen. Dieser Typus zeigt eine große Übereinstimmungen mit dem „triplenegativen Mammakarzinom“, welches definitionsgemäß zunächst dadurch charakterisiert wird, dass es dreifach (=triple) negativ für die Merkmale Östrogenrezeptor, Progesteronrezeptor und HER2/neu-Rezeptor ist. Das heißt, der Rezeptornachweis auf der Tumorzelloberfläche fällt negativ aus. Bei BRCA2-Mutationsträgerinnen ist der „basal-like phenotype“ seltener, der Anteil an hormonrezeptorpositiven Brusttumoren ist höher als bei den BRCA-1-Mutationsträgerinnen und es findet sich ein höherer Anteil an G2- und G3-Tumoren. Auch bei den Brustkrebs bei der jungen Frau nicht erblich bedingten Mammakarzinomen der jungen Frauen ist der Anteil an Tumoren, die hormonrezeptornegativ sind und ein höheres Grading aufweisen, statistisch höher gegenüber dem der älteren Patientinnen. Die Mehrheit der Studien zeigt eine schlechtere Prognose für die junge Patientin im Vergleich zur älteren. Mehrere Autoren definieren die jung erkrankte Patientin als eigene Entität. Dies wird auch dadurch gestützt, dass neuere Studien Unterschiede in der Expression verschiedener Gene zeigen. Operative Therapie Eine große Zahl von Studien konnte in den letzen Jahren belegen, dass es keinen statistisch signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben zwischen brusterhaltender Therapie (BET) mit nachfolgender Bestrahlung und der Brustabnahme gibt. Für ein junges Erkrankungsalter als unabhängig zu wertender Risikofaktor konnte ebenfalls kein Einfluss auf die Rezidivrate in der Brust nach BET in Kombination mit Bestrahlung im Vergleich zur Brustabnahme nachgewiesen werden. Anders stellt sich die Situation für BRCA1-oder BRCA2-Mutationsträgerinnen dar. Einzelheiten hierzu sind dem gesonderten Beitrag zu entnehmen (siehe Seite 42). Die Indikationen für die Wächterlymphknotenmethode unterscheiden sich nicht von denen für die ältere Patientin. Chemotherapie und Therapie mit zielgerichteten Substanzen Die Chemo- und Antikörpertherapie unterscheidet sich bei der jungen Patientin nicht wesentlich von der ­Therapie der älteren Patientin. Ausschlaggebend für die Wahl einer Therapie sollte vielmehr die Tumor­bio­ logie als das Alter sein. Nichtsdestotrotz finden sich bei ­jüngeren ­Patientinnen öfter wie eingangs beschrieben aggressivere Tumoren, so dass häufiger die Indikation zur ­Chemotherapie gestellt wird. Im Regelfall sind ­jüngere Patientinnen durch das Fehlen von Begleiterkrankungen auch belastbarer für eine Therapie. Im Vergleich von mehreren randomisierten Studien scheint die junge Patientin auch einen größeren Nutzen von der Chemotherapie in Hinsicht auf das rückfallfreie Überleben und das Gesamtüberleben zu haben als die ältere Patientin. www.mammamia-online.de51 Antihormonelle Therapie Die antihormonelle Therapie der Frau vor den Wechseljahren unterscheidet sich von der der älteren Patientin. Die Standardtherapie der prämenopausalen, hormonrezeptorpositiven Patientin ist die Behandlung mit dem Antiöstrogen Tamoxifen über fünf Jahre in Form einer täglichen Tabletteneinnahme. Es blockiert die Andockstellen für Östrogen an den Zellen. Bei rezeptorpositiven Mammakarzinompatientinnen wird durch die Gabe von Tamoxifen über fünf Jahre die Rezidivrate halbiert und die Sterblichkeit um 37 Prozent gesenkt. Eine zusätzliche Unterdrückung der Eierstockfunktion kann grundsätzlich durch eine Operation oder medikamentös erfolgen. Als Methoden kommen hier vor allem die Eierstockentfernung, die durch die Chemotherapie hervorgerufene 52Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor Unterdrückung der Eierstockfunktion oder die Gabe von GnRH-Agonisten wie Goserelin, Leuprorelin oder ­Triptorelin zum Einsatz. Eine Verbesserung des Ansprechens wurde durch die zusätzliche Gabe von GnRH-Agonisten zur Tamoxifentherapie und ebenfalls durch die operative Eierstockentfernung beschrieben. Die Daten hierzu sind jedoch nicht übereinstimmend und die Ergebnisse weiterer Studien, die diese Fragestellung untersuchen, stehen aus. Die Konstellation GnRH-Analogon + Tamoxifen und zusätzliche Chemotherapie scheinen sowohl die Rezidivrate als auch die krankheitsfreie Zeit zu verbessern. Dies scheint am ausgeprägtesten bei jungen Frauen der Fall zu sein. Für junge Patientinnen mit dem entsprechenden Risiko­profil ist deshalb der Einsatz von GnRH-Agonisten, 7 ­ amoxifen und Chemotherapie zu empfehlen. Nach dem T 40. Lebensjahr scheint die Hinzunahme eines GnRHAnalogons zum Tamoxifen ohne zusätzlichen Nutzen zu sein. Besondere Erwähnung verdienen sicherlich auch die Daten aus der ABCSG-12-Studie der österreichischen Arbeitsgruppe um Professor Gnant, die 2008 ver­ ­ öffentlicht wurden. Diese Daten sind insofern gerade für die junge Patientin bedeutsam, als dass zum einen bei insgesamt über 1.800 untersuchten prämenopausalen, hormonrezeptorpositiven Patientinnen auch ohne Chemo­therapie mit der Kombination einer antihormonellen Therapie und einem Bisphosphonat ein 5-JahresÜberleben von über 98 Prozent erzielt werden konnte, obwohl fast ein Drittel des untersuchten Kollektivs einen Lymphknotenbefall von bis zu drei Lymphknoten hatte. Zum anderen konnte für dieses Kollektiv der Nutzen e ­ iner adjuvanten Bisphosphonattherapie gezeigt werden. Bisphphosphonate sind nebenwirkungsarme Substanzen, die regelhaft in der Behandlung der Osteoporose und in der Behandlung von Knochenmetastasen zum Einsatz kommen. Die Rückfallquote konnte mit dem B ­ isphosphonat Z ­ oledronat zusätzlich zur antihormonellen Therapie um 35 Prozent reduziert werden. In dieser Studie konnte auch gezeigt werden, dass der Einsatz von Aromatasehemmern bei der jungen Frau dem ­Tamoxifen unterlegen ist. Zusätzliche Studien­ergebnisse zu dieser Fragestellung stehen aus. Ein Einsatz von Aromatsehemmern ohne zusätzliche Unterdrückung der Eierstockfunktion verbietet sich bei der jungen Frau. Jüngere Daten zeigen, dass bei jungen Frauen, bei denen die Einnahme von Tamoxifen nicht angezeigt ist, eine alleinige Therapie mit einem GnRHAnalogon möglich zu sein scheint. Zusammenfassung Die Datenlage bezüglich der jungen Patientin ist derzeit nicht einheitlich und die Studien sind in den wenigsten Fällen mit dem Schwerpunkt auf das Alter der Patientin ausgerichtet. Erschwert wird der Vergleich der Ergebnisse vor allem dadurch, dass in den Studien zwar die Alterszusammensetzung des Kollektivs beschrieben Brustkrebs bei der jungen Frau AUTOrin Dr. med. Stefanie Noeding Gynäkologische-onkologische Praxis Pelikanplatz 33 30177 Hannover Tel.: 0511 6555-280 Fax: 0511 6555-2816 E-Mail:[email protected] wird, aber nur zu einem kleinen Teil die Ergebnisse in Korrelation zum Alter präsentiert werden. So kann die Frage, ob das Mammakarzinom der jungen Frau eine eigene Entität darstellt, zum jetzigen Zeitpunkt nicht beantwortet werden. Möglicherweise steht vielmehr die Biologie des einzelnen Tumors im Vordergrund und gewisse aggressivere Tumorarten finden sich gehäuft bei der jungen Frau. So finden sich öfter größere Primärtumoren, ein höherer Anteil an hormonrezeptornegativen Tumoren, ein höheres Grading, mehr triple-negative Tumoren, mehr Karzinome vom basalen Zelltyp und ein früherer Einbruch ins Lymphgefäßsystem. Unabhängig vom Alter: Brustkrebs ist nicht gleich Brustkrebs. Es gibt verschiedene Formen und damit auch Prognosen. Wichtige Faktoren sind unter anderem Alter, Stadium, Grading, Lymphknotenbefall oder die Hormonempfindlichkeit der Tumorzellen. Wissen nimmt Angst! Entscheidend ist es deshalb für die Patientin, dass sie sich gut über die Krankheit und ihre genaue Form des Brustkrebses informiert. So versteht sie Therapieentscheidungen besser und kann selbstbestimmter Entscheidungen treffen, hinter denen sie steht. Auch wenn die Entstehung des Brustkrebses nicht verhindert werden kann, eine frühe Diagnose und eine zügig begonnene Therapie können die Prognose signifikant verbessern. In über 90 Prozent aller Fälle, in denen eine Diagnose in einem frühen Stadium der Erkrankung gestellt werden kann, ist eine Heilung möglich. a www.mammamia-online.de53 Reproduktionsmedizin Chancen für den Kinderwunsch nach Krebs Eine Krebserkrankung zieht immer einschneidende Veränderungen mit sich. Trifft sie junge Frauen, werden diese oft jäh in ihrer Lebens- und Familienplanung unterbrochen. Die Therapien lassen keinen Raum für eine Schwangerschaft. Auch ist unklar, wie sich die Fruchtbarkeit der Frauen verändert. Dennoch bleibt für die Zeit danach eine Chance: Die Frauen können Eizellen absaugen und – befruchtet oder unbefruchtet – einfrieren lassen. Doch was müssen sie dabei beachten? Wo finden sie geeignete Kinderwunschzentren? Antwort gibt das im Mai 2006 gegründete Netzwerk FertiPROTEKT. Mamma Mia! sprach mit Professor Dr. Michael von Wolff, ärztlicher Leiter des Projekts. 54Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor Mamma Mia!: An wen sollten sich Frauen wenden, wenn sie an Krebs erkranken, bevor ihr Kinderwunsch abgeschlossen ist? Prof. Dr. Michael von Wolff: An ein versiertes Kinderwunschzentrum, das alle Maßnahmen zum Erhalt der Fertilität anbietet – und diese zu einem angemessenen Preis durchführt. Das Zentrum sollte eng mit den behandelnden Onkologen zusammenarbeiten und ein integriertes Konzept zur Erhaltung der Fertilität ermöglichen. Zentren, die diese Qualitätskriterien erfüllen, finden sie auf der Homepage des Netzwerks FertiPROTEKT unter www.fertiprotekt.de. 7 Brustkrebs bei der jungen Frau Kontakt Prof. Dr. Michael von Wolff Inselspital Bern, Frauenklinik Abteilung für Gynaekologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Effingerstrasse 102 CH-3010 Bern Tel.: +41 (0) 31 632 1303 (Sekretariat) Fax: +41 (0) 31 632 1305 E-Mail:[email protected] Mamma Mia!: Welche Möglichkeiten haben die Frauen? Prof. Dr. Michael von Wolff: Beginnt die Chemotherapie erst nach einer Frist von zwei Wochen, können nach einer Hormonstimulation Eizellen aus den Eierstöcken abgesaugt und – befruchtet oder unbefruchtet – tiefgefroren eingelagert werden. Ist der Zeitpuffer kürzer als zwei Wochen, kann Eierstockgewebe bei einer Bauchspiegelung entnommen und eingefroren werden. Ergänzend ist eine Behandlung mit GnRH-Analoga während der Chemotherapie möglich, was die Frauen künstlich in die Wechseljahre versetzt. Dies soll die Schädigung der Eierstöcke verringern. Mamma Mia!: Ist es nicht ausreichend, die Eierstöcke während der Chemotherapie mit GnRH-Analoga zu schützen? Prof. Dr. Michael von Wolff: Ihre Wirksamkeit ist noch nicht gesichert. Es existieren widersprüchliche wissenschaftliche Studien, so dass man sich nicht alleine auf das Medikament verlassen sollte. Auch ist nicht klar, ob GnRH-Analoga bei einem hormonempfindlichen Tumor eingesetzt werden sollten. Mamma Mia!: Welche Risiken haben die Chemo- und Strahlenbelastung für eine spätere Schwangerschaft? Prof. Dr. Michael von Wolff: Werden Keimzellen eingelagert, so ist das Risiko nicht größer als bei jeder künstlichen Befruchtung. Wird die Patientin von alleine schwanger, wurden bisher keine erhöhten Risiken für die Nachkommen nachgewiesen. Eine Schwangerschaft sollte jedoch erst sechs, besser zwölf Monate nach der Chemotherapie eintreten. Aus onkologischer Sicht soll es sinnvoll sein, noch länger zu warten – bis die Patientin mit großer Sicherheit von der Krebserkrankung geheilt ist. Mamma Mia!: Wie hoch ist überhaupt die Möglichkeit, nach einer Chemo- und Strahlentherapie schwanger zu werden, wenn keine Maßnahmen zum Schutz der Fertilität durchgeführt wurden? Prof. Dr. Michael von Wolff: Das Risiko, dass die Eierstöcke aufgrund einer Chemotherapie ihre Funktion einstellen, wird altersabhängig auf 20 bis 80 Prozent geschätzt. Ist die Patientin sehr jung, ist das Risiko eher gering. Mit zunehmendem Alter steigt es deutlich an. Da auch die Art der Chemotherapie entscheidend ist, können keine pauschalen Aussagen gemacht werden. Mamma Mia!: Steigt bei hormonabhängigen Tumoren das Rezidivrisiko durch fertilitätserhaltende Maßnahmen oder eine Schwangerschaft? Prof. Dr. Michael von Wolff: Es ist nicht davon auszugehen, dass eine kurzzeitige hormonelle Stimulation, wie sie zur Entnahme von Eizellen notwendig ist, die Prognose der Patientin verschlechtert. Gleiches gilt für eine Schwangerschaft. In kleinen Studien wurde keine erhöhte Rezidivrate nachgewiesen. Allerdings gibt es auch keine Studien, die belegen, dass eine Hormon­ stimulation unschädlich ist. a www.mammamia-online.de55 8 56Mamma Mia! Medizinische ­Studien Tumor ist nicht gleich Tumor 8 Medizinische Studien Medizinische Studien Die Basis wissenschaftlichen Fortschritts Studien sind die Basis wissenschaftlichen Fortschritts. Darüber sind sich alle einig. Für ihre Durchführung werden freiwillige Patienten benötigt, die an den Studien teilnehmen. Prinzipiell erachten viele Betroffenen die Teilnahme an Studien als Vorteil, weil sie nach neuesten medizinischen Erkenntnissen und mit neuen Wirkstoffen behandelt werden. Es gibt jedoch einige Fragen, die immer wieder auftauchen. Wer steckt eigentlich hinter einer Studie? Inwiefern werden die Interessen der Auftraggeber bei der Durchführung der Studie berücksichtigt? Wer stellt sicher, dass auch Patientenrechte gewahrt werden? Mamma Mia! sprach mit Professor Dr. Gunter von Minckwitz von der German Breast Group, einer international tätigen Forschungseinrichtung, die mit der Durchführung medizinischer Studien beauftragt wird. Mamma Mia!: Herr Professor von Minckwitz, Sie leiten seit 2003 die German Breast Group, die sich mit nationalen und internationaler Brustkrebs-Studien befasst. Wie sieht Ihre Tätigkeit konkret aus? Prof. Dr. Gunter von Minckwitz: In unserer akademischen Forschungseinrichtung werden Brustkrebs-Studien geplant, organisiert und durchgeführt. Wir ermitteln mit Hilfe unserer Expertengremien zunächst den Bedarf an neuen Therapien beziehungsweise Wirkstoffen. Steht die Fragestellung fest, muss die Finanzierung der Studie geklärt werden. Anschließend wird ein ausführliches Protokoll über den Studieninhalt verfasst, das verschiedenen Gremien und Kommissionen zur Genehmigung vorgelegt wird. Mamma Mia!: Sie erwähnten Expertengremien. Welche Gremien gibt es? Prof. Dr. Gunter von Minckwitz: Wir arbeiten mit fünf Expertengremien, auch Subboards genannt, zusammen. Diese befassen sich mit Themen der neoadjuvanten, adjuvanten, palliativen und operativen Brustkrebstherapie sowie der translationalen Forschung. Die translationale Forschung ist die Schnittstelle zwischen präklinischer Forschung und klinischer Entwicklung, also der Übergang vom Labormodell hin zur Anwendung am Menschen. Wir versuchen, wenn möglich, für jede Studie einen Studienleiter aus einem unserer Gremien zu finden. Das hat den Vorteil, dass wir die Datenbankhoheit haben, mehr Einfluss nehmen können sowie über alle Publikationsrechte verfügen. Mamma Mia!: Wie geht es weiter, wenn die Studiendurchführung von allen relevanten Gremien und Kommissionen genehmigt wurde? Prof. Dr. Gunter von Minckwitz: Dann werden Patientinnen rekrutiert. Statistiker berechnen, welche Fallzahlen zur Beantwortung der Fragestellung gebraucht werden. Die benötigte Fallzahl, also die Anzahl der Patienten in einer Studie, ist von der Fragestellung abhängig. Soll beispielsweise eine Aussage über Überlebenszahlen ermittelt werden, ist die Fallzahl höher als bei einer Studie, in der das Ansprechen auf eine bestimmte Therapie untersucht wird. In Phase-II-Studien wird zum Beispiel untersucht, ob eine Therapie überhaupt Wirkung zeigt. Dafür werden eher weniger Teilnehmer benötigt. Will man dann jedoch mittels einer Phase-III-Studie den Beweis erbringen, dass Betroffene von einer neuen Therapie tatsächlich profitieren, werden sehr viele Teilnehmer benötigt. Mamma Mia!: Können Sie das in absoluten Zahlen beziffern? Prof. Dr. Gunter von Minckwitz: Das ist sehr schwierig, weil es so viele verschiedene Studien gibt. So schwanken die Teilnehmerzahlen je nach Fragestellung von 50 bis 10.000. www.mammamia-online.de57 Mamma Mia!: Das klingt nach enormen Kosten … Prof. Dr. Gunter von Minckwitz: Die Kosten für Studien sind in der Tat enorm. Zwar gibt es auch hier große Unterschiede, aber wir müssen mit 3.000 bis 10.000 Euro pro Studienteilnehmer rechnen. Ein großer Teil der Kosten entsteht durch Genehmigungsverfahren, die Ethikkommission, Versicherungen und andere bürokratische Verpflichtungen. Eine der größten Brustkrebs-Studien, die derzeit läuft, ist die ALLTO-Studie. Diese Studie untersucht die Wirksamkeit des neuen Medikaments Tyverb (Lapatinib) im Vergleich zu Herceptin (Trastuzumab) in der Nachbehandlung von Frauen, die Brustkrebs haben und deren Tumorzellen Her2neu-positiv getestet sind. Die Gesamtkosten für diese Studie werden sich auf rund eine Milliarde Euro belaufen. Wenn man sich diese Kosten vor Augen führt wird klar, warum Medikamente zunächst geschützt und häufig sehr teuer sind. Die Entwicklungskosten müssen eben wieder reingeholt werden. Mamma Mia!: Wer entscheidet, welche Studienart bei der jeweiligen Fragestellung am besten geeignet ist? Prof. Dr. Gunter von Minckwitz: Unsere Experten entscheiden aus ihrer Erfahrung heraus von Fall zu Fall, welche Studienform gewählt wird. Oftmals ergibt sich die Antwort schon aus der Fragestellung. So unterscheiden wir beispielsweise prospektive und retrospektive Untersuchungen. Die prospektive Studie wird im Voraus geplant, so können wir alle Messgrößen festlegen. Bei der retrospektiven Studie werden Daten analysiert, die vor Beginn der Untersuchung erhoben wurden. Die nächste Frage ist, ob wir eine Placebo kontrollierte Studie KOnTrOLLierTe sTUDie Eine neue Behandlungsform muss stets mit einer herkömmlichen Art der Behandlung oder einem Scheinmedikament (Placebo) verglichen werden. Denn allein die Tatsache, dass ein Patient an einer Studie teilnimmt, könnte das Ergebnis der Studie verfälschen. Eine „kontrollierte Studie“ hat somit mehrere „­Kontrollgruppen“. durchführen können. Das bedeutet, dass ein Studienarm mit einem Scheinmedikament behandelt wird. Auch die „Verblindung“ ist ein Entscheidungsfaktor. Diese ist dann gegeben, wenn weder der Patient noch der Arzt weiß, welches Medikament zum Einsatz kommt. Auch diese Methode ist nicht immer durchführbar. Mamma Mia!: Placebo, Verblindung … Ist es nicht schwer, Patienten zur Teilnahme einer Studie zu bewegen, bei der sie nicht wissen, ob und wenn ja welchen Wirkstoff sie bekommen? Prof. Dr. Gunter von Minckwitz: Natürlich bedarf es guter Aufklärungsarbeit, um Betroffene zu überzeugen. Meine Argumente für eine Studienteilnahme sind folgende: Heutzutage glaubt kaum mehr jemand an den „Gott in Weiß“. Gerade in der Brustkrebstherapie gibt es viele Behandlungswege, insbesondere bei einem fortgeschrittenen Stadium. Als Studienteilnehmerin kann sich eine Patientin rAnDOMisierTe sTUDie Bei einer „randomisierten Studie“ erfolgt die Zuteilung in die verschiedenen Kontrollgruppen nicht durch den Studienleiter, sondern von einer zentralen Stelle aus nach dem Zufallsprinzip. sicher sein, dass die Therapie gut durchdacht ist, dass es explizite Vorgaben gibt und die Durchführung strukturiert ist. Die Patientin wird mit einbezogen, besser aufgeklärt und betreut. Der behandelnde Arzt hat sich im Vorfeld intensiv mit der Therapie befasst. Er hat ein großes Interesse am Verlauf der Therapie und wird sich daher intensiv um die Patientin kümmern. Die Patientin hat außerdem die Möglichkeit, eine potentiell bessere Therapie zu bekommen. Dazu kommt ein vielleicht altruistischer Ansatz: Jede Patientin profitiert heute von Studien, die in der Vergangenheit durchgeführt wurden. Jede wissenschaftliche Erkenntnis kam nur durch die Mitwirkung Betroffener zustande. Auch künftige Generationen werden sich über Entwicklungen freuen, die heute erarbeitet werden. Mamma Mia!: Sie sagen, die Patientin könnte von einer 58Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor 8 bLinDe, DOPPeLbLinDe sTUDie Von einer blinden Studie spricht man dann, wenn der Patient nicht weiß, welches Medikament er einnimmt. So kann verhindert werden, dass seine Erwartungen das Studienergebnis beeinflussen. In einer doppelblinden Studie wissen weder Patient noch Arzt, in welcher Kontrollgruppe der Teilnehmer ist. Erst bei Komplikationen wird offen gelegt, mit welchem Wirkstoff der Patient behandelt wird. möglicherweise besseren Therapie profitieren. Wenn sie nun aber im Arm der herkömmlichen Therapie ist und sich die neue Therapie als besser erweist, hat sie keinen Vorteil. Was geschieht in so einem Fall? Medizinische Studien der Bekanntmachung solcher Vorfälle liegt beim durchführenden Hauptverantwortlichen der Studie. Es gibt mittlerweile die Vorschrift, das Ergebnis einer Studie in knapper Form auf entsprechenden Homepages (zum Beispiel clinicaltrials.gov) zu veröffentlichen. Das ersetzt aber nicht eine Publikation in einer Fachzeitschrift mit einem ordnungsgemäßen Review durch andere Experten. diese kann jedoch theoretisch Jahre nach Studienabbruch beziehungsweise in einem kleinen Blatt veröffentlicht werden, so dass niemand wirklich davon hört. Die Ethikkommission wird jedoch stets ein Auge auf die Studiendurchführung haben und gegebenenfalls veranlassen, dass eine Studie abgebrochen wird, dass ein Wirkstoff vom Markt genommen oder die Zulassung geändert wird. Bei der German Breast Group haben wir keine Probleme mit der Veröffentlichung negativer Ergebnisse. Da wir ein akademisch ausgerichtet sind, sind auch negative Ergebnisse publizierbar. Prof. Dr. Gunter von Minckwitz: Wir vergleichen ja immer den Goldstandard mit einer experimentellen Therapie. Stellt sich nun im Studienverlauf heraus, dass die Teilnehmerinnen von der experimentellen Therapie einen wesentlich größeren Nutzen haben, wird diese selbstverständlich auch der Vergleichsgruppe angeboten. Ein unabhängiges Komitee, bestehend aus Ärzten und Patientenvertretern, prüft regelmäßig, ob der Standard noch aktuell ist. Ansonsten wird nachträglich korrigiert, was für Wissenschaftler natürlich problematisch ist. Hier zählen jedoch ethische Gesichtspunkte. Erst jüngst gab es bei einer Herceptin-Studie den Fall, dass Frauen nachträglich in den Herceptin-Arm wechselten, weil die Ansprechrate so groß war. Ist die Erwartung an die experimentelle Therapie sehr hoch, können auch mehr Teilnehmer den Wirkstoff statt Placebo bekommen. In manchen Studien ist das Verhältnis 2:1. Mamma Mia!: Was passiert, wenn das Studienergebnis negativ verläuft? Zum Beispiel erregte die Tibolon-Studie großes Aufsehen. Die Studie wurde abgebrochen, weil unter der Einnahme von Tibolon vermehrt Rezidive auftraten. Der Nachricht über dieses Ergebnis sickerte jedoch nur langsam zu den Betroffenen durch. Wie kann es sein, dass solche Ergebnisse nicht weitreichend publiziert werden? Prof. Dr. Gunter von Minckwitz: Nun, die Verantwortung Mamma Mia!: Entstehen durch Publikationen negativer Ergebnisse keine Interessenkonflikte mit ihren Auftraggebern? Prof. Dr. Gunter von Minckwitz: Unsere Auftraggeber wissen unsere unabhängige, akademische Forschung zu schätzen und sie ist wichtig für sie. Theoretisch wäre der Versuch einer Einflussnahme denkbar, jedoch würden wir uns hierdurch nicht beeinflussen lassen. Wir www.mammamia-online.de59 sind international stark genug, um hinter unserer Unabhängigkeit stehen zu können. Mamma Mia!: In Internetforen gibt es von Zeit zu Zeit Berichte von Frauen, die aus Studien ausgeschlossen werden, weil sich beispielsweise trotz der Einnahme von Medikamenten Metastasen bildeten. Ist es gängige Praxis, dass Teilnehmerinnen mit nicht vorhersehbarem Verlauf ausgeschlossen werden? Prof. Dr. Gunter von Minckwitz: Nein, definitiv nicht. Im Gegenteil, es ist sehr schwierig, Patientinnen aus Studien zu entlassen. Das geht nur, wenn es der ausdrückliche Wunsch der Betroffenen ist. Und selbst dann bleiben die Daten, die bisher erhoben wurden, bestehen. Es gibt jedoch in der Onkologie den Grundsatz, dass Therapien, die nicht den gewünschten Erfolg bringen, abgebrochen werden. Denn schließlich haben alle Therapien auch Nebenwirkungen. So kann 1 Fokus Krankheit 2 S uche nach dem Angriffspunkt 3 S uche nach Ausgangssubstanzen Am Anfang steht die Entscheidung, für Patienten, die an einer bisher nicht gut behandelbaren Krankheit leiden, ein neues Medikament zu entwickeln. Pharmaforscher ermitteln einen geeigneten Angriffspunkt (Target) im Krankheitsgeschehen. Das ist meist ein körpereigenes Molekül, an dem ein Wirkstoff ansetzen und so die Krankheit heilen, lindern oder ihr Fortschreiten hinauszögern können. Geht es um eine Infektionskrankheit, kommen auch Moleküle des Erregers in Betracht. Es werden Anhaltspunkte dafür gesucht, wie ein Wirkstoff aussehen könnte. Eine Möglichkeit: Screening. Hierbei werden bis zu zwei Millionen Substanzen – eine nach der anderen – mit den Targetmolekülen zusammengebracht. Substanzen, die sich an das Target binden und damit eine Wirkung haben könnten, werden Hits genannt. 6S tudien mit wenigen Gesunden: Phase 1 7E ntwicklung der Darreichungsform 8S tudie mit wenigen Kranken: Phase 2 Nun kann der Wirkstoff beim Menschen erprobt werden. Dazu wird mit gesunden Freiwilligen geprüft, wie sich geringe Mengen des Wirkstoffs im Körper verhalten und ab welcher Konzentration sie beginnen, merklich Nebenwirkungen zu verursachen. Für den Wirkstoff wird eine Darreichungsform entwickelt, z. B. eine Tablette, ein Zäpfchen, Spray oder Wirkstoffpflaster. Erst dadurch wird aus dem Wirkstoff ein „richtiges“ Medikament. Von etwa 100 bis 500 Patienten, die freiwillig an den Studien teilnehmen, erhalten einige das neue Medikament, die anderen eine Vergleichsbehandlung. Die Ärzte untersuchen Wirksamkeit, Verträglichkeit, und die richtige Dosierung. 60Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor 8 es schon mal sein, dass eine Medikation abgesetzt wird. Das bedeutet aber nicht, dass die Patientin ausgeschlossen wird. Es würde jedoch auch keinen Sinn machen, die Patientin weiter mit einem Wirkstoff zu behandeln, der bei ihr nicht wirkt. Ich denke, es ist eine Frage der richtigen Kommunikation. Es ist die Aufgabe des betreuenden Arztes, mit der Patientin zu besprechen, warum die Therapie abgesetzt beziehungsweise umgestellt wird. a Medizinische Studien Kontakt Prof. Dr. Gunter von Minckwitz GBG Forschungs GmbH Martin-Behaim-Straße 12 63263 Neu-Isenburg Tel.: 06102 7480-411 Fax: 06102 7480-111 E-Mail:[email protected] www.germanbreastgroup.de 4 D urch Optimierung zum Wirkstoffkandidaten 5 Test auf Wirkungen und Verträglichkeit Die Optimierung verläuft in mehreren Runden. Zunächst wird anhand der Hitsubstanzen ermittelt, wie eine gut ans Target bindende Substanz aussehen müsste. Solche Substanzen werden dann chemisch synthetisiert und umfassend getestet. Kriterien sind u. a. ihre Löslichkeit, Target-Bindung und dass sie im Blut nicht so schnell abgebaut werden, dass sie nicht wirken können. Aussichtsreiche Substanzen müssen überprüft werden, ob sie wirklich wirksam und unbedenklich sind. Dazu sind Tests auf Giftigkeit und andere Schadwirkungen in Zellkulturen und Tieren erforderlich. Nur die Substanzen, die sich hier bewähren, kommen als mögliche Wirkstoffe in Betracht. In nachfolgenden Runden werden Varianten der Substanz hergestellt, wobei Erfahrung und Computersimulationen bei der Wahl aussichtsreicher Veränderungen helfen; auch sie werden getestet. So geht es fort, bis ein paar Substanzen so gute Testergebnisse zeigen, dass sie als Wirkstoff taugen könnten. 9S tudien mit vielen Kranken: Phase 3 10 B egutachtung durch Zulassungsstellen 11 A nwendung, Beobachtung, neue Studien Ärzte in Kliniken vieler Länder erproben das Medikament mit mehreren tausend Patienten. Diese erhalten wieder entweder das neue Medikament oder eine Vergleichsbehandlung. Untersucht werden Wirksamkeit, Verträglichkeit und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten. Experten der Zulassungsbehörden prüfen die Ergebnisse der durchgeführten Labortests und der Studien zum Nachweis der Wirksamkeit, der Verträglichkeit und der technischen Qualität (u. a. Reinheit) des Medikaments. Fällt diese Prüfung positiv aus, erhält das Medikament die Zulassung. Das Medikament kann nun von Ärzten verordnet werden. Diese achten zusammen mit dem Hersteller und den Behörden auf Nebenwirkungen, insbesondere selten auftretende. Die Packungsbeilage wird laufend aktualisiert. Könnte das Medikament bei weiteren Erkrankungen helfen, werden neue klinische Studien begonnen. www.mammamia-online.de61 9 62Mamma Mia! Austausch mit ­Betroffenen Tumor ist nicht gleich Tumor 9 Austausch mit ­Betroffenen Selbsthilfe, Internetforen, soziale Netzwerke & Co. Der Austausch mit anderen Betroffenen Ein Gespräch mit anderen an Brustkrebs erkrankten Frauen kann zu jedem Zeitpunkt hilfreich sein. Sei es bei Diagnosestellung, wenn die Welt zusammenzustürzen droht und Therapieentscheidungen getroffen werden müssen. Oder im Verlauf des Heilungsprozesses, wenn Nebenwirkungen das Leben erschweren und sich quälende Ängste breit machen. Wenn es Dinge gibt, die man eben nicht mit Familienmitgliedern oder Freunden besprechen kann beziehungsweise will. Oder aber im Laufe der Jahre, wenn es gut tut, als erfahrene Betroffene anderen Frauen beizustehen. Es gibt verschiedene Möglichkeiten, mit ebenfalls an Brustkrebs erkrankten Frauen in Kontakt zu treten. Gespräche in Selbsthilfegruppen Die klassische Form des Austausches sind Selbsthilfe­ gruppen. Sie werden mittlerweile an vielen Krankenhäusern beziehungsweise über deutschlandweit agierende Brust­ krebs­organisationen angeboten. Der Austausch reicht von regelmäßigen Gruppentreffen über gemeinsame Aktivitäten hin zu Hilfestellung bei akuten Problemen. Fragen Sie in Ihrer Klinik oder Ihren behandelnden Arzt, welche Angebote es in der Nähe gibt. Eine Auswahl an Selbsthilfegruppen finden Sie im Anhang dieses Ratgebers. Anonymer Austausch im Internet Das Internet bietet eine passende Plattform für alle, die – aus welchen Gründen auch immer – anonym kommunizieren möchten oder kein passendes Selbsthilfeangebot in der näheren Umgebung finden. In Internetforen gibt es die Möglichkeit, sich unter einem Pseudonym auszutauschen, Rat zu holen oder sich einfach mal den Kummer von der Seele zu schreiben. Wichtig ist zu beachten, dass sich hier meist medizinische Laien austauschen, deren Rat nicht immer der Weisheit letzter Schluss sein muss. So sollten eigenmächtige Schritte, die die Therapie beeinflussen könnten, immer mit dem behandelnden Arzt besprochen werden. Netzwerken in Social Media Es gibt immer mehr soziale Netzwerke, die – wenn man gewisse Regeln beachtet – eine große Bereicherung sind und die es ermöglichen, in kürzester Zeit ein Interessennetzwerk aufzubauen. So gibt es beispielsweise bei facebook einige Gruppen, in denen sich Krebspatienten austauschen. Bei twitter ist es möglich, über Neuigkeiten zum Thema Krebs informiert zu werden, Xing bietet professionelle Netzwerke. Einige Adressen finden Sie ebenfalls im Anhang. Wichtig ist zu beachten, dass die Informationen, die Sie in sozialen Netzwerken preisgeben, auch an die Öffentlichkeit geraten können und unter Umständen über Jahre hinweg erhalten bleiben können, selbst wenn Sie Ihren so genannten Account längst gelöscht haben. Hilfe für Betroffene mit hohem ­familiärem Risiko Seit August 2008 bietet das BRCA-Netzwerk Hilfe bei familiärem Brust- und Eierstockkrebs an. Der inzwischen als gemeinnützig eingetragene Verein berät speziell ­Frauen und Männer aus so genannten „Krebsfamilien“, also Familien, in denen es viele Fälle von Brust- und/ oder Eierstockkrebs gibt. So informieren eine Homepage und mehr als zehn bundesweite Gesprächskreise über Themen wie Genmutation, genetische Testung, prophylaktische Maßnahmen und viele mehr. a Autorin Eva Schumacher-Wulf Mamma Mia! Das Brustkrebsmagazin www.mammamia-online.de63 10 Anhang 64Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor 10 Anhang Autorenverzeichnis Dr. med. B. Ataseven Leitende Oberärztin I. Gyn./Geb. Abteilung Rotkreuzklinikum München gGmbH-Frauenklinik, Lehrkrankenhaus der Technischen Universität München Tel.: 089 15706-620 | Fax: 089 15706-623 E-Mail: [email protected] Priv. Doz. Dr. med. Peter Dubsky Medizinische Universität Wien, Universitätsklinik für Chirurgie, Währinger Gürtel 18-20, A-1090 Wien Tel.: +43 1 40400-6916 o. 6574 | Fax: +43 1 40400-6918 E-Mail:[email protected] Prof. Dr. Dr. h.c. W. Eiermann IOZ München, Nußbaumstraße 12, 80336 München Tel.:089 599888830 E-Mail: [email protected] www.ioz-muenchen.de Prof. Dr. med. Nadia Harbeck Brustzentrum der Universität MünchenKlinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Marchioninistraße 1581377 München E-Mail: [email protected] Prof. Dr. med. H. H. Kreipe Institut für Pathologie, Medizinische Hochschule, Carl-Neuberg-Straße 1, 30625 Hannover Tel.: 0511 532 4500 oder 4501 | Fax: 0511 532 5799 E-Mail: [email protected] Dr. med. Cornelia Liedtke Leitung Studienzentrale, Leitung AG Translationelle Forschung Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Münster, ­Albert‑­Schweitzer-Straße 33, 48149 Münster E-Mail: [email protected] Prof. Dr. med. H.-J. Lück Gynäkologische-onkologische Praxis Prof. Dr. Lück, Pelikanplatz 33, 30177 Hannover Tel.: 0511 6555-280 | Fax: 0511 6555-2816 E-Mail: [email protected] www.go-praxis-hannover.de www.mammamia-online.de65 Autorenverzeichnis Prof. Dr. med. Gunter von Minckwitz GBG Forschungs GmbH, Martin-Behaim-Straße 12, 63263 Neu-Isenburg Tel.: 06102 7480-411 | Fax: 06102 7480-111 E-Mail: [email protected] www.germanbreastgroup.de Prof. Dr. med. Volker Möbus Chefarzt der Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Klinikum Frankfurt Höchst Gotenstraße 6-8, 65929 Frankfurt am Main-Höchst Tel.: 069 3106-2339 | Fax: 069 3106-2555 E-Mail: [email protected] Dr. med. Stefanie Noeding Gynäkologische-onkologische Praxis, Pelikanplatz 33, 30177 Hannover Tel.: 0511 6555-280 | Fax: 0511 6555-2816 E-Mail: [email protected] Prof. Dr. med. Rita Schmutzler Stiftungsprofessorin der Deutschen Krebshilfe, Schwerpunkt Familiärer Brust- und Eierstockkrebs Uni-Frauenklinik, Kerpener Straße 9, 50931 Köln Tel.: 0221 478 86509 | Fax.: 0221 478 86510 E-Mail: [email protected] Prof. Dr. med. Andreas Schneeweiss Sektionsleiter Gynäkologische Onkologie, Nationales Centrum für Tumorerkrankungen, ­Universitäts‑­K linikum, Im Neuenheimer Feld 460, 69120 Heidelberg Tel.: 06221 56 36051 | Fax: 06221 56 7920 E-Mail: [email protected] www.klinikum.uni-heidelberg.de Prof. Dr. med. Michael von Wolff Inselspital Bern, Frauenklinik, Abteilung fuer Gynaekologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Effingerstrasse 102, CH-3010 Bern Tel.: +41 (0) 31 632 1303 (Sekretariat) | Fax: +41 (0) 31 632 1305 E-Mail: [email protected] 66Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor 10 Anhang Wichtige Adressen Fachverbände/Gesellschaften Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) Die Kommission Mamma hat einen Patientenrat­geber zu Leitlinien des Brustkrebses erstellt. www.ago-­online.de Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Psychosoziale Onkologie (Dapo) Leitlinie für die Psychosoziale Betreuung von Brustkrebsbetroffenen. www.dapo-ev.de Deutsche Fatigue Gesellschaft www.deutsche-fatigue-gesellschaft.de Deutsche Gesellschaft der Plastischen, Rekonstruktiven und Ästhetischen Chirurgen Übersicht über plastische Chirurgen, die Erfahrung mit Brustrekonstruktion haben. www.dgpraec.de Deutsche Gesellschaft für Senologie e. V. Interdisziplinäre Fachgesellschaft für Brusterkrankungen, Übersicht über zertifizierte Brustzentren, Brustkrebs-Studien, Kontakte zu Brustkrebs-Experten. www.senologie.org Deutsche Krebsgesellschaft Informationen und Kontakt zu Landesverbänden. www.krebsgesellschaft.de Deutsche Krebshilfe Kostenloses Informationsmaterial. www.krebshilfe.de Gesellschaft für biologische Krebsabwehr Informationen über komplementäre und alternative Krebstherapien. www.biokrebs.de Kooperationsgemeinschaft Mammographie Information und Adressen der Screening-Zentren. www.mammo-programm.de Information/Aufklärung/­ Organisationen Brustkrebs Deutschland e. V. Ausführliche Informationen über Früherkennung, Behandlung von Brustkrebs, Nebenwirkungen und Nachsorge, aktuelle Kongressberichte in patientenverständlicher Sprache, kostenlose Ärztehotline, kostenlose Telefonsprechstunde für Kinder und Familien, in denen ein Elternteil an Krebs erkrankt ist. www.brustkrebsdeutschland.de KOMEN Deutschland e. V. Information und bundesweite Unterstützung von Brustkrebsprojekten, Charityveranstaltungen. www.komen.de Kompetenz gegen Brustkrebs Gemeinnütziger Verein zur Förderung ganzheitlicher Medizin und Psychotherapie bei Brustkrebs e. V. www.kompetenz-gegen-brustkrebs.de Krebsinformationsdienst (KID) Beratungsstelle am Deutschen Krebsforschungszentrum, bietet aktuelle Informationen rund um die ­Diagnose Krebs. Kostenfreies Beratungsangebot zu Brustkrebs täglich von 08:00 bis 20:00 Uhr, Tel.: 0800 4203040. www.krebsinformationsdienst.de Mamazone e. V. Brustkrebs-Patientinnen-Initiative mit regionalen ­Gruppen. www.mamazone.de Stiftung PATH – Patients’ Tumor Bank of Hope Postfach 750729, Schäftlarnstr. 62, 81337 München Stiftungssitz: Augsburg Tel.: 089 78067848, Fax: 089 78067850 E-Mail: [email protected] www.stiftungpath.org www.mammamia-online.de67 Selbsthilfe und Beratung BRCA-Netzwerk e. V. Information, Beratung und Hilfe bei familiärem Brustund Eierstockkrebs. Hier können sich Betroffene über die prophylaktische Brustentfernung und die Kostenübernahme der Krankenkassen informieren. www.brca-netzwerk.de Brustkrebs-München e. V. Zusammenschluss von Betroffenen, Ärzten, Pflegepersonal und Interessierten. Hotline: 089 60190923, E‑Mail: [email protected], www.brustkrebs-muenchen.de Krebs Kompass www.krebs-kompass.org Mamma Mia! Das Brustkrebsmagazin www.mammamia-online.de Krebs im Internet Brustkrebslexikon Umfassenes Glossar. www.brustkrebs-info.de Inkanet Informationsnetz für Krebspatienten und Angehörige. www.inkanet.de Die Revierinitiative Beratung und Information bei Brustkrebs. www.die-revierinitiative.de Der Krebskompass „Internetguide für Krebspatienten“. www.krebs-kompass.de Frauenselbsthilfe nach Krebs ­Bundesverband e. V. Onlineberatung und regionale Gruppen. Tel.: 0228 33889-400, www.frauenselbsthilfe.de Soziale Netzwerke BRCA-Netzwerk e. V. bei facebook www.facebook.com/brcanetzwerk lebensmut e.V. Orientierungshilfe und Informationen bei Brustkrebs. www.lebensmut.org krebsfamilie.de – Komme ich aus einer ­Krebsfamilie? www.facebook.de/krebsfamilie Netzwerk Brustkrebs beim Mann Informationen rund um das Thema Brustkrebs beim Mann; Möglichkeit, Kontakt zu anderen Betroffenen aufzunehmen. www.brustkrebs-beim-mann.de Mamma Mia! Das Brustkrebsmagazin bei f­ acebook www.facebook.de/brustkrebsmagazin.mammamia Zebra – Zentrum für Brustkrebsangelegenheiten und Brustgesundheit Kooperation mit dem Interdisziplinären Brustzentrum (IBC) in Düsseldorf, Patientinnenseminare und kostenfreie telefonische Beratung. Tel.: 0211 9293935, www.senologiezentrum.de Krebs mit Kindern Foren Mia! Flüsterpost e. V. www.kinder-krebskranker-eltern.de Hilfe für Kinder krebskranker Eltern www.hilfe-fuer-kinder-krebskranker.de Mum hat Brustkrebs Informationsportal für Kinder, deren Mutter Brustkrebs hat. www.mum-hat-brustkrebs.de Deutsches Medizinforum www.medizin-forum.de 68Mamma Mamma Mia! Das Brustkrebsmagazin bei twitter www.twitter.com/MammaMiaMagazin Tumor ist nicht gleich Tumor 10 Anhang Glossar Behandlungsablauf nach festgelegten Leitlinien und festgelegtem Zeitrahmen. webswucherung (Tumor) vorliegt, und liefert gegebenenfalls auch Hinweise auf den Entstehungsort des Tumors. A Drüse – Mehrzelliges Organ, das spezifische Wirkstoffe (Sekrete) bildet und diese nach außen (zum Beispiel in die Mundhöhle) oder nach innen direkt in die Blut- oder Lymphbahn abgibt (Hormondrüse wie zum Beispiel die Schilddrüse). Hormone – Botenstoffe des Körpers, die in spezialisierten Zellen und Geweben hergestellt werden und über den Blutoder Lymphweg ihren Wirkungsort erreichen. adjuvant – die Wirkung zusätzlich unterstützend Amputation – chirurgische Abtrennung eines Körperteils axillar – zur Achselhöhle gehörend B Biopsie – Entnahme von Gewebe mittels eines Instruments (z. B. Spezialkanüle, Zangeninstrument oder Skalpell zur weiteren mikroskopischen Untersuchung). Bezeichnung entweder nach der Entnahmetechnik (z. B . Nadelbiopsie) oder nach dem Entnahmeort (z. B . Schleimhautbiopsie). C Chemotherapie – Behandlung mit chemischen Substanzen, die eine Wachstumshemmung von Tumorzellen im Organismus bewirken. Der Begriff steht meistens speziell für die zytostatische Chemotherapie, das heißt die Bekämpfung von Tumorzellen durch Verwendung zellteilungshemmender Medikamente (siehe auch Zytostatika). D Diagnostik – Sammelbegriff für alle Untersuchungen, die zur Feststellung einer Krankheit und deren Benennung führen sollen. D i s e a s e - M a n a g e m e n t- P r o gramm – Disease (engl.) = Krankheit. Das DMP ist ein strukturierter E endokrine Therapie – Hormontherapie epithelial – zur obersten Zellschicht des Haut- und Schleimhautgewebes gehörend F Fernmetastase – siehe Metastase G Gestagen Hormon – des weiblichen Eierstocks, das der Vorbereitung und Erhaltung der Schwangerschaft dient (siehe auch Progesteron). Grading – Beurteilung des Grades der Bösartigkeit von Tumoren nach Bewertungskriterien wie Ähnlichkeit der Tumorzellen mit Zellen des betroffenen Organs oder der Zellteilungsrate im Tumor (siehe auch TNM Klassifikation). H Histologie/histologisch – Wissen­ schaft und Lehre vom Feinbau biologischer Gewebe. Die mikroskopische Betrachtung eines hauchfeinen und speziell angefertigten Gewebeschnitts erlaubt die Beurteilung, ob eine gutartige oder bösartige Ge- Hormonrezeptoren – Die Bestimmung von Hormonrezeptoren bei Brustkrebs ist bedeutsam für die unterstützende (adjuvante) oder lindernde (palliative) Therapieentscheidung. Man unterscheidet Östrogenund Progesteronrezeptoren. Patientinnen vor Eintritt der Wechseljahre (Prämenopause) weisen zu etwa 50 bis 60 Prozent, Patientinnen nach Eintritt der Wechseljahre (Postmenopause) zu 70 bis 80 Prozent Östrogenrezeptoren auf. Diese so genannten rezeptorpositiven Fälle werden im Hinblick auf den Verlauf der Erkrankung (Prognose) günstiger eingeschätzt als die rezeptornegativen Tumoren. Bei den rezeptorpositiven Patientinnen haben außerdem hormontherapeutische (endokrine) Maßnahmen mehr Aussicht auf Erfolg. I infiltrieren – eindringen, einsickern invasiv – bei Eingriffen: in Organe oder Gewebe eindringend; bei Tumoren: in das umgebende Bindegewebe wuchernd, hineinwachsend K Kernspintomografie (NMR) – Aufwändiges Untersuchungsverfahren mit einer hohen Bildinformation, das im Gegensatz zu Röntgentechniken www.mammamia-online.de69 mit Magnetfeldern arbeitet. Es wird häufig zur Untersuchung von Gehirn und Rückenmark angewendet und lässt auch krankhafte Veränderungen anderer Organsysteme erkennen. Ungeeignet für Menschen mit Herzschrittmachern, da durch das starke Magnetfeld Störungen auftreten können. M Klassifizierung – etwas in Klassen einteilen, einordnen manuell – mit der Hand Malignitätsgrad – Bezeichnung des Schweregrades bösartiger Zellen Mammakarzinom – Brustkrebs Mammografie – Darstellung der Brustdrüse mittels Röntgenuntersuchung Mastektomie – Brustamputation Kurativ – heilend, auf Heilung ausgerichtet L Lymphdrainageapie – Entstauungsmaßnahme bei Schwellungen, die durch verzögerten Lymphabstrom verursacht werden. Dabei werden mit Hand und Finger leichte Streich- und Druckmassagen durchgeführt, die die Flüssigkeiten in andere Gebiete verteilen, wo sie besser abfließen können. Lymphknoten – Die Lymphknoten sind an zahlreichen Stellen des Körpers (Lymphknotenstationen) Filter für das Gewebewasser (Lymphe) einer Körperregion. Die oft verwendete Bezeichnung Lymphdrüsen ist missverständlich, da die Lymphknoten keinerlei Drüsenfunktion besitzen. Die Lymphknoten stellen einen wichtigen Teil des Immunsystems dar. Lymphome, maligne Bösartige Erkrankungen des lymphatischen Systems. Es handelt sich um verschiedenste Lymphkrebsarten, die ganz unterschiedliche biologische Eigenschaften besitzen und in zwei Hauptgruppen unterteilt werden: Morbus-Hodgkin- und NonHodgkin-Lymphome. 70Mamma Mia! Metastase – Krankheitsherd, der durch die Verschleppung von krankheitserregendem Material (Tumor­zellen, Bakterien) aus einem ursprünglichen Krankheitsherd entsteht. Im engeren Sinne ist damit die Metastase eines bösartigen Tumors gemeint (Fernmetastase: Metastase, die auf dem Blut- oder Lymphweg übertragen wird und fern des ursprünglichen Tumors wächst). Eine Metastasierung kann über den Blutweg (hämatogen) oder über den Lymphstrom (lymphogen) erfolgen. O Östrogen – Weibliches Geschlechtshormon, das Zellteilungs- und Wachstumseffekte am weiblichen Geschlechtsapparat (z. B. Schleimhaut und Muskulatur der Gebär­ mutter, Brustdrüse) auslöst. Ovarektomie – Entfernung der ­Eierstöcke. Wird besonders bei hormonempfindlichen Tumoren, im Speziellen bei Brustkrebs, durchgeführt und wirkt sich auf den Krankheitsverlauf günstig aus. Eine Ausschaltung der endokrinen Funkti- Tumor ist nicht gleich Tumor on der Eier­stöcke kann heutzutage auch durch Medikamente erreicht werden, so dass die Funktion nach Beendigung der Behandlung wieder einsetzen kann. P palliativ – lindernd; Maßnahmen zur Behebung bestimmter Symptome, ohne die zu Grunde liegende Erkrankung tatsächlich beseitigen zu können. Die palliative Medizin hat besondere Bedeutung, wenn die Heilung eines Krebspatienten nicht mehr möglich ist. Im medizinischen Bereich stehen eine intensive Schmerztherapie und die Kontrolle anderer krankheitsbedingter Symptome im Vordergrund. Physiotherapie – Behandlung von Krankheiten mit naturgegebenen Mitteln wie Wasser, Wärme, Licht und Luft. physisch – körperlich Pigmentation – Einlagerung von Körperfarbstoffen in den Zellen der Haut Primärtumor – Die zuerst entstandene Geschwulst, von der Metastasen ausgehen können. Prognose – Vorhersage einer zukünftigen Entwicklung (zum Beispiel eines Krankheitsverlaufes) auf Grund kritischer Beurteilung des gegenwärtigen Zustands. Progesteron – Gelbkörperhormon, wichtigstes natürliches Gestagen, das im Zusammenwirken mit bzw. nach vorheriger Einwirkung von Ös- 10 Anhang trogenen an der Regulation nahezu aller weiblichen Fortpflanzungsorgane beteiligt ist. Prothese – künstlicher Ersatz eines amputierten bzw. fehlenden Körperteils psychisch – seelisch R Radiotherapie – Strahlenbehandlung Rehabilitation – Maßnahmen zur Wiedereingliederung bzw. zur m ­edizinischen Wiederherstellung, beruflichen Wiederbefähigung und ­ sozialen Wiedereingliederung in Form von Übergangshilfen, ­Ü bergangsgeld, nachgehender Für­sorge von Behinderten und ­Be­seitigung bzw. Minderung der ­Berufs-, ­Erwerbs- und Arbeitsunfähigkeit. Rekonstruktion – Wiederherstellung eines zerstörten Gewebsteils Remission – Tumorrückgang. Die klinische Terminologie unterscheidet zwischen Voll- und Teilremission, je nachdem, ob sich der Tumor ganz oder nur teilweise zurückgebildet hat. Eine Vollremission kann, muss jedoch nicht mit einer dauerhaften Heilung verbunden sein. Resektion – operative Entfernung von kranken Organteilen Rezidiv – „Rückfall“, im engeren Sinn das Wiederauftreten einer Krankheit nach einer erscheinungsfreien Periode S Segment – Abschnitt, Teilstück Silikon – Eine gelartige Masse, die auf Grund ihrer guten Formbarkeit und Verträglichkeit oft in der ­W iederherstellungschirurgie, z. B. bei der Brustrekonstruktion, verwendet wird. Sonografie – siehe Ultraschalluntersuchung Stadieneinteilung (Staging W) – Bei bösartigen Tumoren wird die ­Ausbreitung innerhalb des Entstehungsorgans in die Nachbarorgane und in andere Organe festgelegt, wobei die Größe des ursprünglichen Tumors (Primärtumor), die Zahl der befallenen Lymphknoten und die Metastasen formelhaft erfasst werden (siehe auch TNM-Klassifikation, Grading). Strahlenbehandlung (Radiotherapie W) – Behandlung mit ionisierenden Strahlen, die über ein spezielles Gerät (meist Linearbeschleuniger) in einen genau festgelegten Bereich des Körpers eingebracht werden. Diese Bestrahlungsfelder werden vorab so geplant und berechnet, dass die Dosis in der Zielregion ausreichend hoch ist und gleichzeitig gesundes Gewebe bestmöglich geschont wird. Man unterscheidet die interne Strahlentherapie („Spickung“/ Afterloading mit radioaktiven Elementen) und die externe Strahlentherapie. Symptom – Krankheitszeichen Szintigrafie W/Szintigramm – Untersuchung und Darstellung inne- rer Organe mit Hilfe von radioaktiv markierten Stoffen. In einem speziellen Gerät werden dabei von den untersuchten Organen durch aufleuchtende Punkte Bilder erstellt, die zum Beispiel als Schwarz-WeißBilder auf Röntgenfilmen dargestellt werden können. Anhand des Szintigramms kann man auffällige Bezirke sehen und weitere Untersuchungen einleiten. T Therapie – Kranken-, Heilbehandlung TNM-Klassifikation – Gruppeneinteilung bösartiger Tumoren nach ihrer Ausbreitung. Es bedeutet: T = Tumor N = N odi (benachbarte Lymphknoten) M = Fernmetastasen. Durch Zu­ ordnung von Indexzahlen werden die einzelnen Ausbreitungsstadien genauer beschrieben. Ein Karzinom im Frühstadium ohne Metastasierung würde damit z. B. als T1N0M0 bezeichnet. Tumor – Geschwulst, nicht unbedingt bösartig. Ein bösartiger Tumor besteht aus unkontrolliert wachsenden Zellwucherungen. U Ultraschalluntersuchung (Sonografie W) – Diagnostische Methode, bei der Ultraschallwellen durch die Haut in den Körper eingestrahlt werden, so dass sie an Gewebs- und Organgrenzen zurückgeworfen werden. Die zurückgeworfenen Schallwellen werden von einem Empfänger aufgenommen und mithilfe eines Computers in entsprechende Bilder umgewandelt. Man kann mit dieser www.mammamia-online.de71 Methode die Aktionen beweglicher Organe (Herz oder Darm) verfolgen. Eine Strahlenbelastung tritt nicht auf; die Untersuchung kann bei Bedarf wiederholt werden. Z Zyste – ein- oder mehrkammerige, durch eine Kapsel abgeschlossene, sackartige Geschwulst mit dünnoder dickflüssigem Inhalt Zytologie – Lehre vom Bau und den Funktionen der Zellen Zytostatika – Medikamente, die das Wachstum von Tumorzellen hemmen, aber auch gesunde Zellen in gewissem Ausmaß schädigen können. Ziel ist dabei, die Zellteilung zu verhindern (siehe auch Chemotherapie) Tumorklassifikationen Bei der TNM-Klassifikation (T=Tumor, N=Nodi=Lymphknoten, M=Fern­ metastasen) handelt es sich um eine Einteilung bösartiger Tumoren nach verschiedenen Faktoren. Diese wurde von der UICC (International Union Against Cancer) festgelegt. pT Primärtumor Tx Primärtumor kann nicht beurteilt werden T0 Kein Primärtumor pTis Carcinoma in situ pT1 Tumor bis 2 cm pT1a Tumor bis 0,5 cm pT1b Tumor 0,5 cm bis 1 cm pT1c Tumor 1 cm bis 2 cm pT2 Tumor 2 cm bis 5 cm pT3 Tumor mehr als 5 cm pT4Tumor jeder Größe mit direkter Ausdehnung auf die Brustwand oder die Haut pT4a Mit Ausdehnung auf die Brustwand pT4b Mit Ödem oder Ausdehnung auf die Brusthaut pT4c 4a und 4b gemeinsam pT4dEntzündliches (inflammatorisches) Mammakarzinom Zusätze m mehrere Tumorherde in einer Brust (multifokal/multizentrisch) r Wiederaufflackern der Tumorerkrankung (Rezidiv) G Grading G1 Gut differenziert G2 Mässig differenziert G3 Undifferenziert (entdifferenziert) 72Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor 10 Anhang pN Regionäre Lymphknoten NxRegionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden pN0 Keine regionären Lymphknoten befallen pN1 Metastasen in axillären Lymphknoten pN1aNur Mikrometastasen (keine größer als 0,2 cm) pN1b Metastase(n) in Lymphknoten, mindestens eine größer als 0,2 cm pN1bi Metastasen in 1 bis 3 Lymphknoten, wenigstens eine größer als 0,2 cm, aber alle kleiner als 2 cm pN1biiMetastasen in 4 oder mehr Lymphknoten, wenigstens eine größer als 0,2 cm, aber alle kleiner als 2 cm pN1biiiAusdehnung der Metastasen über die Lymphknotenkapsel hinaus, alle kleiner als 2 cm in größter Ausdehnung pN1biv Metastasen in Lymphknoten, 2 cm oder mehr in größter Ausdehnung pN2Metastasen in ipsilateralen axillären Lymphknoten, untereinander verbacken oder in andere Strukturen fixiert pN3 Metastasen in ipsilateralen Lymphknoten entlang der A. mammaria interna Zusätze SNSentinel Node (Wächterlymphknoten). Befund bezieht sich auf den/die entnommenen Wächterlymphknoten. miMikrometastase, sehr kleine Metastase. Bei positiven axillären Lymphknoten sollte die Anzahl der befallenen Lymphknoten im Verhältnis zur Gesamtzahl der entfernten Lymphknoten angegeben werden. M Fernmetastasen Mx Das Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden M0 Keine Fernmetastasen M1Fernmetastasen LLymphgefäßeinbruch: LX Lymphgefäßinvasion kann nicht beurteilt werden L0 kein Nachweis einer Lymphgefäßinvasion (also keine Tumorzellen in Lymphgefäßen nachgewiesen) L1 Lymphgefäßinvasion (also Tumorzellen in Lymphgefäßen nachgewiesen) VBlutgefäß-(Venen-)einbruch: VX Blutgefäßinvasion kann nicht beurteilt werden V0 kein Nachweis von Blutgefäßinvasion V1Blutgefäßinvasion Resektionsrand (Absetzungsrand (Schnittrand) bei der Operation) RXResektionsrand kann nicht beurteilt werden R0Resektionsrand ist frei von Tumor, der Tumor wurde vollständig (mit einem Sicherheitsaum) im Gesunden entfernt R1Tumor reicht bis an den Resektionsrand, der Tumor wurde wahrscheinlich nicht vollständig im Gesunden entfernt oder reicht bis an den Rand (ohne Sicherheitsaum) www.mammamia-online.de73 Notizen 74Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor 10 Anhang Notizen www.mammamia-online.de75 Notizen 76Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor 10 Anhang Notizen www.mammamia-online.de77 Notizen 78Mamma Mia! Tumor ist nicht gleich Tumor 10 Komme ich aus einer Krebsfamilie? Anhang Informationen für Betroffene und Ratsuchende zum familiären Darmkrebs Sie können den Ratgeber zum Preis von € 4,90 zzgl. Versandkosten über das Internet oder per Telefon bestellen unter: www.bbsg-verlag.de Tel.: +49 (0) 89 85 853 572 Weitere Informationen finden Sie unter www.bbsg-verlag.de a Mia ! ? MIA! Mamma Das Brustkrebsmagazin Mamma Mia! Das Brustkrebsmagazin im Abo. Die reguläre Ausgabe des Brustkrebsmagazins Mamma Mia! erscheint vierteljährlich und beinhaltet aktuelle Beiträge zu medizinischen und psychischen Aspekten der Brustkrebstherapie sowie Themen aus den Bereichen Sport, Ernährung, Reise und Wellness. Preis: 7,90 € agazin Das Brustkrebsm A! Unsere Zeitschriften im Überblick Damit Sie Mamma Mia! schnell und bequem lesen können, einfach den Coupon ausfüllen und per Post oder Fax senden an: Mamma Mia!, Leserservice, Postfach 1363, 82034 Deisenhofen. Oder schicken Sie uns eine E-Mail. Und schon kommt die nächste Mamma Mia! Ausgabe in Ihren Briefkasten. Abo Hotline: 089 85853-572 E-Mail: [email protected] oder direkt auf unserer Webseite: www.mammamia-online.de -online.de www.mammamia mag Das Brustkrebs azin Hiermit bestelle ich ein 12-monatiges Abo von Mamma Mia! macht! ktion Brustrekonstru lick den im Überb Metho Verschiedene zum Preis von € 18.- zzgl. € 4,80 Versandkosten / Ausland € 18.- zzgl. € 12.- Versandkosten. Das Abo verlängert sich automatisch um weitere vier Ausgaben, wenn ich nicht spätestens 14 Tage vor dessen Ablauf schriftlich kündige. Hiermit bestelle ich den Ratgeber „Möglichkeiten der Brust­ rekonstruktion“ zum Preis von 7,90 € zzgl. € 1,45 Versand*. nline.de Mamma Mia! 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Aboservice innerhalb von 14 Tagen nach Eingang dieser Karte widerrufen werden. Zur Wahrung der Frist genügt die rechtzeitige Absendung. So bestellen Sie weitere Exemplare des Ratgebers „Tumor ist nicht gleich Tumor“: Sie sind Arztpraxis, Klinik, Brustzentrum oder MIA! us Das Br ! a MIA Mammtkrebsmagazin a Mamm Hiermit Hiermit bestelle(n) ich/wir ___ Exemplar(e) vom Ratgeber „Tumor ist nicht gleich Tumor“. e.de ia-onlin ammam zin smaga www.m ustkreb Das Br Selbsthilfegruppe: Füllen Sie den Coupon aus mit der gewünschten Anzahl Hefte und schicken Sie ihn an die unten stehende Adresse des Leserservice. Die Bestellung können Sie auch per Mail, Fax oder Telefon abgeben. Vorname, Name Geburtsdatum Straße, Hausnummer r h Tumo c i e l g t ist nich llen Tumorngshilfe zur individue alisie 2. ak tu ru Orientie pie bsthera re tk s ru B PLZOrt age rte Aufl Telefon Fax E-Mail Adresse Sie sind Betroffene(r) /Interessierte(r): Senden Sie den Coupon und einen DIN-A4 ­Rückumschlag mit Ihrer Adresse und: • 1,45 Euro Frankierung für Zusendungen innerhalb Deutschlands • 5,00 Euro Geldschein für Zusendungen innerhalb der EU an die unten stehende Adresse des Leserservices. DatumUnterschrift Vertrauensgarantie: Dieser Auftrag kann schriftlich beim Mamma Mia! Aboservice innerhalb von 14 Tagen nach Eingang dieser Karte widerrufen werden. Zur Wahrung der Frist genügt die rechtzeitige Absendung. Leserservice Mamma Mia!, Postfach 13 63, 82034 Deisenhofen, Tel.: 089 85 853 572, Fax: 089 85 853 62 572, E-Mail: [email protected] MIA! Mamma Das Brustkrebsmagazin IMPRESSUM Herausgeber GeKo Verlag GbR Verlag für Gesundheitskommunikation Altkönigstraße 31 61476 Kronberg Redaktion Mamma Mia! – Das Brustkrebsmagazin Altkönigstraße 31 61476 Kronberg Abonnement Tel: +49 (0) 6173 3242858 Fax:+49 (0) 6173 3280195 www.mammamia-online.de www.facebook.de/brustkrebsmagazin. mammamia www.twitter.com/MammaMiaMagazin Damit Sie Mamma Mia! schnell und bequem lesen können, einfach den Coupon ausfüllen und per Post oder Fax senden an: Mamma Mia!, Leserservice, Postfach 1363, 82034 Deisenhofen. Oder schicken Sie uns eine E-Mail. Und schon kommt die nächste Mamma Mia! Ausgabe in Ihren Briefkasten. Abo Hotline: 089 85853-572 E-Mail: [email protected] oder direkt auf unserer Webseite: www.mammamia-online.de Ja! Ich abonniere Mamma Mia! – Das Brustkrebsmagazin ab sofort für ein Jahr (vier Hefte) zum Preis von € 18,– für vier Ausgaben (zzgl. Versandkosten im Inland € 4,80 und ins Ausland € 12,–). Das Jahresabonnement verlängert sich automatisch um vier weitere Ausgaben, wenn ich nicht 14 Tage vor dessen Ablauf schriftlich kündige. Abonnement (Rechnungsanschrift): Vorname, Name Geburtsdatum Straße, Hausnummer PLZOrt Telefon Fax E-Mail Adresse DatumUnterschrift Vertrauensgarantie: Dieser Auftrag kann schriftlich beim Mamma Mia! Aboservice innerhalb von 14 Tagen nach Eingang dieser Karte widerrufen werden. Zur Wahrung der Frist genügt die rechtzeitige Absendung. Eva Schumacher-Wulf (v.i.S.d.P.) [email protected] Bezugsquellen Sie können diesen Ratgeber bestellen unter: www.mammamia-online.de oder telefonisch unter: Tel.:+49 (0) 89 85853-572 Kooperationen und Vertrieb Anne-Claire Brühl Tel: +49 (0) 6173 3242858 [email protected] Layout/Grafik Bechtle Verlag&Druck (Crossmedia) www.diedruckvorstufe.de www.bechtle-online.de Bildnachweis iStockphoto Fotolia David Rimbach (www.hobsnet.de) Druck Brühlsche Universitätsdruckerei gmbH & Co. 35396 Gießen www.bruehlgiessen.de © Copyright 2006, 2007, 2008, 2009, 2010, 2011, 2012 beim BBSG-Verlag. Diese Zeitschrift und alle in ihr enthaltenen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung außerhalb der Richtlinien des Urheberrechtsgesetzes bedarf der Zustimmung des Verlags. Namentlich gekennzeichnete Beiträge verantworten die Autoren selbst. Sie stellen nicht in jedem Fall die Meinung der Redaktion dar. 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