Tumorinduzierte Stoffwechselveränderungen und
Werbung
Tumorinduzierte Stoffwechselveränderungen und Tumorkachexie Ursachen und Wirkungen sowie Diagnostik und Therapiekonzepte Kompendium Heimparenterale Ernährung (HPE) Tumorassoziierte Mangelernährung Eine Mangelernährung ist eine wesentliche Ursache für Morbidität und Mortalität bei Tumorpatienten (1). Als praktikable Definition für Mangelernährung kann ein Nährstoffdefizit gelten, das messbar negative Auswirkungen hat auf: Gewebe- und Körperstruktur, Organfunktionen und den klinischen Verlauf (2). Mehr als 30 % und abhängig von der Diagnose bis zu 80 % aller Tumorpatienten haben bereits bei Diagnosestellung Gewicht verloren (1). Besonders ausgeprägt ist dieser initiale Gewichtsverlust bei Patienten mit Pankreas-, Magen-, Ösophagus- und Kopf-Hals-Tumoren: bei 30 % dieser Patienten findet sich bereits bei Diagnose ein schwerer Gewichtsverlust von über 10 % des gesunden Gewichts (1). Im Verlauf der Tumorerkrankung entwickelt sich bei der Mehrzahl aller Tumorpatienten eine Mangelernährung. Wenn die Toxizität antitumoraler Behandlungen die Auswirkungen auf den Tumor übersteigen, führt dies zu weiterer Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust. Die Tumorkachexie ist eine spezielle metabolische Form der tumorassoziierten Mangelernährung, die v. a. bei fortgeschrittenen Tumorsituationen auftritt (3). Kriterien für eine Tumorkachexie sind die Kombination aus Mangelernährung und systemischer Entzündungsreaktion: 1) Mangelernährung: Gewichtsverlust von mind. 10 % des gesunden Ausgangsgewichts 2) Inflammation: Nachweis systemischer Entzündungsmarker, z. B. Anstieg von CRP und Abfall von Albumin Eine Mangelernähung hat ungünstige Auswirkungen auf die Lebensqualität und die Prognose des Tumorpatienten und beeinflusst sowohl das Ansprechen auf antitumorale Therapien als auch die Überlebenszeit (4). Darüberhinaus ergibt sich oft eine deutliche ökonomische Belastung durch häufigere und längere Krankenhausaufenthalte und höhere Therapiekosten. Ursachen der tumorassoziierten Mangelernährung Eine Vielzahl von Mechanismen fördern die Entstehung einer Mangelernährung bei Tumorpatienten. Die folgende Grafik soll die Abläufe übersichtlich veranschaulichen: Das Tumor-Anorexie-Kachexie-Syndrom Antwort der Wirtsgewebe Tumorassoziierte Faktoren Zytokine PIF (Proteolysis Inducing Factor) LMF (Lipid Mobilising Factor) Depression Lebensqualität Überlebenszeit Zytokine Chemotherapie Akutphasenreaktion Katabole Hormone Kombinierte Radio-/ Chemotherapie Regulatorische Peptide Strahlentherapie Appetitverlust, verminderte Nahrungsaufnahme Behinderung von Absorption und Verstoffwechselung von Metaboliten Gastrointestinale Erosion und Obstipation Ödeme, Ergüsse, Leakage-Syndrom Eingeschränkte Leistungs-/Konzentrationsfähigkeit Einschränkung von Organfunktionen — insbes. des Immunsystems Angst Unsicherheit Antitumorale Therapie Gewichtsverlust Schmerz Schmerztherapie Mangelernährung Ansprechen auf Tumortherapie Verlust an Körpermagermasse und Muskelgewebe Prognose Tumorstroma Tumoren führen zu einer lokalen Gewebsschädigung und induzieren so die Anflutung und Infiltration durch Immunzellen aus der systemischen Zirkulation. Es entwickelt sich ein Tumorstroma aus Bindegewebszellen, Makrophagen und Lymphozyten, d.h. aus nicht-malignen Wirtszellen, die den Tumor umgeben und durchsetzen (5; 6). Diese Immunzellen setzen eine Reihe von Gewebshormonen frei, die auf die Zusammensetzung des Tumorstromas, auf Tumorzellwachstum und auf die lokale Gefäßneubildung wirken. Diese entzündungsfördernden – proinflammatorischen – Komponenten wurden evolutionär für die Sanierung von Gewebsdefekten optimiert (5; 6). Ein Teil dieser Mediatoren, so die Zytokine IL-1, IL-6 und TNF-alpha, verläßt den lokalen Bereich und vermittelt entzündungstypische systemische Wirkungen. Zellen bestimmter Tumoren setzen selbst proinflammotorische Zytokine frei. Andere Tumoren produzieren spezifische katabole Substanzen, wie LMF (Lipid-mobilisierender Faktor, ein Fragment des Zink-alpha2-Glykopeptids) und PIF (Proteolyse-induzierender Faktor) (7). Tumorwachstum > lokale Gewebsdefekte > Einwandern von Immunzellen > Freisetzung von lokal und systemisch wirksamen Kachexiemodulatoren Kachexiemediatoren Zentrale proinflammatorische Mediatoren werden durch tumorassoziierte Makrophagen freigesetzt: u. a. TNF-alpha, Interleukin 1 und Interleukin 6. Diese Substanzen modellieren das Tumorstroma, stimulieren z. T. das lokale Tumorwachstum und induzieren fern vom Tumorort Lipolyse und Proteolyse. Interleukin 6 induziert die Synthese von Akutphasenproteinen in der Leber. V. a. das Arachidonsäureprodukt Prostaglandin E2 hat lokal stimulierende Wirkung auf das Wachstum von Tumorzellen. Sekundär wird durch die Inflammationsprozesse die Sekretion kataboler Hormone induziert. So finden sich bei kachektischen Tumorpatienten erhöhte Spiegel für Glukagon, Cortisol und Katecholamine. Die Tumorprodukte PIF und LMF verschieben das Gleichgewicht in Richtung Fett- und Muskelabbau (7). Mediatorgruppe Substanz Ursprung Ausgewählte Effekte Eicosanoide pro-inflammatorische Zytokine PGE2 TNFα IL-1 IL-6 Glukagon Cortisol Katecholamine PIF LMF ~ Zn-α2-GP Makrophagen Makrophagen Makrophagen Makrophagen Pankreas Nebennierenrinde Nebennierenmark Tumor Tumor Proteolyse, Induktion CRP Proteolyse Proteolyse Lipolyse Muskelproteolyse Lipolyse Hormone Tumorprodukte PGE=Prostaglandin E, TNF=Tumornekrosefaktor, IL=Interleukin, LMF=Lipid-mobilisierender Faktor, PIF=Proteolyse-induzierender Faktor, Zn-α2-GP = Zink-alpha2-Glykopeptid Metabolische Effekte Aus Sicht der zentralen Gewebskompartimente werden im Rahmen einer typischen systemischen Entzündungsreaktion Ressourcen aus der Skelettmuskulatur und aus den Fettgewebsspeichern in Organe verschoben, die der Gewebsreparatur dienen. Interleukin 6, Kortikosteroide und der Tumorfaktor PIF steigern den Muskelabbau und führen zum Glutaminverlust der Muskelzellen. Katecholamine, Steroide und der Tumorfaktor LMF führen zum Überwiegen des Fettabbaus. Katecholamine und Steroide induzieren die Umwandlung der aus dem Muskelabbau kommenden Aminosäuren in Glukose für den Stoffwechsel der immunaktiven Gewebe. Interleukin 6 fördert die hepatische Synthese typischer Entzündungseiweiße wie z. B. CRP (C-reaktives Protein), die eine zentrale Rolle in der Abwehr bakterieller Infekte spielen. Organ Effekt Auslöser Proteolyse Glutaminverlust IL-6, Steroide, PIF Fettgewebe Lipolyse Katecholamine Steroide LMF Leber Glukoneogenese Synthese von Akutphasenproteinen Katecholamine, Steroide Muskel Klinische Zeichen einer Kachexie Der krankheitsassoziierte Gewichtverlust der Kachexie unterscheidet sich in wesentlichen Aspekten vom Gewichtverlust beim Hungerzustand, der auf eine Minimierung des Verlusts von Muskeleiweiß zielt. Das Kachexiesyndrom ist charakterisiert durch eine entzündungstypische inflammatorische Stoffwechselreaktion mit rascher Bereitstellung von Muskeleiweiß (dadurch Bewegungsund mittelfristig durch Glutaminverlust Immunschwäche) sowie aktivierter Akutphasenreaktion (dadurch Appetitverlust, Müdigkeit und Fieber) (8; 9). Antitumorale Therapien tragen bei zur weiteren Beeinträchtigung des Allgemeinzustands. Übelkeit und Erbrechen werden ausgelöst durch Zytostatika, Morphinpräparate und nicht-steroidale Antirheumatika; aber auch durch Mukosainfekte, tumorbedingte Magen-Darmstenosen oder durch Hirnmetastasen. Lokale Tumoren oder Tumortherapien können Kauund Schluckstörungen auslösen und zu abdominellem Völlegefühl und quälender Obstipation oder zu Diarrhoen führen. Zeichen Ursache Anorexie = Appetitverlust Akutphasenreaktion Gewichtverlust Proteolyse, Lipolyse Muskelverlust Proteolyse Verlust von Fettgewebe Lipolyse Anämie (Tumoranämie) Akutphasenreaktion Immunschwäche Glutaminverarmung Apathie, Müdigkeit Akutphasenreaktion, Anämie, Muskelverlust Fieber, Schweißneigung Akutphasenreaktion, Infekt Übelkeit, Erbrechen Chemotherapie, Opioidanalgetika Magen-Darmulzera, Soorösophagitis GI-Stenose, Elektrolytstörung, Hirnmetastasen Kau-/Schluckbeschwerden Mukositis durch Chemotherapie, Bestrahlung oder Infektion Völlegefühl, Obstipation GI-Motilitätsstörung durch Tumor oder Opioidanalgetika Diarrhoe Mukositis durch Chemotherapie oder Infektion Sinnvolle Diagnostik zur Erfassung einer (beginnenden) Kachexie Um den Beginn einer Kachexieentwicklung möglichst früh zu erfassen, sollte bei jeder ärztlichen Konsultation eine Basisdiagnostik der Ernährungssituation erfolgen (10). Dazu gehört die standardisierte Erfassung des Körpergewichts, sowie die Dokumentation des Gewichtverlaufs. Das Monitoring typischer Akutphaseneiweiße erlaubt das frühzeitige Erkennen einer Aktivierung systemischer Entzündungsprozesse. Appetit und Nahrungsaufnahme lassen sich kategorisch abschätzen. Mit akzeptablem Aufwand sind zusätzliche Untersuchungen sinnvoll zur Abschätzung der verbliebenen Muskelreserve (Muskelumfang) (11), bzw. des Zustands der Gewebshydratation (Bioimpedanz). Eine genauere Erfassung der Kalorienaufnahme ist möglich über ein mehrtägiges Essprotokoll und PC-basierte Auswertung. Aus therapeutischer Sicht sollten regelmäßig psychologische Aspekte, die Schmerzsituation und Probleme des Magen-Darmtraktes optimal betreut werden. Basisverfahren Kommentar Körpergewicht alle 1–2 Wochen CRP und Albumin im Serum alle 4 Wochen Körperreserven und Katabolieaktivität erfasst inflammatorische Aktivität Appetit via VAS (visuelle Analogskala) geschätzte Nahrungsaufnahme rasches, einfaches Verfahren normal – 75 % – 50 % – 25 % – nichts Zusatzuntersuchungen Armmuskelfläche via Oberarmumfang und Trizepshautfaltendicke OAU Knochen AMU Muskel Fett Phasenwinkel bei 50 kHz (BIA): erfaßt Zellvolumen 3-Tage Ernährungsprotokoll psychologische Situation Schmerzsituation Gastrointestinale Integrität Mark OAU AMU AMF AMA = Oberarmumfang = Armmuskelumfang = Armmuskelfläche = arm muscle area Heymsfield SB et al. Am J Clin Nutr 1982 AMU = OAU – ( x TSF) AMA = AMF = AMU2/ 4 Spezifischere Zusatzuntersuchungen bleiben eher spezialisierten Zentren vorbehalten. So lassen sich zusätzliche Parameter der Muskelfunktion oder Muskelmasse durch Funktionsprüfungen oder die Kreatininausscheidung im Urin gewinnen. Die Flüssigkeitsbelastung der Gewebe kann mit speziellen Bioimpedanz-Analysen erfaßt und die Immunlage des Körpers über standardisierte Hautteste geprüft werden. Der individuelle Energieumsatz kann im Ruhezustand über die CO2-Produktion und den O2-Verbrauch mittels indirekter Kalorimetrie gemessen oder anhand validierter Formeln geschätzt werden (12). Weitere Verfahren erfasst Handdruckkraft mittels Dynamometer Muskelfunktion Kreatininexkretion im 24 h-Urin Muskelmasse ECF/TBW (BIA) Flüssigkeitsbelastung Trizepshautfaltendicke mittels Kaliper Fettreserven Antigen-Recall-Test (Merieux-Hauttest) Immunlage Indirekte Kalorimetrie Ruheenergieumsatz in kcal/Tag Gesamtenergiebedarf Berechnung nach WHO in kcal/Tag BIA=Bioimpedanzanalyse, ECF=Extrazellulärwasser, TBW=Gesamtkörperwasser, WHO=World Health Organization Sinnvolle Diagnostik: Normwerte Diagnostisches Verfahren Normwerte Gewichtverlust (% vom gesunden Gewicht) <2% C-reaktives Protein (CRP) < 5 mg/l Albumin im Serum > 38 g/l Armmuskelfläche > 25 cm2 Phasenwinkel via BIA bei 50 kHz > 5° 3-Tage Ernährungsprotokoll > 20 kcal/kg/Tag Indikationen und Ziele für eine Ernährungstherapie Bei Tumorpatienten besteht immer ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Mangelernährung (13). Auch wenn kontrollierte Daten nicht vorliegen, lässt sich als Empfehlung formulieren, dass eine intensive Ernährungstherapie indiziert ist, wenn die normale Nahrungsaufnahme für mindestens 7 Tage weitgehend (< 500 kcal/d) oder für mindestens 2 Wochen auf weniger als 60 % des Bedarfs eingeschränkt ist (14). Der Tagesenergiebedarf eines Tumorpatienten kann als Faustregel mit 25–30 kcal/kg KG angenommen werden. Liegt bereits eine Mangelernährung vor, so sollte die Indikation zur Ernährungstherapie weiter gestellt werden. Mit der Zufuhr sollte unmittelbar bei Indikationsstellung begonnen werden und die Zufuhrmenge sollte den Fehlbedarf ersetzen (14). Sinnvolle Ziele einer Ernährungstherapie bei Tumorpatienten sind (13; 15) Verhinderung oder Behandlung einer Mangelernährung Verbesserung der subjektiven Lebensqualität Reduktion unerwünschter Effekte antitumoraler Therapien (Wirkungsverbesserung antitumoraler Therapien) (Verbesserung des Erkrankungsverlaufs) Deutsche, europäische und US-amerikanische Leitlinien empfehlen den eskalierenden Einsatz ernährungsmedizinischer Maßnahmen bis einschl. künstlicher Ernährungsformen zur Stabilisierung und Verbesserung eines gefährdeten oder eingeschränkten Ernährungszustands und der Lebensqualität (14; 15), zur Begleitung anti-tumoraler Therapien (13; 14; 15) sowie bei intestinalem versagen bei fortgeschrittener Erkrankung und erwarteter Lebenszeit von mehr als 2 – 3 Monaten (13; 14; 15). Therapieansätze bei Tumorkachexie Ansätze zur Behandlung einer Tumorkachexie sollten mehrere Aspekte berücksichtigen (16). So sollte zunächst versucht werden, die orale Energieaufnahme anzuheben. Behindernde gastrointestinale Faktoren sollten gesucht und behandelt werden. Mehrere unterschiedliche Substanzen können eingesetzt werden zur Steigerung des Appetits. Besonders wirksam sind – mit jeweils unterschiedlichen unerwünschten Wirkungen – Gestagene und Kortikosteroide. Zur Suppression inflammatorischer Prozesse können Steroide, nicht-steroidale Antirheumatika und N-3-Fettsäuren (EPA* als Antagonist der proinflammatorischen N-6-Fettsäure Arachidonsäure) eingesetzt werden. Eine eingeleitete Ernährungstherapie muss regelmäßig auf ihre Wirksamkeit überprüft werden. Bei unzureichendem Erfolg muss die Behandlung intensiviert werden. Bei trotz Behandlung unzureichender oraler Nahrungsaufnahme kommen künstliche, d. h. enterale oder parenterale Ernährungskonzepte in Frage. Enterale Sonden sind indiziert bei Stenosen oder Motilitätsstörungen im oberen GI-Trakt bis zum Duodenum. Sie sollten mit Standardnährlösungen befahren werden, dabei kann ein hoher Fettanteil toleriert werden, der potentiell pro-inflammatorische Anteil an Omega-6Fettsäuren sollte möglichst gering sein. Bei tumorbedingten gastrointestinalen Fehlfunktionen (z. B. Stenosen) distal des Duodenums, bei therapiebedingten Störungen (z. B. Emesis, Diarrhö, Mukositis) oder bei anderen schweren Dünndarmstörungen ist eine enterale Ernährungstherapie oft primär nicht möglich oder nicht ausreichend wirksam. In diesen Situationen kommt eine parenterale Ernährung in Frage. Der Gesamt-Energiebedarf entspricht dem gesunder Personen, die Glukosetoleranz ist allerdings deutlich geringer. Dabei sind hohe N-6-Mengen im Fettanteil zu vermeiden. Kommerziell angebotene Komplettlösungen sind in dieser Hinsicht aber in der Regel akzeptabel. Mikronährstoffe (Vitamine und Spurenelemente) sollten allerdings regelmäßig zugefügt werden. * EPA: Eicosapentaensäure Ziel Steigerung Kalorienaufnahme Besserung GI-Toleranz Konzept Appetitsteigerung Antiinflammatorisch Enterale Sondenernährung Parenterale Ernährung Individuelle Ernährungsberatung Energieanreicherung der Kost, Nährsupplemente Antiemetika, Prokinetika (Metoclopramid, Iberogast®) Antiinfektiva (Salbeimundspülungen) Gestagen: Megestat® 160 – 320 mg Kortikosteroid: Prednisolon 20 mg, Dexamethason 4 mg Cannabinoid: THC 5 – 10 mg (Cave: BTM-Rezept erforderlich) N-3-Fettsäuren: EPA 2 – 3 g/Tag (oder 6 – 9 g Fischöl) NSAR (cave: GI-Ulzera), z. B. Indometacin 2 x 50 mg / Tag Sondenkost 1 kcal/ml, möglichst hoher Fettanteil, möglichst wenig Omega-6-Fettsäuren Bedarf 25 – 30 kcal/kg, 35 – 40 ml/kg Aminosäuren ~1.2 g/kg, Glukose ~3.5 g/kg, Fett ~1 g/kg möglichst 3-Kammerkomplettlösung, Fettanteil 40 – 50 %, möglichst geringer Anteil Omega-6-Fettsäuren immer plus Tagesbedarf fett-/wasserlösliche Vitamine GI = Gastrointestinaltrakt, EPA=20:5-Eicosapentaensäure, NSAR=nicht-steroidale Antirheumatika, THC=Tetrahydrocannabinol Literatur 1. DeWys WD, Begg C, Lavin PT et al.: Prognostic effect of weight loss prior to chemotherapy in cancer patients. Am J Med 1980, 69: 491-7 2. Stratton RJ: Disease-related malnutrition. An evidence-based approach to treatment. Hrsg. Stratton RJ, Green CJ, Elia M. CABI Publishing, Wallingford 2003 3. Tisdale MJ: Cachexia in cancer patients. Nat Rev Cancer 2002: 862-71 4.Andreyev HJN et al.: Why do patients with weight loss have a worse outcome when undergoing chemotherapy for gastrointestinal malignancies? Eur J Cancer 1998; 34: 503-9 5. Balkwill F, Mantovani A: Inflammation and cancer: back to Virchow? Lancet 2001, 357: 539-545 6. Coussens LM, Werbs Z: Inflammation and cancer. Nature 2002, 420: 860-867 7. Tisdale MJ: Cachexia in cancer patients. Nat Rev Cancer 2002, 2: 862-871 8. Inui A: Cancer anorexia-cachexia syndrome: are neuropeptides the key? Cancer Res 1999, 59: 4493-4501 9. Bruera E: Anorexia, cachexia, and nutrition. Br Med J 1997, 315: 1219-1222 10.Schauder P und Arends J: Erfassung und Beurteilung des Ernährungszustands. In: Ernährungsmedizin, Prävention und Therapie. Hrsg. Schauder P, Ollenschläger G. Urban & Fischer, 2. Aufl., München 2003 11.Heymsfield SB et al.: Anthropometric measurement of muscle mass: revised equations for calculating bone-free arm muscle area. Am J Clin Nutr 1982, 36: 680-690 12.Druml W, Jadrna K: Recommendations for enteral and parenteral nutrition in adults. Austrian Society of Clinical Nutrition (AKE), 2. englische Taschenbuch­version, Wien 2008 13.Arends J: Unkonventionelle Therapien - Ernährung. In: Onkologie, unkonventionelle und supportive Therapiestrategien. Hrsg. Unger C, Weis J. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 2004 14.August DA, Huhmann MB, American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.) Board of Directors. A.S.P.E.N. clinical guidelines: nutrition support therapy during adult anticancer treatment and in hematopoietic cell transplantation. JPEN 2009, 33: 472-500. 15.Arends J, Bodoky G, Bozzetti F, Fearon K, Muscaritoli M, Selga G, van Bokhorst-de van der Schueren M, von Meyenfeldt M, Zürcher G, Fietkau R, Aulbert E, Frick B, Holm M, Kneba M, Mestrom HJ, Zander A. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Non-Surgical Oncology. Clin Nutr, 2006. 25: 245-259 16.Bozzetti F, Arends J, Lundholm K, Micklewright A, Zurcher G, Muscaritoli M. ESPEN guidelines on parenteral nutrition: non-surgical oncology. Clin Nutr 2009, 28: 445-454 Autor Dr. med. Jann Arends, Oberarzt und Leiter Ernährungsmedizin Klinik für internistische Onkologie, Klinik für Tumorbiologie an der Albrecht-Ludwigs-Universität Freiburg Breisacherstr. 117, 79106 Freiburg, Telefon 0761/206-1803, -1890; e-mail: [email protected] Fachlicher Hintergrund: Facharzt für Innere Medizin, Gastroenterologie, Hämatologie/Internistische Onkologie DGEM-Zertifizierung Ernährungsmedizin Assistent, Medizinische Universitätsklinik Göttingen Assistent, Fachklinik für Diabetes, Bad Lauterberg Research Fellow, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri, USA seit 1993: Oberarzt und Leiter des Bereichs Ernährungsmedizin, Klinik für Tumorbiologie an der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Forschungsschwerpunkte: Tumorkachexie, Mikronährstoffe Klinische Schwerpunkte: gastrointestinale und neuroendokrine Tumoren, parenterale und heimparenterale Ernährung Mitglied der Arbeitsgruppe „Ernährung und Stoffwechsel“ der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) Mitglied im Wissenschaftlichen Beirat der DGEM Fachherausgeber Onkologie, Zeitschrift Aktuelle Ernährungsmedizin Leiter der Arbeitsgruppe Heimparenterale Ernährung der DGEM Mitautor an den Leitlinien zur klinischen Ernährung der DGEM Mitautor an den Leitlinien zur enteralen und parenteralen Ernährung der ESPEN B. Braun Melsungen AG | OPM | 34209 Melsungen | Deutschland Tel. (0 56 61) 71- 33 99 | Fax (0 56 61) 71- 35 50 | www.bbraun.de W.01.07.11/1 Nr. 9996526 Stand: 07/2011
