Hormonelle Regulation
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Hormonelle Regulation Cem Ekmekcioglu Valentin Leibetseder Institut für Physiologie, MUW Vorlesung unter: http://www.meduniwien.ac.at/umwelt physiologie/links.htm Was sind Hormone ? Hormone sind chemische Informationsträger, die in endokrinen Drüsen gebildet und ins Blut sezerniert werden Über den Blutweg gelangen sie zu ihren spezifischen Zielzellen und vermitteln dort nach Rezeptorbindung ihre Information Formen der chemischen Signalübertragung Synthese, Transport und Wirkungsweise von Hormonen Möglichkeiten der Klassifizierung von Hormonen 1. Nach ihrem Bildungsort 2. Nach Ihrer chemischen Zusammensetzung 3. Nach Ihrer Funktion 4. Nach Ihrem Wirkungsmechanismus Das hormonelle System des Menschen Die wichtigsten endokrinen Drüsen und Ihre Hormone Endokrine Drüsen Adenohypophyse Schilddrüse Nebenschilddrüse Pankreas (Langerhans-Inseln) Nebennierenrinde Hormone/Neuropeptide Nebennierenmark Ovar Adrenalin, Noradrenalin, Enkephaline Testis Plazenta Androgene, Inhibin LH, FSH, ACTH, TSH, STH, Prolaktin Thyroxin, Triiodthyronin Parathormon Insulin, Glukagon, Somatostatin, pankreatisches Polypeptid Mineralokortikoide, Glukokortikoide, Androgene Östrogene, Gestagene, Inhibin, Relaxin, Activine, Follistatin hCG, hPL, Progesteron, Östrogene Die wichtigsten hormonproduzierenden Gewebe und Ihre Hormone/Neuropeptide Hormonprod. Gewebe und einzelne endokrine Zellen Hormone/Neuropeptide Glandula pinealis Melatonin Hypothalamus Releasing- und Inhibiting Hormone (GnRH, GHRH, CRH, TRH, Somatostatin) Adiuretin, Oxytocin Diverse ZNS- Regionen Alle Neuropeptide C-Zellen der Schilddrüse Calcitonin Lungenepithel Neuropeptide Herzvorhöfe Atriopeptin = atriales natriuret. Peptid (ANP) Leber Angiotensinogen, IGF I, IGF II Gastrointestinaltrakt Diverse Hormone und Neuropeptide Niere Renin, Erythropoietin, Calcitriol Fettzellen Leptin Immunsystem Thymushormone, Cytokine Gewebehormone oder Mediatoren Eikosanoide Histamin Serotonin Bradykinin Chemische Zusammensetzung von Hormonen Peptidhormone Amine und Aminosäurederivate Steroidhormone Zusammenfassung der wichtigsten Eigenschaften: Peptidhormone Chemie 3 – 191 Aminosäuren hydrophil Syntheseorte ZNS, autonomes NS, Hypophyse, Magen-DarmTrakt u.a. Biosynthese Peptidbiosynthese Sekretion Exozytose von Sekretgranula Transport meist frei Blut-Hirn-Schranke nicht (oder fraglich) permeabel Halbwertszeit im Plasma Minuten bis Stunden Abbau Proteolyse in Plasma und Niere Rezeptoren Zellmembran Wirkung Aktivierung von Second-messenger-Systemen Wirkungsdauer Minuten bis Stunden Zusammenfassung der wichtigsten Eigenschaften: Amine (Catecholamine) Chemie Tyrosin-Abkömmlinge, hydrophil Syntheseorte ZNS, autonomes NS Biosynthese enzymatisch aus Vorläufern Sekretion Exozytose von Sekretgranula Transport meist frei Blut-Hirn-Schranke nicht (oder fraglich) permeabel Halbwertszeit im Plasma Sekunden Abbau enzymatisch, MAO, COMT Rezeptoren Zellmembran Wirkung Aktivierung von Second-messenger-Systemen Wirkungsdauer Sekunden bis Minuten Zusammenfassung der wichtigsten Eigenschaften: Aminosäurederivate (Schilddrüsenhormone) Chemie Tyrosin-Abkömmlinge, Tri- und Tetraiodthyronine hydrophob Syntheseorte Schilddrüse Biosynthese enzymatisch aus Vorläufern Sekretion Diffusion Transport gebunden an Plasmaproteine und spezielle Transportproteine Blut-Hirn-Schranke permeabel Halbwertszeit im Plasma Tage Abbau in der Leber durch Glukuronierung, Sulfatierung Rezeptoren Zellkern Wirkung Kontrolle der Transkription und mRNA-Stabilität Wirkungsdauer Tage Zusammenfassung der wichtigsten Eigenschaften: Steroidhormone Chemie Sterane mit 18 – 27 C-Atomen hydrophob Syntheseorte Nebennierenrinde, Ovar, Testis, Plazenta Biosynthese enzymatisch aus Vorläufern Sekretion Diffusion Transport gebunden an Plasmaproteine und spezielle Transportproteine Blut-Hirn-Schranke permeabel Halbwertszeit im Plasma Stunden Abbau in der Leber durch Glukuronierung, Sulfatierung Rezeptoren Zellkern, Zytosol Wirkung Kontrolle der Transkription und mRNA-Stabilität Wirkungsdauer Stunden bis Tage Klassifizierung von Hormonen nach ihrer Funktion (Buddecke E.: Grundriss der Biochemie, S. 317, de Gruyter Verlag, 1994) Klassifizierung von Hormonen nach ihrem Wirkungsmechanismus Wirkung über cAMP – z.B. Adrenalin/Noradrenalin, Glukagon, ADH Wirkung über Inositoltriphosphat (IP3) und/oder Ca2+-Calmodulin – z.B. Angiotensin II, TRH Wirkung über Rezeptor-assoziierte ProteinKinasen – Z.B. Insulin, EGF, STH, IGF-I Wirkung über Bindung an intrazellul. Rezeptoren – z.B. Steroidhormone, Schilddrüsenhormone Wirkung über cGMP (NO) – z.B. Natriuretische Peptide Hormone, die über cAMP wirken aus:KlinkeSilbernagl: Lehrbuch der Physiologie, S. 32, 3.Aufl., Thieme 2001 Hormone, die über IP3 und DAG wirken aus:Klinke-Silbernagl: Lehrbuch der Physiologie, S. 34, 3.Aufl., Thieme 2001 Tyrosin Kinase System spielt bei der zellulären Wirkung von Insulin und den Wachstumsfaktoren eine Rolle Die Bindung von Insulin bewirkt eine Aktivierung des Enzyms Tyrosin Kinase in der Zellmembran durch Autophosphorylierung Die aktivierte Tyrosin Kinase phosphoryliert weitere Proteine die als Signalmoleküle dienen Insulin ExtrazellulärFlüssigkeit ADP Cytoplasma ATP P P P P ADP ATP P Bindung an Rezeptorprotein (Tyrosin Kinase) Dimerisation ATP ADP Phosphorylierung des Rezeptors Phosphorylierung von Signalmolekülen Tyrosin Kinase nun aktiv Kaskade von Effekten Glukoseaufnahme und anabole Reaktionen Hormone, die über Bindung an intrazell. Rezeptoren wirken Buddecke E.: Grundriss der Biochemie, S.313, deGruyter, 1994 Hormone, die über NO/cGMP wirken Regulation der endokrinen Systems Zeitabhängige, rhythmische Variationen Verminderung der Hormonwirkung Hormon-Rezeptor-Interaktionen Inaktivierung und Ausscheidung von Hormonen Änderung der Rezeptoren Regelkreise Mit negativer Rückkopplung Mit positiver Rückkoppelung Zeitabhängige, rhythmische Variationen Verminderung der Hormonwirkung: Hormon-Rezeptor-Interaktionen 1. Bindung des Hormons an den Rezeptor 2. Endozytose des Hormon-Rezeptor Komplexes 3. Abtrennung des Hormons mit anschließendem Abbau durch Lysosomen 4. Evtl. Rückverlagerung oder Abbau des Rezeptors Hormon-Rezeptor-Interaktionen: Inaktivierung und Ausscheidung von Hormonen Inaktivierung durch Peptidasen (Peptidhormone) Inaktivierung durch bestimmte Enyzmsysteme (z.B. MAO, COMT) Biotransformationsreaktionen in der Leber Dejodierung (Schilddrüsenhormone) Hormon-Rezeptor-Interaktionen: Änderung der Rezeptoren Down-Regulation: Überschuss an Hormon führt zu einer Reduktion der Zahl der Rezeptoren – Vor allem häufig bei endokrinen Erkrankungen und bei Pharmakotherapie Up-Regulation: Ständig niedrige Hormonspiegel können zu einer Erhöhung der Zahl der Rezeptoren führen Veränderung der Rezeptoraffinität (Desensitivierung) veränderter Empfindlichkeit geg. dem Hormon. Ursachen: Phosphorylierung des Rezeptors Umgebungsfaktoren wie Hormonspiegel, pH etc. Hormonelle Regelkreise „Einfache“ Regelkreise Neuroendokrine Regelkreise Aufbau eines Regelkreises: Negative und positive Rückkopplung „Einfacher“ hormoneller Regelkreis: Glukoseabhängige Sekretion von Glukagon HypothalamoHypophysäres System Neuroendokrine Regelkreise Regelkreis: Hypothalamus-AdenohypophysePeripherie CRH ACTH NNR TRH TSH Schilddrüse GnRH LH, FSH Gonaden GHRH GH periphere Organe Verschied. Faktoren Prolaktin Brustdrüse, andere Gewebe (?) Regulation der HypothalamusHypophysenNNR-Achse ACTH- und Cortisolsekretion unter Ruhebedingungen und bei Belastung Feedback Mechanismen von Cortisol auf die ACTH-Sekretion Regulation der Schilddrüsenhormonaktivität 1. Negatives Feedback von T4 (nach Dejodierung in der Addenohypophyse) auf die TSHSekretion 3 1 4 2. Umwandlung von T4 zu T3oder rT3 abhängig von verschiedenen Faktoren (z.B. Ernährung, Schilddrüsenf., Medikamente, etc.) 3. TRH stimuliert die TSH-Sekretion, Somatostatin, Glukokortikoide und Dopamin hemmen die TSH-Sekretion 2 4. Autoregulation der T4/T3 Synthese durch Iod. Regulation der GonadotropinSekretion 1 2 2 1. GnRH stimuliert die LH und FSH Ausschüttung 2. Negatives Feedback 4 Regulation der STHSekretion 1. STH-Sekretion stimuliert durch GHRH und gehemmt durch Somatostatin. 3 2. Negatives feedback 1 2 3. Steuerung der STH-Sekretion durch Stoffwechselprodukte ( bei Hypoglykämie, bei Hyperglykämie) 4. Stimulation während bestimmten Schlafphasen, Stress, Körperliche Aktivität Regulation der Prolaktinsekretion 1 3 2 1. Hemmung der Prolaktin-sekretion durch Dopamin und PIH (ProlaktinInhibiting-Hormone) 2. Negative feedback 3. Stimulation durch TRH, VIP, Angiotensin II, endogene Opioide Hormone der Neurohypophyse: Regulation Antidiuretisches Hormon (ADH, Vasopressin) Oxytocin Regulation der Oxytocinsekretion durch neuroendokrine Reflexbögen (Spinas GA, Fischli S: Endokrinologie und Stoffwechsel – kurz und prägnant, S.20, Thieme Verlag, 2001) Regulation der ADH-Sekretion über die Plasmaosmolarität und das Blutvolumen (Spinas GA, Fischli S: Endokrinologie und Stoffwechsel – kurz und prägnant, S.17, Thieme Verlag, 2001)
