Lysosomen

Vorlesung Zellbiologie – KM 2 - 2011
Lysosomen
Prof. Roland Lill
Zytobiologie
Lysosomen - Eine zelluläre Recyclinganlage
Sekundäres
Lysosom
Primäres
Lysosom
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Primäre Lysosomen, entstehen durch Fusion von Vesikeln
(=Vakuolen bei Hefen)
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Sekundäre Lysosomen (Fusion mit spätem Endosom)
beinhalten abzubauendes Material, höhere Eukaryoten
Lysosomen - Morphologie
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Sphärisch
Unterschiedliche Größen (50-500 nm)
Oft heterogen (Abbaumaterial)
Funktionen der Lysosomen
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Generelles degradatives Organell (saure Hydrolasen)
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Protein turnover, Abbau abnormaler Proteine
Abbau von Rezeptoren der Plasmamembran
Hydrolyse von phagozytiertem Material
Antigen-Prozessierung (MHC Klasse II Peptide)
Freisetzung von Produkten nach Abbau (Recycling)
Inaktivierung pathogener Organismen
Metall-Homöostase
Detoxifizierungen nach Glutathionylierung der Substanzen
Pigment-Produktion in Melanozyten (Exozytose des Lysosomeninhalts)
In Pflanzen:
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Pigmentspeicherung
Turgor in Pflanzen
Zellgrößenregulator
Speicherorganelle (Gummi, Anthocyanine, Opium)
Lysosomen
Besonders auffällig in Pflanzen
(Vakuolen)
pH bei 4.5 bis 5,
lysosomotrope Farbstoffe als
pH Sensor
 Warum saurer pH?
 Woher kommt saurer pH?
Abbau bei saurem pH in Lysosomen
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Abbaureaktionen durch saure Hydrolasen
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Doppelte Schutzfunktion gegen fälschliche
Hydrolyse: pH , Membran
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Abbauprodukte werden wiederverwendet
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Ansäuern durch V-Typ ATPase
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Eigene Proteine sind hoch-glykosyliert
(Schutz vor Abbau)
Die V-Typ ATPase
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V-Typ: „Vakuolen“
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Andere: F-Typ (Mitochondrien, bakter. Membran) später
ATP
ADP
P-Typ (Plasmamembran, u.a.)
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Anwesend in Lysosomen und
(in geringerer Konzentration) Golgi, Endosomen,
sekret. Vesikeln, Plasmamembran
Molmasse 820 kDa, mind. 25 Untereinheiten
Stator
Motor
H+
Rotor
H+ H+
+
H+ H
Lumen
H+
Cytosol
Lumen
Spezifische Inhibitoren der V-Typ ATPase
wirken als Antitumormittel
F-ATPase
Structure
V-ATPase
V-ATPase mutants
Wie werden die Hydrolasen in die Lysosomen sortiert?
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Mannose-6-phosphat-Modifikation
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Mannose-6-phosphat-Rezeptor
Mannose-6-phosphat-Modifikation
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Zwei Schritte
– Addition eines Zuckerphosphates
– Hydrolyse des Zuckers
Phosphodiesterase
Hydrolysis of GlcNAc
phosphate
I-Zell-Erkrankung
Lysosomale Erkrankungen
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I-Zell-Erkrankung
GlcNAc Phosphotransferase Defekt
 keine Mannose-6-phosphat-Modifikation
Folge: Hydrolasen werden sezerniert in Extrazellulärraum
Inclusions = große Einschlüsse nicht abgebautem Materials
in den Lysosomen
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Hurler`s disease, Defekt in Glycosaminoglycan-Abbau
– zu beheben bei Co-kultivierung von kranken und gesunden Zellen
Control hepatocyte
Hepatocyte with lysosomal storage
I-cell Disease: Deficiency of a Golgi-phosphotransferase
no Man6-P-recognition marker on lysosomal enzymes
missorting of multiple lysosomal enzymes into secretions
© K. von Figura
Enzyme replacement therapy
Delivery of exogenous lysosomal enzymes ( ) to lysosomes
via receptor (Man 6P-R, Gal-R, Man-R)- mediated endocytosis
Endosome
Storage
lysosome
Clathrin-coated pit
Residual body (lysosome)
Bsp: Aufnahme von Sulfatase bei multiple sulfatase deficiency (MSD)
© K. von Figura
Lysosomale Speicherkrankheiten
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Verschiedene Abbaudefekte von Glykolipiden (Biochemie)
z.B. Tay-Sachs disease (Gangliosid GM2-Abbau defekt)
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1 J.: Schwäche, verzögerte psychomotorische Entwicklung
2 J.: Sehschwäche, Blindheit, Spastik
ab 3 J. letal
autosomal rezessiv, Amniozentese (bei amerik. Juden 1:30, andere 1:300)
Mehrere Wege für Substanzen ins Lysosom - Abbau
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Endozytose
Phagozytose
Autophagozytose (Autophagie)
Autophagie
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Aufnahme intrazellulärer Organellen zum Abbau
– Entfernung geschädigter Organellen
– Entfernung von Organellenüberschuß (nach Induktion)
ER
– ER umschließt Organell
mit Doppelmembran
Abbau nach Transport
durch späte Endosomen
MVBs, (s.o.)
Autophagie
•
Aufnahme intrazellulärer Organellen zum Abbau
– ULK Komplex
(Phosphorlyierungen)
– Ubiquitinierung von Cargo
– Viele weitere Proteine
– Komplexe regulatorische
Prozesse können auch
Apoptose auslösen
Die Rolle der Phagozytose
und Autophagie bei der
Abwehr von Bakterien
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1. Aufnahme von Bakterien über
Phagozytose
2. Fusion des Phagosoms mit Lysosom
 Phagolysosom, Abbau
1.
1.
5.
3.
4.
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3. Listeria monocytogenes: Lyse des
Phagosoms, Überleben im Cytosol
4. Umschließen der Bakterien durch
Autophagie  Lysosomenfusion und
Abbau
5. Legionella pneumophila: Phagosom 
- Autophagosom, Überleben
(bakt. Inhibitoren der Fusion)
- Lysosom, Abbau
5.
4.
5.
2.
4.
5.
5.