6 Immunbiologie

6 Immunbiologie
6.1 Grundlagen der Immunbiologie
6.1.1 Unspezifische = angeborene Abwehr
Schranken: Haut, Schleimhäute, Ausscheidungen der Schweiß- und Tränendrüsen (Säurefilm,
Lysozym), Flimmerhärchen, Nasensekrete und Speichel (saure Polysaccharide)
Zelluläre Ebene: eingedrungene Krankheitserreger werden von phagocytierenden weißen
Blutzellen (Leukocyten) attackiert. Sie erkennen Mikroorganismen über Rezeptoren (TLR = toll like
receptor), die auf Moleküle reagieren, die im Organismus von Wirbeltieren nicht vorkommen. Zu
diesen Fresszellen gehören v.a. Neutrophile und Makrophagen.
Leukocyten sind amöboid beweglich, vielgestaltig. Bei Infekt beträgt ihre Zahl zw. 20000 bis
30000/mm³ Blut (normalerweise 8000-10000). Sie entstehen im Knochenmark aus Stammzellen.
(Beim Erwachsenen wiegen sie in Summe 1kg!)
Antimikrobielle Peptide und Proteine
• Interferone: von vireninfizierten Zellen abgegeben – hemmen Vermehrung von Viren; andere
Interferone aktivieren Makrophagen
• Komplementsystem: ca. 30 Proteine im Blutplasma; wird bei Infektion aktiviert und löst eine
Kaskade von Reaktionen aus, die mit der Durchbohrung der Zellmembran der Erreger endet.
Entzündungsreaktion: Nach Verletzung wird von Mastzellen und Makrophagen Histamin gebildet,
das zu Erweiterung und erhöhter Durchlässigkeit der Kapillaren führt und weitere Phagocyten
anlockt. Eine weitere Folge ist Fieber. Es bildet sich Eiter = Flüssigkeit mit Leukocyten,
Zelltrümmern und abgestorbenen Erregern.
Natürliche Killerzellen (NK): Alle Körperzellen (mit Ausnahme der Erythrocyten) tragen auf der
Oberfläche ein Protein (MHC I), dessen Produktion nach Virusinfektion oder Übergang in
krebsförmigen Zustand manchmal eingestellt wird. NK töten solche Zellen.
Lymphsystem: 2-3l pro Tag (durch Kapillaren); Lymphe wird über Gefäßsystem wieder in Venen
zurückgeführt (mit Taschenklappen). Mehrere Lymphgefäße münden in einen Lymphknoten (Milz,
Mandeln, Wurmfortsatz, Thymus usw.). Thymus und Knochenmark sind primäre Lymphorgane
(Entstehungsorte der Immunzellen). Mit Lymphe werden Zelltrümmer und abgetötete Erreger
mitgeschwemmt, lebende Erreger werden in Knoten abgefangen (Anschwellen) - Abwehr nicht
durch Phagozytose sondern andere Mechanismen (s.u.)
6.1.2 Erworbene = spezifische Abwehr
nur bei Wirbeltieren! Eckpfeiler sind B- und T-Lymphocyten – sie erkennen und inaktivieren
körperfremde Moleküle und Zellen und tragen zum immunologischen Gedächtnis bei! Jedes
körperfremde Molekül, das von Lymphocyten spezifisch erkannt wird und eine Immunreaktion
auslöst, wird als Antigen = AG bezeichnet (meist große Moleküle).
B- und T-Zellen erkennen AG über Rezeptoren, die in der Membran verankert sind. B-Zellen
entwickeln sich im Verlauf der Immunantwort zu Plasmazellen, die eine lösliche Form dieses
Rezeptors ausscheiden. Ein solches Protein nennt man Antikörper = AK oder Immunglobulin.
Helmuth Bayer
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B-Zellen erkennen jedes intakte AG, T-Zellen dagegen binden nur an AG, die von speziellen
Proteinen an der Oberfläche der Wirtszellen präsentiert werden. Diese Proteine werden MHC
(major histocompatibility complex) genannt.
Die Funktion des MHC: Die AG-Erkennung der T-Zellen beginnt damit, dass ein Erreger eine
Wirtszelle entweder infiziert oder von ihr eingeschlossen wird. Sobald er sich im Inneren befindet,
werden seine Proteine von Proteasen der Wirtszelle in kleinere Stücke (AG-Fragmente) zerlegt.
Diese gelangen innerhalb der Zelle an ein MCH-Molekül. Dieser Komplex gelangt dann an die
Zelloberfläche = AG-Präsentation. Trifft nun eine solche Zelle auf eine passende T-Zelle, können
deren Rezeptoren das AG binden. Handelt es sich um Fresszellen oder Lymphocyten, signalisieren
diese dem Immunsystem, dass eine Infektion im Gange ist. Präsentiert dagegen eine Körperzelle
das AG, ist dies ein Signal dafür, dass die Zelle infiziert ist – solche Zellen werden eliminiert.
Die Entwicklung der Lymphocyten: Jeder Mensch besitzt mehr als eine Mio verschiedene B-Zellen
und 10 Mio verschiedene T-Zellen, jede davon mit einer anderen Spezifität für die AG-Bindung.
Während die Lymphocyten im Knochenmark oder Thymus reifen, werden ihre AG-rezeptoren auf
Selbstreaktivität überprüft. Lymphocyten die auf körpereigene Moleküle reagieren, werden
zerstört.
Die Bindung eines AG-Rezeptors an sein spezifisches AG setzt eine Reihe von Ereignissen in Gang,
durch die der Lymphocyt aktiviert wird. Aktivierte B- oder T-Zellen verstärken die Immunreaktion,
indem sie sich viele Male teilen (Klonbildung). Dabei entstehen zweierlei Klone: Effektorzellen und
Gedächtniszellen. Die Effektorzellen sind kurzlebig und greifen sowohl das AG als auch die Erreger
an, die es produzieren. Gedächtniszellen haben eine längere Lebensdauer, ihre Zahl ist aber
geringer. Durch einen früheren Kontakt mit einem AG verändern sich Geschwindigkeit, Stärke und
Dauer der Immunantwort. Die Produktion der Effektorzellen aus einem Lymphocytenklon während
des ersten Kontakts mit einem AG stellt die primäre Immunantwort dar (Höhepunkt 10-17d nach
Erstkontakt). Während dieser Zeit produzieren die selektionierten B-Zellen die Plasmazellen, einen
Typ von Effektor-B-Zellen; die selektionierten T-Zellen differenzieren sich durch die Aktivierung in
ihre Effektorform, die aus Helferzellen und cytotoxischen Zellen besteht. Kommt ein Individuum
zum zweiten Mal mit dem gleichen AG in Kontakt, läuft die sekundäre Immunantwort wesentlich
schneller ab (Höhepunkt 2-7d nach Kontakt). Außerdem ist sie stärker und hält länger an. Die
sekundäre Immunantwort greift auf die Gedächtniszellen zurück (immunologisches Gedächtnis).
6.1.2.1 Humorale und zellvermittelte Immunantwort
Die humorale (antikörpervermittelte) Immunantwort richtet sich gegen frei im Blut oder in der
Lymphe vorkommende körperfremde Moleküle! Die zellvermittelte Immunabwehr richtet sich
gegen körpereigene Zellen, die infiziert wurden.
Helfer-T-Zellen wirken bei beiden Reaktionen unterstützend mit. Sie vermehren sich, nachdem sie
mit dem AG einer AG-präsentierenden Zelle reagiert haben. Der so entstehende Klon differenziert
sich in aktivierte Helfer-T- Zellen und Gedächtnis-Helfer-T-Zellen. Die aktivierten Helfer-T- Zellen
geben Cytokine ab, die die Aktivierung von B- und cytotoxischen T-Zellen in Gang setzen.
Die Effektorzellen für die zellvermittelte Immunantwort sind die cytotoxischen T-Zellen (T-KillerZellen). Damit sie aktiv werden können, brauchen sie Signale von Helfer-T-Zellen und die
Wechselwirkung mit einer AG-präsentierenden Zelle. Nachdem sie aktiviert worden sind,
eliminieren sie Körperzellen, die mit Viren oder anderen intrazellulären Krankheitserregern infiziert
sind. Dazu werden, lokal begrenzt auf die Kontaktstelle, membranzersetzende Proteine
ausgeschüttet. Nachdem eine infizierte Zelle zerstört wurde, kann die cytotoxische T-Zelle weitere
infizierte Zellen abtöten!
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Das Charakteristikum der humoralen Immunantwort ist die Ausscheidung von AK durch klonal
selektierte B-Zellen. An der Aktivierung dieser Reaktion sind in der Regel B-Zellen und Helfer-TZellen sowie Proteine oder Polysaccharide auf der Oberfläche von Bakterien beteiligt. Die
Aktivierung der B-Zelle wird durch Cytokine unterstützt, die von Helfer-T-Zellen ausgeschieden
werden. Vom AG und den Cytokinen stimuliert, vermehrt sich die B-Zelle und differenziert sich in
einen Klon von AK produzierenden Plasmazellen sowie einen Klon von Gedächtnis-B-Zellen. (Eine
B-Zelle bringt einen Klon von mehreren tausend Plasmazellen hervor, von denen jede im Laufe
ihrer 4-5tägigen Lebensdauer ungefähr 2000 AK-Moleküle pro Sekunde ausscheidet)
Die Bindung eines AK an ein AG kann den Erreger in vielerlei Weise beeinträchtigen:
• Neutralisierung – Blockierung der Infektionsfähigkeit
• Opsonisierung – Verstärkung der Phagocytose
• Komplementaktivierung
• Agglutination = Verklumpung durch die Tatsache, dass AK 2 Bindungsstellen haben; verstärkt
Phagocytose und reduziert die Anzahl immunologisch relevanter Einheiten
• Auslösung einer Entzündungsreaktion
• zellvermittelte Cytotoxizität
((Bau von AK: z.B. IgG - Y-förmige Gestalt, bestehen aus 2 schweren (heavy, H-) und 2 leichten
(light, L-) Polypeptidketten. Verknüpfung über Disulfid-Brücken. In jeder Kette konstanter Bereich, in
dem die AS-Sequenz bei allen IgG-Molekülen eines Individuums übereinstimmt. An Gabelenden ist
Sequenz variabel - diese Bereiche binden an Moleküle der Bakterienoberfläche = Antigene (z.B.
Proteine, Glykoproteine, KH). Nur wenn AG und Bindungsstelle der Ig passen (Schlüssel-SchlossPrinzip) findet Immunreaktion statt. Dann werden Bakterienzellen zu Immunkomplex vernetzt. Ig =
Antikörper. Verbinden sich nur mit kleinem Abschnitt des AG = Epitop. AK verbindet sich nur mit
einem AG-Typ. AK werden erst gebildet, wenn unspez. Abwehr zu gering. Beseitigung der
Immunkomplexe durch Monocyten, Makrophagen, Granulocyten.
Immunglobulinklassen:
in 100ml Serum etwa 1,6g Immunglobuline; 80% IgG
• IgM: 5 zusammengelagerte Einzelmoleküle; nach Infektion als Erste nachweisbar
• IgA: Doppelmoleküle, schützen Schleimhäute und Darm
• IgD: Y-förmig, Oberflächenrezeptoren von Zellen, Kenntnis über Funktion gering
• IgE: Y-förmig, Abwehr von Wurmparasiten, allergische Reaktionen))
6.2 Anwendungen der Immunbiologie
6.2.1 Aktive Immunisierung
Beim ersten Kontakt Sensibilisierung - Bildung von AK und Gedächtniszellen = aktive
Immunisierung. Sofort nach AG-Kontakt beginnen Gedächtniszellen AK zu Bilden - wenige Stunden
nach Infektion nachweisbar
6.2.2 Passive Immunisierung
Impfung nur vorbeugend wirksam. Heilung eines Erkrankten kann durch passive Immunisierung
erfolgen. Dazu injiziert man fertige, spez. wirksame AK. Schutz wirkt nur begrenzte Zeit, weil sich
Organismus gegen die fremden AK wehrt (durch Anti-AK). Pass. Immun. hat große Bedeutung für
Feten und Neugeborene, die noch keine AK bilden können - sie erhalten über
Plazenta/Muttermilch IgG bzw. IgA. Erst im Alter von 9 Monaten erreichen AK-Konz. im Plasma
Erwachsenenwerte.
Werden zur Behandlung von Infektionskrankheiten fremde Immunglobuline verabreicht. so bildet
Immunsystem gegen das Fremdprotein AK und Gedächtniszellen - bei zweiter Behandlung kann es
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zu heftiger Reaktion und damit zum anaphylaktischen Schock kommen. Reaktion erfasst ganzen
Körper - Blutdruckabfall (Erweiterung d. Blutgefäße durch Histamine), Krämpfe der
Bronchialmuskulatur, Atemlähmung, Bewusstlosigkeit, Tod. Zur Vermeidung werden bei
Wiederholung d. pass. Immun. AK einer and. Tierart verwendet.
6.2.3 Schutzimpfung
Impfstoff (Vakzine) enthält AG von Krankheitserregern. Auf Impfung folgt Primärreaktion. Bei
tatsächlicher Infektion ist Körper durch rasche und wirksame Sekundärreaktion geschützt. TotImpfstoffe sind abgetötete Bakterien, inaktivierte Viren, veränderte Bakteriengifte oder
Spaltprodukte der Erreger oder ihrer Gifte - für wirksame Immunisierung größere Mengen dieser
Vakzine benötigt.
Geringere Mengen bei Lebend-Impfstoffen = lebende Bakterien oder Viren, die in ihrer
krankheitserregenden Wirkung abgeschwächt sind.
Wie lange Impfschutz anhält, hängt vom Impfstoff ab. Tot-Impfstoffe werden abgebaut und
Gedächtniszellen sterben im Laufe der Jahre ab. Bei Lebend-Impfstoffen, insbes. Viren, bleiben
manche Erreger vermehrungsfähig und aktivieren mit ihren AG das Immunsystem immer wieder.
Für sicheren Schutz ist dennoch Impf-Wiederholung nach 6-10a nötig.
6.2.4 Transplantation
Eigene und fremde Zellen werden an MHC-Klasse 1 erkannt = Selbst- oder TransplantationsAG - in
Membran aller kernhaltigen Zellen. Je mehr TransplantationsAG von Spender und Empfänger
übereinstimmen, desto besser sind Erfolgsaussichten.
Bei unvollst. Übereinstimmung Unterdrückung des Immunsystems mit Medikamenten. Cortison
hemmt Makrophagen + Lymphocyten. Cyclosporin A. Die dauernde, unselektive Hemmung birgt
jedoch Risiko an Infektionen zu erkranken, die nur schwer beherrschbar sind. Forschungsziel sind
also Medikamente mit selektiver Immuntoleranz.
6.2.5 Bluttransfusion
Erythrocyten besitzen keine TransplantationsAG (kein Kern!). Ihre AG werden als BlutgruppenAG
bezeichnet und sind weniger zahlreich. Erste Unterscheidungen durch Landsteiner 1901 (AB0System). Heute mehr als 100 Blutgruppensysteme bekannt, z.B. Rhesussystem. Jeder Mensch
besitzt AK vom Typ IgM gegen jene AG des AB0-Systems, die er selbst nicht besitzt (ev. von
ähnlichen AG der Darmflora?). Agglutination bes. heftig, weil IgM mit ihren 10 Bindungsstellen bes.
große Immunkomplexe bilden.
Gegen die anderen fremden Blutgruppenantigene der weiteren Blutgruppensysteme besitzt ein
nicht sensibilisierter Mensch keine AK - keine Sofortreaktion. Im Lauf der Zeit aber IgG-AK gebildet
- weniger heftige Reaktion - Zerstörung durch Eigen-Produktion ausgeglichen - Bluttransfusion
muss ja nur kurze Zeit überbrücken!
6.2.6 AIDS
Erreger HIV (Human-Immunodeficiency-Virus), RNA. Werden von Makrophagen phagocytiert aber
nicht zersetzt. Bei Kontakt mit T-Helfer-Zellen werden diese infiziert, da sie Rezeptoren an der
Zelloberfläche tragen (CD4 und Chemokin-Rezeptor), die sich mit einem Hüllprotein der Viren
verbinden und Eindringen ermöglichen - hier Vermehrung - Reverse Transkriptase erzeugt aus RNA
eine DNA, die ins Wirtszellgenom eingebaut wird - dadurch Verstecken in Zellen (jahrelang). Bei
jeder Aktivierung der Helferzelle kommt es zu Virenvermehrung - Ausschleusen verursacht Löcher
und Tod. Folge ist fehlende Aktivierung der B-Lymphocyten und T-Killer-Zellen und dadurch
Anfälligkeit gegen Infektionen.
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Herstellung eines Impfstoffes wegen hoher Mutationsrate des Virus schwierig (ReverseTranskriptase ist fehleranfällig). Azidothymidin (AZT) hemmt Reverse Transkriptase und kann
Ausbruch 2 Jahre verzögern. Andere Therapien umfassen die Behandlungen mit
Proteaseinhibitoren (blockieren Reifung von Virusproteinen) und Nucleosidanaloga (blockieren
Synthese der viralen RNA).
In Blut und Lymphe tritt Virus in höchster Konzentration auf - daher höchstes Infektionsrisiko aber auch in Sperma, Scheidensekret (Geschlechtsverkehr, Verletzungen, Bisse, Nadeln).
(HIV-Test: beruht auf Nachweis von AK gegen HIV (wenige Wochen nach Infektion). Beim ELISA
(enzyme-linked-immunosorbent assay) wird Blutserum in Gefäß gebracht, dessen Boden mit HIAK beschichtet ist. Enthält Serum AG findet Immunreaktion statt. Durch AK, an die ein Enzym
gekoppelt ist und die an die HIV-AG binden, wird Reaktion sichtbar gemacht. Nach Waschung
wird Vorstufe eines Farbstoffs zugegeben, der durch Enzym aktiviert wird. Rotfärbung ist
Nachweis der AG - HIV-positiv!)
6.3 Allergien
= Überreaktion des Immunsystems gegenüber harmlosen Fremdstoffen (Allergene). Verschiedene
Reaktionen möglich:
• Soforttyp: Heuschnupfen, es werden AK der Klasse IgE gebildet, wenn AG zuerst mit
Schleimhäuten in Kontakt kommt. Sie werden von B-Lymphozyten gebildet und haften sich an
Oberflächenrezeptoren von Mastzellen = Granulocyten im Gewebe. Bei Aktivierung gibt
Mastzelle Histamin, Serotonin, Enzyme (Proteasen) u.a. Substanzen ab - bewirken
anaphylaktische Reaktion (s.o.)
• Reaktion vom Spättyp: Kontaktallergie (Seife, Kosmetika, Kunstfasern, Metalle), Reaktion
erreicht erst nach 1d bis 4 Wochen ihr Maximum. Diese Reaktionen werden nicht durch AK
sondern durch Zellen vermittelt (T-Lymphocyten, Makrophagen).
Allergietest: Allergene werden auf Haut aufgetragen.
Über Entstehung nicht viel bekannt. IgE-Produktion durch genet. Veranlagung beeinflusst.
Regelmäßiger Kontakt mit Allergenen begünstigt Bildung von IgE.
Behandlung: Vermeidung des Allergens. Desensibilisierung = regelmäßige Injektion des Allergens
mit langsam steigender Dosierung (3 Jahre) - führt zur Bildung von IgG in hohem Titer. Bei AllergenKontakt konkurrieren AK IgG und IgE, dadurch seltener Kontakt von IgE - allerg. Reaktion ist
zumindest vermindert (hyposensibilisiert). Mastzellstabilisatoren verhindern Verschmelzen der
Granula der Mastzellen mit ihrer Zellmembran und damit Ausschüttung der diversen Inhaltsstoffe.
Antihistaminika binden Histamin und dämpfen damit die Reaktion.
6.4 Weitere medizinische Aspekte
6.4.1 Erzeugung monoklonaler AK
1975 erstmals gelungen. Grundgedanke: ein Klon Plasmazellen, der aus einem B-Lymphocyten
entsteht, bildet nur einen spezifisch wirkenden AK. Weil Plasmazellen in Kulturlösung nur max. 3
Wochen leben, fusioniert man sie mit Krebszellen. Dazu eignen sich Myelomzellen (entartete BLymphos). Man spritzt einer Maus das AG, danach wird ein B-Lymphocyt aus der Milz mit einer
Myelomzelle fusioniert - es entsteht eine teilungsfähige Hybridomzelle, die die Erbanlagen beider
Zellen besitzt. Durch Teilungen entsteht ein Klon, der monoklonale AK (MAK) produziert.
6.4.2 Anwendungen monoklonaler AK
• Blutgruppenbestimmung: Blutprobe wird mit AK einer Spezifität versetzt und auf Agglutination
überprüft
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• Immunfluoreszenz: An konstanten Abschnitten von AK lassen sich Farbstoffe ankoppeln, die bei
Bestrahlung mit UV fluoreszieren. Mit so veränderten MAKs, die nur an AG bestimmter
Zelltypen binden, lassen sich optisch nicht unterscheidbare Zellen voneinander unterscheiden
(z.B. Helfer- und Killerzellen).
• Immuntoxine: Ans ungegabelte Ende von MAKs werden Gifte angebunden (Diphtherie, Ricin).
Wenn Zielzellen ein spez. AG besitzen und im Körper verteilt sind, kommen Immntoxine zur
Anwendung. Spenderknochenmark wird u.U. mit Immuntoxinen behandelt, die T-Killerzellen
abtöten. Behandlung von Krebs im Versuchsstadium.
• Hormondiagnostik: Viele Hormone kommen in extrem geringer Konzentration vor - schwer für
Nachweis. Serum in Gefäß mit wandständigen MAKs - Fixierung der Hormone - dann MAKs mit
Peroxidase, die an anderes Epitop des Hormons bindet - Farbstoffvorstufe wird durch Enzym
umgewandelt. Jedes Enzymmolekül setzt viele Farbstoffmoleküle um - daher Verstärkung des
Effekts.
6.4.3 Autoimmunerkrankungen
Toleriert das Immunsystem körpereigene AG nicht mehr, werden körpereigene Strukturen
geschädigt. Diabetes mellitus Typ I = Jugenddiabetes: AK gegen Inselzellen. Gelenkrheumatismus:
AK gegen IgG-Moleküle - es entstehen Immunkomplexe, die eine chronische Entzündung der
Gelenke bewirken.
6.4.4 Parasiten
Sie unterlaufen oft das Immunsystem. Trypanosomen (Schlafkrankheit) - tragen an Oberfläche
charakterist. Protein, das als AG wirkt. Bis die B-Lymphos passende AK bilden, haben
Trypanosomen schon ein neues AG gebildet (etwa 1000 versch. Gene). Schistosoma (Bilharziose) Saugwurm bildet wirtsähnliche Strukturen, die die fremden AG überdecken. Außerdem bindet er
Wirts-AG (Blutgruppe, MHC) an seiner Oberfläche. Malariaerreger (Plasmodium) leben in
Erythrocyten und sind in diesen körpereigenen Zellen der Abwehr nicht zugänglich.
6.4.5 Krebs und Tumorimmunologie
Manche Tumorzellen tragen veränderte AG (TumorAG), die erkannt und bekämpft werden (bei
AIDS mehr Tumoren - lässt schließen, dass normalerweise oft Tumore auftreten aber beseitigt
werden). Manche TumorAG verursachen aber nur schwache Immunantwort oder sie kommt zu
spät, bzw. können AK und AG-AK-Komplexe an Zelloberfläche abschirmend für Killer-T-Zellen
wirken. Außerdem scheiden Tumorzellen Stoffe aus, die die Abwehr hemmen und zugleich das
Tumorwachstum begünstigen.
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