Beitrag Kalus VC online 2014

Ist unser Blut unsicher?
ULRICH KALUS, CHARITÉ - UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN, INSTITUT FÜR TRANSFUSIONSMEDIZIN
Der Anspruch an die Sicherheit von Blutprodukten in Deutschland ist sowohl in
der breiten Bevölkerung, aber auch in der Ärzteschaft sehr hoch. Ziel ist dabei,
durch eine Blutkonserve keine Übertragung einer Infektion herbeizuführen. Eine
Transfusion von Blutkonserven beinhaltet die Gefahr der Übertragung von
Krankheitserregern, aber eben auch von immunologischen Nebenwirkungen bedingt durch übertragene Allo- oder Autoantikörper.
Eine klinisch relevante Übertragung von Erregern durch Blutspender liegt immer
dann vor, wenn ein klinisch relevantes Krankheitsbild durch die Transfusion hervorgerufen wurde. Liegen bei einem Spender eine Virämie/Bakteriämie vor Auftreten von Symptomen (Inkubationsphase) bzw. eine persistierende Virämie/Bakteriämie und das Fehlen ausgeprägter klinischer Symptome vor, so können infizierte Spender zur Spende zugelassen werden. Die damit verbundene
Übertragung von Krankheitserregern kann zu einer relevanten Infektion bzw. Erkrankung des Empfängers führen.
Eine bakterielle Kontamination von Blutprodukten kann außerdem durch unzureichende Hautdesinfektion, durch Einschwemmung der Hautstanze, durch kontaminierte Entnahmesysteme oder beim Öffnen des Beutelsystems auch ohne
Vorliegen einer Bakteriämie des Spenders erfolgen.
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Blut und Blutprodukte
Die Geschichte der Bluttransfusion
beinhaltet in der Chronologie die
Übertragung von Protozooen (Plas-
Aus: Deutsches Ärzteblatt 94, Ausgabe 27 vom 04.07.1997, Seite A1851 / B-1563 / C-1459
modien 1911), Bakterien (Trepo-
HIV-verseuchte Blutkonserven: Arzt
nema pallidum 1915) und Viren in
verurteilt
den 1970er -und 80er Jahren (Hepa-
POLITIK: Nachrichten - Aus Bund
titis B, Hepatitis C und HIV) [1]. Auch
und Ländern GÖTTINGEN. In dem
die Übertragung von Prionen (Vari-
Prozeß um HIV-verseuchte Blutkon-
ante
serven der Osteroder Firma Haemo-
Jakob
Creutzfeld
Disease
(vCJD) durch Blut [2] ist gesichert.
Das Vertrauen in Blutkonserven hat
in Deutschland insbesondere in den
1990er-Jahren Schaden genommen,
als durch menschliches und technisches Versagen und Gewinnsucht
die Sicherheit von Blutkonserven
gefährdet wurde.
Politische Konsequenz dieser Ereignisse war die Auflösung des Bundesgesundheitsamts am 30.6.1994.
Zum 01.07.1994 wurde dem PEI
(Paul Ehrlich Institut) die Zuständigkeit für Blut und Blutprodukte über-
plas hat das Landgericht Göttingen
den
angeklagten
Laborarzt
zu
sechseinhalb Jahren Haft verurteilt.
Das Gericht sah es als erwiesen an,
daß der Arzt Infektionen mit dem HIVirus willentlich in Kauf genommen
habe, da er von 1989 bis 1993 mehr
als 200 000 nicht oder nur unzureichend getestete Blutkonserven in
Umlauf brachte. Es verurteilte ihn
deshalb wegen Körperverletzung mit
Todesfolge, Falschaussage und vorsätzlichen In-VerkehrBringens von
bedenklichen Arzneimitteln in 129
Fällen.
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tragen.
Blutkonserven
werden
in
Maßnahmen zur Risikominimierung
Deutschland als Arzneimittel eingestuft und sind in einem umfangreichen entsprechenden Gesetzeswerk
eingebunden. Für die Herstellung
und Anwendung von Blutprodukten
gibt
es
mit
der
Hämotherapie-
Richtlinie der Bundesärztekammer
(BÄK) ein verbindliches Regelwerk,
Behördliche
Überwachung
der
pharmazeutischen Unternehmer
–
Spenderauswahl
–
Ärztlich
attestierte
Spendefähigkeit
–
Vertraulicher
ausschluss
das durch Stufenpläne des PaulEhrlich-Instituts (PEI) und Voten des
Arbeitskreises Blut ergänzt und weiterentwickelt wird und seit 1998 in
den §§ 12, 12a des Transfusionsgesetzes (TFG) gesetzlich verankert ist
Herstellungserlaubnis,
Zulassung
Benutzung geschlossener Einmalsysteme
–
predonation sampling
Infektionsserologische Testung:
–
[3,4] (Tab. 1).
Dieses Regelwerk führt zu einer
aHIV 1/2, HIV-NAT,
aHCV,
HCV-NAT,
HBsAg, aHBc, TPHA,
(ALAT)
weitgehenden Standardisierung in
Validiertes Computersystem
den Herstellungs- und Testverfahren
Leukozytendepletion
der
Quarantänelagerung
Blutspendedienste.
Die
ver-
schiedenen Maßnahmen zur Erhöhung der Spendesicherheit basieren
auf einem mehrstufigen Prozess.
Selbst-
Virusinaktivierung
Tabelle 1: Maßnahmen zur Risikominimierung
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Dieser beinhaltet die behördliche
kierungen basierende Assays wer-
Überwachung der pharmazeutischen
den als Enzyme-linked Immunosor-
Unternehmer (Herstellungserlaubnis,
bent Assays (EIA) bezeichnet und
Zulassung), einheitlich vorgeschrie-
stellen in der infektionsserologischen
bene Tauglichkeitskriterien bei der
Testung das Haupt-Testprinzip dar.
Spenderauswahl, die Leukozytende-
Das Standardverfahren der Testung
pletion zellulärer Produkte und die
auf HCV- und HIV-Infektionen ist ein
infektionsserologische Pflichttestung
EIA zum Antikörpernachweis; dieser
(Anti-HIV, HIV-NAT, Anti-HCV, HCV-
fällt positiv aus, wenn das Immun-
NAT, HBsAg, Anti-HBc und Trepo-
system des Spenders mit dem jewei-
nema pallidum). Die infektionssero-
ligen Virus reagiert und Antikörper
logische Testung wird traditionell mit
gebildet hat. Gleiches gilt für die Tes-
Immunassays durchgeführt. Als Im-
tung auf Antikörper gegen Trepo-
munassays werden Methoden in der
nema pallidum. Bei HBV wird auf das
Bioanalytik bezeichnet, deren ge-
Vorhandensein eines Bestandteils
meinsames Grundprinzip die Erken-
der
nung und damit der Nachweis eines
Oberflächenantigen (HBsAg) getes-
Analyten in einer flüssigen Phase
tet. Tabelle 2 zeigt die Einführung
durch die Bindung eines Antigens an
der infektionsserologischen Pflichtte-
einen Antikörper ist. Je nach Konfi-
stung.
Virushülle,
dem
HBV-
guration des Assays können sowohl
Antigen als auch Antikörper der
nachzuweisende Analyt sein.
Zum Nachweis und zur quantitativen
Bestimmung bedient man sich markierter Reagenzien. Auf Enzymmar-
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Test
Jahr
Test
Jahr
auf das jeweilige Virusgenom mittels
NAT verringern [5], auch kann eine
GPT
1966
HBsAg
1970
aHIV 1
1985
aHIV 2
1988
aHCV
1990
HCV-
1999
PCR
HIV-
2004
aHBc
Quarantänelagerung bei lagerfähigen Blut- oder Gewebeprodukten
(z.B. Gefrierplasma) erfolgen.
Für den Zeitraum von Januar 1990
bis November 1997 wurden dem
2006
PCR
Paul-Ehrlich-Institut
gesicherte
insgesamt
38
HCV-Übertragungen
durch Blutpräparate gemeldet. Un-
Tabelle 2: Einführung infektiologi-
tersuchungen an Serokonversions-
scher Testung
panels zeigten, dass HCV-Genome
bis zu 50 Tage vor dem ersten er-
Die serologische Testung hat die
Sicherheit von Blutkonserven deutlich erhöht, konnte aber nicht verhindern, dass Übertragungen von Infektionen durch Blutprodukte seronegativer Spender aufgetreten sind. Diese
können kurz nach einer Infektion bereits infektiös sein, obwohl die serologische Testung noch negativ ist
(serologische Latenzperiode, diagnostisches
Fenster,
„window-
period“). Die diagnostischen Fenster
lassen sich durch zusätzliche Tests
folgreichen Antikörpernachweis mit
Hilfe der NAT gefunden werden
konnten. Blutspendedienste, die eine
NAT-HCV-Testung
durchführten,
konnten zwischen 1996 und 1997
insgesamt elf Spender detektieren,
die bereits HCV-Virusträger waren,
aber noch keine Antikörper gebildet
hatten. Nach Abschluss eines Stufenplanverfahrens wurde folgerichtig
1999
die
NAT-HCV-Testung
in
Deutschland für zelluläre Blutprodukte verpflichtend. Fünf Jahre später
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wurde auch die NAT-HIV-Testung in
NAT-HIV Testung aus den Rück-
Deutschland für zelluläre Blutproduk-
stellproben positiv getestet wurden.
te verpflichtend vorgeschrieben. Zwi-
Für HCV-Infektionen konnte eine
schen 1997 und 2003 wurden dem
deutlich höhere Anzahl von solitär
Paul-Ehrlich-Institut
NAT-HCV-positiv,
vier
HIV-
aber
aHCV-
Übertragungen durch zelluläre Blut-
Antikörper-negativen Spendern de-
produkte gemeldet, die im Antikör-
tektiert werden (Abb. 1).
persuchtest negativ, aber in der
Abbildung 1:
Abbildung 1: Übertragung von Hepatitis-C-Infektionen in Deutschland und Blutspender mit isoliert positiver HCV-PCR (ohne Nachweis von HCV-Antikörpern)
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Eine Steigerung der Blutproduktesi-
fentlichten Infektionsraten für trans-
cherheit ergab sich nicht durch ge-
fusionsmedizinisch relevante Infekti-
ringere Prävalenzen und Inzidenzen
onen zeigen, dass diese in den letz-
für transfusionsmedizinsch relevante
ten Jahren nicht abgenommen ha-
Infektionen in der Bevölkerung. Die
ben (Abb. 2) [6].
vom RKI (Robert Koch Institut) veröf-
Infektionen/100.00 Spenden
Infektionsraten
1000
HIV Erst
100
HIV Mehrfach
HBV Erst
HBV Mehrfach
10
HCV Erst
HCV Mehrfach
1
Syphilis Erst
Syphilis Mehrfach
0,1
2005
2006
2007
2008
2009
2010
Jahr
Abbildung 2: Infektionsraten der letzten Jahre
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Für HIV stellt sich die Situation ge-
Weltweit
mäß Epidemiologischem Bulletin des
kommt dem Hepatits-B-Virus zu; bei
RKI wie folgt dar:
240 Millionen Infizierten wird eine
Weltweit sind etwas 35 Millionen
jährliche
Menschen mit HIV infiziert. Die An-
Menschen angenommen. Etwa 1/3
zahl HIV-bedingter Todesopfer wird
der Weltbevölkerung (2 Milliarden)
für 2011 mit etwa 2 Millionen bezif-
wird im Laufe des Lebens mit diesem
fert, täglich infizieren sich etwa 8.000
am
meisten
Mortalität
Bedeutung
von
600.000
Virus infiziert. In Deutschland sind
Euro-
aktuell etwa 500.000 Menschen Vi-
pa/Asien hat sich die Anzahl um
rusträger und 7% haben eine HBV-
500.000 Infizierte in den letzten 10
Infektion erlitten. Die Neuinfektions-
Jahren erhöht. Die Mehrzahl der Infi-
quote betrug im Jahr 2011 etwa
zierten lebt südlich der Sahara (25
2000 Fälle, 90% von ihnen hatten
Millionen), in Westeuropa werden
keinen Impfschutz gehabt.
800.000
In
Weltweit ebenfalls sehr bedeutend
etwa
ist das Hepatits C Virus; bei 150 Mil-
78.000 Menschen mit dem HI-Virus
lionen Infizierten wird eine jährliche
infiziert, die Neuinfektionsquote be-
Mortalität von 350.000 Menschen
trug im Jahr 2012 2.954 Fälle. Hier-
angenommen. In Deutschland sind
von waren in 15% weibliche und in
aktuell ca. 400.000 Menschen Virus-
85% männliche Personen betroffen.
träger. Da serologisch eine Aushei-
Der Hauptinfektionsweg betrug mit
lung
57,3% MSM (men sex men), gefolgt
nachweisbar
von 22,8% mit unbekanntem und
Infizierte dauerhaft von der Blut-
16% mit heterosexuellem Infektions-
spende ausgeschlossen werden. Die
weg.
Neuinfektionsquote betrug im Jahr
Menschen
neu.
Allein
Menschen
Deutschland
sind
in
geführt.
aktuell
der
Krankheit
ist,
nicht
müssen
sicher
aHCV-
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2011 etwa 5.000 Fälle und belegt die
waren, die die Sicherheit von Blut-
hohe Relevanz.
konserven erhöht haben. Die diag-
Die Zahlen zeigen, dass es insbe-
nostischen Fenster konnten deutlich
sondere die Fortschritte in der infek-
verringert und das Restrisiko von
tionsserologischen und NAT-Testung
Blutkonserven
vermindert
werden
(Tab. 3) [7].
Virus
diagn. Fenster
[Tage]
Übertragungsrisiko
anti-HIV
22
1 : 2.770.000
+ HIV-Pool-PCR
11
1 : 5.540.000
anti-HCV
66
1 : 670.000
+ HCV-Pool-PCR
10
1 : 4.400.000
HBsAg
50
1 : 230.000
+ HBV-Pool-PCR
28
1 : 620.000
+ anti-HBc
?
?
Test
HIV
HCV
HBV
Tabelle 3: Übertragungsrisiko durch Blutkonserven
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Täglich müssen infizierte Spendewil-
•
lige detektiert werden. Dies gelingt
•
einer
6-
2001: Ausschluss von Spendewilligen, die in Ländern mit VJCD
Deutschland etwa 100 Infizierte mit
gelebt haben
HIV, 450 mit HCV, 700 mit HBV und
330 mit Treponema pallidum er-
Einführung
monatigen Quarantänelagerung
sehr effektiv: Im Rahmen der Blutspendertestung werden jährlich in
1994:
•
2001: Einführung der Leukozy-
kannt, die Spender gesperrt und ihre
tendepletion für zelluläre Produk-
Spenden
te
verworfen.
Neben
den
Fortschritten in der Infektionstestung
•
haben weitere Maßnahmen die Steigerung der Sicherheit von Blutkonserven erhöht. (Tab. 4).
Durch dieses komplexe Sicherheits-
2003:
Einführung
predonation
sampling (Satellitenbeutel)
•
2008: Reduktion der Haltbarkeit
von Thrombozytenkonzentraten
von 5 auf 4 Tage
konzept konnte die Anzahl von Virusübertragungen durch Blutproduk-
Tabelle 4: Einführung weiterer Maß-
te auf weniger als ein Fall pro Jahr
nahmen
reduziert werden, obwohl Transfusionen zunehmen und derzeit etwa
Mit dieser zunehmenden Sicherheit
7.500 000 Erythrozytenkonzentrate,
bezüglich viraler Gefahren rücken
ca. 1.000 0000 Thrombozytenkon-
aktuell vermehrt andere Risiken
zentrate und etwa 800.000 Plasmen
vermehrt in den Fokus [8,9].
jährlich in Deutschland transfundiert
werden.
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Virus-Transmissionen durch
Blutkonserven
Tabelle 5: Gemeldete Übertragungsfälle
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Insbesondere für Thrombozytenkon-
betrieb als auch noch in der wissen-
zentrate, welche bei 20 °C ± 2°C ge-
schaftlichen Erprobung sind und in
lagert werden, wurde ein relevantes
Deutschland – im Gegensatz zu an-
bakterielles Kontaminationsrisiko be-
deren europäischen Ländern - noch
schrieben und behördlich die Halt-
nicht vorgeschrieben sind.
barkeit von Thrombozytenkonzentra-
Durch den zunehmenden Ferntou-
te auf 4 Tage nach Herstellung redu-
rismus werden potenzielle Spende-
ziert. Seitdem ist noch ein letaler Fall
willige zukünftig vermehrt mit Erre-
einer transfusionsbedingten Infektion
gern in Kontakt kommen und folglich
beschrieben worden.
neue Infektionen auftreten, wie die
Eine weitere Option sind Inaktivie-
folgende Grafik zeigt (Tab. 6):
rungsmaßnahmen, die blutkomponentenspezifisch sowohl im Routine-
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Neu erkannte Erreger
•
# 1989 Hepatitis-C-Virus (HCV) – Hepatitis C
•
# 1989 Guanarito-Virus – Venezolanisches hämorrhagisches Fieber
•
# 1990 Humanes Herpesvirus 7 – Exanthema subitum; Pityriasis rosea
•
# 1990 Hepatitis-E-Virus (HEV) – Hepatitis E
•
# 1992 Vibrio cholerae 0139:H7 – neue Variante assoziiert mit epidemischer Cholera
•
# 1992 Bartonella henselae – Katzenkratzkrankheit; Bazilläre Angiomatose
•
# 1993 Sin-Nombre-Virus – Hantavirus Lungensyndrom („Four corners disease“)
•
# 1993 sog. Hepatitis-G-Virus (HGV) jetzt GB-Virus C – kein Krankheitswert
•
# 1994 Sabia-Virus – Brasilianisches hämorrhagisches Fieber
•
# 1994 Humanes Herpesvirus 8 (HHV-8) – Kaposi-Sarkom; primäres Lymphom der Körperhöhlen;
Castleman-Krankheit
•
# 1994 Hendra-Virus, (früher Equines Morbillivirus) – Pneumonie; Enzephalitis
•
# 1996 Prionprotein – Transmissible spongiforme Enzephalopathien (TSE)
•
# 1997 Influenza-A-Virus (H5N1) – neue aviäre Variante (Hongkong)
•
# 1997 sog. Transfusion-transmitted virus (TTV) jetzt: Torqeno-Teno-Virus – keine Erkrankung
•
# 1998 Nipah-Virus – Enzephalitis
•
# 1999 Influenza-A-Virus (H5N9) neue Variante (Hongkong)
•
# 2003 SARS-assoziiertes-Corona-Virus (SARS-CoV) – Schweres Akutes Respiratorisches Syndrom (SARS)
Tabelle 6: Neu erkannte Erreger
.
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Es kann jedoch abschließend festgestellt werden, dass die Sicherheit
2. Das Risiko einer Virusübertra-
von Blutprodukten durch eine Viel-
gung ist durch die hohe Sensi-
zahl von Maßnahmen und Testinno-
tivität der eingesetzten Test-
vationen zugenommen hat und die
systeme sehr gering.
Übertragungen von Infektionen in
den letzten Jahren seltene Ausnahmen dargestellt haben.
3. Auf Grund einer verbleibenden
diagnostischen Lücke ist eine
Virusübertragung jedoch nicht
vollständig auszuschließen.
Fazit
4. Die Einführung geschlossener
1. Die
Auswertung
von
über
Blutentnahmesysteme
und
9.000 „Fehlern“ im Rahmen
weiterer Maßnahmen in den
der Herstellung und Anwen-
letzten
dung von Blutprodukten durch
Restrisiko weiterhin verringert;
„SHOT“, einem britischen un-
das Risiko einer bakteriellen
abhängigen Hämovigilanzsys-
Kontamination muss aktuell
tem dokumentiert den erreich-
gegenüber einem Virusüber-
ten quantitativ geringen Stel-
tragungsrisiko als erhöht ein-
lenwert von transfusionsasso-
geschätzt werden.
Jahren
haben
das
ziierten Infektionen im Ver-
5. Eine zukünftige Herausforde-
gleich zu weiteren Ursachen
rung stellen insbesondere der
schwerwiegender
Ferntourismus, aber auch In-
kungen
im
Nebenwir-
Rahmen
Transfusionsmedizin.
der
fektionen durch neue Erreger
dar.
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Wir danken dem Autor!
Korrespondenzadresse:
Dr. med. Ulrich Kalus
Charité Universitätsmedizin Berlin
Institut für Transfusionsmedizin
Gerinnungsambulanz im MVZ der Charite
Luisenstraße 11 - 13
10117 Berlin
Deutschland
[email protected]
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