Aktuelles zur Psychopharmakotherapie

Übersicht
Aktuelles zur
Psychopharmakotherapie
Gerd Laux, Haag i. OB/München
Trotz hohem Bedarf angesichts der Häufigkeit psychischer Krankheiten und vieler therapeutischer
„unmet needs“ wurden in den letzten Jahren nur wenige neue Psychopharmaka eingeführt. An
der Hürde des in Deutschland zu belegenden „Zusatznutzens“ scheiterten Lurasidon und jüngst
Vortioxetin, für das der Hersteller angesichts eines angebotenen Tagestherapiepreises von 9 Cent
keine Re-Finanzierungschance sah. Zu den neuen Substanzen zählt der selektive Opioid-Modulator
Nalmefen zur Reduktion des Alkoholkonsums, der als wirksam und kosteneffektiv bewertet wird.
Das neue multimodal wirkende Antidepressivum Vortioxetin zeigte günstige Effekte auf kognitive
Funktionen, ist in Deutschland jetzt nicht mehr im Handel, wird aber in neuen Indikationen weiter
beforscht. Das ältere selektiv noradrenerg-serotonerg wirkende Antidepressivum Milnacipran
wurde jüngst in Deutschland eingeführt, ebenso der selektive Alpha2-Rezeptoragonist Guanfacin
zur Behandlung von ADHS bei Kindern und Jugendlichen. Zur Therapie der Adipositas wurde der
Glucagon-like-Peptid-1-Rezeptoragonist Liraglutid zugelassen. Im Ausland (USA) neu verfügbar sind
die atypischen Antipsychotika Cariprazin und das Aripiprazol-verwandte Brexpiprazol. Wichtige
Weiterentwicklungen fanden sich angesichts der großen Adhärenzproblematik der medikamentösen Schizophrenie-Langzeittherapie im Bereich der Depot-Antipsychotika: Paliperidon liegt nun
als 3-Monats-Depot vor, Aripiprazol als monatliches Depot. Eine innovative neue Darreichungsform
ist das erste inhalative Antipsychotikum Loxapin zur schnellen Kontrolle von Agitiertheit bei
Erwachsenen mit Schizophrenie oder Manie. Ketamin und Botulinumtoxin werden bei Depressionen
als neue Indikationen in klinischen Versuchen eingesetzt. Als Augmentations-/Add-on-Therapie bei
sogenannten therapieresistenten Depressionen werden nun atypische Antipsychotika wie Quetiapin
empfohlen. Eine innovative Substanz ist der in Phase-III-Studien befindliche Glycin-Inhibitor
Bitopertin, zu neuen (Depressions-)Therapieansätzen im Experimentalstadium zählen Celecoxib,
Pioglitazon, Minocyclin, CRH- und Glutamat/NMDA-Rezeptor-Antagonisten, Nicotin-RezeptorModulatoren und Darm-Mikrobiota („Psychobiotica“). Die Entwicklung von Psychopharmaka ist
hoch aufwendig, Studien sind langwierige, riskante Investitionen, der mediale Negativ-Tenor ein
weiteres Problem. Konstruktive Lösungsansätze sind dringend gefragt, um einen Stillstand in der
Psychopharmaka-Weiterentwicklung zu verhindern.
Arzneimitteltherapie 2016;34:394–404.
D
as Jahr 2015 konnte mit einer Fülle neuer Zulassungen
und Markteinführungen aufwarten: Insgesamt kamen
36 neue Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen auf den Markt,
davon nahezu ein Drittel im Bereich der Onkologie. Psychische Störungen und Erkrankungen gehören zu den häufigsten Krankheiten [20], Psychopharmaka zu den meistverordneten Medikamenten. Unter Patentschutz stehen nur
noch wenige Psychopharmaka, der Verordnungsanteil von
Generika liegt bei über 90 % [44].
Trotz des hohen Bedarfs an neuen Psychopharmaka mit
besserer Wirksamkeit, beispielsweise auf bestimmte Zielsymptome, und/oder besserer Verträglichkeit wurden zuletzt nur wenige neue Substanzen eingeführt. Das atypische
Antipsychotikum Lurasidon wurde nach seiner Zulassung
394 AMT 34. Jahrgang 11 | 2016
vom Hersteller nicht eingeführt, soeben meldet Lundbeck
den Marktrückzug des neuen multimodalen Antidepressivums Vortioxetin.
Hintergrund ist, dass mit dem Inkrafttreten des Arzneimittelmarktneuordnungsgesetzes, kurz AMNOG, der Hersteller beim Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) ein
Dossier einreichen muss, mit dem er im Vergleich zu einer
festgelegten „zweckmäßigen Vergleichstherapie“ (d. h.
preisgünstigstes Generikum) für die neue Substanz einen
„Zusatznutzen“ zu belegen hat.
Univ.-Prof. Dr. med. Dipl.-Psych. Gerd Laux, Institut für
Psychologische Medizin (IPM), Oberwallnerweg 7, 83527 Haag
i. OB, E‑Mail: [email protected]
Übersicht Aktuelles zur Psychopharmakotherapie
Diese Kriterien sind methodologisch diffizil. Aufgrund
des häufigen Fehlens direkter Vergleichsstudien muss oft
ein indirekter Vergleich auf metaanalytischer Ebene erfolgen. Von Biometrikern und Statistikern ausgewählte kontrollierte Studien mit theorielastigen Kriterien werden für
die Entscheidung herangezogen, klinische Gesichtspunkte
werden überwiegend ausgeblendet, praktischer Behandlungserfahrung kommt kein Stellenwert zu, nur randomisierte möglichst Placebo-kontrollierte Doppelblindstudien finden Berücksichtigung. Da für die generischen
Vergleichssub­stanzen die Tagestherapiekosten nur etwa
15 bis 35 Cent betragen, ist kein tragbares Preisniveau für
die neue Substanz erzielbar. Hinzu kommt, dass geforderte
neue zusätzliche Studien meist nicht vorgelegt werden können. Angesichts der Milliardensummen, die in den letzten
Jahren für die Durchführung Placebo-kontrollierter Studien investiert wurden, können die Hersteller heute kaum
noch damit rechnen, für ihre neuentwickelte Substanz eine
entsprechende Vergütung zu erhalten – es ist deshalb beinahe zu einem Stillstand in der Entwicklung neuer Psychopharmaka gekommen.
Besonders deutlich wird der immense Studienaufwand am
Beispiel der Entwicklung eines Antidementivums – hier
müssten Studien mit großen Fallzahlen über 10 bis 20 Jahre
durchgeführt werden – ein Atem, den keiner der Beteiligten
(Forscher, Kliniker, Hersteller, Patienten) hat.
Neue Wirkstoffe
Folgende Wirkstoffe wurden in Deutschland neu eingeführt:
Nalmefen (Selincro®)
Alkoholabhängigkeit weist mit Abstand die größte „Behandlungslücke“ in Europa auf – weniger als 10 % kommen
in spezifische Entwöhnungstherapie.
Zur Pharmakotherapie der Alkoholabhängigkeit gibt es bislang Medikamente zur Erhaltung einer durch Entzugsbehandlung erzielten Abstinenz. Diese Anti-Craving-Mittel
(Acamprosat, Naltrexon) werden in Deutschland wenig
verordnet und haben an der massiven Unterversorgung
der Alkoholabhängigen nichts verändert – das traditionelle
Therapieziel der Abstinenz scheint für viele Alkoholabhängige eine zu hohe Hürde zu sein.
Auch in Deutschland gilt nun die Reduktion der Trinkmengen als zumindest intermediäres Therapieziel. Die Reduk­
tion der schweren Trinktage (Heavy drinking days – HDD)
und der Gesamtmenge des konsumierten Alkohols (total
alcohol consumption – TAC) gilt nun als anerkanntes Therapieziel im Sinne einer Schadensminimierung (harm reduction) bei Alkoholabhängigkeit [31].
Als neues Präparat zur Reduktion des Alkoholkonsums
wurde das Naloxon- beziehungsweise Naltrexon-Derivat
Nalmefen Anfang der 1970er-Jahre entwickelt und nach
395 AMT 34. Jahrgang 11 | 2016
Abschluss eines klinischen Entwicklungsprogramms 2014
in Deutschland zugelassen und schließlich eingeführt.
Pharmakologie
Nalmefen wurde mit dem Ziel entwickelt, einen OpioidAntagonisten mit längerer Wirkdauer zur Verfügung
zu haben. Nalmefen ist ein selektiver OpioidrezeptorModulator, der antagonistisch an den µ- und δ-OpioidRezeptoren und partiell agonistisch am κ-Rezeptor wirkt.
Maximale Plasmaspiegel werden nach etwa 1,5 Stunden
erreicht, die Eliminationshalbwertszeit liegt bei rund 8
bis 10 Stunden, die biologische Halbwertszeit (Rezeptorblockade) ist wesentlich länger. Die Kinetik ist linear
dosisabhängig, eine Altersabhängigkeit besteht nicht [45,
47]. Die Substanz wird überwiegend renal eliminiert, die
Kinetik ist unabhängig von Alter und Leberfunktion. Die
biologische Halbwertszeit im Zentralnervensystem (ZNS)
ist deutlich länger, es kommt zu einer sehr langen Rezeptorblockade. Als selektiver Ligand an Opioid-Rezeptoren
beeinflusst Nalmefen indirekt das dopaminerge Belohnungssystem. Die positiv verstärkenden Wirkungen von
Alkohol werden durch ein Zusammenspiel der dopaminergen und endorphinergen Neurotransmission in das
limbische System vermittelt.
Wirksamkeit – klinische Studien
Frühere klinische Studien der 1990er-Jahre zeigten signifikante Verminderungen der Rückfälle im Vergleich zu
Placebo. In den letzten Jahren wurde ein Phase-III-Studienprogramm mit knapp 2000 Patienten durchgeführt. Die
erste Studie umfasste 604 Patienten, Zielkriterien waren die
von der Europäischen Arzneimittelagentur EMA vorgeschriebenen HDD und der totale Alkoholkonsum. Neben
der Medikation erhielten alle Patienten eine psychosoziale Beratung durch trainierte Betreuer. Die Reduktion der
Trinkmengen war unter Nalmefen signifikant stärker als in
der Placebo-Gruppe.
Die zweite Studie mit 718 Patienten kam ebenfalls nach
sechs Monaten zu einem positiven Ergebnis für Nalmefen
hinsichtlich der HDD. Die Studienpatienten hatten im Mittel an 57 bis 65 % der Tage ihre Medikation eingenommen.
Auch die Reduktion der Leberwerte und das Fremdrating
(Clinical-Global-Impression-Scale, CGI) waren in der
Nalmefen-Gruppe signifikant günstiger.
In der dritten Studie wurden 675 Patienten über 12 Monate
behandelt. Die Unterschiede zugunsten von Nalmefen zeigten sich auch bei dieser längeren Studiendauer [30, 45, 46].
In kontrollierten Studien konnte Nalmefen über 6 bis
12 Monate im Vergleich zu Placebo die Trinkmenge eindeutig reduzieren (Abb. 1).
Eine Metaanalyse und ein systematischer Review publizierter und nichtpublizierter Studien, fünf randomisierte
Übersicht Aktuelles zur Psychopharmakotherapie
kontrollierte Studien (RCT) versus Placebo mit 2567 Patienten umfassend, kam jüngst zu dem Ergebnis, dass
Nalmefen höchstens eine begrenzte Wirksamkeit hinsichtlich Alkoholreduktion aufweist [38]. Keine dieser Studien wurde aber an Populationen durchgeführt, für die die
Nalmefen-EMA-Zulassung vorliegt, nämlich Männer mit
mehr als 60 Gramm beziehungsweise Frauen mit mehr als
40 Gramm Alkoholkonsum pro Tag. In einer aktuellen indirekten Metaanalyse war Nalmefen Naltrexon signifikant
überlegen [46].
Indikation
Nalmefen wird zur Reduktion des Alkoholkonsums bei Erwachsenen mit Alkoholabhängigkeit angewandt, wenn der
Alkoholkonsum sich auf einem hohen Risikoniveau befindet und keine körperlichen Entzugserscheinungen vorliegen.
Es sollte nur in Verbindung mit kontinuierlicher psychosozialer Unterstützung verschrieben werden und wenn
das Erreichen von Abstinenz aktuell nicht möglich ist. Die
Verordnung darf nur für drei bis sechs Monate durch einen
erfahrenen Arzt erfolgen.
Verspürt der Patient das Risiko, Alkohol zu trinken, sollte
Nalmefen möglichst ein bis zwei Stunden vor dem voraussichtlichen Alkoholkonsum eingenommen werden.
Nebenwirkungen, Interaktionen
Zu den relativ häufigen Nebenwirkungen zählen Schwindel, Übelkeit und Schlaflosigkeit (Insomnie).
Opioidanalgetika sind kontraindiziert, ebenso die Anwendung bei Schwangeren, Stillenden, schweren Nierenfunktionsstörungen sowie akuten Alkoholentzugserscheinungen.
Interaktionen mit Opioidanalgetika (Wirkverlust), bei längerer Einnahme auch mit Diclofenac, Fluconazol, Omeprazol und Dexamethason (Wirkverstärkung von Nalmefen)
sind zu beachten.
Empfehlungen – Guidelines
Trotz relativ hoher Therapiekosten (etwa 4,50 Euro/Tag)
liegen Hinweise für eine Kosteneffektivität in Bezug auf
Public-Health-Gesichtspunkte vor: In Großbritannien belegte die unabhängige Evidence Review Group (ERG) in
einem Review für NICE und den NHS, dass Nalmefen in
Verbindung mit psychosozialem Support nach BRENDA
kosteneffektiv ist [50]. Die Empfehlungen der französischen Alkohol-Gesellschaft 2015 in Partnerschaft mit der
European Federation of Addiction Societies (EUFAS) bewerteten Nalmefen als „First-Line“-Therapie (Grade A)
zur Alkoholreduktion [42]. In der neuen S3-Leitlinie zu
Screening, Diagnose und Behandlung alkoholbezogener
Störungen wird die Verschreibung von Nalmefen im Sinne
einer „B-Empfehlung“ bewertet [32]. Der G-BA beschloss
396 AMT 34. Jahrgang 11 | 2016
Abb. 1. Wirksamkeit Nalmefen versus Placebo [mod. nach 45]
B: Baseline
Verordnungsfähigkeit für maximal sechs Monate, wenn ein
Abstinenztherapieplatz nicht direkt zur Verfügung steht.
Jüngst belegte Nalmefen unter 13 Bewerbern zu herausragenden Arzneimittelinnovationen in der Kategorie „Primary care“ den ersten Platz.
Vortioxetin (Brintellix®)
Das strukturell neue Antidepressivum Vortioxetin wurde
nach seiner Zulassung in den USA auch in Europa und 2016
in Deutschland zugelassen.
Pharmakologie
Vortioxetin wird aufgrund seines neuartigen pharmakologischen Profils der Klasse der multimodalen Antidepressiva
zugeordnet, da es unterschiedliche pharmakologische Wirkungsmechanismen besitzt, nämlich einen 5-HT3-, 5-HT7und 5-HT1D-Rezeptor-Antagonismus, einen 5-HT1B-Rezeptor-Partialagonismus und zugleich eine Inhibition des
5-HT-Transporters. Die maximale Plasmakonzentration
liegt nach 7 bis 11 Stunden vor, die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt 66 Stunden [12].
Übersicht Aktuelles zur Psychopharmakotherapie
Abb. 3. Kognitionsverbesserung bei älteren depressiven Patienten
unter Vortioxetin versus Duloxetin [23]
DSST: Digit symbol substitution test; RAVLT: Rey auditory verbal
learning test
Abb. 2. Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS):
Veränderungen unter Vortioxetin versus Venlafaxin versus Placebo [2]
ANCOVA: Kovarianzanalyse; LOCF: Last observation carried for‑
ward; OC: Observed cases analysis
Wirksamkeit – klinische Studien
Die Substanz wurde in umfangreichen, weltweiten Studien
an mehr als 6700 Patienten mit Major Depression versus
Placebo sowie versus Vergleichssubstanzen untersucht. Die
Zulassung basiert auf zehn Kurzzeitstudien über jeweils
sechs bis acht Wochen sowie einer Langzeitstudie zur Rezidiv-Prävention [2, 3, 12]. Vergleichssubstanzen waren Agomelatin, Venlafaxin und Duloxetin [2, 11, 23]. Abbildung 2
veranschaulicht das Hauptergebnis der Vergleichsstudie
mit Venlafaxin.
In einer anderen Vergleichsstudie war Vortioxetin Agomelatin signifikant überlegen. Die Responseraten bei Altersdepressionen lagen für Vortioxetin bei 53 %, für Duloxetin
bei 63 %. Im Schnitt betrugen die Responseraten unter Vortioxetin 45 bis 68 %, unter Placebo 23 bis 45 %. Vortioxetin
ist das erste Antidepressivum, für das günstige Effekte auf
kognitive Funktionen (Gedächtnis, Exekutivfunktionen)
nachgewiesen werden konnten (Abb. 3) [3, 37].
Es liegt auch eine Studie zur Fahrtauglichkeit vor – sie
wurde randomisiert, doppelblind, Placebo-kontrolliert an
21 gesunden, jungen Probanden versus Mirtazapin durchgeführt [51]. Die Messergebnisse unter Vortioxetin entsprachen denen unter Placebo, während an Tag 2 unter Mirtazapin signifikante Verschlechterungen zu registrieren waren.
Indikationen
Vortioxetin ist zur Behandlung von Depressionen bei Erwachsenen zugelassen.
Die Anfangsdosis beträgt 10 mg pro Tag, zwecks besserer
Verträglichkeit empfiehlt sich initial 5 mg pro Tag, die Ma-
397 AMT 34. Jahrgang 11 | 2016
ximaldosis liegt bei 20 mg pro Tag. Vortioxetin darf nicht
in Kombination mit Monoaminoxidase(MAO)-Hemmern
verabreicht werden.
Verträglichkeit, Nebenwirkungen, Wechselwirkungen
Häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung ist eine Serotonin-typische Übelkeit und Erbrechen. Das Risiko einer
sexuellen Dysfunktion ist gering, praxisrelevant sind die
fehlende Gewichtserhöhung und fehlende Effekte auf EKG,
Blutdruck, Herzfrequenz, Leber- und Nierenwerte.
Empfehlungen – Guidelines, Ökonomie
Vortioxetin wurde jüngst vom G-BA kein Zusatznutzen attestiert, die Verhandlungen im Rahmen des AMNOG mit
einem Tagestherapiepreis von etwa 9 Cent (!) führten jetzt
dazu, dass der Hersteller die Substanz in Deutschland aus
dem Handel nimmt – bislang wurden rund 45 000 Patienten mit Vortioxetin behandelt. International wird sie aus
Preisgründen bislang als Second-Line-Antidepressivum
eingeordnet [3].
Milnacipran (MilnaNeurax®)
Das seit vielen Jahren unter anderem in Österreich und
Frankreich verfügbare selektiv noradrenerg-serotonerg
wirkende Antidepressivum ist jüngst in Deutschland
eingeführt worden. Die Substanz zeigt insgesamt eine
ähnliche Wirksamkeit zu selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und trizyklischen Antidepressiva (TZA), wobei in Vergleichsstudien TZA zum Teil
überlegen, aber nachteilig bezüglich (anticholinergen)
unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) waren.
Eine Metaanalyse von sieben Studien versus TZA ergab
eine Responserate von 64 % bei zweimal täglicher Gabe
von 50 mg, eine Metaanalyse von sechs Studien versus
Übersicht Aktuelles zur Psychopharmakotherapie
verschiedene SSRI zeigte keine signifikanten Wirkungsunterschiede. In einer Dosis von 150 mg/Tag zeigten sich
höhere Response- und Remissionsraten als unter 75 mg/
Tag. Bei Patienten mit ausgeprägter Antriebslosigkeit war
Milnacipran besonders effektiv [34, 49]. Die primär renale
Elimination kann klinisch relevant sein (z. B. bei Patienten
mit Leberfunktionsstörungen), ebenso das geringe Interaktionspotenzial.
Guanfacin (Intuniv®)
Guanfacin ist ein selektiver Alpha2-Rezeptoragonist, der
in den USA schon seit Längerem zur Behandlung von Hypertonie und Aufmerksamkeits-Defizit-HyperaktivitätsStörung (ADHS) auf dem Markt ist. Das Antisympathotonikum, das eine Weiterentwicklung des Clonidins darstellt,
war auch in Deutschland eine Zeit lang als Antihypertonikum Estulic® verfügbar, ist aber nicht mehr im Handel. Seit
Januar 2016 ist Guanfacin zur Behandlung von ADHS bei
Kindern und Jugendlichen (6 bis 17 Jahre) verfügbar, wenn
eine Behandlung mit Stimulanzien nicht infrage kommt.
Die initiale Tagesdosis beträgt 1 mg, sie wird wöchentlich
angepasst. Typische UAW sind Somnolenz und Müdigkeit
zu Behandlungsbeginn, zu beachten sind Arrhythmien und
Hypotonie. Bei Erwachsenen hat eine randomisierte Studie
als Zusatztherapie zu Methylphenidat keine Verbesserung
gegenüber Placebo bei zusätzlicher Gabe zu Methylphenidat gezeigt [8].
Aktuell in Prüfung mit positiven Phase-III-Studienergebnissen ist der Noradrenalin- und Dopamin-Wiederaufnahmehemmer Dasotralin.
Liraglutid (Saxenda®)
Der Glucagon-like-Peptid-1(GLP-1)-Rezeptoragonist wurde
jetzt zur Therapie der Adipositas bei Erwachsenen mit
einem Body-Mass-Index (BMI) > 27 zugelassen. Unter
dem Namen Victoza® ist der Wirkstoff bereits seit 2009 zur
Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in
Kombination mit anderen Antidiabetika verfügbar. In Studien über ein Jahr mit fast 6000 Patienten führte die Substanz zu einer Körpergewichtsreduktion von durchschnittlich 7,5 % (vs. Placebo 2,3 %). Mehr als 5 % nahmen 62 %
der Patienten ohne Typ-2-Diabetes ab, 49 % der Patienten
mit Typ-2-Diabetes (vs. 34 % bzw. 16 % unter Placebo).
3 mg werden als Ergänzung zu kalorienreduzierter Ernährung und verstärkter körperlicher Aktivität subkutan injiziert. Hat der Patient nach zwölf Wochen Therapie mit 3 mg
pro Tag nicht mindestens 5 % des ursprünglichen Körpergewichts abgenommen, sollte die Behandlung abgebrochen
werden. Die Anfangsdosis beträgt 0,6 mg pro Tag und wird
im Abstand von mindestens einer Woche jeweils um 0,6 mg
erhöht. Der Behandlungseffekt ist bislang nur für ein Jahr
dokumentiert [36].
398 AMT 34. Jahrgang 11 | 2016
Neuzulassungen im Ausland
In den USA zur Depressionsbehandlung zugelassen wurden der nichtselektive irreversible MAO-Hemmer Selegilin
(transdermal, Emsam®), der Venlafaxin-Metabolit Desvenlafaxin (Pristiq®) und Levomilnacipran (Fetzima®) [7]. Für
das häufige Reizdarmsyndrom ist auf dem amerikanischen
Markt jetzt der µ/κ-Opioid-Rezeptoragonist/δ-OpioidRezeptorantagonist Eluxadolin (ViberziTM) verfügbar, die
europäische Zulassung wird noch dieses Jahr erwartet. Eine
Verbesserung von Bauchschmerzen und Stuhltextur an
mindestens 50 % der Studientage (26–52 Wochen) erreichten etwa 30 % der Patienten (19 % unter Placebo). Obstipation war die wichtigste UAW.
Zugelassen wurden das Antipsychotikum Cariprazin
(VraylarTM) und jüngst das atypische Antipsychotikum
(SGA) Brexpiprazol (Rexulti®).
Cariprazin
Cariprazin ist ein partieller D2- und D3-Rezeptoragonist,
zugelassen zur Akutbehandlung der Schizophrenie und der
Manie. In doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien
zeigten sich signifikante Unterschiede zugunsten von Cariprazin nach ein bis zwei Wochen, zu den UAW unter durchschnittlich 6 bis 9 mg/Tag zählten Akathisie, extrapyramidalmotorische Störung (EPMS) und Ruhelosigkeit [9]. Die hohe
Selektivität gegenüber dem D3-Rezeptor soll erklären, warum
Cariprazin neben den Positivsymptomen wie Wahnvorstellungen und Halluzinationen auch die Negativsymptome wie
Antriebsmangel und sozialen Rückzug beeinflusst. Dies geht
aus einer kürzlich vom Hersteller präsentierten Langzeitstudie an erwachsenen Patienten mit prädominanter NegativSymptomatik hervor, die allerdings bislang nicht publiziert
ist und auch nicht Gegenstand des Zulassungsantrags war.
Die Zulassung beruht in der Indikation Schizophrenie auf
den Ergebnissen aus drei randomisierten Kurzzeitstudien,
in denen 1754 Patienten über sechs Wochen mit Cariprazin
oder Placebo behandelt wurden. Endpunkt war die PANSSSkala (Positive and negative syndrome scale), in der es in
allen drei Studien signifikante Verbesserungen gab [19, 22].
Die Ergebnisse lagen bereits 2012 vor. Die FDA lehnte die
Zulassung damals jedoch ab und forderte Nachbesserungen. Inzwischen lagen auch die Ergebnisse aus drei Studien
zur Behandlung der Bipolar-I-Störung vor. Die Studien umfassten 1037 Patienten. Unter Cariprazin besserten sich die
Symptome auf der YMRS-Skala (Young mania rating scale)
signifikant gegenüber einer Behandlung mit Placebo [17].
Brexpiprazol
Brexpiprazol, ein Antipsychotikum der zweiten Genera­tion
(SGA), wurde in den USA im Jahr 2015 zur Behandlung
einer Schizophrenie und als Zusatztherapie bei einer Depression zugelassen (Rexulti®).
Übersicht Aktuelles zur Psychopharmakotherapie
Pharmakologie
Brexpiprazol ist strukturell eng mit seinem Vorläufer Aripiprazol (Abilify®) verwandt, die Effekte beruhen auf einem
partiellen Agonismus an Serotonin-5-HT1A- und Dopamin-D2-Rezeptoren sowie einem stärkeren Antagonismus
an 5-HT2A-Rezeptoren. Die Halbwertszeit ist lang und liegt
bei etwa 90 Stunden [10].
Indikationen
Behandlung einer Schizophrenie, Behandlung einer depressiven Episode (Major Depression) in Kombination mit
Antidepressiva.
Wirksamkeit
Poolanalysen zeigen Responseraten von etwa 46 % (vs.
31 % unter Placebo) in der Akutbehandlung Schizophrener (Number needed to treat [NNT] 7) und Rückfallraten
von 13,5 % versus 38,5 % unter Placebo (NNT 4) unter 2 bis
4 mg/Tag [13, 21].
Nebenwirkungen
Zu den häufigsten möglichen unerwünschten Wirkungen
gehören Gewichtszunahme und Akathisie. Brexpiprazol
ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP2D6, entsprechende
Arzneimittelwechselwirkungen können auftreten.
Neue Darreichungsformen
Etwa zwei Drittel der schizophrenen Erkrankungen
nehmen einen chronisch-rezidivierenden Verlauf. Ein
zentrales Therapieziel in der Behandlung schizophrener
Psychosen ist deshalb die Rezidivprophylaxe – etwa 75 %
der Schizophrenie-Patienten erleiden binnen fünf Jahren einen Rückfall [26]. Die Non-Adhärenz-Rate oraler
Antipsychotika liegt bei über 40 % [39], Depot-Antipsychotika führen zu einer Verbesserung der Compliance/
Adhärenz und senken dadurch die Rückfall- und Hospitalisierungsrate [6]. Der Weiterentwicklung von DepotAntipsychotika kommt deshalb hohe klinische Relevanz
zu [41].
eine gewisse Flexibilität, um das Auslassen einer Dosis zu
verhindern (± 2 Wochen um den Injektionstermin).
Pharmakokinetik
Die Freisetzung der aktiven Substanz beginnt bereits am
Tag 1 und dauert bis zu 18 Monate an. Nach einer intramuskulären Einzeldosis steigen die Plasmaspiegel von Paliperidon mit einer medianen tmax von 30 bis 33 Tagen allmählich
auf die maximale Konzentration an. Die Eliminationshalbwertszeit ist dosisabhängig und lag bei deltoidaler Injektion
zwischen 84 und 95, bei glutealer Injektion zwischen 118
und 139 Tagen.
Wirksamkeit – Klinische Studien
Das klinische Phase-III-Studienprogramm umfasst zwei
Studien: eine Placebo-kontrollierte Studie und eine NichtUnterlegenheitsstudie zur 1-Monats-Formulierung von
Paliperidonpalmitat. Die Rückfallpräventionsstudie über
29 Wochen ergab eine signifikante Überlegenheit versus
Placebo hinsichtlich der Zeit bis zum Rückfall für alle Subgruppen (Alter, Geschlecht, BMI) [5].
Die andere Studie zeigte, dass die Wirksamkeit der 3-Monats-Formulierung der der 1-Monats-Formulierung nicht
unterlegen war [43].
Nebenwirkungen, Interaktionen
Unter Paliperidon können als unerwünschte Arzneimittelwirkungen Insomnie, Infektionen, Hyperprolaktinämie
und extrapyramidal-motorische Symptome auftreten, an
der Injektionsstelle gelegentlich Rötungen. Paliperidon
kann die Wirkung von Levodopa antagonisieren, Kombinationen mit Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika, Antihistaminika, Mefloquin),
sollten vermieden werden.
Empfehlungen – Guidelines
In Leitlinien wird empfohlen, insbesondere bei rezidivierendem Krankheitsverlauf Depot-Antipsychotika zu erwägen und anzubieten.
Paliperidon-3-Monats-Depot (Trevicta®)
Aripiprazol-Depot (Abilify Maintena®)
2015 wurde in den USA eine vierteljährliche Formulierung
von Paliperidonpalmitat zugelassen, in Europa wurde jüngst
ebenfalls die Zulassung für die Erhaltungstherapie bei Schizophrenie erteilt. Der Palmitat-Ester von Paliperidon ist ein
langwirksames Antipsychotikum der 2. Generation (SGA),
entwickelt für die einmal monatliche Therapie (Xeplion®).
Die 3-Monats-Formulierung ist geeignet für Patienten,
die zuvor mindestens vier Monate stabil auf die 1-MonatsFormulierung eingestellt wurden. Das Dosierungsschema
beträgt die etwa 3,5-fache Xeplion®-Dosis, die Dosierungen
liegen zwischen 175 und 525 mg pro Quartal. Erlaubt ist
Seit einem Jahr steht Aripiprazol-Depot in Deutschland
für die Erhaltungstherapie bei schizophrenen Patienten
zur Verfügung, die stabil mit oralem Aripiprazol eingestellt
wurden. Nun liegen neue „Head-to-head“-Vergleichsstudien vor – monatlich appliziertes Aripiprazol wurde mit
Paliperidon-Depot verglichen. Sowohl hinsichtlich der
Wirkung auf Symptomebene (klinische Globalbeurteilung,
CGI) als auch hinsichtlich der Lebensqualität (QLS) war
Aripiprazol-Depot Paliperidon-Depot signifikant überlegen, auch die Abbruchsraten sowie die Nebenwirkungen
waren bei Patienten unter 35 Jahren geringer [33]. Eine
399 AMT 34. Jahrgang 11 | 2016
Übersicht Aktuelles zur Psychopharmakotherapie
neue randomisierte kontrollierte Studie (Depot versus
orales Aripiprazol) über 38 Wochen zeigte ähnliche Wirksamkeit, die Symptommessungen mittels PANSS und CGI
statistisch signifikante Unterschiede zugunsten des Depots.
Auch die Zeit bis zum Abbruch war statisch signifikant
zugunsten Aripiprazol-Depot 400 mg [18]. Die Autoren
schränken allerdings die Verallgemeinbarkeit ihrer Befunde aus verschiedenen Gründen ein: So war die Studienpopulation beschränkt auf Patienten leichten Schweregrades,
den geringen PANSS-Verringerungen schreiben sie minimale klinische Relevanz zu.
Das Nebenwirkungsprofil des Depots ähnelt dem des oralen Aripiprazols.
Bei etwa 11 % der Patienten traten Insomnie und Akathisie
sowie Unruhe auf, Gewichtszunahme und -abnahme wurden gleich häufig registriert. Es wurden leichte Reaktionen
an der Injektionsstelle registriert, Schmerzen bei etwa 5 %,
meist am 2. Tag nach der Injektion für etwa vier Tage. Die
Reaktionen traten bei deltoidaler Injektion etwas häufiger
auf.
Loxapin (Adasuve®)
In Europa wurde im Februar 2013 Loxapin als erstes inhalatives Antipsychotikum für die schnelle Kontrolle leichter
bis moderater Agitiertheit bei Erwachsenen mit Schizophrenie oder bipolarer Störung (BP I) zugelassen. Das lange
bekannte und in den USA zur Schizophrenie-Behandlung
zugelassene trizyklische Antipsychotikum (orale Gabe bis
50 mg/Tag) wird über ein speziell entwickeltes Staccato®System (wärmevermittelte Freisetzung eines ArzneimittelAerosols) appliziert. Es steht in Deutschland in der Dosis
von 10 mg, entsprechend einer Freisetzung von 9,4 mg inhalativ wirksamer Loxapin-Dosis, zur Verfügung.
Pharmakologie
Loxapin ist ein Antagonist von Dopamin-D2-, Serotonin5-HT2A-, Histamin-H1-, adrenergen Alpha1- und muskarinischen Acetylcholin-Rezeptoren. Die Inhalation führt
zu einer raschen systemischen Aufnahme, maximale Plasmaspiegel werden nach ein bis zwei Minuten erreicht. Der
Metabolit Amoxapin ist als trizyklisches Antidepressivum
in Frankreich zugelassen. Die beruhigend-sedierende Wirkung von Loxapin tritt durch die inhalative Applikation
nach den vorliegenden Studiendaten sehr rasch ein, das
heißt innerhalb von zehn Minuten nach Inhalation. Wirkungseintritt und Wirkungsmaximum (maximale Plasmakonzentrationen bereits nach zwei Minuten) sind damit
einer intravenösen Injektion vergleichbar. Loxapin wird extensiv hepatisch metabolisiert; klinisch bedeutsame pharmakokinetische Wechselwirkungen sind nicht zu erwarten.
CYP1A2-Hemmer (z. B. Fluvoxamin, Ciprofloxazin, Propranolol) sollten vermieden werden, analog weisen Raucher
400 AMT 34. Jahrgang 11 | 2016
niedrigere Loxapin-Spiegel auf. Studien zur Erfassung von
Wechselwirkungen wurden nicht durchgeführt. Die terminale Eliminationshalbwertzeit liegt bei 6 bis 8 Stunden [52].
Anwendung
Als neue Anwendungsform liegt Loxapin nun atemzugsgesteuert als Aerosol zur Inhalation für die (einmalige) Akuttherapie vor.
Wirksamkeit – Klinische Studien
Zur inhalativen Applikationsform liegen zwei große PhaseIII-Studien vor:
314 Patienten mit einer Manie oder gemischten Episode
im Rahmen einer bipolaren affektiven Störung wurden mit
5 mg versus 10 mg Loxapin versus Placebo behandelt. Loxapin erwies sich als deutlich effektiver als Placebo, bereits
zehn Minuten nach der Inhalation setzten die beruhigenden
Effekte ein [27]. Gleiches fand sich in der Studie (n = 344)
bei agitierten Patienten mit Schizophrenie. Der Rückgang
der Erregung (PANSS-Subskala) betrug unter Loxapin im
Mittel nach zwei Stunden zwischen 30 und 50 %, unter Placebo weniger als 30 % [1, 40].
Indikationen
Loxapin zur Inhalation ist zur schnellen Kontrolle von
Agitiertheit bei erwachsenen Patienten mit Schizophrenie
oder bipolarer affektiver Störung zugelassen. Es darf nur im
Krankenhaus unter Aufsicht von medizinischem Fachpersonal angewendet werden, eine bronchodilatorische Therapie mit einem kurz wirksamen Betasympathomimetikum
für die Behandlung von möglichen respiratorischen Nebenwirkungen (Bronchospasmus) muss verfügbar sein. Asthma bronchiale und chronische obstruktive Lungenerkrankung (COPD) sind Kontraindikationen. Die empfohlene
Anfangsdosis sind 9,1 mg; nach zwei Stunden kann eine
zweite Dosis angewandt werden. Der Patient muss nach
jeder Dosis eine Stunde lang auf Anzeichen oder Symptome
von Bronchospasmus (z. B. Kurzatmigkeit, Atemnot) überwacht werden. So rasch wie möglich sollen die Patienten
eine übliche antipsychotische Behandlung (Standardtherapie) erhalten.
Nebenwirkungen, Interaktionen
Die Nebenwirkungen von Loxapin lassen sich aus der
Pharmakodynamik (s. oben) ableiten und entsprechen im
Wesentlichen denen anderer niedrig- bis mittelpotenter
Antipsychotika (v. a. adrenolytische und anticholinerge
Wirkungen). Hinzu kommt das Risiko für Nebenwirkungen durch die inhalative Applikation. In Studien an agitierten Patienten wurden Bronchospasmen als eine gelegentliche schwere Nebenwirkung berichtet. Bei Patienten mit
aktiven Atemwegserkrankungen wurden sie hingegen sehr
Übersicht Aktuelles zur Psychopharmakotherapie
häufig beobachtet (meist innerhalb von 25 Minuten) und
erforderten oft eine Behandlung. Kontraindikationen sind
daher neben Asthma bronchiale und chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen auch akute klinische Symptome
wie Keuchen und Kurzatmigkeit.
Sehr häufige während der Anwendung mit Loxapin berichtete Nebenwirkungen waren Dysgeusie (Geschmacksstörungen), Sedierung oder Somnolenz und Schwindel. In den
Zulassungsstudien waren die gegenüber Placebo häufiger
berichteten Nebenwirkungen vor allem vorübergehende Dysgeusie bei etwa 5 bis 15 % der Patienten, ansonsten
ergab sich – ohne klare Dosisabhängigkeit – eine mit Placebo vergleichbare Kurzzeitverträglichkeit (weniger häufig
Schwindel und Kopfschmerzen) [40].
Die Zulassungsbehörde gelangte zu dem Schluss, dass der
Nutzen von Loxapin gegenüber den Risiken überwiegt. Ob
sich Loxapin in der Praxis umfassend durchsetzen und die
relativ hohen Kosten (USA etwa 75 US-Dollar, Europa etwa
70 Euro pro Anwendung) rechtfertigen kann, hängt sicherlich vor allem von der Praktikabilität und den Erfahrungen
von Wirkung und Sicherheit in der klinischen Routine ab.
dung von Emotionsempfinden und -ausdruck). Motorische
Unruhe wurde als möglicher Prädiktor für den Behandlungserfolg beschrieben [25, 29].
Empfehlungen
Der Einsatz dieser innovativen Applikationsform in der
stationären Akutbehandlung mit raschem klinischem Effekt, der einer i. v. Applikation ähnlich ist, ist interessant,
„Head-to-Head“-Vergleichsdaten zu Standardtherapien
liegen bislang leider nicht vor. Klinische Erfahrungen zum
praktischen Handling (Ausschluss obstruktiver Lungenerkrankungen in Akutsituationen, Handhabung) stehen aus.
Nach der Akutgabe ist eine Umstellung auf ein anderes Antipsychotikum erforderlich, da Loxapin oral in Deutschland
leider nicht verfügbar ist. Die Kosten sind deutlich höher
als bei der üblichen Therapie mit beispielsweise Olanzapin
und Lorazepam.
Celecoxib
Neue Indikationen
Ketamin
Der als Narkosemittel eingesetzte N-Methyl-D-aspartatRezeptorantagonist Ketamin wird in klinischen Versuchen
in subanästhetischen Dosen bei sogenannten therapieresistenten Depressionen eingesetzt.
Botulinumtoxin
Botulinumtoxin wird neuerdings zur Behandlung von Depressionen eingesetzt. Hierzu wird es einmalig in die Glabellaregion injiziert und unterbricht die Facial-FeedbackSchleife durch gezielte Hemmung mimischer Muskeln. Mit
der Lähmung der am Ausdruck negativer Emotionen beteiligten Muskelgruppen wird die Besserung der depressiven
Stimmung assoziiert (Facial-Feedback-Theorie – Verbin-
401 AMT 34. Jahrgang 11 | 2016
Quetiapin
In letzter Zeit wurde über positive Resultate einer Augmentation mit atypischen Antipsychotika (Olanzapin, Risperidon, Quetiapin) bei therapieresistenten Depressionen
(TRD) berichtet [48]. Eine Metaanalyse von 16 randomisierten Studien ergab eine signifikante Überlegenheit der
atypischen Antipsychotika gegenüber Placebo-Augmentation, was aber mit einer erhöhten Absetzrate infolge unerwünschter Arzneimittelwirkungen einherging [35].
Placebo-kontrollierte randomisierte Studien liegen inzwischen für Aripiprazol, Ziprasidon und Quetiapin vor. So
erhöhte sich die Remissionsrate bei mittelschweren Altersdepressionen unter Venlafaxin plus Aripiprazol signifikant
versus Placebo [28]. Quetiapin ist inzwischen zur Add-onTherapie in Deutschland zugelassen. Im Vergleich zu Placebo waren höhere Abbruchraten sowie die UAW Akathisie
und Parkinsonismus zu verzeichnen.
Ein neuer Review von 14 Studien mit mehr als 6200 Patienten ergab Hinweise für eine antidepressive Wirksamkeit antiinflammatorischer Substanzen und Zytokinhemmer. Die
meisten Daten liegen hierbei für Celecoxib vor [24].
Neubewertungen in Leitlinien
In der jetzt in aktualisierter Form vorliegenden S3-Leitlinie
„Demenzen“ wurde auf Basis der wissenschaftlichen Datenlage für Ginkgo biloba EGb 761 (Tebonin®) Evidenzgrad Ia
konstatiert [15]. Mehrere RCTs und Metaanalysen kamen
zu dem Ergebnis, dass der hochdosierte Spezialextrakt
(240 mg/Tag) die kognitive Leistungsfähigkeit, Aktivitäten
des täglichen Lebens und nicht-psychotische Verhaltenssymptome bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Alzheimer-Demenz sowie bei vaskulärer Demenz stabilisiert
oder positiv beeinflusst.
In der 2. Auflage der S3-Leitlinie/Nationale VersorgungsLeitlinie Unipolare Depression wird bei Monotherapie
Nonrespondern jetzt neben Lithium eine Augmentation
mit atypischen Antipsychotika (Quetiapin zugelassen,
Aripiprazol, Olanzapin und Risperidon off Label) in relativ
niedriger Dosis empfohlen [14].
Neuentwicklungen
Bitopertin (RG-1678)
Der Inhibitor des Glycintransporters vom Typ 1 (GlyT1)
ist eine der momentan interessantesten Neuentwicklungen,
da die Substanz einen innovativen Wirkungsmechanismus
Übersicht Aktuelles zur Psychopharmakotherapie
Fazit
Der mediale Negativ-Tenor bezüglich Psychopharmaka
(„Chemie für die Seele“) ist im Rahmen des Generationenwechsels nun auch bei vielen fachvertretenden Meinungsbildern angekommen – Psychotherapie steht im Zentrum,
auf eine Psychopharmaka-Gabe sollte möglichst verzichtet
werden. Vor allem Antidepressiva gelten als wenig wirksam,
seien Placebo nur bei schweren Krankheitsbildern überlegen.
Demgegenüber wurde erst jüngst publiziert, dass die Wirksamkeit von Psychotherapie aus methodischen Gründen
überschätzt wird (u. a. keine Placebo-Kontrollbedingung,
keine Intent-to-treat-Analysen, Patientenselektion) und
ebenso wie bei Pharmastudien ein (Publikations-)Bias gegeben ist. Die Entwicklung von Psychopharmaka ist hoch aufwendig – für die meisten psychischen Krankheiten existieren
keine Tiermodelle, die Ätiopathogenese ist komplex-multifaktoriell, die Verläufe sind oftmals chronisch mit zum Teil
langen Prodromalstadien (s. Demenzen, Schizophrenien).
Experimentelle und klinische Studien sind deshalb riskante
Investitionen, die zudem medial-gesellschaftlich stigmatisiert werden. Durch das AMNOG-Verfahren mit einer biometrisch-statistisch dominierten eng definierten Zusatznutzen-Bewertungs-Hürde wenden sich die pharmazeutischen
Unternehmen aussichtsreicheren Medikamentenentwicklungen zu (z. B. Onkologie, Herz-Kreislauf), die im Markt
refinanzierbar sind [16]. Schlagendes Beispiel hierfür ist das
neue Antidepressivum Vortioxetin – mit hohem Millionenaufwand entwickelt, für etwa 9 Cent Tagestherapiekosten
auf dem Niveau billigster generischer Vergleichssubstanz im
„reichen“ Deutschland ohne „Zusatznutzen“ werttaxiert und
so neben den USA nur noch in anderen europäischen Ländern verfügbar. Hier sei darauf hingewiesen, dass es sinnvoll
wäre, einen „Zusatznutzen“ erst nach mehrjähriger Praxiser-
402 AMT 34. Jahrgang 11 | 2016
fahrung zu evaluieren und klinisch relevante Zusatzindikationen beziehungsweise Subgruppen zu berücksichtigen.
Nach der Nichteinführung von Lurasidon und dem soeben
erfolgten Marktrückzug von Vortioxetin bleiben derzeit
als Psychopharmaka-Innovationen für Deutschland nur
Nalmefen sowie (als neue Darreichungsformen) Paliperidon-3-Monatsdepot und Loxapin. Aufgrund enger Indikationen und hohen Kosten ist nicht zu erwarten, dass diese
Substanzen einen größeren Stellenwert einnehmen werden.
Kontrastierend werden zum Teil extrem teure Immunsuppressiva/Onkologika in den Handel gebracht und häufig
eine auch im Sinne der Arzneimittelsicherheit unsinnige
Polypharmazie/Multimedikation betrieben (Geriatrie!).
Es bleibt abzuwarten, ob der jetzt politisch verabschiedete obligate Standard-Medikationsplan hier positive Effekte
zeigen wird.
Interessenkonflikterklärung
GL gibt als potenzielle Interessenkonflikte folgende Firmen an: Bayer, Janssen-Cilag,
Lundbeck, Otsuka, Servier.
Update Psychopharmacotherapy
Despite unmet meeds regarding efficacy, tolerability and time of onset and the high
importance of mental disorders very few new psychotropics have been introduced
in Germany recently. Lurasidon and the new multimodal antidepressant vortioxe­
tine demonstrating clinical efficacy in the improvement of cognition have been
withdrawn from the German market due to economic reasons based on an official
committee judgement „missing additional benefit“. Among new substances introduced are the selective opioid modulator nalmefene for reduction of alcohol consumption, the selective alpha-2-receptor agonist guanfacine for ADHS treatment in
child and youth psychiatry, the older antidepressant milnacipran and the glucagonlike-pep­tide-1-receptor agonist liraglutide for treatment of adipositas. In the USA
the atypical antipsychotics cariprazine and brexpiprazole have been released. The
introduction of the long acting depot antipsychotics aripiprazole (1 month) and
paliperidone (3 months) can be seen as major progress in the treatment of schizophrenia. Loxapine is available as inhalative antipsychotic for rapid treatment of
agitation in schizophrenia and mania. Atypical antipsychotics like quetiapine are
recommended now as add-on treatment for therapy-resistant depressions. Ketamine
Prof. Dr. med. Dipl.-Psych.
Gerd Laux ist Facharzt für
Neurologie, Psychiatrie und
Psychotherapie sowie Pro‑
fessor für Psychiatrie an der
Ludwig-Maximilians-Universität
München. Er studierte Psycho‑
logie und Medizin in Mainz und
Heidelberg und machte Ende
der 1970er-Jahre die Weiterbildung zum Facharzt
für Neurologie und Psychiatrie. Bis 2013 war er ärzt‑
licher Direktor des Inn-Salzach-Klinikums Wasser‑
burg a.Inn/Rosenheim/Freilassing. Seit 2014 leitet
er das Institut für Psychologische Medizin (IPM) mit
Privatarztpraxis in Haag in Oberbayern.
[Foto: privat
[Foto: privat]
aufweist. Erste Studien an (chronisch) Schizophrenen mit
dem Ziel der Besserung einer schizophrenen Negativsym­
ptomatik, eventuell auch einer persistierenden Positivsym­
ptomatik, verliefen positiv, nach negativen Phase-III-Studien wurde die Indikation Schizophrenie gestoppt, der Einsatz
bei Zwangsstörungen (OCD) wird aber weiterverfolgt.
In Entwicklung sind Glutamat/NMDA-Rezeptor-Antagonisten sowie neuronale Nicotin-Rezeptor-Modulatoren.
Für einzelne Antidiabetika (Pioglitazon), Antibiotika (Minocyclin) und Darm-Mikrobiota („Psychobiotica“) wurden
ebenfalls antidepressive Effekte beschrieben [53]. Auch
Omega-3-Fettsäuren (PUFA) kommt möglicherweise eine
antidepressive Wirksamkeit zu. In Phase-III-Studien sind
„Triple-Reuptake-Inhibitoren“ von 5-HT, NA und DA.
Zu den Hypothesen-gesteuerten neuen Wirkstoffen zählen CRH-Rezeptor-Antagonisten, Steroidsynthesehemmer (Ketoconazol, Metyrapon) und neuroaktive Steroide
(DHEA) [4].
Übersicht Aktuelles zur Psychopharmakotherapie
and botulinum toxin are in experimental use as antidepressants. The development
of psychotropics is long lasting and costly and made even more difficult by negative
medial attitudes additionally. Constructive resolving attempts are needed urgently
to avoid a standstill in the development of psychotropic drugs.
Key words: Nalmefene, vortioxetine, milnacipran, paliperidon-3M, loxapine
Literatur
1. Allen MH, Feifel D, Lesem MD, Zimbroff DL et al. Efficacy and safety of loxapine for inhalation in the treatment of agitation in patients with schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry
2011;72:1313–21.
2. Alvarez E, Perez V, Dragheim M, Loft H, et al. A double-blind, randomized,
placebo-controlled, active reference study of Lu AA 21004 in patients with
major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2012;15:589–600.
3. Al-Sukhni M, Maruschak NA, McIntyre RS. Vortioxetine: a review of efficacy,
safety and tolerability with a focus on cognitive symptoms in major depressive
disorder. Expert Opin Drug Saf 2015;14:1291–304.
4. Benkert O, Hippius H (Hrsg.). Psychiatrische Pharmakotherapie. 10. Auflage.
Heidelberg, Berlin: Springer, 2015.
5. Berwaerts J, Lin Y, Gopal S, Nuamah I, et al. Efficacy and safety of the 3-month
formulation of paliperidone palmitate vs placebo for relapse prevention of
schizophrenia: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry 2015;72:830–9.
6. Breit S, Hasler G. Chancen und Kontroversen von Depotantipsychotika in der
Behandlung von Patienten mit Schizophrenie. Nervenarzt 2016;87:719–23.
7. Bruno A, Morabito P, Spina E, Muscatello MR. The role of levomilnacipran in
the management of major depressive disorder: a comprehensive review. Curr
Neuropharmacol 2016;14:191–9.
8. Butterfield ME, Saal J, Young B, Young JL. Supplementary guanfacine hydrochloride as a treatment of attention deficit hyperactivity disorders in adults: A
double blind, placebo-controlled study. Psychiatry Res 2016;236:136–41.
9. Citrome L. Cariprazine: chemistry, pharmacodynamics, pharmacokinetics, and
metabolism, clinical efficacy, safety, and tolerability. Expert Opin Drug Metab
Toxicol 2013;9:193–206.
10. Citrome L. Brexpiprazole for schizophrenia and as adjunct for major depressive
disorder: A systematic review of the efficacy and safety profile for this newly
approved antipsychotic – what is the number needed to treat, number needed to
harm and likelihood to be helped or harmed? Int J Clin Pract 2015;69:978–97.
11. Citrome L. Vortioxetine for major depressive disorder: An indirect comparison
with duloxetine, escitalopram, levomilnacipran, sertraline, venlafaxine, and
vilazodone, using number needed to treat, number needed to harm, and likelihood to be helped or harmed. J Affect Disord 2016;196:225–33.
12. Connolly KR, Thase ME. Vortioxetine: a new treatment for major depressive
disorder. Expert Opin Pharmacother 2016;17:421–31.
13. Correll CU, Skuban A, Ouyang J, Hobart M, et al. Efficacy and safety of
brexpiprazole for the treatment of acute schizophrenia: A 6-week randomized,
double-blind, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 2015;172:870–80.
14. Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und
Nervenheilkunde (DGPPN, Hrsg.). S3-Leitlinie/Nationale VersorgungsLeitlinie „Unipolare Depression“ 2. Auflage, 2015. Version 3. AWMF-Register-Nr.:
nvl-005 (Stand 03/2016)
15. Deuschl G, Maier W, et al. S3-Leitlinie „Demenzen“. 2016. AWMF-RegisterNummer: 038–013. In: Deutsche Gesellschaft für Neurologie, Hrsg. Leitlinien
für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. www.dgn.org/leitlinien (Stand:
24. Januar 2016).
16. Diener HC. Neuzulassung von Arzneimitteln in Deutschland. Wissenschaft
versus Ökonomie. Arzneimitteltherapie 2015;33:275–6.
17. Durgam S, Starace A, Li D, Migliore R, et al. The efficacy and tolerability of
cariprazine in acute mania associated with bipolar I disorder: a phase II trial.
Bipolar Disord 2015;17:63–75.
18. Fleischhacker WW, Sanchez R, Perry PP, Jin N, et al. Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia: double-blind, randomized, non-inferiority
study. Br J Psychiatry 2014;205:135–44.
19. Fleischhacker WW, Németh G, Laszlovszky I, et al. Cariprazine as monotherapy for the treatment of predominant negative symptoms of patients with
schizophrenia: a double-blind, active comparator-controlled phase-3 trial. npj
Schizophrenia 2016; doi:10.1038/npjschz.2016.10.
20. Jacobi F, Höfler M, Strehle J, Mack S, et al. Psychische Störungen in der Allgemeinbevölkerung. Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland und ihr
Zusatzmodul Psychische Gesundheit (DEGS1-MH). Nervenarzt 2014;85:77–87.
21. Kane JM, Skuban A, Ouyang J, Hobart M, et al. A multicenter, randomized,
double-blind, controlled phase 3 trial of fixed-dose brexpiprazole for the treatment of adults with acute schizophrenia. Schizophr Res 2015;164:127–35.
22. Kane JM, Zukin S, Wang Y, Lu K, et al. Efficacy and safety of cariprazine in
acute exacerbation of schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2015;35:367–73.
403 AMT 34. Jahrgang 11 | 2016
23. Katona C, Hansen T, Olsen CK. A randomized, double-blind, placebo-controlled, duloxetine-referenced, fixed-dose study comparing the efficacy and safety of Lu AA21004 in elderly patients with major depressive disorder. Int Clin
Psychopharmacol 2012;27:215–23.
24. Köhler O, Benros ME, Nordentoft M, Farkouh ME, et al. Effect of antiinflammatory treatment on depression, depressive symptoms, and adverse
effects: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials.
JAMA Psychiatry 2014;71:1381–91.
25. Krüger THC, Jung S, Wollmer MA. Botulinumtoxin – ein neuer Wirkstoff in
der Psychopharmakotherapie? Psychopharmakotherapie 2016;23:2–7.
26. Kühn KU, Wiedemann K, Hellweg R, Möller HJ. Stellenwert von Depotformulierungen in der Langzeittherapie der Schizophrenie. Fortschr Neurol Psychiatr
2014;82:557–65.
27. Kwentus J, Riesenberg RA, Marandi M, Manning RA, et al. Rapid acute
treatment of agitation in patients with bipolar I disorder: a multicenter, randomized, placebo-controlled clinical trial with inhaled loxapine. Bipolar Disord
2012;14:31–40.
28. Lenze EJ, Mulsant BH, Blumberger DM, Karp JF, et al. Efficacy, safety, and tolerability of augmentation pharmacotherapy with aripiprazole for treatment-resistent depression in late-life: a randomised, double-blind, placebo-controlled
trial. Lancet 2015;386:2404–12.
29. Magid MR, Finzi E, Krüger TH, Robertson HT, et al. Treating depression with
botulinum toxin: A pooled analysis of randomized controlled trials. Pharmacopsychiatry 2015;48:205–10.
30. Mann K. Trinkmengenreduktion bei Alkoholabhängigen? Ergebnisse neuer
Phase-III-Studien mit dem Opioidrezeptor-Modulator Nalmefen. Psychopharmakotherapie 2013;20:220–4.
31. Mann K. Neue Ansätze in der Pharmakotherapie der Alkoholabhängigkeit.
Arzneimitteltherapie 2015;33:407–13.
32. Mann K, Batra A, Hoch E, Reymann G, et al. S3-Leitlinie „Screening, Diagnose
und Behandlung alkoholbezogener Störungen“. AWMF-Register Nr. 076–001.
Stand: 28.02.2016
33. Naber D, Hansen K, Forray C, Baker RA, et al. Aripiprazole once-monthly
is superior to paliperidone palmitate in a randomized, head-to-head clinical
study. Poster EPA-Kongress, Wien 2015.
34. Nakagawa A, Watanabe N, Omori IM, Barbui C, et al. Milnacipran versus
other antidepressive agents for depression. Cochrane Database Syst Rev
2009;(3):CD006529.
35. Nelson JC, Papakostas GI. Atypical antipsychotic augmentation in major depressive disorder: a meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. Am
J Psychiatry 2009;166:980–91.
36. Nuffer WA, Trujillo JM. Liraglutide: a new option for the treatment of obesity.
Pharmacotherapy 2015;35:926–34.
37. Otte C. Vortioxetin und kognitive Funktion bei der Major Depression. Psychopharmakotherapie 2015;22:25–34.
38. Palpacuer C, Laviolle B, Boussageon R, Reymann JM, et al. Risks and benefits
of nalmefene in the treatment of adult alcohol dependence: a systematic literature review and meta-analysis of published and unpublished double-blind
randomized controlled trials. PLoS Med 2015;12:e1001924.
39. Pavlickova H, Bremner SA, Priebe S. The effect of financial incentives on adherence to antipsychotic depot medication: does it change over time? J Clin
Psychiatry 2015;76:1029–34.
40. Popovic D, Nuss P, Vieta E. Revisiting loxapine: a systematic review. Ann Gen
Psychiatry 2015;14:15.
41. Roll SC, Knecht G, Kuhn J, Spittler S. Antipsychotika-Depotbehandlung im
Wandel der Zeit. Nervenheilkunde 2016;25:41–9.
42. Rolland B, Paille F, Gillet C, Rigaud A, et al. Pharmacotherapy for alcohol dependence: the 2015 recommendations of the French alcohol society, issued in
partnership with the European federation of addiction societies. CNS Neurosci
Ther 2016;22:25–37.
43. Savitz AJ, Xu H, Gopal S, Nuamah I, et al. Efficacy and safety of paliperidone
palmitate 3-month formulation for patients with schizophrenia: A randomized,
multicenter, double-blind, noninferiority study. Int J Neuropsychopharmacol
2016;19:pii:pyw018; doi:10.1093/ijnp/pyw018.
44. Schwabe U, Paffrath D (Hrsg.). Arzneiverordnungs-Report 2015. Heidelberg:
Springer, 2015.
45. Soyka M. Nalmefene for the treatment of alcohol use disorders: recent data and
clinical potential. Expert Opin Pharmacother 2016;4:619–26.
46. Soyka M, Friede M, Schnitker J. Comparing nalmefene and naltrexone in
alcohol dependence: are there any differences? Results from an indirect metaanalysis. Pharmacopsychiatry 2016;49:66–75.
47. Soyka M. Nalmefen. Internistische Praxis 2016;56:571–4.
48. Spielmans GI, Berman MI, Linardatos E, Rosenlicht NZ, et al. Adjunctive
atypical antipsychotic treatment for major depressive disorder: a metaanalysis of depression, quality of life, and safety outcomes. PLoS Med
2013;10:e1001403.
Übersicht Aktuelles zur Psychopharmakotherapie
49. Spies M, Lanzenberger R, Kasper S. Wirkmechanismus, Effektivität und klinische Anwendung von Milnacipran. Psychopharmakotherapie 2016;24: im
Druck.
50. Stevenson M, Pandor A, Stevens JW, Rawdin A, et al. Nalmefene for reducing
alcohol consumption in people with alcohol dependence: an evidence review
group perspective of a NICE single technology appraisal. Pharmacoeconomics
2015;33:833–47.
51. Theunissen EL, Street D, Højer AM, Vermeeren A, et al. A randomized trial
on the acute and steady-state effects of a new antidepressant, vortioxetine (Lu
404 AMT 34. Jahrgang 11 | 2016
AA21004), on actual driving and cognition. Clin Pharmacol Ther 2013;93:493–
501.
52. Volz HP. Loxapin zur Inhalation bei Agitation. Übersicht über die pharmakologischen Daten mit Beispielen für die therapeutische Nutzung. Psychopharmakotherapie 2014;21:50–5.
53. Wall R, Cryan JF, Ross RP, Fitzgerald GF, et al. Bacterial neuroactive compounds produced by psychobiotics. Adv Exp Med Biol 2014;817:221–39.