Leukozytose PD Dr. D. Heim
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Dominik Heim Neue Entwicklungen in der Therapie von Leukämien CLL PML CML AML • Morphologie der Erythrozyten und der Thrombozyten • Leukozyten - Volumen + - Peroxidase + – Differenzierung von 200 Leukozyten – Morphologische Anomalien – Abnorme Zellen Auto Leukdiff • ZNS-Symptome • Sehstörungen • retinale Blutungen • Fingergangrän • Priapismus • Knochenmarkinfarkte und – nekrosen • respiratorische Probleme 1 Neutrophilie Toxische Veränderung, Linksverschiebung Infekt, Entzündung, Medikamentös Neutrophilie mit unreifen myeloischen Vorläuferzellen Basophile, Eosinophile, Thrombozytose Chronische myeloische Leukämie Myeloproliferative Neoplasie Leukozytose mit Reifungsstopp Blasten Akute Leukämie Eosinophilie Normal versus abnormal Reaktiv (Allergie, Parasiten) Myeloische Neoplasie Transiente Lymphozytose Atypische Lymphozyten Pleomorphie Virus Infekt Progrediente Lymphozytose Unterschiedliche Formen je nach Neoplasie CLL Leukämische Ausschwemmung eines Lymphoms Analyse Referenz Einheit Leukozyten 6.60 3.50 – 10.00 109/l Neutrophile Resultat 2.10 1.30 – 6.70 109/l Lymphozyten 4.50 0.90 – 3.30 109/l • Raucher • Medikamente – – – – Cortison Lithium Antibiotika Allopurinol • Entzündungen • Infekt • Schwangerschaft Monoklonale B-Zell Lymphozytose (MBL) Prävalenz: 5% – 20% bei > 60 Jährigen Diagnostische Kriterien für eine MBL: • Klonale B-Zell Population Risiko für Progression zu einer behandlungsbedürftigen CLL ca. 1 – 2% pro Jahr für Menschen mit MBL-Diagnose • Leichtketten Monoklonalität • Monoklonales Rearrangement der Schweren Kette • Krankheitsspezifischer Immunphänotyp • B-Lymphozten absolut < 5 x 109/l • Keine Hinweise für Autoimmunerkrankung/ lymphoproliferative Erkrankung • Lymphadenopathie, Organomegalie, B-Symptome, Infektion • Immunphänotypisierung der Lymphozyten (Flowzytometrie) • Immunglobuline quantitativ • Coombs-Test • Bildgebende Verfahren • Knochenmarkuntersuchung • Prognostische Marker suchen (genetische Marker: del 17p) CLL – 8 Studie CLL – 10 Studie GCLLSG – SAKK CLL–11 Studie Bendamustin – R vs. FCR 2 Myeloische Reihe Infekt CML AL • Reaktives Geschehen höchst unwahrscheinlich (Leukozytenzahl, Basophilie, unreife Vorläuferzellen) Blutbild • Leukozytose • Unreife myeloische Vorstufen • Basophilie • Eosinophilie • evt. Thrombozytose • am ehesten eine CML • anderes MPN nicht sicher ausgeschlossen • Wie weiter (ein Test für die Diagnose)? • BCR-ABL1 (Philadelphia Chromosom) • Für Diagnose braucht es ausschliesslich Blutbild und BCR-ABL1 Nachweis CML heute vielmals Zufallsdiagnose • Stadieneinteilung bei asymptomatischen Patienten • Knochenmarkuntersuchung (Zytologie / Biopsie) häufig < 100 x 109/l bei Diagnose Leukozytenzahlen • Zytogenetik Krankheit im Frühstadium (erste chronische Phase) • eventuell Bildgebende Verfahren (Milz) Gutes Therapieansprechen 3 100 • Nilotinib versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia • Nilotinib at a dose of either 300 mg or 400 mg twice daily was superior to imatinib in patients with newly diagnosed chronic-phase Philadelphia chromosome–positive CML. June 5, 2010 (DOI: 10.1056/NEJMoa0912614) • Dasatinib versus Imatinib in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia • In patients with newly diagnosed chronic-phase CML, dasatinib, as compared with imatinib, induced significantly higher and faster rates of complete cytogenetic response and major molecular response. 90 % , e v i l 80 A 70 Estimated overall survival at 8 years was 85% (93%, considering only CML related deaths) % Alive 60 50 40 30 20 Survival: deaths associa ted with CML Overall Survival 10 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 M ont hs Since Rando miza tion Deininger et al. Blood ASH 2009 vol 114 #1126 June 5, 2010 (DOI: 10.1056/NEJMoa1002315) • Nationale Phase II Multizenter Studie • Open label • CML Patienten ≥2 Jahre in kontinuierlicher CMR mit IM • bisher 100 Patienten eingeschlossen Ein molekularer Rückfall (Verlust der CMR in 2 konsekutiven Proben) wurde in 40 von 69 analysierten Patienten innerhalb der ersten 6 Monate und bei einem Patienten nach 7 Monaten beobachtet Mahon FX et al. ASH 2009 #859 • Akute Leukämie Leukämie Inzidenz Ueberlebenskurve Das mediane Alter der Patienten mit AML ist 72 Jahre. Die höchste Inzidenz findet sich bei den 80 – 84 Jährigen – Blasten ≥20% im Blut/oder im Knochenmark • Akute myeloische Leukämie – Blasten mit Auerstäbchen – Blasten Peroxidase positiv • Weitere Untersuchungen für – – – – Subklassifizierung (Zytogenetik, Molekulargenetik, Morphologie) prognostische Kriterien (good risk vs poor risk) Verlaufsparameter (MRD= minimal residual disease) Komplikationen der Leukämie (Hämostase, Infekte, Tumorlyse) Incidence of AML in 1997 to 2005 (new cases per 100 000 inhabitants, based on the Swedish population in 2005) according to age and sex. Overall survival according to age irrespective of management (n 2767) Juliusson et al, Blood 2009 4 Patienten in Remission von der AML brauchen weniger unterstützende Therapie (Transfusionen, Antibiotika), weniger Hospitalisationen und haben eine bessere Lebensqualität verglichen mit Patienten welche palliativ behandelt werden. Eine Remission, auch wenn sie nur von kurzer Dauer ist, ist auch bei älteren Patienten anzustreben Age and acute myeloid leukemia: real world data on decision to treat and outcomes from the Swedish Acute Leukemia Registry • Die Studie basiert auf dem Schwedischen Register für Akute Leukämien welches 98% aller Patienten mit akuter Leukämie erfasst. • Mit intensiver, aplasierender Behandlung kann bei etwa der Hälfte der älteren Patienten eine komplette Remission erreicht werden Die meisten Patienten bis zu einem Alter von 80 Jahren profitieren von einer intensiven Behandlung. • Azacytidine und Decitabin hemmen in vitro die DNA-Methyltransferase und wirken in höherer Dosierung auch zytotoxisch Studie in Patienten mit high risk MDS (medianes Alter 69 Jahre) R Azacytidin (n=175) Low dose Ara-C (n=44) Best Supportive Care (n=102) Intensive Chemotherapie (n=19) Ueberleben nach 2 Jahren: 50% im Azacytidin-Arm vs 25% im „konventionellen“ Arm Fenaux P et al, LancetOncology 2009 Bisher kein Nachweis, dass der klinische Nutzen auf der Hypomethylierung und nicht auf der Zytotoxizität beruht Juliusson et al, Blood 2009 Literatur • Blutbildanalyse – automatisiert – mikroskopisch • CLL – Mabthera Kombination auch bei älteren Patienten mit Komorbidität sinnvoll? • AML – Intensive Therapie vs demethylierende Substanzen bei älteren Patienten • CML 1. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al; International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008 2. Shanafelt TD, Ghia P, et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL): biology, natural history and clinical management. Leukemia. 2010 Review – Ablösung der ersten „targeted therapy“ Imatinib durch 2. Generationen TKI ? – STIM ? Literatur 3. Noens L, van Lierde MA, De Bock R, Verhoef G, Zachée P, Berneman Z, Martiat P, Mineur P, Van Eygen K, MacDonald K, De Geest S, Albrecht T, Abraham I. Prevalence, determinants, and outcomes of nonadherence to imatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia: the ADAGIO study. Blood. 2009 4. Juliusson G, Antunovic P, et al. Age and acute myeloid leukemia: real world data on decision to treat and outcomes from the Swedish Acute Leukemia Registry. Blood. 2009 5. Fenaux P, Mufti GJ, et al. Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2010 5
