Integrins

Forschungsabteilung
Research Department
Molekulare Medizin
Aktivierbare Zellanker
Molecular Medicine
A Switchblade like Signaling Machine for Cells
P r o f . D r. R e i n h a r d F ä s s l e r
A
Prof. Dr. Reinhard Fässler
[email protected]
www.biochem.mpg.de/faessler
lle Zellen des Körpers besitzen Integrine. Diese Proteine durchqueren die Zellmembran
und verbinden das Zellinnere mit der Umgebung:
das äußere Ende des Integrins vermittelt die Anheftung der Zelle an die extrazelluläre Matrix (Proteingeflecht außerhalb der Zellen). Das andere
Ende des Integrins verbindet das Zellskelett mit
der Zellmembran. Integrine können sich wie ein
Taschenmesser auf- und wieder zusammenklappen. In ihrer aufgeklappten Form sind Integrine
aktiv und nehmen die unterschiedlichsten Aufgaben wahr. Aktive Integrine übertragen Signale, die
zahlreiche Zellprozesse beeinflussen. Unter anderem sind sie essentiell für die Zellteilung, für das
Überleben der Zelle und für die Blutgerinnung.
Darüber hinaus entscheiden Integrine zusammen
mit dem Zellskelett über die Zellform und bestimmen so, wo in einer Zelle oben und unten sowie
vorne und hinten ist. Ihre Vielseitigkeit macht Integrine zu einem sehr interessanten Forschungsobjekt, dem sich Reinhard Fässler und sein Team
in der Forschungsabteilung „Molekulare Medizin“
widmen.
Anker und Antrieb in einem
Die Zellform ist für die Fortbewegung wichtig: Wenn Zellen wandern – beispielsweise bei
Haarfollikel in der Schwanzhaut der Maus: Das Bild zeigt Zellkerne der
Oberhaut (blau) und drei Haarfollikel mit den zugehörigen Talgdrüsen, an
deren korrekter Entwicklung Integrine (rot) und Integrin-assoziierte Proteine
(grün) entscheidend beteiligt sind (links).
Hair follicles in the mouse tail skin. The image shows the cell nuclei (blue) of
the epidermis and three hair follicles with their associated sebaceous glands.
Integrins (red) and a focal adhesion protein (green) are important for their
development (left).
Harnleiterzelle aus einer sich entwickelnden Niere der Maus. Die Integrine
sind blau gefärbt und die Aktinfilamente grün. Diese Verbindung der Integrine
mit dem Aktingerüst ist für Zellbewegungen und daher für die Ausbildung der
Nieren entscheidend (rechts).
Ureteric bud cell isolated from a developing mouse kidney. The blue staining
shows the integrin adhesion sites that are used to bind extracellular matrix
proteins. Integrins are linked to the actin filaments (green) of the cytoskeleton,
which is essential for cell migration and the formation of a kidney (right).
I
ntegrins are found in all mammalian cells.
They cross the cell membrane and mediate
attachment of cells to the extracellular matrix
(a gigantic protein complex outside of the
cells) via their large extracellular domains. The
cytoplasmic domain of integrins connects to
the actin cytoskeleton. The extracellular domain
of integrins can switch between inactive (bent)
and active (straight) conformations. In their
active conformation, integrins bind extracellular
matrix proteins and transmit signals which
influence numerous cellular processes including
cell division, cell survival and cell polarity by
modulating the dynamics and the stability of the
cytoskeleton. Reinhard Fässler and his team in
the research department “Molecular Medicine”
are investigating the functions of integrins and
integrin-associated proteins at the level of the
molecule, the cell and the organism.
Anchor and Signal Transducer All in One
Migrating cells – for instance in immune reactions,
wound healing or cancer metastasis – adopt a
polarized shape with activated integrins in the
front of the cell, which adhere the cell’s leading
edge to the extracellular matrix and control the
pushing forces of the actin filaments of the
Sich entwickelndes Herz­
kreislaufsystem eines elf
Tage alten Mausembryos.
Integrine koordinieren die
Gefäßbildung. Endothelzellen
sind grün dargestellt, die
glatten Gefäßmuskelzellen
rot.
Immunreaktionen, Wundheilung oder Krebs­
metastasierung – wirken aktivierte Integrine
im Frontbereich der Zelle als Kleber, welche die
Zelle an die extrazelluläre Matrix fixieren. Im
Heck der Zelle dagegen werden die Integrine
inaktiviert, damit die Zellmembran sich von der
extrazellulären Matrix lösen kann. Anschließend
ziehen Kontraktionen des Zellskeletts den hinteren Teil der Zelle nach vorne. Integrine können
auch prüfen, ob die Zelle sich auf dem rechten
Weg befindet: Fehlen die Signale des korrekten
Bindungspartners, dann senden sie ein Todes­
signal, welches das Absterben der Zelle einleitet.
Defekte Integrine führen fast immer zu Krankheiten, was diese Proteine auch medizinisch sehr
interessant macht. Die Wissenschaftler konnten beispielsweise nachweisen, dass bei einer
schweren Erbkrankheit Immunzellen nicht mehr
aus den Blutgefäßen ins Gewebe einwandern
können, weil ein bestimmtes Protein fehlt, das
für die Integrin-Aktivierung notwendig ist.
Fässler und seine Mitarbeiter untersuchen
die Funktion von Integrinen sowohl in einzelnen
Zellen als auch in Mäusen, indem sie die entsprechenden Gene ausschalten. Dadurch kann
entweder kein Integrin gebildet werden oder die
Funktion der Integrine ist gestört. Dabei stellt
die Vielzahl der Gewebe und Prozesse, die durch
Integrine beeinflusst werden, sie immer wieder
vor neue Herausforderungen. Denn schon jetzt
ist klar: Integrine arbeiten individuell – schaltet
man sie aus, führt das je nach Gewebetyp zu
unterschiedlichen Symptomen.
Developing cardiovascular
system of an 11-day-old
mouse embryo. Integrins
coordinate vascular
development. Endothelial
cells are shown in green,
vascular smooth muscle
cells in red.
protruding plasma membrane. In the rear of the
cell integrins become inactivated, so that the cell
membrane detaches from the extracellular matrix
and the cell body can contract and be propelled
forward. Integrins also continuously check
whether migrating cells are on track. If the correct
signals of the extracellular matrix highway are
missing, they convey a death signal and eliminate
the straying cells.
Defective integrins almost always lead to
diseases, which makes them very important from
a medical point of view. For instance, Fässler
and his team were able to show that in a severe
hereditary disease, called Leukocyte Adhesion
Deficiency (LAD) type III, immune cells lack an
essential protein required to activate integrins,
which prevents the patient’s leukocytes to
extravasate from the circulation into the tissue.
Fässler and his colleagues use a broad repertoire
of cutting-edge techniques to investigate the
function of integrins in genetically modified mice
and cells. They use the embryonic stem cellbased transgenic technology to either inactivate
or to modify integrin genes, so that either no
or a functionally disturbed integrin or integrinassociated protein is generated. The large number
of tissues and processes that are influenced by
integrins pose multiple new challenges, and it
is clear that the outcome of integrin signaling
critically depends on the cell context because
the ablation of integrin signals leads to different
defects depending on the tissue type.
Prof. Dr. Reinhard Fässler
1981
Medical Doctor, University of Innsbruck, Austria
1981 – 1988 Resident at various hospitals in Austria and at the Institute for General and Experimental Pathology, University of Innsbruck, Austria
1988 – 1992 Postdoctoral fellow at the Whitehead Institute for Biomedical Research, Cambridge, USA
1993 – 1998 Group Leader at the MPI of Biochemistry
1998 – 2001 Professor and Chairman of the Department of Experimental Pathology, University of Lund, Sweden
Since 2001 Director of the Department Molecular Medicine at the MPI of Biochemistry, Martinsried, Germany
Reinhard Fässler has been honored for his research with the Hermann und Lilly Schilling Professorship (1995) and
with the Göran Gustafsson Prize (2001), among other awards. He is honorary professor at the Ludwig-MaximiliansUniversität in Munich, University of Copenhagen and University of Hong Kong. In 2000 he was elected member of
EMBO and in 2008 he became a corresponding member of the Austrian Academy of Sciences.
Selected Publications
Lange A., Wickström S.A., Jacobson M., Zent R., Sainio K. and Fässler R.
(2009). “Integrin-linked kinase is an adaptor with essential functions during
mouse development.” Nature, 461: 1002-1006.
Moser M., Bauer M., Schmid S., Ruppert R., Schmidt S., Sixt M., Wang H.-V.,
Sperandio M., and Fässler, R. (2009). “Kindlin-3 is required for β2 integrin-mediated leukocyte adhesion to endothelial cells.” Nature Medicine, 15: 300-305.
Moser M., Legate K.R., Zent R., and Fässler R. (2009). “The tail of integrins,
talin and kindlins.” Science, 324: 895-899.
Research Group Leader
Dr. Markus Moser (interest in integrin signalling)
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