Prostatakarzinom (pdf

unversum
InnereMedizin
Hämatologie & internistische Onkologie
Facharztprüfung Innere Medizin
Österreichische
Gesellschaft
für Innere Medizin
www.oegim.at
Prostatakarzinom
Das Prostatakarzinom ist der zweithäufigste maligne Tumor des Mannes.
Die Inzidenz korreliert streng mit dem Alter, die Morbidität erreicht im
8. und 9. Lebensjahrzehnt ihren Gipfel. Obwohl die Morbiditätsrate in den
letzten Jahren deutlich angestiegen ist, konnte die Mortalitätsrate auf
einem niedrigen Niveau konstant gehalten werden. Gründe dafür dürften
sowohl das vermehrt durchgeführte Screening als auch die verbesserten
Diagnosemethoden und Therapieoptionen sein.
1
2
Dr. Catharina Wenzel 1
ao. Univ.-Prof. Dr. Michael Krainer 2
Klinische Abteilung für Onkologie,
Universitätsklinik für Innere Medizin I, Wien
Die Ätiologie des Prostatakarzinoms ist
unklar. Es dürften jedoch genetische und
diätetische Faktoren eine Rolle spielen.
Alkoholkonsum sowie Sonneneinstrahlung dürften einen protektiven Effekt ausüben.
Symptome und Diagnostik
Im Frühstadium ist das Prostatakarzinom symptomlos. In ca. 50 % der Fälle findet sich bei Erstdiagnose ein organüberschreitender oder metastasierter Tumor.
Bei ca. 30 % der Patienten mit klinisch
organbegrenztem Tumor findet sich eine
Metastasierung in die regionalen Lymphknoten. Im Spätstadium ist das Beschwerdebild durch eine Miktionssymptomatik
geprägt, die auf eine Obstruktion des oberen Harntraktes zurückzuführen ist.
Digital-rektale Untersuchung: Typisch
bei der digital-rektalen Untersuchung ist
der holzharte Knoten oder bei fortgeschrittener Erkrankung die derbe Umwandlung
des gesamten Organs. Differenzialdiagnostisch müssen Prostatasteine, eine granulomatöse Prostatitis oder eine Prostata-TBC
abgegrenzt werden. Die Biopsie sichert das
Ergebnis.
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Prostataspezifisches Antigen (PSA):
Beim PSA handelt es sich um eine gewebespezifische – nicht tumorspezifische –
Serinprotease. Darum ist das PSA häufig
auch bei einem Prostataadenom, akuter
oder chronischer Prostatitis, nach Harnverhalt, bei Dauerkatheter-Trägern oder
nach Manipulationen in der prostatischen
Harnröhre erhöht. Der internationale
Standard bezieht sich auf den HybritechTandem-Kit, bei dem ein Wert unter 4
ng/ml als normal angesehen wird. Werte
zwischen 4 und 10 ng/ml gelten als Graubereich, in dem 25–30 % der Patienten
schon ein Karzinom aufweisen. Bei PSAWerten über 10 ng/ml steigt der Prozentsatz manifester Prostatakarzinome auf 60
bis 100 %. Die Möglichkeit, mit der PSABestimmung als Screeninguntersuchung
möglichst frühzeitig erkrankte Männer
herauszufinden, schlägt sich in einer Erhöhung der Morbidität des Prostatakarzinoms, aber nicht in einer Verbesserung des
Gesamtüberlebens der Patienten statistisch nieder.
Transrektale Sonographie: Diese ist
aufgrund der geringen Spezifität nicht als
alleiniges Untersuchungsverfahren ausreichend.
Prostatabiopsie: Diese stellt bei der
Diagnose des Prostatakarzinoms eine wertvolle Hilfe dar. Eine weitere Verbesserung
der Diagnostik hat sich mit der Entnahme
multipler Gewebeproben aus verschiedenen Arealen der Prostata ergeben.
Pathologie
Anatomisch werden innerhalb der Prostata die zentrale Zone, die Übergangszone
und die periphere Zone unterschieden.
Während sich das Prostataadenom durch
ein Wachstum der Übergangszone entwickelt, haben die meisten Karzinome ihren
Ursprung in der peripheren Zone. Als Vorstufe des Prostatakarzinoms wird sowohl
die prostatische intraepitheliale Neoplasie
(PIN), die in der peripheren Außenzone
ihren Ursprung hat, als auch die atypische
adenomatöse Hyperplasie (AAH), die
man in der Transitionalzone findet, angesehen. Man unterscheidet pathologisch
eine Low-Grade- und eine High-GradePIN1. Histologisch werden verschiedene
Typen unterschieden: azinäres, duktales
oder muzinöses Adenokarzinom, neuroendokriner Tumor, kleinzelliges anaplastisches Karzinom, undifferenziertes Karzinom und Plattenepithelkarzinom.
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Diagnostik bei PIN: Findet sich bioptisch eine High-Grade-PIN bei einem
PSA > 10 ng/ml, sollte eine sofortige ReBiopsie vorgenommen werden, da mit
größter Wahrscheinlichkeit ein bereits
manifestes Karzinom verfehlt wurde.
• Bei High-Grade-PIN und PSA
< 10 ng/ml, Re-Biopsie nach
3–6 Monaten
• Bei Low-Grade-PIN und PSA
> 4 ng/ml, Re-Biopsie nach
3–6 Monaten
• Bei Low-Grade-PIN und PSA
< 4 ng/ml, jährliche Tumorvorsorge mit
PSA-Bestimmung
Radikale Prostatektomie: Die Indikation zur radikalen Prostatektomie ist beim
T1- und T2-Tumor sicher gegeben. Bis
zum Stadium T2 N0 beträgt die tumorspezifische 10-Jahres-Überlebensrate 80 bis
93 %. Die OP-Indikation im Stadium T3
wird kontrovers diskutiert, jedoch werden
auch da noch 10-Jahres-Überlebensraten
von 60 % bei negativen Resektionsflächen
angegeben.
Der Zugang bei der Prostatektomie
erfolgt entweder perineal oder häufiger
retropubisch. Komplikationen der Operation können Erektionsstörungen, Stressinkontinenz und Rektumverletzungen sein.
Tabelle 1: Klassifikation zur Bestimmung des Malignitätsgrades nach UICC
GX:
G1:
G2:
G3:
Differenzierungsgrad nicht bestimmbar
gut differenziert
mäßig differenziert
gering differenziert/undifferenziert
Therapie
Die optimale Therapiestrategie in der
Behandlung des Prostatakarzinoms sollte
sich nach dem Tumorstadium, dem Allgemeinzustand und dem Alter des Patienten
richten. Auch Komorbiditäten dürfen
nicht außer Acht gelassen werden. Generell gilt, dass das lokalisierte Prostatakarzinom einer lokalen Behandlung bedarf und
das generalisierte einer systemischen Therapie unterzogen werden sollte.
Therapie des lokalisierten
Prostatakarzinoms
Ziel der Behandlung des lokalisierten
Prostatakarzinoms ist die Heilung. Standardisierte Therapieverfahren sind die radikale
Prostatektomie sowie die Strahlentherapie.
Einen Sonderfall stellt das gut differenzierte, bei der transurethralen Resektion der
benignen Prostatahyperplasie diagnostizierte T1a-Karzinom dar, welches keiner definitiven Therapie bedarf und nur engmaschig
nachkontrolliert werden sollte.
Lymphadenektomie: Die Lymphadenektomie hat bislang keinen Einfluss auf
das Überleben der Patienten gezeigt.
Jedoch ist die laparoskopische Dissektion
der obturatorischen Lymphknoten für die
Indikationsstellung zur radikalen Prostatektomie von entscheidender Bedeutung.
Bei Nachweis von Lymphknotenmetastasen wird aufgrund der vorliegenden Metastasierung des Patienten von einer radikalen Prostatektomie Abstand genommen.
Strahlentherapie: Die Strahlentherapie stellt eine Alternative zur radikalen
Prostatektomie dar. Die Indikation zur
Strahlentherapie mit kurativer Zielsetzung ist im Stadium T1b bis T3 ohne
regionäre oder systemische Metastasierung gegeben. Bei organüberschreitendem Wachstum ist eine Strahlentherapie
der Operation vorzuziehen und in einem
palliativen Therapiekonzept durchzuführen.
Die externe (perkutane) Hochvolttherapie stellt nach wie vor die wichtigste
Form der Strahlentherapie beim Prostatakarzinom dar. Es werden abhängig von
der Tumorgröße 60 bis 70 Gray in 6 bis 7
Wochen appliziert. Die Bestrahlung
erfolgt nach einem dreidimensionalen
computergesteuerten Plan. Damit können die angrenzenden Gewebe optimal
geschont werden. Die Potenz wird bei 60
bis 70 % der Patienten erhalten. Sowohl
prä- als auch posttherapeutische PSASpiegel können zur Abschätzung der Prognose sowie als Verlaufsparameter herangezogen werden.
Postoperative Strahlentherapie: Die
Indikation zur postoperativen Strahlentherapie ist bei Patienten, die nicht im
Gesunden reseziert werden konnten, gegeben. Es erfolgt eine kleinvolumige
Bestrahlung zur Verbesserung der lokalen
Kontrolle.
First-Line-Therapie des disseminierten Prostatakarzinoms
Die Therapie des disseminierten Prostatakarzinoms folgt einem palliativen
Therapiekonzept. Eine Heilung des
Patienten ist per definitionem nicht mehr
möglich. Da das Wachstum des Prostatakarzinoms durch Androgene stimuliert
wird, ist die Androgendeprivation das
Therapiekonzept der Wahl.
Orchiektomie: Einfachste Möglichkeit
der Androgendeprivation ist die plastische Orchiektomie, durch die der
Testosteronspiegel um ca. 95 % gesenkt
werden kann.
Luteinisierungshormon-ReleasingHormon-(LHRH)-Analoga: Die LHRHAnaloga führen primär zu einer Über- Tabelle 2: Gleason-Grading 2
Das Gleason-System betrachtet nur den Grad der glandulären Differenzierung und
die Beziehung der Drüsen zum Stroma bei geringer Vergrößerung. Dieses System
beinhaltet 5 verschiedene histologische Muster:
Gleason 1: Umschriebene Knoten von einheitlichen, einzelnen, eingepackten
und glatt begrenzten Drüsen.
Gleason 2: Drüsen eher locker angeordnet, aber immer noch umschrieben.
Minimale Ausbreitung der neoplastischen Drüsen in das
umgebende Stroma.
Gleason 3: Tumor infiltriert das umgebende Prostatagewebe. Die Drüsen variieren
erheblich in Größe und Gestalt, sind aber abgrenzbare Einheiten.
Gleason 4: Die Drüsen sind nicht länger einzeln und abgegrenzt, sondern
scheinen verschmolzen mit unregelmäßigen Grenzen.
Gleason 5: Aufhebung der glandulären Differenzierung. Die Tumoren bestehen
aus soliden Nestern, Strängen oder Einzelzellen.
Da viele Tumoren multifokal wachsen und verschiedene Grade aufweisen, werden
die Grade des größten und zweitgrößten Tumorareals addiert und als kombinierter
Gleason-Score angegeben. Dieser kann von 2 (1 + 1) bis 10 (5 + 5) reichen.
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stimulation der Gonadotropinausschüttung in der Hypophyse mit initial
gesteigerten Testosteronkonzentrationen.
Durch Downregulation der LHRH-Rezeptoren in der Hypophyse folgt dann ein
LH-Abfall mit konsekutivem Abfall des
Testosteronspiegels auf Kastrationsniveau. Initial sollte man die LHRH-Analoga mit einem Antiandrogen kombinieren. Die Nebenwirkungsrate ist gering,
die Behandlung muss jedoch kontinuierlich fortgeführt werden.
Antiandrogene: Diese blockieren am
Zielorgan die Androgenrezeptoren.
Östrogene: Durch einen negativen
Feedback-Mechanismus wird die hypophysäre Gonadotropinfreisetzung gehemmt und somit der Testosteronspiegel
auf Kastrationsniveau abgesenkt. Die kardiovaskulären Nebenwirkungen waren
jedoch so erheblich, dass diese Substanzen in der primären Therapie des Prostatakarzinoms nicht mehr eingesetzt
werden.
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Second-Line-Therapie des disseminierten Prostatakarzinoms
Remissionsdauer nach Androgendeprivation beträgt beim fortgeschrittenen
Prostatakarzinom etwa 18 bis 22 Monate.
Anschließend stehen dann folgende Therapiekonzepte zur Auswahl:
Allein das Absetzen des Antiandrogens
bei primär kompletter Androgenblockade
führt bei ca. 30 % der Patienten zu einem
Ansprechen, welches 4 bis 6 Monate
anhält.
Bei primärer Behandlung durch plastische Orchiektomie oder einen LHRHAgonisten führt die zusätzliche Gabe eines
Antiandrogens in 25–30 % der Patienten
zu einem Ansprechen, welches für 6 bis 9
Monate anhält.
Durch Chemotherapie mit Mitoxantron
und Prednisolon, deren Kombination bis
in jüngster Zeit Therapie der Wahl bei
androgenunabhängig gewordenen Patienten war, konnte zwar eine Palliation der
Erkrankung, aber keine Verbesserung des
Gesamtüberlebens erzielt werden. In einer
jüngsten Vergleichsstudie zwischen 3wöchiger Verabreichung von Docetaxel
und Prednisolon versus Mitoxantron und
Prednisolon alle 3 Wochen zeigte sich ein
signifikanter Überlebensvorteil zugunsten
der Docetaxel-Kombination4, der natürlich mit einem Best-Supportive-CareKontrollarm noch deutlicher ausgefallen
wäre. Diese Untersuchung wurde durch
eine weitere Studie bestätigt, die im Vergleich zwischen Docetaxel und Estrazyt®
versus Mitoxantron und Prednisolon
ebenfalls einen Benefit von 23 % im medianen Gesamtüberleben bei Patienten mit
androgenunabhängigem Prostatakarzinom
zeigte3. Durch kombinierte Gabe von
Estracyt® mit Zytostatika, wie Vinblastin,
oder Etoposid wurden in Phase-II Studien
Ansprechraten von 50 bis 60 % beobachtet, jedoch wie für Mitoxantron und Prednisolon keine Verbesserung des Gesamtüberlebens. Diese Substanzen kommen
evtl. als Second-Line-Therapien in Frage.
Wie beim metastasierten Mamma- und
Kolonkarzinom verfolgt man bei fortgeschrittenen Prostatakarzinompatienten
Tabelle 3: Stadieneinteilung beim Prostatakarzinom nach UICC
Am weitesten verbreitet sind die Klassifikationen nach Jewett und Whitmore und die TNM-Klassifikation der UICC.
Letztere hat sich im deutschsprachigen Raum durchgesetzt.
T – Primärtumor
TX: Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0: kein Anhalt für Primärtumor
T1: klinisch nicht erkennbarer Tumor, nicht zu palpieren, nicht durch bildgebende Verfahren zu erkennen
T1a: Tumor zufälliger histologischer Befund (inzident) in 5 % oder weniger des resezierten Gewebes
T1b: Tumor zufälliger histologischer Befund (inzident) in mehr als 5 % des resezierten Gewebes
T1c: Tumor durch Nadelbiopsie diagnostiziert (z. B. wegen erhöhtem PSA)
T2: Tumor begrenzt auf Prostata
T2a: Tumor befällt einen Lappen
T2b: Tumor in beiden Lappen
T3: Tumor durchbricht die Prostatakapsel
T3a: unilateraler Kapseldurchbruch
T3b: bilateraler Kapseldurchbruch
T3c: Tumor infiltriert die Samenblase(n)
T4: Tumor ist fixiert oder infiltriert Nachbarstrukturen (nicht die bei T3 angeführten Samenblasen)
T4a: Tumor infiltriert Blasenhals und/oder Sphincter externus und/oder Rektum
T4b: Tumor infiltriert Levator-Muskeln und/oder ist an der Beckenwand fixiert
N – regionäre Lymphknoten
NX: regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0: keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1: Metastase in solitärem regionärem Lymphknoten, 2 cm oder weniger in größter Ausdehnung
N2: Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in größter Ausdehnung;
oder in multiplen regionären Lymphknoten, keine mehr als 5 cm in größter Ausdehnung
N3: Metastase(n) in regionären Lymphknoten, mehr als 5 cm in größter Ausdehnung
M – Fernmetastasen
MX: das Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden
M0: keine Fernmetastasen
M1: Fernmetastasen
M1a: Tumor in nicht regionären Lymphknoten
M1b: Knochenmetastasen
M1c: andere Lokalisationen
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ein palliatives Konzept, welches vor allem
die Verbesserung der Lebensqualität des
Patienten als Ziel haben sollte.
Nachsorge
Ziel der Nachsorge beim kurativ behandelten Patienten ist die frühzeitige Erkennung von Rezidiven oder Metastasen.
Beim metastasierten Patienten steht die
Kontrolle und gegebenenfalls das frühzeitige Erkennen eines Progresses der
Erkrankung im Vordergrund. Die Nachsorgeuntersuchung besteht in den ersten 3
Jahren aus Blutbild und PSA alle 3 Monate, weiters werden alle 6 Monate ein Lungenröntgen und eine Sonographie durchgeführt. Fakultativ können auch eine
Ganzkörperszintigraphie und eine Computertomographie des Thorax und Abdomens gemacht werden. Nach 3 Jahren
werden die Untersuchungen auf 6 Monate ausgedehnt und nach 5 Jahren erfolgen
die Untersuchungen jährlich. Meist geht
eine PSA-Erhöhung der klinisch oder
durch bildgebende Diagnostik nachweisbaren Metastasierung bzw. dem Progress
voraus.
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1 Bostwick DG, Burke HB, Djakiew D, et al. Human
prostate cancer risk factors. Cancer 101, 2371-2490, 2004
2 Gleason DF, Mellinger GT. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histological grading and
clinical staging. J Urol 11, 158-164, 1974
3 Petrylak DP, Tangen C, Hussian M, et al. SWOG 99-16:
randomized phase III trial of docetaxel (D)/estramustine (E)
versus mitoxantrone (M)/prednisone (P) in men with androgen-independent prostate cancer (AIPCA). Proc Am Soc
Clin Oncol 23, 2 (abstract), 2004
4 Eisenberger MA, De Wit R, Berry W, et al. A multicenter
phase III comparison of docetaxel (D) + prednisone (P) and
mitoxantrone (M) + P in patients with hormone-refractory
prostate cancer. Proc Am Soc Oncol 23, 2 (abstact), 2004
Musterfragen zum Thema „Prostatakarzinom“
A. Therapie der Wahl bei einem bei der transurethralen Resektion einer benignen Prostatahyperplasie
entdeckten T1a-Karzinom ist:
1. keine Therapie, sondern nur engmaschige Nachkontrollen
2. radikale Prostatektomie
3. radikale Prostatektomie mit anschließender Strahlentherapie
4. radikale Prostatektomie und komplette Hormonblockade
B. Ein Tumorstadium eines Patienten mit Prostatakarzinom lautet T2 N1 M1. Dies bedeutet:
1. Der Patient hat lediglich in einem Organ Metastasen.
2. Der Patient ist metastasiert, keine Angabe über die Lokalisation der Metastasen.
3. Der Patient hat hepatale Sekundaria.
4. Der Patient ist nicht metastasiert.
C. Ein protektiver Effekt auf das Prostatakarzinom dürfte vorhanden sein durch:
1. Konsum tierischer Fette
2. Konsum von Alkohol
3. Nikotinabstinenz
4. mediterranes Klima
D.Durch die Möglichkeit, mittels PSA-Untersuchung frühzeitig Prostatakarzinome zu diagnostizieren,
1. konnte die Mortalität des Prostatakarzinoms drastisch gesenkt werden
2. wurde die Inzidenz der Prostatakarzinome deutlich erhöht
3. konnten mehr Männer einer radikalen Prostatektomie unterzogen werden
4. wurde die Nebenwirkungsrate der postoperativen Erektionsprobleme minimiert
E. Das PSA ist:
1. eine gewebespezifische Serinprotease
2. eine tumorspezifische Serinprotease
2. ein Oberflächenmolekül an Tumorzellen der Prostata
3. ein Hormonrezeptor, der sich auch an gesunden Zellen befindet, nur am Tumor stärker ausgeprägt ist
Richtige Antworten: A1, B2, C2, D2, E1
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